CN102579386A - 一种稳定的奥拉西坦制剂 - Google Patents

Abstract

本文涉及一种稳定的奥拉西坦药物组合物，其特征在于药物组合物含有有效治疗量的选自奥拉西坦的新型吡咯烷酮类益智药，选自如依他酸二钠、抗坏血酸等的药物稳定剂和药学上可接受的辅料，可有效防止有效成分的氧化、降解。本发明还提供了由上述药物组合物制成的薄膜衣片剂和硬胶囊的方法。按照本发明的配方和制备方法制得的奥拉西坦制剂有良好的存储稳定性。

Description

一种稳定的奥拉西坦制剂

技术领域

本发明涉及一种稳定的奥拉西坦制剂，具体地涉及奥拉西坦胶囊剂和薄膜衣片剂，属医药技术领域。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam，CAS62613-82-5）由意大利ISF S.P.A公司开发，为新一代抗缺氧类促智药，具有如下结构：

化学命名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯乙酰胺，属GABOB环状衍生物。奥拉西坦是一类能促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物，能选择性的作用于大脑皮层和海马，具有激活、保护和促进神经细胞的功能恢复作用，而本身无直接血管活性，也无中枢兴奋作用，对学习记忆力的改善是一种持久的促进作用。奥拉西坦能改善脑代谢，临床上用于治疗各种理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全等。对痴呆、休克，老年精神衰退综合征（如记忆力衰退、适应性降低、老年虚弱和精神性活动障碍等）、低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、工作效率的提高均有一定疗效。奥拉西坦在提供慢性精神分裂症患者认知功能、生活质量方面也有明显效果。此外奥拉西坦具有极低的毒性和良好的耐受性以及吡拉西坦所没有的抗凝血酶Ⅲ的作用。因此，奥拉西坦应用前景广阔。

奥拉西坦由于它本身的化学结构（甘氨酸衍生物），能与许多金属离子发生配合反应同时释放出氢离子；另外由于结构中羟基的存在，奥拉西坦易被金属离子或其他氧化物氧化，特别是在一些夏季温度较高的地区，这种由于金属离子或其他氧化物的存在导致奥拉西坦制剂中有关物质的升高尤为明显，而我们在制备、储存、运输或使用奥拉西坦制剂过程中不可避免的会引进微量的金属离子和接触到一些氧化物。同时奥拉西坦对光也比较敏感，将其暴露在光线下容易降解。

申请号为200410023403.4、题为“奥拉西坦分散片及其制备方法”公开了一种能在肠胃中迅速崩解并均匀分散的奥拉西坦分散片的制备方法，该处方组成为：奥拉西坦10-90%，崩解剂2-90%，润滑剂及助流剂0-20%，粘合剂0-20%，该文并未提及有关奥拉西坦的稳定性方面的问题；申请号为03138998.8、题为“一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品”公开了一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品，该制备方法的处方组成为奥拉西坦、山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖酸钠、注射用水，也未涉及考察奥拉西坦的稳定性方面的问题；申请号为200710151608.4、题为“奥拉西坦注射液”公开了一种具有良好存储稳定性的奥拉西坦注射液，该处方组成为奥拉西坦、葡萄糖、注射用水、柠檬酸和柠檬酸钠，其中处方中的柠檬酸和柠檬酸钠不但能调节pH值，还具有络合金属离子的目的，所以可以将其中的金属离子浓度降低，从而达到增加该注射液稳定的目的。该文中只提及金属离子对活性成分稳定性的影响，忽略了自然界中其他氧化物对奥拉西坦的氧化作用。

本发明正是为克服上述奥拉西坦的稳定性问题而展开的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种稳定的奥拉西坦组合物，该组合物具有良好的稳定性，不易因金属离子或其他氧化剂的存在发生配合、氧化反应而变色；目的之二是提供由上述组合物制成奥拉西坦胶囊和薄膜衣片剂的方法，其中胶囊壳和薄膜衣中均含有不透光的材料。该剂型具有良好的避光性，活性成分不易遇光而分解。

