CN111407738A - 一种布立西坦控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布立西坦口服控释制剂及其制备方法，所述的控释制剂为单室渗透泵控释制剂，由药物片芯、膜控包衣系统和释药孔组成，所述的药物片芯包括30~60%重量份的布立西坦，所述的膜控包衣占总制剂的3~8（w/w，%）。本发明的控释制剂具有体外零级恒速释药曲线，吸水溶胀后可形成球形制剂，不易粘附在消化道壁上，导致局部药物浓度过高。

Description

一种布立西坦控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗癫痫药布立西坦控释片及其制备方法，其可用于成人和16岁及以上青少年癫痫患者的部分性发作，伴或不伴继发全身性发作的辅助治疗。

背景技术

布立西坦为西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。超过3000名人参与了布立西坦的临床试验，并提供了某些患者超过8年的临床经验。2016年在欧盟及美国FDA批准上市，商品名：BRIVIACT，由比利时优时比(UCB Pharm)公司设计并研发的第三代癫痫治疗性新药(左乙拉西坦和拉科酰胺)。公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法，该文献特别公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，已知其国际非专有名称为布立西坦，即式(I)的化合物，具有如下结构式：

目前已批准上市的布立西坦制剂有口服片(规格：10、25、50、75、100mg)、口服液(规格：10mg/ml)、注射剂(规格：50mg/5ml)，其中口服给药暂时不可行时使用注射液，且注射液应被给予同口服片和口服溶液相同剂量和相同频率。推荐起始剂量是50mg，每天2次(100mg/天)，后续根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25mg，每天2 次(50mg/天)或向上至100mg，每天2次(200mg/天)。布立西坦具有高渗透性，口服后迅速且几乎完全被吸收，在10～600mg范围内，药代动力学与剂量成比例。禁食条件下片剂的 Tmax为0.25～3小时，中位值为1小时，高脂肪膳食会减缓吸收，但不影响吸收程度，当50mg 片剂与高脂肪膳食共同给药时，Cmax降低37％，Tmax延迟3小时，但是AUC基本不变(仅减少5％)。最终血浆半衰期(T_1/2)为9小时。

专利CN102292071 A公布了一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途，所述的药物组合物包含布立西坦和赋形剂的颗粒和至少一种环糊精试剂。目前在美国上市销售的布立西坦片就是采用该专利中的处方制备，其辅料包括：一水乳糖、无水乳糖、β-环糊精、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，该制剂采用干法制粒工艺，规格为10、25、50、75、100mg。根据速释口服剂型指导原则，满足测试标准：在900mL0.1N HCL 中15分钟溶出85％。

专利CN101945647 A公布了一种药物溶液、制备方法和治疗应用，所述的口服溶液对儿童给药或老年人在被要求吞咽固体制剂例如片剂或胶囊时可能存在的问题特别理想，大大改善了患者依从性。目前在美国上市销售的布立西坦口服液就是采用该专利中的处方制备，其辅料包括：布立西坦、柠檬酸缓冲盐、山梨醇溶液、三氯蔗糖和其他药学上可接受的辅料。

专利CN102046253公布了一种涉及包含布立西坦作为活性成分的药物组合物，该发明特别涉及延长释药制剂，采用基质型控释技术，利用基质在水中形成的亲水凝胶层而控制药物释放。通过湿法制粒法，将布立西坦溶于纯化水溶液和将其喷入粉末床制备颗粒。通过活性药物成分溶出生成较小的孔，并且扩散到微晶颗粒外，微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素协同作用控制释放速率。但是由于布立西坦极易溶于水，与水接触后可迅速形成孔道，可能会破坏凝胶层的完整性，且这种凝胶层容易受体内环境以及外力影响，造成很大的个体内与个体间差异，是这类技术的不足。

