CN107496369B - 一种胞磷胆碱钠片及其粉末直接压片制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种胞磷胆碱钠片及其粉末直接压片制备方法，本发明所述胞磷胆碱钠片，包含胞磷胆碱钠，cellactose80，羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，微粉硅胶。本发明中素片采用粉末直接压片的方法制得，解决了传统湿法制粒胞磷胆碱钠易水解问题，同时本发明通过处方的筛选及工艺参数的设定解决了粉末直接压片易导致素片片重差异较大及溶出均匀度较差的情况，大大提高了产品质量的稳定性及安全性。

Description

一种胞磷胆碱钠片及其粉末直接压片制备方法
技术领域
本发明涉及一种胞磷胆碱钠片及其制备方法，属于制药领域。
背景技术
胞磷胆碱钠由日本武田制药公司开发，1967年以商品名“Nicholin”(尼可林)上市，并于1988年进口中国。国内上市制剂为注射剂型、普通片剂或胶囊剂。其分子式为C14H25N4NaOllP2，为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，是核苷衍生物，化学名为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，干燥品中胞磷胆碱钠不少于98％。胞磷胆碱钠主要用于治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统的后遗症，并可用于帕金森氏综合症的治疗，对老年性痴呆症也有一定的疗效；其它如对延缓衰老，提高记忆力等也有改善效果。鉴于胞磷胆碱钠临床适用于脑损伤修复、缺血性中风及神经性疾病等慢性治疗型疾病，胃肠型给药的途径在成为临床中的必然途径，胞磷胆碱钠被制备成多种固体制剂，如片剂、胶囊、分散片等形式。胞磷胆碱钠分子有极其强的吸水性，易水解生成5’-胞苷酸及其它杂质，且易与水结合形成不同晶型结构的水合物，吸水后会影响到药物的熔点、溶解度、溶出度、稳定性等重要的物理化学性质。
经查询目前公开的专利文献，看到中国专利公开号CN102028664和CN103191079公开了胞磷胆碱钠片及其制备方法，但都是采用传统的湿法制粒方法，该方法引入大量的水溶液，且干燥过程需高温条件，易导致胞磷胆碱钠在制剂过程中由于高温高湿发生水解产生降解杂质，影响制剂质量。
发明内容
针对现有技术湿法制粒制备方法的不足，本发明人拟采用粉末直接压片法来制备胞磷胆碱钠片，但在制备过程中遇到了粉末流动性差的问题，本发明人通过大量摸索和反复研究，解决了该问题，提高了胞磷胆碱钠片片重稳定性、含量均匀度及溶出均匀性，提高了胞磷胆碱钠片质量的稳定性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种胞磷胆碱钠片，由如下药物和辅料制成：胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计)，cellactose 80，羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，微粉硅胶。
在该片剂中活性成分为胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计)，cellactose 80为填充剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁，微粉硅胶为润滑剂/助流剂。
以1000片计，药物和辅料的量为，胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计)100g，cellactose 80 70-130g，羧甲基淀粉钠4g，硬脂酸镁1.5g，微粉硅胶2g，其中cellactose80的量优选为100g。
该片剂的片芯硬度优选为3-4kg。
本发明胞磷胆碱钠片的制备方法采用粉末直接压片法，包括如下步骤：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠、cellactose 80备用；
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80混合备用；
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合；
4)压片。
在上述第1)步中胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠、cellactose 80优选分别过60目筛，备用；第2)和3)步中优选的混合转速为20r/min，混合10分钟；第4)步中优选用直径6mm冲模压片，片芯硬度为3-4kg；第4)步完成后，优选采用铝塑铝包装药品。
更具体而言，本发明胞磷胆碱钠片的制备方法采用粉末直接压片法，步骤如下：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用；
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用；
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查；
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度分别为3-4kg；
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
