CN115721624A - 一种布立西坦药物组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种布立西坦药物组合物及其制备方法和其应用。所述布立西坦药物组合物包含布立西坦16.7％‑20.4％(W/W)和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述粘合剂为改性淀粉，包括如下步骤：S1、称取所需量的布立西坦、内加填充剂分别过筛后与所需量的内加崩解剂、粘合剂，混合，制粒；S2、将S1制得的颗粒与所需量的外加崩解剂、外加填充剂混合，制得混合物；S3、称取所需量的润滑剂加入S2制得的混合物中，混合，压片，包衣，即得。本发明方法制得的布立西坦药物组合物无含量均一度好，有关物质和异构体含量低，且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种布立西坦药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
布立西坦由优时比(UCB)公司研发，于2016年获欧洲药品管理局批准上市，批准用于成人，青少年和4岁以上癫痫儿童的部分发作或不继发性泛发的辅助治疗。布立西坦为生物药剂学分类系统中的第一类药物(biopharmaceutics classification systemI，BCSI)，具有高溶解性和高渗透性，口服后迅速且几乎完全被吸收。但因其粘附能力强且熔点较低(76.0℃-78.7℃)，遇湿热不稳定，工业化生产过程中易粘冲，导致其稳定性差且含量均一性差，进而影响制剂的质量均一性、有效性和安全性。
CN104083328A公开了一种口服药物组合物，包含作为活性成分的布立西坦和作为赋形剂的至少一种环糊精试剂。环糊精试剂如β-环糊精由于其具有肾毒性和细胞毒性，需慎用。
CN112569198A公开了一种布立西坦的药物组合物，所述药物组合物中包含D90粒径为150-500μm的布立西坦、抗粘剂兼填充剂为淀粉。该方法虽然解决了压片过程中的粘冲问题并避免使用环糊精试剂，但其未关注布立西坦片剂稳定性和含量均一性问题，也未关注制剂的有关物质控制问题。
因此，需要研发并提高制剂的稳定性、均一性、有效性和安全性的改进布立西坦组合物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种布立西坦药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含布立西坦16.7％-20.4％(W/W)和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述粘合剂为改性淀粉，包括如下步骤：
S1、称取所需量的布立西坦、内加填充剂分别过筛后与所需量的内加崩解剂、粘合剂，混合，制粒；
S2、将S1制得的颗粒与所需量的外加崩解剂、外加填充剂混合，制得混合物；
S3、称取所需量的润滑剂加入S2制得的混合物中，混合，压片，包衣，即得。
本发明的优选实施方案中，所述布立西坦选自布立西坦或其衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述改性淀粉选自预胶化淀粉、部分预胶化淀粉中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述乳糖选自无水乳糖、一水乳糖的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中含有布立西坦17.6％-19.4％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中粘合剂含量为3.0％-6.9％(w/w)，优选为4.0％-6.0％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中填充剂含量为64.5％-77％(w/w)，优选为68.1％-75.3％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中崩解剂的含量为1.85％-5.6％(w/w)，优选为3.0％-4.5％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中润滑剂的含量为0.5％-1.5％(w/w)，优选为0.8％-1.3％(w/w)，更优选为0.9％-1.1％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，步骤S1中所述过筛为过20-80目筛，优选过30-60目筛。
本发明的优选实施方案中，步骤S2中的制粒为用干法制粒机制粒。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的喂料转速为7-30rpm。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的压轮转速为1-5rpm。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的压轮压力为0.2-0.5Mpa。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中，混合前用摇摆制粒机20-50目进行整粒。
