CN103599083A - 左旋奥拉西坦缓释片及其制备方法 - Google Patents

左旋奥拉西坦缓释片及其制备方法 Download PDF

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一种以左旋奥拉西坦为主要原料的左旋奥拉西坦缓释片，是由下列重量配比的原辅料组成：一种左旋奥拉西坦的缓释片，其特征在于，该缓释片包括重量计的左旋奥拉西坦1份、缓释骨架材料0.8~1.2份、助流剂0.06~0.12份、润滑剂0.02~0.05份、抗粘剂0.02~0.05份，粘合剂1~1.5份。本发明左旋奥拉西坦缓释片，是一种用于治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的缓释片，其表面光洁，经检测其主药左旋奥拉西坦释放行为符合缓释片的要求；同时本发明主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，故本品较传统制剂可减少服用次数；本品主药左旋奥拉西坦缓慢释放，可以提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减小血药浓度峰谷现象，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。

Description

左旋奥拉西坦缓释片及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种主要成分为左旋奥拉西坦的缓释片及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam,CAS No.：62613—82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
Figure BDA0000432388870000011
现有的以奥拉西坦为主要成分的制剂主要有胶囊剂和注射剂。奥拉西坦注射液由于其必须在有医务人员在的情况下才能使用，使得患者使用极为不方便，大大降低了药物使用的方便性。奥拉西坦胶囊剂虽然可以自行口服给药，但每天需要服用3次，服用繁琐，而且可能存在由于服药次数太多而忘服漏服等情况，严重危害患者健康。基于以上情况，我们发明一种左旋奥拉西坦缓释片，每天只需服用2次，减少服用次数，方便患者服用。同时本品主药左旋奥拉西坦缓慢释放，可以提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减小血药浓度峰谷现象，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用药方便、作用持久、疗效好，副作用小、安全性理想的左旋奥拉西坦缓释片。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦缓释片的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种左旋奥拉西坦缓释片，是由下列重量配比的原辅料制得，其特征在于：左旋奥拉西坦1份、缓释骨架材料0.8～1.2份、助流剂0.06～0.12份、润滑剂0.02～0.05份、抗粘剂0.02～0.05份，粘合剂1～1.5份，其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇-N中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉；所用粘合剂为乙醇，淀粉浆，水等中的一种或几种。
发明人在研究过程中发现，若控制不好，易使制得的制剂材料均匀度不够理想从而在一定程度上影响左旋奥拉西坦释放度，从而影响该药物制剂的生物利用度及吸收效果；发明人通过大量实验发现在以上组成中选择一定比例的由羟丙甲基纤维素和壳多糖组成的复合缓释骨架材料、再配合其他组成成分，可使得上述缓释片的释放度有明显提高，上述缓释片包括重量计的左旋奥拉西坦1份、羟丙甲基纤维素0.70～0.85份、壳多糖0.20～0.25份、微粉硅胶0.07～0.10份、硬脂酸镁0.025～0.045份、滑石粉0.025～0.045份、体积分数为50％～80％的乙醇1.1～1.3份。
最优选地，上述缓释片包括重量计的左旋奥拉西坦1份、羟丙甲基纤维素0.78～0.80份、壳多糖0.22～0.24份、微粉硅胶0.08～0.09份、硬脂酸镁0.035～0.040份、滑石粉0.035～0.040份、体积分数为65％～75％的乙醇1.22～1.25份。
左旋奥拉西坦缓释片的制备方法，按如下步骤进行：
(1)将左旋奥拉西坦与缓释骨架材料混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过的6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；
(2)加入粘合剂，混合制粒(过18目筛)，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过18目筛)，备用；
(3)将助流剂、润滑剂、抗粘剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，混合均匀；
(4)压片包衣：调节好压片机，压片，将压制的缓释片包防潮衣；包衣材料为欧巴代，包衣增重量为制剂总重量的2％～3％；
(5)包装即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明左旋奥拉西坦缓释片，是一种用于治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的缓释片，其表面光洁，经检测其主药左旋奥拉西坦释放行为符合缓释片的要求；同时本发明主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，释放周期长达12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数；本品主药左旋奥拉西坦缓慢释放，可以提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减小血药浓度峰谷现象，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。
附图说明
图1：实施例1制得缓释片的释放度测定曲线；
图2：实施例2制得缓释片的释放度测定曲线；
图3：实施例3制得缓释片的释放度测定曲线。
以上图中B、C、D、E、F、G代表实施例1、实施例2或实施例3中不同的片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦缓释片，按以下步骤制得：
片芯组成
成分 用量
左旋奥拉西坦 1份
羟丙甲基纤维素(K4M) 0.65份
壳多糖 0.15
微粉硅胶 0.06份
硬脂酸镁 0.02份
滑石粉 0.02份
65％乙醇 1.1份
                                              制成1000片
包衣组成：
Figure BDA0000432388870000041
制剂工艺：
(1)将左旋奥拉西坦与缓释骨架材料混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过的6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；
(2)加入粘合剂，混合制粒(过18目筛)，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过18目筛)，备用；
(3)将助流剂、润滑剂、抗粘剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，混合均匀；
(4)压片包衣：调节好压片机，压片，将压制的缓释片包防潮衣；包衣材料为欧巴代，包衣增重量为制剂总重量的2％～3％；
(5)包装即得。
(一)释放度的测定
取上述制得的缓释片作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取释放溶液5ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质5ml。另精密称取左旋奥拉西坦对照品约20mg置50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，照下述色谱条件测定。计算出每片的释放度(指累积释放度)。
色谱条件
仪器：Agilent1100LC
流动相：乙腈一水=80：20
检测波长：210nm
色谱柱：250／4.6NUCLEOSIL100-5NH2
流速：1.0ml／min
(1)本发明缓释片样品的释放度的测定结果见表1、图1(做了六片样品测定)。
表1本发明缓释片样品释放度(％)
试验结果：
外观：薄膜衣片，表面光洁。
释放度：左旋奥拉西坦缓释片主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，能满足缓释片的要求。
实施例2
一种左旋奥拉西坦缓释片，按以下步骤制得：
片芯组成
成分 用量
左旋奥拉西坦 1份
羟丙甲基纤维素(K4M) 0.90份
壳多糖 0.30份
微粉硅胶 0.12份
硬脂酸镁 0.05份
滑石粉 0.05份
65％乙醇 1.5份
                                          制成1000片
包衣组成：
Figure BDA0000432388870000061
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
(一)释放度的测定
照实施例1释放度测定方法测定，其释放度的测定结果见表2、图2(做了六片样品测定)。
表2本发明缓释片样品释放度(％)
Figure BDA0000432388870000062
试验结果：
外观：薄膜衣片，表面光洁。
释放度：左旋奥拉西坦缓释片主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，能满足缓释片的要求。
实施例3
一种左旋奥拉西坦缓释片，按以下步骤制得：
片芯组成
成分 用量
左旋奥拉西坦 1份
羟丙甲基纤维素(K4M) 0.85份
壳多糖 0.15份
微粉硅胶 0.12份
硬脂酸镁 0.03份
滑石粉 0.05份
65％乙醇 1.3份
                                             制成1000片
包衣组成：
Figure BDA0000432388870000071
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
(一)释放度的测定
照实施例1释放度测定方法测定，其释放度的测定结果见表3、图3(做了六片样品测定)。
(1)本发明缓释片样品的释放度的测定结果见表3、图3(做了六片样品测定)。
表3本发明缓释片样品释放度(％)
Figure BDA0000432388870000072
试验结果：
外观：薄膜衣片，表面光洁。
释放度：左旋奥拉西坦缓释片主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，能满足缓释片的要求。
实施例4-8：用于治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的缓释片，按以下药物原料，其它均与实施例1相同；均以重量配比计。制得的缓释片薄膜衣片，表面光洁；经检测其主药左旋奥拉西坦释放行为符合缓释片的要求；同时本发明主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，故本品较传统制剂可减少服用次数；本品主药左旋奥拉西坦缓慢释放，可以提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减小血药浓度峰谷现象，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应；
实施例 左旋奥拉西坦 羟丙甲纤维素 壳多糖 微粉硅胶 硬脂酸镁 滑石粉 乙醇
4 1份 0.65份 0.20份 0.08份 0.02份 0.03份 1.3份
5 1份 0.70份 0.18份 0.09份 0.03份 0.02份 1.2份
6 1份 0.80份 0.21份 0.11份 0.05份 0.03份 1.5份
7 1份 0.85份 0.30份 0.12份 0.02份 0.02份 1.1份
8 1份 0.90份 0.20份 0.12份 0.03份 0.05份 1.3份