本发明具有如下有益效果：
本发明中素片采用粉末直接压片的方法制得，解决了传统湿法制粒胞磷胆碱钠易水解问题，药物安全性、稳定性好。
本发明通过处方及工艺的优化使胞磷胆碱钠片压制过程粉末流动性很好，压制过程片重稳定可控，压制的素片片重差异较小，含量均匀度好。本发明胞磷胆碱钠片拥有更好的溶出均匀度，使药物在使用过程中有更好的稳定性及安全性；样品的全检结果及稳定性48个月结果表明，本品稳定性良好，质量可控，放置48个月各项指标基本无变化。
附图说明
图1是本发明胞磷胆碱片120901-120906六个批次的溶出曲线叠加图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1不同填充剂及填充剂的含量对胞磷胆碱钠片的影响
在本实施例中试验不同填充剂及填充剂的含量对胞磷胆碱钠片的影响。
表1.胞磷胆碱钠片不同填充剂及填充剂的含量的选择处方表
Figure BDA0001408547530000041
制备工艺：
1)取胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL分别过60目筛，再取乳糖、喷雾干燥乳糖Flowlac100、微晶纤维素Avicel PH102、cellactose80分别过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的乳糖和微晶纤维素Avicel PH102、喷雾干燥乳糖Flowlac100和微晶纤维素Avicel PH102、或cellactose80分别于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度5-6kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
休止角测定方法：将混合粉末放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至粉末堆积至从平皿边缘溢出为止。测出粉末形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：tanα＝H/r。
堆密度测定方法：量筒称量法，直接测定和颠实测定两种形式测定，测定三次，求取平均值，卡尔指数＝(颠实密度-直接测定密度)/颠实密度*100。
实验结果如下：
表2：胞磷胆碱钠片填充剂及填充剂含量的选择对片剂的影响结果表
Figure BDA0001408547530000051
结论分析：
首先制备了处方1、2、3的胞磷胆碱钠片，从结果可以看出，喷雾干燥乳糖与微晶纤维素为填充剂制备的粉末的流动性优于以乳糖与微晶纤维素为填充剂制备的粉末的流动性，而cellactose80为填充剂制备的粉末的流动性优于以喷雾干燥乳糖与微晶纤维素为填充剂制备的粉末的流动性，故在处方1、2、3实验的基础上，选择更有利于粉末流动性的cellactose80作为填充剂。
但选择cellactose80的处方3的片重仍不好控制，分析可能是由于片剂规格较大，若按填充剂与胞磷胆碱钠1:2的配比，则粉末流动性较差，所以考虑提高cellactose80的用量使所制备的粉末具有更优的流动性，故设计了处方4，处方4的结果显示，所压制的素片片重差异较小，压制过程粉末流动性很好，压制过程片重稳定可控，大大提高了生产的可操作性。
但结果同时发现，处方4所制备的粉末含量均匀度不能令人满意，分析考虑为胞磷胆碱钠流动性较差，第一次混合不均引起的含量不均匀，故考虑在处方4的条件下，对助流剂进行优化，以期解决含量不均的问题。
实施例2：不同助流剂/润滑剂对胞磷胆碱钠片的影响
在本实施例中试验不同助流剂/润滑剂对胞磷胆碱钠片的影响。
表3.胞磷胆碱钠片助流剂/润滑剂用量选择处方表
Figure BDA0001408547530000061
制备工艺：
1)取胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度5-6kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实验结果如下：
表4.胞磷胆碱钠片助流剂/润滑剂用量选择对片剂的影响结果表
Figure BDA0001408547530000071
结论分析：通过对比处方4、5、6可以看出，加入微粉硅胶后制备的胞磷胆碱钠片(处方5)含量均匀度较优，但同时也发现加入过多的微粉硅胶反而导致所制备的胞磷胆碱钠片(处方6)含量均匀度变差，分析原因可能是微粉硅胶加入过多会导致粉末流动过于频繁，随压制过程的进行导致辅料与原料药的分层，从而使得含量均匀度变差，因处方5可以很好的保证所压制的胞磷胆碱钠片的含量均匀度，故选择处方5为最优处方。
实施例3：不同崩解剂对胞磷胆碱钠片的影响
表5：胞磷胆碱钠片不同崩解剂的选择处方表
Figure BDA0001408547530000072
Figure BDA0001408547530000081
制备工艺：
1)取胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL(或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素)和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度5-6kg。
溶出曲线测定方法：
