CN106943376A - 一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋奥拉西坦颗粒,它是由下列重量配比的原辅料制得:左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.5~0.9份、微晶纤维素1.2 ~1.6份、羧甲基纤维素钠1.1~1.6份、乳糖0.5~1.0份、滑石粉0.05~0.12份、聚乙二醇4000 0.5~1.1份、羟丙甲纤维素0.3~0.8份、蜂蜜0.2~0.6份、体积分数为70%~95%的乙醇3~9份;按照本发明制得的左旋奥拉西坦颗粒制粒过程不会粘连筛网、易于制粒,产品粉层量少,颗粒粒径均一,流动性好,休子角小于34°,装量差异低于5%,储存过程稳定性好,产品不易吸潮结块,产品货架期长达24个月,制备工艺简单可行,值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域,具体涉及一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam,CAS No.:62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396),是环GABOB衍生物,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,促进脑代谢,透过血脑屏障,对特异性中枢神经道路有刺激作用,可以改善智力和记忆,对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效,并且该药物毒性极低,无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法,Chiodini等人在WO9306826A中披露,临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋),奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有奥拉西坦颗粒主要存在制粒过程易粘连筛网、制粒困难,制备的颗粒粉层较多,粒径不易控制,储存过程稳定性较差,颗粒吸湿性强,易粘连结块,货架期短等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易制备,粒径可控、稳定性好的左旋奥拉西坦颗粒。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦颗粒的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的:
一种左旋奥拉西坦颗粒,其特征在于,它是以左旋奥拉西坦为原料,再加入一定量的填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料制得;其中所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一种或多种;所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一种或多种;所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种;所述包衣材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现,特定的原辅料种类配合特定的原辅料用量配比关系,再配合特殊的处理方式,可使得上述左旋奥拉西坦颗粒制粒过程易于制粒,不会粘连筛网,产品不易吸湿,不易粘连结块、颗粒粒径均匀,装量差异小,产品稳定性好,货架期长;上述左旋奥拉西坦颗粒,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料制得:左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.5~0.9份、微晶纤维素1.2~1.6份、羧甲基纤维素钠1.1~1.6份、乳糖0.5~1.0份、滑石粉0.05~0.12份、聚乙二醇40000.5~1.1份、羟丙甲纤维素0.3~0.8份、蜂蜜0.2~0.6份、体积分数为70%~95%的乙醇3~9份;取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,备用;取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,置于湿法制粒机中,加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥,干燥时间为50~55分钟;取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素,加水制成质量分数为8%~10%的包衣液,备用;将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料;将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒;将处方量的滑石粉粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min即得。
进一步的,为了进一步提高左旋奥拉西坦颗粒的稳定性,延长货架期,一种左旋奥拉西坦颗粒,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料制得:左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.6~0.8份、微晶纤维素1.3~1.5份、羧甲基纤维素钠1.2~1.5份、乳糖0.7~0.9份、滑石粉0.07~0.11份、聚乙二醇40000.7~1.0份、羟丙甲纤维素0.4~0.7份、蜂蜜0.3~0.5份、体积分数为75%~85%的乙醇5~8份;取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,备用;取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,置于湿法制粒机中,加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥,干燥时间为50~55分钟;取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素,加水制成质量分数为8%~10%的包衣液,备用;将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料;将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒;将处方量的滑石粉粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min即得。
一种左旋奥拉西坦颗粒的制备方法,其特征在于,它是按如下步骤制得的:
1.粘合剂的制备:取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,即得;
2.原辅料前处理:取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,备用;