本发明的优选实施方案中，步骤S1-S3中所述混合时间为0-30min，优选为2-15min。
本发明的优选实施方案中，步骤S1-S3中所用的混合设备选自料斗混合机、整粒机、V型混合机、八角混合器、三维混合机、快速混合制粒机中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中压片制得的素片硬度为4Kg-20kg，优选4kg-10kg。
本发明的优选实施方案中，压片制得的素片脆碎度为0.1％-1％，优选为0.2％-0.4％。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中包衣所用包衣锅锅体转速5-20rpm，优选7-15rpm，进风温度50-70℃，优选55-65℃，喷液速度3-10ml/min，优选5-7ml/min，进风转速1000-1800rpm，优选1200-1600rpm，出风转速1200-1800rpm，雾化压力0.1-0.4MPa，优选0.2-0.3MPa，扇形压力0.1-0.4MPa，优选0.2-0.3MPa。
本发明的优选实施方案中，所述包衣溶液浓度为15％-25％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述包衣溶液的溶剂为30％-50％乙醇。
本发明的优选实施方案中，包衣后平均片重增重为片芯重量的1.5％-5％，优选2％-3％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中布立西坦含量为其标示量的95％-105％，优选为其标示量的98％-102％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中布立西坦在15分钟内的溶出度不低于其标示量的85％，优选为不低于其标示量的90％，更优选为不低于其标示量的95％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中总杂质含量不大于1.0％(w/w)，优选不大于0.30％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中有关物质A含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体B含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体C含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体D含量不大于0.5％，优选为不大于0.15％，更优选为不大于0.05％。
本发明的目的之一在于提供一种布立西坦药物组合物，所述药物组合物包含布立西坦16.7％-20.4％(W/W)和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述粘合剂为预胶化淀粉，其制备方法包括如下步骤：
S1、称取所需量的布立西坦、内加填充剂分别过筛后与所需量的内加崩解剂、粘合剂，混合，制粒；
S2、将S1制得的颗粒与所需量的外加崩解剂、外加填充剂混合，制得混合物；
S3、称取所需量的润滑剂加入S2制得的混合物中，混合，压片，包衣，即得。
本发明的优选实施方案中，所述布立西坦选自布立西坦或其衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述改性淀粉选自预胶化淀粉、部分预胶化淀粉中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述乳糖选自无水乳糖、一水乳糖的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中含有布立西坦17.6％-19.4％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中粘合剂含量为3.0％-6.9％(w/w)，优选为4.0％-6.0％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中填充剂含量为64.5％-77％(w/w)，优选为68.1％-75.3％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中崩解剂的含量为1.85％-5.6％(w/w)，优选为3.0％-4.5％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中润滑剂的含量为0.5％-1.5％(w/w)，优选为0.8％-1.3％(w/w)，更优选为0.9％-1.1％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，步骤S1中所述过筛为过20-80目筛，优选过30-60目筛。
本发明的优选实施方案中，步骤S2中的制粒为用干法制粒机制粒。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的喂料转速为7-30rpm。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的压轮转速为1-5rpm。