每个处方取6个样品，按照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于0、5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml(及时补液5ml)，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取胞磷胆碱钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含0.l mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每片各个时间点的溶出量。
表6：胞磷胆碱钠片崩解剂的选择对溶出均匀度的影响结果表(处方5)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 48.81％ 68.70％ 83.18％ 92.19％ 95.40％ 96.72％ 97.48％
样品2 0.00％ 62.72％ 72.32％ 77.21％ 88.29％ 93.71％ 98.72％ 99.30％
样品3 0.00％ 71.18％ 85.70％ 89.69％ 93.39％ 95.40％ 97.52％ 96.66％
样品4 0.00％ 56.95％ 74.74％ 82.88％ 90.99％ 97.20％ 98.22％ 95.95％
样品5 0.00％ 79.45％ 83.48％ 89.22％ 82.60％ 89.04％ 97.02％ 95.96％
样品6 0.00％ 61.42％ 70.22％ 83.18％ 86.60％ 94.31％ 98.48％ 96.88％
平均值 0.00％ 63.42％ 76.64％ 84.23％ 89.01％ 94.18％ 97.78％ 97.04％
RSD(％) 0.00％ 16.94 9.35 5.52 4.51 2.96 0.84 1.29
表7：胞磷胆碱钠片崩解剂的选择对溶出均匀度的影响结果表(处方7)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 66.12％ 70.62％ 76.50％ 87.58％ 92.08％ 97.56％ 97.29％
样品2 0.00％ 64.08％ 73.20％ 79.28％ 89.44％ 93.41％ 98.89％ 98.07％
样品3 0.00％ 76.34％ 84.65％ 89.61％ 93.59％ 94.76％ 99.37％ 98.07％
样品4 0.00％ 67.59％ 75.60％ 85.66％ 86.00％ 92.02％ 97.25％ 96.24％
样品5 0.00％ 82.85％ 84.34％ 90.33％ 93.36％ 94.79％ 97.63％ 96.75％
样品6 0.00％ 69.11％ 75.10％ 84.35％ 90.58％ 93.02％ 98.56％ 98.28％
平均值 0.00％ 71.01％ 77.25％ 84.29％ 90.09％ 93.35％ 98.21％ 97.45％
RSD(％) 0.00％ 10.07 7.61 6.55 3.39 1.32 0.87 0.85
表8：胞磷胆碱钠片崩解剂的选择对溶出均匀度的影响结果表(处方8)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 66.31％ 66.37％ 76.42％ 85.63％ 92.17％ 97.44％ 98.40％
样品2 0.00％ 64.27％ 72.99％ 79.20％ 89.54％ 91.50％ 97.75％ 94.20％
样品3 0.00％ 76.56％ 84.41％ 89.52％ 93.70％ 94.86％ 99.25％ 97.20％
样品4 0.00％ 57.19％ 75.38％ 80.52％ 86.10％ 91.12％ 97.14％ 98.35％
样品5 0.00％ 85.20％ 86.12％ 90.24％ 93.48％ 91.90％ 98.54％ 96.87％
样品6 0.00％ 68.25％ 74.89％ 83.26％ 90.70％ 93.11％ 96.39％ 93.41％
平均值 0.00％ 69.63％ 76.69％ 83.19％ 89.86％ 92.44％ 97.75％ 96.41％
RSD(％) 0.00％ 14.17 9.64 6.77 3.87 1.47 1.04 2.20
结果分析：通过实验发现处方5条件下制备的胞磷胆碱钠溶出均匀度较差，故考虑通过对崩解剂的选择来提高素片溶出均匀度。通过对比处方5、7、8，可以看出选择羧甲基淀粉钠作为崩解剂的处方7的溶出均匀度优于选择交联聚乙烯吡咯烷酮XL作为崩解剂的处方5，也优于选择低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的处方8，故选择处方7为较优处方，但仍需要调整工艺使第一个点溶出均匀度RSD控制在10％以下，第二个点以后的控制在5％以下，故对压片硬度进行考察。
实施例4：不同硬度对胞磷胆碱钠片的影响
表9：制备处方
处方 处方7
胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计) 100g
cellactose80 100g
羧甲基淀粉钠 4g
硬脂酸镁 1.5g
微粉硅胶 2.0g
制备工艺：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度分别为2-3kg，3-4kg，4-5kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