布立西坦是极易溶于水的活性成分(约700mg/ml)，溶出速率非常快，容易造成局部药物浓度过高。本发明采用单室渗透泵技术，并通过弹性半透膜控包衣系统控制水分进入片芯的速率，水分进入片芯后，亲水性基质吸水形成内部凝胶膨胀，同时片芯内渗透压高于外界介质环境，从而产生渗透压差，进一步促进水分的渗入，药物溶解后形成药物溶液从释药孔推出，使药物达到零级恒速释放。

传统的单室渗透泵片包衣采用醋酸纤维素、乙基纤维素等刚性半透膜包衣材料，在包衣过程中不需要采用丙酮、乙醇有机溶剂，会产生溶剂残留和环境污染。本发明采用丙烯酸树脂聚合物水分散体作为包衣材料，在水中溶胀后形成的弹性半透膜完整无损，可避免包衣膜破裂导致的药物突释，同时包衣片变成球形，这种弹性球形制剂不容易粘附在消化道壁上，可减少药物局部浓度过高引起的危险。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种布立西坦控释片及其制备方法，药物活性成分本身的疗效固然是主要的，而剂型对疗效的发挥，也起着至关重要的作用。在设计药物剂型时，须同时对活性成分的性质、制剂的稳定性、生物利用度、质量控制等方面均加以全面考虑。本发明设计延长释药制剂的目的在于控制活性成分释放，以便减少每日给药次数，以理想的每日推荐剂量给药。

本发明提供了一种由药物片芯、膜控包衣系统和释药孔组成的布立西坦控释片，其特征在于所述的片芯包括布立西坦、亲水性基质、赋形剂。

所述的布立西坦选自晶型A或B，原研专利US 6784197公布晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为8.8，9.8，14.9，15.0，17.0，17.1，21.2，21.4，24.8°；晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.50，11.25，19.22，23.44，28.47，29.94°有特征峰，布立西坦占片芯总重的20～80％，优选30～60％。

所述亲水性基质占片芯总重的5～80％，优选10～50％，更优选10～25％。所述的亲水性基质选自包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和聚氧化乙烯，亲水性基质包括但不限于商品名为

K4M、

K15M、

K100M和

WSR，优选的亲水性基质是羟丙基甲基纤维素，例如

K 系列。本发明还可以使用其他亲水性基质，如非纤维素多糖类(阿拉伯胶、海藻糖胶、预胶化淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、丙烯酸聚合物等其中的一种或两种以上混合物。

所述的赋形剂选自糖类或糖醇类，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉等的其中一种或多种，优选甘露醇或山梨醇。

本发明还包括其他药学上可接受的辅料，所述的助流剂，选自滑石粉、二氧化硅、胶态二氧化硅等，优选二氧化硅；所述的润滑剂，选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等，优选硬脂酸镁。

所述的膜控包衣系统是一种水不溶性半透膜，由成膜材料和增塑剂、抗粘剂组成，膜控包衣系统占片芯总重的1～20％，优选2～10％，更优选3～8％。

所述的成膜材料种类，选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素、乙基纤维素等其中的一种或几种，优选丙烯酸树脂聚合物，包括但不限于商品名为Eudragit RL 30D、EudragitRS 30D、 Eudragit NE 30D；所述的增塑剂种类，选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯；所述的抗粘剂种类，选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，优选滑石粉。

根据成膜材料的溶解特性，所述的丙烯酸树脂聚合物为水分散体，选择水作为包衣液溶剂，其他所述的半透膜包衣液一般选择有机溶剂，如丙酮、乙醇、异丙醇或其水溶液作为溶剂，优选丙酮溶液，更优选浓度为90～99％的丙酮溶液。包衣液的固含量会影响包衣效率和所得片剂的外观，其一般应为3～15％(w/w，％)，优选5～8％。