本发明的优选实施方案中，所述制粒的压轮压力为0.2-0.5Mpa。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中，混合前用摇摆制粒机20-50目进行整粒。
本发明的优选实施方案中，步骤S1-S3中所述混合时间为0-30min，优选为2-15min。
本发明的优选实施方案中，步骤S1-S3中所用的混合设备选自料斗混合机、整粒机、V型混合机、八角混合器、三维混合机、快速混合制粒机中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中压片制得的素片硬度为4Kg-20kg，优选4kg-10kg。
本发明的优选实施方案中，压片制得的素片脆碎度为0.1％-1％，优选为0.2％-0.4％。
本发明的优选实施方案中，步骤S3中包衣所用包衣锅锅体转速5-20rpm，优选7-15rpm，进风温度50-70℃，优选55-65℃，喷液速度3-10ml/min，优选5-7ml/min，进风转速1000-1800rpm，优选1200-1600rpm，出风转速1200-1800rpm，雾化压力0.1-0.4MPa，优选0.2-0.3MPa，扇形压力0.1-0.4MPa，优选0.2-0.3MPa。
本发明的优选实施方案中，所述包衣溶液浓度为15％-25％(w/w)。
本发明的优选实施方案中，所述包衣溶液的溶剂为30％-50％乙醇。
本发明的优选实施方案中，包衣后平均片重增重为片芯重量的1.5％-5％，优选2％-3％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中布立西坦含量为其标示量的95％-105％，优选为其标示量的98％-102％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中布立西坦在15分钟内的溶出度不低于其标示量的85％，优选为不低于其标示量的90％，更优选为不低于其标示量的95％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中总杂质含量不大于1.0％(w/w)，优选不大于0.30％。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中有关物质A含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体B含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体C含量不大于0.2％，优选为不大于0.1％，更优选为未检出。
本发明的优选实施方案中，制得的药物组合物中异构体D含量不大于0.5％，优选为不大于0.15％，更优选为不大于0.05％。
本发明的另一目的在于提供布立西坦药物组合物用于制备治疗癫痫、中枢神经系统障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、躁狂症、抑郁症、焦虑症、头痛、神经胶质瘤、肌阵挛、惊厥、抽搐、震颤、痉挛的任一种或其并发症的药物中的应用。
本发明的优选实施方案中，所述癫痫为癫痫患者部分发作、伴有或不伴有继发性全身性发作、肌阵挛中的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述中枢神经系统障碍为遗忘型轻度认知缺损、阿尔茨海默病、有前驱症状的阿尔茨海默病、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、或与癌症治疗相关的认知缺损中的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述神经胶质瘤选自星形细胞瘤、少支胶质瘤、室管膜瘤、混合性胶质瘤、脉络丛瘤、来源不肯定的神经上皮组织瘤、神经元及神经元神经胶质混合瘤、松果体实质肿瘤、胚胎性肿瘤、神经母细胞瘤中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述布立西坦药物组合物单独使用或与其他药物联用。
本发明的优选实施方案中，所述其他药物选自丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、西诺氨酯、拉考酰胺、卢非酰胺、瑞替加滨、乙琥胺、苯二氮卓类药物、巴比妥类药物、加奈索酮、司他戊醇、替加宾、氨己烯酸、加巴喷丁、吡仑帕奈、氯胺酮、左乙拉西坦、Padsevonil、乙酰唑胺、乙酰唑胺、酚噻嗪、依维莫司、西罗莫司、氨己烯酸、托吡酯、拉莫三嗪、大麻二酚中的任一种或其组合。
本发明中所述等量，除非另有说明，均按重量计。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明科学筛选布立西坦药物组合物的制备方法及其有效成分与药学上可接受的载体的组成及配比，使其均匀混合，制得的药物组合物的硬度适宜脆碎度良好，且活性成分含量均一度好，有效解决了布立西坦制剂质量均一性差的缺陷，实现药物质量可控，制得的药物组合物具有良好的溶出度、质量均一性、硬度和脆碎度，显著提高药物的有效性和安全性，保障临床用药安全有效。