表10：不同硬度溶出均匀度结果表(2-3kg)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 67.05％ 73.39％ 83.07％ 90.75％ 97.05％ 98.44％ 97.90％
样品2 0.00％ 79.37％ 79.87％ 86.38％ 91.59％ 97.11％ 97.65％ 95.58％
样品3 0.00％ 73.40％ 83.10％ 90.53％ 95.75％ 96.39％ 98.29％ 96.90％
样品4 0.00％ 63.53％ 74.41％ 81.53％ 90.14％ 97.10％ 99.59％ 97.06％
样品5 0.00％ 82.86％ 85.82％ 91.33％ 97.62％ 99.88％ 100.72％ 98.46％
样品6 0.00％ 74.19％ 80.35％ 89.33％ 94.80％ 98.30％ 98.13％ 98.26％
平均值 0.00％ 73.40％ 79.49％ 87.03％ 93.44％ 97.64％ 98.80％ 97.36％
RSD(％) 0.00％ 9.89 6.08 4.67 3.25 1.29 1.15 1.11
表11：不同硬度溶出均匀度结果表(3-4kg)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 70.54％ 71.77％ 78.49％ 90.04％ 95.94％ 99.75％ 98.01％
样品2 0.00％ 72.81％ 72.90％ 81.55％ 91.36％ 97.38％ 102.04％ 97.24％
样品3 0.00％ 69.33％ 72.93％ 82.12％ 93.77％ 95.69％ 101.59％ 97.92％
样品4 0.00％ 80.93％ 78.35％ 88.92％ 95.27％ 98.06％ 100.53％ 98.79％
样品5 0.00％ 65.98％ 70.71％ 80.07％ 90.39％ 95.81％ 99.16％ 99.31％
样品6 0.00％ 67.76％ 70.28％ 82.15％ 94.34％ 98.68％ 102.02％ 98.01％
平均值 0.00％ 71.22％ 72.82％ 82.22％ 92.53％ 96.92％ 100.85％ 98.22％
RSD(％) 0.00％ 7.44 4.01 4.35 2.39 1.33 1.21 0.74
表12：不同硬度溶出均匀度结果表(4-5kg)
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 59.62％ 70.93％ 79.12％ 90.44％ 91.76％ 98.69％ 99.24％
样品2 0.00％ 63.50％ 81.04％ 87.52％ 91.46％ 95.08％ 100.52％ 97.90％
样品3 0.00％ 60.34％ 70.25％ 80.10％ 88.54％ 96.73％ 101.22％ 98.74％
样品4 0.00％ 74.20％ 77.00％ 85.16％ 89.12％ 92.32％ 98.92％ 96.91％
样品5 0.00％ 55.41％ 72.07％ 81.69％ 87.62％ 91.22％ 97.12％ 95.91％
样品6 0.00％ 59.30％ 70.93％ 84.48％ 91.47％ 94.18％ 98.48％ 96.21％
平均值 0.00％ 62.06％ 73.70％ 83.01％ 89.78％ 93.55％ 99.16％ 97.49％
RSD(％) 0.00％ 10.45 5.90 3.90 1.78 2.29 1.50 1.40
结果分析：通过对比不同压制硬度的素片对胞磷胆碱钠片溶出均匀度的影响，结果显示在压制硬度为3-4kg时胞磷胆碱钠片溶出均匀度在5min时RSD小于10％，10min以后的点RSD小于5％，可见选择压力为3-4kg时胞磷胆碱钠片的溶出性能较优，故选择胞磷胆碱钠片时硬度控制在3-4kg最为合适。
实施例5：胞磷胆碱钠片的制备
一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：
Figure BDA0001408547530000111
Figure BDA0001408547530000121
按照如下步骤制备上述胞磷胆碱钠片：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度分别为3-4kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实施例6：胞磷胆碱钠片的制备
一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：
胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计) 100g
cellactose80 70g
羧甲基淀粉钠 4g
硬脂酸镁 1.5g
微粉硅胶 2.0g
按照如下步骤制备上述胞磷胆碱钠片：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度分别为3-4kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实施例7：胞磷胆碱钠片的制备
一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：
胞磷胆碱钠(以C14H25N4NaOllP2计) 100g
cellactose80 130g
羧甲基淀粉钠 4g