释药孔的位置和孔径对药物释放有影响。所述的释药孔是指通过激光在半透膜上形成的圆形孔，药物溶液从该孔推出。一般来说，亲水性基质的膨胀更趋向于片芯中央，而边缘处受到膨胀压力较小，容易产生推动死角，导致后续推动力不足，末端释放不完全。本发明采用异形片，所述的释药孔可在片剂的正面或侧面，优选侧面打孔释药，孔径越大释放速率越快。所述的孔径会影响药物释放速率，其一般为0.3～1.2μm，优选0.3～0.8μm。

本发明另一个目的是提供一种布立西坦控释片的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将布立西坦、赋形剂、亲水性基质及药学上可接受的其他辅料直接混合、压片，得到药物片芯；

(2)配制含成膜材料和增塑剂的半透膜包衣液，将包衣液喷至药物片芯上，包衣增重在 5～8％，形成包衣片；

(3)在包衣片上激光打孔，老化，即得。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

以下通过实施例进一步阐述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

醋酸纤维素为成膜材料

工艺：

(1)将聚氧乙烯作为亲水性基质与甘露醇预混合5min后，加入晶型A的原料药混合5min，然后依次加入滑石粉和硬脂酸镁，分别混合2min和1min，压片，即得片芯。

(2)将丙酮溶液中依次加入聚乙二醇和醋酸纤维素，搅拌溶解，即得半透膜包衣液。

(3)将片芯置于高效包衣机中，进行半透膜包衣，喷雾压力0.1mPa，主机转速10rpm，进风温度35～40℃，物料温度28～32℃，喷液速率4～6g/min，包衣增重达5％时取出包衣片，置于在40℃烘箱中静态老化24后，在包衣异形片(12.6*5.4mm)正面中央处打孔，孔径为0.6mm。

实施例2

丙烯酸树脂聚合物为成膜材料

工艺：

(1)将羟丙甲纤维素作为亲水性基质与山梨醇、微晶纤维素预混合5min后，加入晶型A的原料药混合5min，然后依次加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，分别混合2min和1min，压片，即得片芯。

(2)将滑石粉和柠檬酸三乙酯倒入水中，用高剪切匀浆机匀化，临用前倒入Eudragit RL30D/RS30D水分散体中，经40目筛过滤。包衣过程中持续搅拌，即得半透膜包衣液。

(3)将片芯置于高效包衣机中，进行半透膜包衣，喷雾压力0.1mPa，主机转速10rpm，进风温度35～40℃，物料温度28～32℃，喷液速率4～6g/min，包衣增重达5％时取出包衣片，置于在40℃烘箱中静态老化24后，在包衣异形片(12.6*5.4mm)正面中央处打孔，孔径为0.6mm。

实施例3释药孔位置研究

采用实施例2中的处方工艺，分别在包衣异形片(12.6*5.4mm)短轴侧面、长轴侧面打孔，孔径为0.6mm。

实施例4释药孔粒径研究

采用实施例2中的处方工艺，在包衣异形片(12.6*5.4mm)长轴侧面打孔，孔径为0.3mm、 0.8mm。

实施例5原料药晶型对比

选择晶型B的原料药，采用实施例2中的处方工艺，在包衣异形片(12.6*5.4mm)长轴侧面打孔，孔径为0.6mm。

体外释放度评价

根据USP<711>(仪器：2法，50rpm，水介质，900mL)考察16h时间间隔内实施例1～3中样品的体外释放特性。

对比实施例1和2，采用不同的包衣配方都能延长药物释。对比实施例2～5，不同打孔位置(正面、长轴侧面、短轴侧面)和在0.3～0.8mm范围的孔径内对药物释放无影响，同时本发明中的技术可以消除晶型对药物释放的影响。考虑包衣外观美观和激光打孔的便捷性，优选实施例3中的长轴侧面打孔，其释放曲线呈零级恒速释放，线性模拟：y＝6.0281x+3.5177， R²＝0.9964，与普通缓释制剂相比，在体内释放更加平稳、温和，降低血药浓度的峰谷波动。