本发明的药物制剂中所选用的药物稳定剂包括络合剂和协同剂。络合剂依他酸二钠能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳固的螯合物来免除金属离子对自氧化反应中链反应的催化作用，达到抑制自氧化反应的目的，从而提高药物稳定性；协同剂抗坏血酸不但具有很强的还原性，能较药物先被氧化，阻止氧化剂与药物活性成分的作用，还能增强抗氧剂的效能，也可与某些金属离子发生伪络合作用。这两种抗氧剂的作用机理证明他们更适于保护奥拉西坦或与奥拉西坦有相似化学结构的一类物质在金属离子或其他氧化物存在下不被氧化。

本发明所提供的含有上述药物组合物的剂型为胶囊剂和薄膜衣片剂形式。首先其为固体制剂形式，储存、携带方便；再次在胶囊壳和薄膜衣中加入不透光的材料二氧化钛可有效避免活性成分奥拉西坦暴露在光线下分解。而采用其他剂型必须在包装材料上进行限定（采用不透光的包装材料），且不能避免储存、运输、使用过程中因特殊原因（外包装破损、瓶盖忘盖等）而使活性成分暴露在光线之下的情况。

    故本发明所提供的奥拉西坦制剂的储存条件比较宽松，可在高温、光照下储存较长时间而不会造成有关物质增高。

更具体的：

（1）本发明提供了一种新型奥拉西坦薄膜衣片剂，该剂型具有良好的稳定性。

（2）本发明提供的奥拉西坦薄膜衣片剂，包括活性成分奥拉西坦、药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（3）根据（1）或（2）所说的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中奥拉西坦的含量占制剂重量的20-90%，优选40-80%，更优选50-75%。

（4）根据（1）或（2）所说的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中所述的药物稳定剂包括依他酸二钠、依地酸钙钠、硫脲、半胱氨酸、枸橼酸、枸橼酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、酒石酸、苯甲酸钠中的一种或几种。优选依他酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸、抗坏血酸，更优选依他酸二钠、抗坏血酸。

（5）根据（1）或（2）所说的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中药物稳定剂的用量为0.2-5%，优选1-4%，更优选2-4%。

（6）根据（1）—（5）所述的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中含有20-90%重量分奥拉西坦，0.2-5%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（7）根据（1）—（5）所述的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中含有40-80%重量分奥拉西坦，1-4%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（8）根据（1）—（5）所述的奥拉西坦薄膜衣片剂，其中含有50-75%重量分奥拉西坦，2-4%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（9）根据（1）—（8）所述的薄膜衣片剂，药物稳定剂选自依他酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸和抗坏血酸。

（10）根据（1）—（8）所述的薄膜衣片剂，药物稳定剂为依他酸二钠和抗坏血酸。

另外，

（11）本发明提供了一种新型奥拉西坦胶囊剂，该剂型具有良好的稳定性。

（12）本发明提供的奥拉西坦胶囊剂，包括活性成分奥拉西坦、药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（13）根据（11）或（12）所说的奥拉西坦胶囊剂，其中奥拉西坦的含量占制剂重量的20-90%，优选40-80%，更优选50-75%。

（14）根据（11）或（12）所说的奥拉西坦胶囊剂，其中所述的药物稳定剂包括依他酸二钠、依地酸钙钠、硫脲、半胱氨酸、枸橼酸、枸橼酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、酒石酸、苯甲酸钠中的一种或几种。优选依他酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸、抗坏血酸，更优选依他酸二钠、抗坏血酸。

（15）根据（11）或（12）所说的奥拉西坦胶囊剂，其中药物稳定剂的用量为0.2-5%，优选1-4%，更优选2-4%。

（16）根据（1）—（5）所述的奥拉西坦胶囊剂，其中含有20-90%重量分奥拉西坦，0.2-5%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（17）根据（11）—（15）所述的奥拉西坦胶囊剂，其中含有40-80%重量分奥拉西坦，1-4%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（18）根据（11）—（15）所述的奥拉西坦胶囊剂，其中含有50-75%重量分奥拉西坦，2-4%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

（19）根据（11）—（18）所述的胶囊剂，药物稳定剂选自依他酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸和抗坏血酸。

（20）根据（11）—（18）所述的胶囊剂，药物稳定剂为依他酸二钠和抗坏血酸。

具体实施方式

实施例1：奥拉西坦薄膜衣片剂

片芯成分	重量比例(%)
		奥拉西坦	50
微晶纤维素	36.5
		交联羧甲基纤维素钠	7.6
依他酸二钠	2
		抗坏血酸	2
胶态二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1
羟丙甲纤维素	0.4