硬脂酸镁 1.5g
微粉硅胶 2.0g
按照如下步骤制备上述胞磷胆碱钠片：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，再取cellactose80过60目筛，备用。
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80于总混机中20r/min，混合10分钟，备用。
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁于总混机中20r/min，混合20分钟，进行中间体检查。
4)用直径6mm冲模压片，片芯硬度分别为3-4kg。
5)采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实施例8：胞磷胆碱钠片的溶出曲线研究
按照实施例5的处方和制法压制六个批次(压制批号分别为120901,120902,120903，120904，120905，120906)，每个批次选取六个样品进行溶出曲线测定。
表13 120901批次溶出曲线测定结果表
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 66.44％ 77.29％ 83.29％ 94.70％ 96.94％ 99.94％ 99.39％
样品2 0.00％ 64.29％ 80.50％ 86.70％ 96.77％ 100.44％ 98.77％ 100.05％
样品3 0.00％ 61.09％ 72.46％ 85.28％ 89.68％ 100.07％ 100.47％ 98.89％
样品4 0.00％ 66.02％ 80.61％ 83.33％ 92.33％ 97.53％ 98.16％ 97.06％
样品5 0.00％ 56.10％ 78.47％ 88.88％ 91.82％ 96.36％ 98.37％ 98.06％
样品6 0.00％ 60.04％ 73.16％ 86.66％ 93.71％ 99.49％ 99.73％ 96.35％
平均值 0.00％ 62.33％ 77.08％ 85.69％ 93.17％ 98.47％ 99.24％ 98.30％
RSD(％) 0.00％ 6.41 4.60 2.53 2.64 1.77 0.94 1.44
表14 120902批次溶出曲线测定结果表
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 67.87％ 85.04％ 80.69％ 96.35％ 98.43％ 100.23％ 96.99％
样品2 0.00％ 67.74％ 83.03％ 86.06％ 88.21％ 97.72％ 99.05％ 96.99％
样品3 0.00％ 62.41％ 74.74％ 84.65％ 89.31％ 98.39％ 96.74％ 96.99％
样品4 0.00％ 60.70％ 79.95％ 82.72％ 91.94％ 95.89％ 98.45％ 98.95％
样品5 0.00％ 66.38％ 80.93％ 84.24％ 91.43％ 95.79％ 99.66％ 96.99％
样品6 0.00％ 61.33％ 83.97％ 86.02％ 92.30％ 98.86％ 99.01％ 99.93％
平均值 0.00％ 64.41％ 81.28％ 84.06％ 91.59％ 97.51％ 98.86％ 97.81％
RSD(％) 0.00％ 5.11 4.57 2.46 3.09 1.38 1.22 1.33
表15 120903批次溶出曲线测定结果表
Figure BDA0001408547530000141
Figure BDA0001408547530000151
表16 120904批次溶出曲线测定结果表
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 68.21％ 80.71％ 89.38％ 93.16％ 93.31％ 97.48％ 98.37％
样品2 0.00％ 69.17％ 80.83％ 88.76％ 94.21％ 96.73％ 96.34％ 100.05％
样品3 0.00％ 65.73％ 84.24％ 82.17％ 88.11％ 97.39％ 98.98％ 97.86％
样品4 0.00％ 75.91％ 79.88％ 85.31％ 92.83％ 94.92％ 98.68％ 97.02％
样品5 0.00％ 66.64％ 79.80％ 86.88％ 92.31％ 96.87％ 96.92％ 99.05％
样品6 0.00％ 64.59％ 76.46％ 87.69％ 95.25％ 96.83％ 94.34％ 100.36％
平均值 0.00％ 68.37％ 80.32％ 86.70％ 92.64％ 96.01％ 97.12％ 98.78％
RSD(％) 0.00％ 5.91 3.11 3.05 2.65 1.63 1.75 1.30
表17 120905批次溶出曲线测定结果表
时间 0 5 10 15 20 30 45 60
样品1 0.00％ 63.38％ 79.69％ 84.44％ 92.61％ 94.21％ 100.41％ 98.08％
样品2 0.00％ 65.31％ 80.87％ 90.06％ 94.68％ 99.73％ 99.23％ 99.75％
样品3 0.00％ 62.06％ 81.09％ 90.66％ 87.60％ 98.33％ 96.91％ 97.58％
样品4 0.00％ 67.56％ 78.86％ 86.56％ 92.29％ 94.79％ 97.62％ 96.74％