2、本发明制备的布立西坦药物组合物有关物质及异构体含量低，稳定性好，提高了药品的质量，保障了药物的安全性。
3、本发明的制备方法具有操作简便，工艺稳定可控、适合于大规模工业化生产等优势。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
具体实施方式中,含量和有关物质检测采用HPLC法，参照中国药典2020版通则0512分析方法、CN110824093A、CN109655557A进行检测；异构体检测采用HPLC法，参照CN109932442A进行检测；溶出度照中国药典2020版通则0931第二法测定。
实施例1-2本发明布立西坦药物组合物的制备
实施例1(含布立西坦25mg片剂)、实施2(含布立西坦50mg片剂)布立西坦组合物处方及投料量见表1，
表1
| 原辅料名称 | 投料量(g) |
| 布立西坦 | 1000 |
| 一水乳糖 | 1940 |
| 预胶化淀粉 | 270 |
| CMCC-Na(内加) | 100 |
| CMCC-Na(外加) | 100 |
| 无水乳糖 | 1930 |
| 硬脂酸镁 | 60 |
制备方法包括下述步骤：
S1，称取处方量的布立西坦、一水乳糖分别过24目筛后与处方量的预胶化淀粉、CMCC-Na(内加)用15L三维混合机混合，频率35Hz，混合10min，干法制粒机制粒，喂料转速17rpm，压轮转速2rpm，压轮间距0.5mm，压轮压力0.4Mpa。
S2、将S1制得的颗粒用摇摆制粒机30目进行整粒，再与处方量CMCC-Na(外加)、无水乳糖(外加)于15L三维混合机混合，频率35Hz，均匀混合5min，制得混合物；
S3、称取处方量的硬脂酸镁加入S2制得的混合物中，于15L三维混合机，频率35Hz，均匀混合3min；
压片：将S3制得的混合物压制成含布立西坦25mg、50mg规格的片剂，控制硬度4kg-7kg。
包衣：使用40％乙醇与包衣粉配制成浓度为20％的包衣溶液，包衣锅锅体转速7-15rpm，进风温度60℃，喷液速度5-7ml/min，进风转速1400rpm，出风转速1500rpm，雾化压力0.26MPa，扇形压力0.24MPa，包衣增重达到约2-3％停止包衣，凉片10min，即得。
采用HPLC法，参照中国药典2020版通则0512分析方法检测实施例1-2制备的布立西坦片剂的有关物质含量，其中，有关物质A、B、C未检出，有关物质D含量为0.02％。
实施例3本发明布立西坦药物组合物的制备
布立西坦50mg组合物处方及投料量见表1，
表1
| 原辅料名称 | 投料量(g) |
| 布立西坦 | 1000 |
| 一水乳糖 | 2040 |
| 预胶化淀粉 | 170 |
| CMCC-Na(内加) | 80 |
| CMCC-Na(外加) | 120 |
| 无水乳糖 | 1960 |
| 硬脂酸镁 | 30 |
制备方法包括下述步骤：
S1，称取处方量的布立西坦、一水乳糖分别过50目筛后与处方量的预胶化淀粉、CMCC-Na(内加)用15L三维混合机混合，频率35Hz，混合15min，干法制粒机制粒，喂料转速7rpm，压轮转速1rpm，压轮间距0.3mm，压轮压力0.3Mpa。
S2、将S1制得的颗粒用摇摆制粒机30目进行整粒，再与处方量CMCC-Na(外加)、无水乳糖(外加)于15L三维混合机混合，频率35Hz，均匀混合10min，制得混合物；
S3、称取处方量的硬脂酸镁加入S2制得的混合物中，于15L三维混合机，频率35Hz，均匀混合5min；
压片：将S3制得的混合物压制成含布立西坦50mg规格的片剂，控制硬度4kg-7kg。
包衣：使用40％乙醇与包衣粉配制成浓度为20％的包衣溶液，包衣锅锅体转速7-15rpm，进风温度60℃，喷液速度5-7ml/min，进风转速1200rpm，出风转速1400rpm，雾化压力0.26MPa，扇形压力0.24MPa，包衣增重达到约4-5％停止包衣，凉片10min，即得。
试验例1布立西坦药物组合物含量均匀度检测
采用《中国药典》2015年版四部0941含量均匀度检查法进行测定，取实施例2制备的50mg规格布立西坦片剂10片，检测含量均匀度，结果见表3(A：理论含量减去平均含量的绝对值。S：相对含量的标准差)：
表3
试验例2药物组合物的脆碎度检测
按实施例2处方、制备方法平行制备三批50mg规格布立西坦素片(包衣前片剂)，各称取6.5g,采用脆碎度检测仪检测制得素片脆碎度，结果见表4：
表4
| 批次1 | 批次2 | 批次3 | |
| 脆碎度 | 0.24％ | 0.21％ | 0.29％ |
试验例3布立西坦药物组合物的溶出度检测
以购自UCB公司的布立西坦两个规格为对照组,即对照组1(25mg)和对照组2(50mg)采用中国药典2020版通则0931第二法,分析方法为HPLC法，溶出介质为Ph6.4磷酸盐缓冲液，溶出体积为900ml，转速为50rpm，温度为37±0.5℃，取样量10ml，检测实施例1-2和对照组组合物的溶出度，结果见表5：
表5
试验例4布立西坦药物组合物的稳定性考察
取实施例2制备的50mg规格布立西坦片剂、购自UCB公司的布立西坦25mg、50mg规格片剂，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行稳定性考察，数据见表6、表7：