包衣片膨胀性研究

将实施例1和2中的异形片平放置于盛有500mL纯化水的烧杯内，分别在2、4、8、12、24h取出，用滤纸吸净表面残留水分，利用标尺和放大镜观测其尺寸变化，并与原始(干燥时) 的数据进行比较。

原始状态

浸泡2h

浸泡4h

浸泡8h

浸泡12h

浸泡24h

实施例1/mm

12.6*5.4*3.8

12.6*5.4*3.9

12.6*5.23.8

12.6*5.4*3.7

12.5*5.3*3.8

12.5*5.4*3.9

实施例2/mm

12.6*5.4*4.2

11.5*6.0*5.5

10.3*7.2*6.5

9.5*7.9*7.2

9.3*8.0*7.2

9.2*7.8*7.0

结果分析：实施例1中的包衣片在刚性半透膜的包裹下，在水中浸泡24h后体积基本不变，而实施例2中的包衣片浸泡后，片芯内的亲水性基质和弹性半透膜均会发生溶胀，持续膨胀 8h基本达到稳态，稳态的包衣片长度、宽度、厚度趋于接近，形成类球形，稳态体积约为原始体积的1.7倍，该类球形态在体内不易粘附在消化道壁上，进一步避免造成局部药物浓度过高。

释放度稳定性研究

将实施例3-长轴侧面打孔的样品分别置于加速条件(40℃/RH75％)和长期条件(25℃ /RH65％)下3个月，考察体外释放度的变化趋势。

时间(h)/释放度(％)	0个月	加速3个月	长期3个月
				1	9	5	5
2	14	12	15
				4	28	32	29
6	40	43	49
				8	53	58	63
12	79	78	80
				16	97	97	99

Claims (9)

1.一种布立西坦控释片，其特征在于由片芯、膜控包衣系统和释药孔组成的，所述的药物片芯包括布立西坦、亲水性基质、赋形剂、助流剂、润滑剂，其中布立西坦占片芯总重的20~80%，优选30~60%。

2.权利要求1所述的布立西坦控释片，其特征在于布立西坦选自晶型A或B。

3.权利要求2的所述布立西坦控释片，其特征在于所述的亲水性基质选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和聚氧乙烯等的其中一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

4.权利要求3所述的布立西坦控释片，其特征在于，所述的亲水性基质占片芯总重的5~80%，优选10~50%，更优选10~25%。

5.权利要求2所述的布立西坦控释片，其特征在于所述的赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇等一种或几种，优选甘露醇或山梨醇。

6.权利要求2所述的布立西坦控释片，其特征在于所述的助流剂，选自滑石粉、二氧化硅、胶态二氧化硅等，优选胶态二氧化硅；所述的润滑剂，选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等，优选硬脂酸镁。

7.控释权利要求2所述的布立西坦控释片，其特征在于所述的膜控包衣系统由成膜材料和增塑剂、抗粘剂组成，膜控包衣系统占片芯总重的1~20%，优选2~10%，更优选3~8%；所述的成膜材料种类，分为弹性成膜材料和刚性成膜材料，选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素、乙基纤维素等其中的一种或几种，优选弹性成膜材料丙烯酸树脂聚合物；

所述的增塑剂种类，选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯；

所述的抗粘剂种类，选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，优选滑石粉。

8.权利要求1所述的布立西坦控释片，其特征在于，所述的释药孔采用激光打孔方式，打孔位置可选择片剂正面或侧面，释药孔径一般为0.3~1.2mm，优选0.3~0.8mm。

9.权利要求1-8中任一所述的布立西坦控释片的制备方法，其包括：

(1)将布立西坦、赋形剂、亲水性基质及药学上可接受的其他辅料直接混合、压片，得到药物片芯；

(2)配制含成膜材料和增塑剂、抗粘剂的半透膜包衣液，将包衣液喷至含药片芯上，形成包衣片；

(3)在包衣片上激光打孔，老化，即得。