3.制粒:取前处理后所得混合粉末,置于湿法制粒机中,加入粘合剂,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;
4.干燥:将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥;随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况,防止颗粒粘住锅底,造成颗粒焦化或糊化,干燥时间为50~55分钟,保证颗粒水分≤3%;
5.包衣:
(1)包衣液的配置:取处方量的包衣材料,加水制成质量分数为8%~10%的溶液,备用;
(2)包衣过程:将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料,即得包衣颗粒;
6.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下;
7.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
8.内包:用颗粒包装机进行包装,设定包装规格为1g/袋,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下,即得。
本发明具有如下的有益效果:
本发明左旋奥拉西坦颗粒制粒过程不会粘连筛网、易于制粒,颗粒粉层量少,粒径均一,流动性好,休子角小于34°,装量差异低于5%,储存过程稳定性好,产品不易吸潮结块,产品货架期长达24个月,制备工艺简单可行,值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦颗粒,按以下步骤制得:
制剂工艺:
1.粘合剂的制备:取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,即得;
2.原辅料前处理:取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,备用;
3.制粒:取前处理后所得混合粉末,置于湿法制粒机中,加入粘合剂,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;
4.干燥:将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥;随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况,防止颗粒粘住锅底,造成颗粒焦化或糊化,干燥时间为50~55分钟,保证颗粒水分≤3%;
5.包衣:
(1)包衣液的配置:取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素,加水制成质量分数为8%~10%的溶液,备用;
(2)包衣过程:将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料,即得包衣颗粒;
6.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下;
7.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
8.内包:用颗粒包装机进行包装,设定包装规格为1g/袋,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下,即得。
在制粒过程中,观察可知,实施例1制粒过程未发现粘连筛网的情况,产品易于制粒。
为了更好的理解本发明,以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果,而非对本发明的限制。
试验一:颗粒休子角测定
1.试验材料:实施例1制备过程中总混完成后样品
2.试验方法:实施例1总混完成后,分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角,判定其流动性;
3.试验结果:
4.试验结论:由上表试验结果可看出,五次测量休止角均小于34°,表明颗粒流动性好。
试验二:装量差异
1.试验材料:取实施例1制得的颗粒样品10袋,照《中国药典》2010年版二部附录颗粒剂项下装量差异检查。
2.测定法:取供试品10袋,分别称定每袋内容物的重量,每袋的重量与标示装量相比较。
3.试验结果:装量差异检查结果见下表:3
4.试验结论:由上表试验结果可以看出,本品装量差异均小于±4%,证明装量差异稳定,装量差异小。
试验三:本发明一种左旋奥拉西坦颗粒稳定性实验
实验材料:
左旋奥拉西坦颗粒:为实施例1制得。
加速实验方法:将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装,置加速实验箱中,一定时间取样,对考察项目进行检验。
加速实验温度:40±2℃
加速实验湿度:RH75%±5%
考察时间:0、1、2、3、6月
考察指标:性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
加速试验稳定性记录:
加速实验结果表明:加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当,表明本品加速实验6月,质量保持稳定,本品稳定性较好。
长期实验方法:将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装,置长期留样箱中,一定时间取样,对考察项目进行检验。
长期实验温度:25±2℃
长期实验湿度:RH60%±10%
考察时间:0、3、6、9、12、18、24月
考察指标:性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录:
长期试验表明:本品长期试验24个月性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化,均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定,故本品有效期最少24个月,长期试验仍在继续考察过程中。
实施例2
一种左旋奥拉西坦颗粒,按以下步骤制得:
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。观察产品制粒过程未发现粘连筛网的现象,产品易于制粒。所制得的成品按按实施例1的试验方法进行试验,休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好,休子角低于33°,装量差异试验表明本品装量差异小于5%,本品装量稳定,可控,稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定,长期24个月质量稳定,故本品有效期至少24个月。
实施例3
一种左旋奥拉西坦颗粒,按以下步骤制得:
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。观察产品制粒过程未发现粘连筛网的现象,产品易于制粒。所制得的成品按按实施例1的试验方法进行试验,休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好,休子角低于33°,装量差异试验表明本品装量差异小于5%,本品装量稳定,可控,稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定,长期24个月质量稳定,故本品有效期至少24个月。