制备工艺：将奥拉西坦、依他酸二钠、抗坏血酸过100目筛混匀，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水份在3.0%以内，24目整粒，与交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中奥拉西坦含量，确定片重，压片、包薄膜衣即得。其中薄膜衣成分为羟丙甲纤维素、PEG4000、PEG400、二氧化钛。

对比实施1：奥拉西坦片剂

物料名称	重量比例(%)
		奥拉西坦	50
微晶纤维素	40.5
		交联羧甲基纤维素钠	7.6
胶态二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1
羟丙甲纤维素	0.4

制备工艺：将奥拉西坦过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水份在3.0%以内，24目整粒，与交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中奥拉西坦含量，确定片重，压片即得。

按照影响因素试验方法（中国药典2010年版二部附录）比较本发明实施例1和对比实施例1所制备的奥拉西坦制剂放置10天后有关物质增长情况，分别在高温60℃±2℃及照度为4500lx±500lx条件下各放置10天，考察有关物质增长情况。结果见表1、表2：

实施例1和对比实施例1在高温60℃±2℃下的有关物质增长情况

表1 

实施例1和对比实施例1在光照4500lx±500lx下的有关物质增长情况

表2 

实施例2：奥拉西坦胶囊剂

颗粒成分	重量比例(%)
		奥拉西坦	50
微晶纤维素	36.5
		交联羧甲基纤维素钠	7.6
依他酸二钠	2
		抗坏血酸	2
胶体二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1
羟丙甲纤维素	0.4

制备工艺：将奥拉西坦过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水份在3.0%以内，24目整粒， 根据主药含量将颗粒填充于预先制备好的胶囊壳中。胶囊壳成分含二甲硅油、明胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛、黑色油墨等。

对比实施例2：奥拉西坦颗粒剂

物料名称	重量比例(%)
		奥拉西坦	50
微晶纤维素	40.5
		交联羧甲基纤维素钠	7.6
胶体二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1
羟丙甲纤维素	0.4

制备工艺：将奥拉西坦过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水份在3.0%以内，24目整粒， 即得。

按照影响因素试验方法（中国药典2010年版二部附录）比较本发明实施例1和对比实施例1所制备的奥拉西坦制剂放置10天后有关物质增长情况，分别在高温60℃±2℃及照度为4500lx±500lx条件下各放置10天，考察有关物质增长情况。结果见表3、表4：

实施例2和对比实施例2在高温60℃±2℃下的有关物质增长情况：

表3

实施例2和对比实施例2在光照4500lx±500lx下的有关物质增长情况：

表4

由表1、2、3和4影响因素试验结果可知，不采用本发明所述制备方法制备的自制制剂杂质增长很快，10天总杂＞1%；而采用本发明所述制备方法制备的的自制制剂杂质增长很慢，10天总杂＜0.2%。因此，由本发明所述组合物制备成的薄膜衣片剂和胶囊剂均具有良好的稳定性，制备成德奥拉西坦制剂使用更安全，质量更可控。

Claims (10)

1.一种奥拉西坦胶囊剂和薄膜衣片剂，包括活性成分奥拉西坦、药物稳定剂和药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于奥拉西坦占制剂重量的20%-90%。

3.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于奥拉西坦占制剂重量的50%-75%。

4.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于，所述的药物稳定剂选自依他酸二钠、依地酸钙钠、硫脲、半胱氨酸、枸橼酸、枸橼酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、酒石酸、苯甲酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的奥拉西坦制剂，其特征在于，所述的药物稳定剂选用

依他酸二钠、抗坏血酸。

6.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于，所述药物稳定剂的用量

为0.2%-5%。

7.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于，所述药物稳定剂的用量

为2%-4%。

8.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，包括活性成分奥拉西坦、药物稳定剂

和药学上可接受的辅料，其中药物稳定剂选自依他酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸、抗坏血酸。

9.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，包括20%-90%重量分奥拉西坦、0.2%-5%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料，其中药物稳定剂为依他酸二钠和抗坏血酸。

10.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，包括50%-75%重量分奥拉西坦、2%-4%重量分药物稳定剂和药学上可接受的辅料，其中药物稳定剂为依他酸二钠和抗坏血酸。