Claims (5)

1.一种左旋奥拉西坦缓释片，是由下列重量配比的原辅料制得，其特征在于：左旋奥拉西坦1份、缓释骨架材料0.8~1.2份、助流剂0.06~0.12份、润滑剂0.02~0.05份、抗粘剂0.02~0.05份，粘合剂1~1.5份。
2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于：其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇-N中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉；所用粘合剂为各种浓度的乙醇，各种浓度的淀粉浆，水等中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述缓释片包括重量计的左旋奥拉西坦1份、羟丙甲基纤维素0.70～0.85份、壳多糖0.20~0.25份、微粉硅胶0.07~0.10份、硬脂酸镁0.025~0.045份、滑石粉0.025~0.045份、体积分数为50%~80%的乙醇1.1~1.3份。
4.如权利要求3所述的缓释片，其特征在于：所述缓释片包括重量计的左旋奥拉西坦1份、羟丙甲基纤维素0.78～0.80份、壳多糖0.22~0.24份、微粉硅胶0.08~0.09份、硬脂酸镁0.035~0.040份、滑石粉0.035~0.040份、体积分数为65%~75%的乙醇1.22~1.25份。
5.如权利要求1～4任一项所述左旋奥拉西坦缓释片的制备方法，按如下步骤进行：
（1）将左旋奥拉西坦与缓释骨架材料混合粉碎成细粉，过筛；
（2）加入粘合剂，混合，以18目筛网制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，以18目筛网整粒，备用；
（3）将助流剂、润滑剂、抗粘剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，混合均匀；
（4）压片包衣：调节好压片机，压片，将压制的缓释片包防潮衣；包衣材料为欧巴代，包衣增重量为制剂总重量的2%～3%；
（5）包装即得。
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