表6实施例2制得的片剂稳定性考察
表7购自UCB公司布立西坦片剂稳定性考察
| 检查项目 | 0天 | 加速1月 | 加速6月 |
| 有关物质A | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 单个未知杂质 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 总杂质 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 异构体B | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 异构体C | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 异构体D | 0.34 | 0.34 | 0.33 |
| 水分(％) | 2.8 | 2.6 | 2.7 |
| 硬度(kg，n＝5) | 7.69 | 7.55 | 7.25 |
| 含量测定(％，n＝10) | 99.6 | 99.1 | 99.8 |
对比例1布立西坦药物组合物的制备
按实施例1-2处方称取布立西坦、一水乳糖、预胶化淀粉、无水乳糖、交联羧甲纤维素钠置于三维混合机，频率35Hz，混合10min，加入硬脂酸镁，相同混合转速，混合3min。
压片：压片机压片，控制硬度4kg-7kg，制得50mg规格布立西坦片剂，所得片剂手压即碎，脆碎度差，随机取10片测定硬度，数据见表8:
表8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| 硬度(kg) | 3.66 | 5.15 | 5.05 | 1.7 | 3.09 | 5.65 | 5.01 | 4.22 | 5.89 | 1.48 |
对比例2布立西坦片剂包衣溶剂考察
按实施例3处方及制备方法，更换包衣溶剂，制得布立西坦50mg规格片剂，高温60℃放置32天，HPLC法检测有关物质含量，结果如下：
对比例3原料预处理对混合均匀度的影响
按实施例2处方及制备方法制备3批布立西坦50mg规格片剂，制备前将布立西坦分别过40、50、60目筛，考察原料预处理对混合均匀度的影响，数据如下：
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种布立西坦药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含布立西坦16.7％-20.4％和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述粘合剂为改性淀粉，包括如下步骤：
S1、称取所需量的布立西坦、内加填充剂分别过筛后与所需量的内加崩解剂、粘合剂，混合，制粒；
S2、将S1制得的颗粒与所需量的外加崩解剂、外加填充剂混合，制得混合物；
S3、称取所需量的润滑剂加入S2制得的混合物中，混合，压片，包衣，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，所述改性淀粉选自预胶化淀粉、部分预胶化淀粉中的任一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉的任一种或其组合，所述乳糖选自无水乳糖、一水乳糖的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素的任一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的方法,所述润滑剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁的任一种或其组合。
6.根据权利要求1所述的方法,所述药物组合物中含有布立西坦17.6％-19.4％。
7.根据权利要求1所述的方法，所述药物组合物中粘合剂含量为3.0％-6.9％，优选为4.0％-6.0％。
8.一种布立西坦药物组合物，所述药物组合物包含布立西坦16.7％-20.4％和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述粘合剂为预胶化淀粉，其制备方法包括如下步骤：
S1、称取所需量的布立西坦、内加填充剂分别过筛后与所需量的内加崩解剂、粘合剂，混合，制粒；
S2、将S1制得的颗粒与所需量的外加崩解剂、外加填充剂混合，制得混合物；
S3、称取所需量的润滑剂加入S2制得的混合物中，混合，压片，包衣，即得。
9.布立西坦药物组合物用于制备治疗癫痫、中枢神经系统障碍、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、躁狂症、抑郁症、焦虑症、头痛、神经胶质瘤、肌阵挛、惊厥、抽搐、震颤、痉挛的任一种或其并发症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述布立西坦药物组合物单独使用或与其他药物联用。
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