实施例4-6:一种左旋奥拉西坦颗粒,按以下重量的原辅料制备而得,制备方法同实施例1:
实施例 | 4 | 5 | 6 |
左旋奥拉西坦 | 1份 | 1份 | 1份 |
甘露醇 | 0.6份 | 0.7份 | 0.8份 |
微晶纤维素 | 1.5份 | 1.4份 | 1.3份 |
羧甲基纤维素钠 | 1.4份 | 1.3份 | 1.4份 |
乳糖 | 0.8份 | 0.7份 | 0.9份 |
滑石粉 | 0.08份 | 0.09份 | 0.08份 |
聚乙二醇4000 | 0.9份 | 0.8份 | 0.9份 |
羟丙甲纤维素 | 0.5份 | 0.6份 | 0.5份 |
蜂蜜 | 0.4份 | 0.3份 | 0.5份 |
体积分数为80%酒精 | 6份 | 7份 | 6份 |
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。观察实施例4、5、6产品制粒过程均未发现粘连筛网的现象,实施例4、5、6的产品易于制粒。实施例4、5、6所制得的成品按实施例1的试验方法进行试验,实施例4、5、6所制得的产品休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好,休子角分别低于33°、34°、33°,实施例4、5、6装量差异试验表明本品装量差异均小于4%,故本品装量均稳定,可控,实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量均稳定,长期24个月质量均稳定,故本品有效期至少24个月。
Claims (3)
1.一种左旋奥拉西坦颗粒,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料和制备方法制得:左旋奥拉西坦约1份、甘露醇约0.5~0.9份、微晶纤维素约1.2 ~1.6份、羧甲基纤维素钠约1.1 ~1.6份、乳糖约0.5~1.0份、滑石粉约0.05~0.12份、聚乙二醇4000 约0.5~1.1份、羟丙甲纤维素约0.3~0.8份、蜂蜜约0.2~0.6份、体积分数为70%~95%的乙醇约3~9份;取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,备用;取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,置于湿法制粒机中,加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥,干燥时间为50~55分钟;取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素,加水制成质量分数为8%~10%的包衣液,备用;将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料;将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒;将处方量的滑石粉粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min即得。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦颗粒,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料和制备方法制得:左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.6~0.8份、微晶纤维素1.3 ~1.5份、羧甲基纤维素钠1.2 ~1.5份、乳糖0.7~0.9份、滑石粉0.07~0.11份、聚乙二醇4000 0.7~1.0份、羟丙甲纤维素0.4~0.7份、蜂蜜0.3~0.5份、体积分数为75%~85%的乙醇5~8份;取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,备用;取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,置于湿法制粒机中,加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥,干燥时间为50~55分钟;取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素,加水制成质量分数为8%~10%的包衣液,备用;将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料;将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒;将处方量的滑石粉粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min即得。
3.如权利要求1或2所述的左旋奥拉西坦颗粒的制备方法,其特征在于,它是按如下步骤制得的:
A.粘合剂的制备:取处方量的蜂蜜,置于铁锅中,加入蜂蜜2倍重量份的纯化水,搅拌均匀,加热至100~105℃,保温20~25分钟,取出,用80目筛过滤,取滤液,放冷后加入处方量的乙醇,搅拌溶解,即得;
B.原辅料前处理:取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中,粉碎过100目筛,备用;
C.制粒:取前处理后所得混合粉末,置于湿法制粒机中,加入粘合剂,启动制粒机(安装18目尼龙筛),开始制粒;
D.干燥:将湿颗粒投入流化床中,温床温度设定50℃~70℃,开始干燥;随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况,防止颗粒粘住锅底,造成颗粒焦化或糊化,干燥时间为50~55分钟,保证颗粒水分≤3%;
E.包衣:
E1.包衣液的配置:取处方量的包衣材料,加水制成质量分数为8%~10%的溶液,备用;
E2.包衣过程:将上述干颗粒投入流化床中,通入热空气,使之悬浮流化,床温为40~50℃;将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床,设定喷浆速度50~60rpm,雾化压力为0.8~1.0bar,持续进风干燥,溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热,冷却出料,即得包衣颗粒;
F.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中,用20目筛过筛整粒,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下;
G.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
H.内包:用颗粒包装机进行包装,设定包装规格为1g/袋,控制环境温度25℃以下,相对湿度50%以下,即得。
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