CN107638414B - 一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊是由下列原辅料制得：（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份~1.6份，羟丙甲基纤维素K4M2.0份~2.8份，巴西棕榈蜡0.7份~1.5份，十八烷醇0.8份~1.3份，磷酸氢钙0.5份~1.0份，微粉硅胶0.2份~0.9份，5%~10%的聚维酮K30乙醇溶液2.6份~3.2份；本发明（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊具有颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.5%，含量均匀性好，混合过程主药各点含量RSD小于2%，释放周期长达12小时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，货架期长达24个月。

Description

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备 方法

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

奥拉西坦（oxiracetam，CAS NO.: 62613-82-5），化学名为2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974 年首次合成的抗缺氧类促智药（化合物披露于US4118396），是GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio 等人在US4118396 中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini 等人在WO9306826A 中披露，临床结果证明S构型(左旋) 的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋) ，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主要存在释放度不能较好控制，不能达到缓释制剂的要求，制备过程中主药含量均匀性较差，整粒之后颗粒粉层较多，成品收率低，储存过程胶囊易粘连结块等技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种释放度好、收率高的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊。

本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种收率高的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是以(S) -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂和粘合剂制得；其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种；所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种；所用粘合剂为乙醇溶液，淀粉浆，蔗糖溶液，水，聚维酮 K30乙醇溶液中的任一种。

发明人在研究过程中发现，特定原辅料种类配合特定原辅料用量，再配合特定的工艺步骤，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊释放时间长达12小时，主药含量均匀性好，整粒之后颗粒粉层少，成品收率高，储存过程胶囊不会粘连结块，上述(S)-4- 羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S) -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份～1.6份，羟丙甲基纤维素K4M2.0份～2.8 份，巴西棕榈蜡0.7份～1.5份，十八烷醇0.8份～1.3份，磷酸氢钙0.5～1.0份，微粉硅胶0.2～0.9 份，质量分数为5％～10％的聚维酮K30乙醇溶液2.6份～3.2；将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3～7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合 10min～15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛，即得；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

进一步的，为了使得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊含量均匀度更好，整粒后颗粒粉层更少，成品收率更高，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.3份～1.5份，羟丙甲基纤维素K4M 2.2份～2.6份，巴西棕榈蜡1.1份～1.3份，十八烷醇 0.9份～1.1份，磷酸氢钙0.6～0.8份，微粉硅胶0.4～0.7份，质量分数为5％～10％的聚维酮K30 乙醇溶液2.7份～3.1；将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3～7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶，加入(S) -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合10min～15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛，即得；加入聚维酮K30乙醇溶液，用 18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

一种收率高的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

1.原辅料前处理：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3～7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的缓释骨架材料、阻滞剂，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合10min～15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的 95％)，过筛，即得；

2.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在 50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

本发明具有如下的有益效果：

本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊具有颗粒整粒后粉层少，成品收率高达94.5％，含量均匀性好，混合过程主药含量的RSD小于2％，释放速度慢，释放周期长达 12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数，每天服用一次即可；同时，本品稳定性好，储存过程不会发生胶囊粘连现象，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

实施例1

一种收率高的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：

1.原辅料前处理：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3～7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶，加入(S) -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合10min～15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛，即得；

2.制粒：加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合 10min～20min。

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在 50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。

试验一：含量均匀性测定

1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品

2.试验方法：实施例1总混完成15分钟后，分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样5g，照含量测定方法进行含量检测，计算各取样点的含量RSD，评价是否混合均匀；

3.试验结果：

4.试验结论：由上表试验结果可看出，本品含量均匀性好，RSD小于2％

试验二：收率计算

1.试验材料：实施例1制备过程中所得成品

2.试验方法：以投料量的质量和成品所得质量，计算产品收率；

3.试验结果：见下表

产品名称	投料量	包材重量	成品重量	收率
					实施例1	500.6g	27.3g	498.9g	94.5％

4.试验结论：由上表试验结果可看出，产品收率高达94.5％。

试验三：释放度测定

1.试验材料：取实施例1试验样品

2.试验方法：取上述制得的缓释胶囊作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取释放溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照品约10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。

3.试验结果：本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表

4.试验结论：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主药(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求。

试验四：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊稳定性实验

实验材料：

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊：为实施例1制得。

加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：40±2℃

湿度：RH75％±5％

考察时间：0、1、2、3、6月

考察指标：

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

加速试验稳定性记录：

加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。

长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：25±2℃

湿度：RH60％±10％

考察时间：0、3、6、9、12、18月

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

长期试验稳定性记录：

长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。

实施例2

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，含量均匀性试验表明各点含量RSD均小于1％，证明含量均匀性好，收率计算结果表明产品收率高达92.8％，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未发现胶囊粘连现象，长期24个月质量稳定，未发现胶囊粘连现象，故本品有效期至少24 个月。

实施例3

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，含量均匀性试验表明各点含量RSD均小于2％，证明含量均匀性好，收率计算结果表明产品收率高达93.1％，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未发现胶囊粘连现象，长期24个月质量稳定，未发现胶囊粘连现象，故本品有效期至少24 个月。

实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、 6含量均匀性试验表明各点含量RSD均小于2％，证明含量均匀性好，实施例4、5、6收率计算结果表明产品收率分别为92.8％、95.7％、93.9％，实施例4、5、6释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间均长达12小时，能满足缓释制剂的要求，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，储存过程均未发生胶囊粘连现象，长期24个月质量稳定，储存过程均未发生胶囊粘连现象，故本品有效期至少24个月。

Claims (3)

1.一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份~ 1.6份，羟丙甲基纤维素K4M 2.0份~ 2.8份，巴西棕榈蜡0.7份~ 1.5份，十八烷醇0.8份~ 1.3份，磷酸氢钙0.5份 ~ 1.0份，微粉硅胶0.2份 ~ 0.9份，质量分数为5% ~ 10%的聚维酮K30乙醇溶液2.6份~3.2份；将（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3 ~ 7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶，加入（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合10min ~ 15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃~ 60℃，干燥至水分≤3%，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉，过筛，即得；所述细粉全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%；加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40 ~ 60℃，干燥至颗粒水分≤3%，过24目筛整粒，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~ 20min。

2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.3份~1.5份，羟丙甲基纤维素K4M 2.2份~ 2.6份，巴西棕榈蜡1.1份~ 1.3份，十八烷醇0.9份~1.1份，磷酸氢钙0.6份 ~ 0.8份，微粉硅胶0.4份~ 0.7份，质量分数为5% ~ 10%的聚维酮K30乙醇溶液2.7份~ 3.1份。

3.如权利要求1或2所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

A .原辅料前处理：将（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用3 ~ 7倍量的水溶解成溶液，备用；取处方量的乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、磷酸氢钙、微粉硅胶，加入（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液，搅拌混合10min ~ 15min，置于鼓风干燥箱中，设置温度40℃~ 60℃，干燥至水分≤3%，取出，置于混合粉碎机中混合粉碎成细粉，过筛，即得；所述细粉全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的 95%；

B .制粒：加入聚维酮K30乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度 40 ~ 60℃，干燥至颗粒水分≤3%，过24目筛整粒，备用；

C .总混：将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min ~ 20min；

D .填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50%以下；

E .铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50%；

F .外包即得。