样品5 0.00％ 62.92％ 79.84％ 91.28％ 91.77％ 97.80％ 99.83％ 98.76％
样品6 0.00％ 67.16％ 78.62％ 88.98％ 94.69％ 99.83％ 97.17％ 100.07％
平均值 0.00％ 64.73％ 79.83％ 88.66％ 92.27％ 97.45％ 98.53％ 98.50％
RSD(％) 0.00％ 3.56 1.26 2.99 2.82 2.49 1.51 1.30
表18 120906批次溶出曲线测定结果表
Figure BDA0001408547530000152
Figure BDA0001408547530000161
通过以上数据研究可知：从表13至表18可以看出利用粉末直接压片压制得的120901-120906共6个批次的胞磷胆碱钠片溶出在5min时的RSD均在10％以下，且5min以后同一时间的溶出RSD均在5％，可见各个批次溶出均匀度都较为良好；从图1可以看出，120901至120906共6个批次的溶出曲线几乎一致，显示各个批次间的体外溶出一致；由以上可推断按所述处方和粉末直接压片压制得的胞磷胆碱钠片在服用后，在体内的释放过程一致性，保证了药物服用过程的稳定性及安全性。
实施例9：胞磷胆碱钠片的质量稳定性研究
对120901、120902和120903批次的胞磷胆碱钠片进行48个月常温稳定性研究。胞磷胆碱钠片在48个月的长期稳定性的条件下放置，分别于第36个月、48个月月末取留样检验。
对照品：胞磷胆碱钠对照品(批号：140675-200401)，中国药品生物制品检定所。
仪器：Agilent 1260型高效液相色谱仪；BSA224S型电子天平(德国赛多利斯)
试剂：磷酸二氢钾：分析纯，天津市福星化学试剂厂；三乙胺：分析纯，浙江建业化工股份有限公司；磷酸：成都化学试剂厂；甲醇：色谱纯，国药集团化学试剂有限公司)；注射用水：福建省闽东力捷迅药业有限公司(自制)。
考察项目：性状、溶出度、有关物质、含量、微生物限度检查。
检验依据：国家药品标准YBH00242010、《中国药典》2010年版第二部。
表19胞磷胆碱钠片48个月常温稳定性试验结果(产品批号：120901)
Figure BDA0001408547530000171
表20胞磷胆碱钠片48个月常温稳定性试验结果(产品批号：120902)
Figure BDA0001408547530000172
Figure BDA0001408547530000181
表21胞磷胆碱钠片48个月常温稳定性试验结果(产品批号：120903)
Figure BDA0001408547530000182
Figure BDA0001408547530000191
结果分析：
上述研究结果表明，本品质量可控，结果与0个月比较，除有关物质略有增加，其他各项指标均无明显变化，且有关物质仍在标准要求的范围内，试验结果表明采用本发明制备的胞磷胆碱钠片稳定性良好，使产品在存储及流通过程有较好的质量保证。
上述实施例用于解释本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种胞磷胆碱钠片，以1000片计，药物和辅料的量为，胞磷胆碱钠以C14H25N4NaOllP2计为100g，cellactose 80 70-130g，羧甲基淀粉钠4g，硬脂酸镁1.5g，微粉硅胶2g，其片芯硬度为3-4kg，
所述胞磷胆碱钠片采用粉末直接压片法制备，包括如下步骤：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠、cellactose 80备用；
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80混合备用；
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合；
4)压片。
2.根据权利要求1所述的胞磷胆碱钠片，其中cellactose 80为100g。
3.权利要求1或2所述的胞磷胆碱钠片的制备方法，其特征在于采用粉末直接压片法，包括如下步骤：
1)取胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠、cellactose 80备用；
2)取1/2胞磷胆碱钠加入处方中的微粉硅胶、cellactose80混合备用；
3)取以上混匀的粉末，加入剩余的1/2胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合；
4)压片。
4.根据权利要求3所述的制备方法，第1)步中胞磷胆碱钠、羧甲基淀粉钠、cellactose80分别过60目筛，备用。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，第2)和3)步中的混合转速为20r/min，混合10分钟。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，第4)步中用直径6mm冲模压片，片芯硬度为3-4kg。
7.根据权利要求5所述的制备方法，第4)步中用直径6mm冲模压片，片芯硬度为3-4kg。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，第4)步完成后，采用铝塑铝包装药品。
9.根据权利要求5所述的制备方法，第4)步完成后，采用铝塑铝包装药品。
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