CN107510658A - 一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺颗粒是由下列原辅料制得：（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份、L‑半胱氨酸0.7~1.3份、甘露醇0.6~1.0份、微晶纤维素0.8~1.5份、羧甲基纤维素钠0.7~1.2份、乳糖0.7~1.3份、硬脂酸镁0.11~0.17份、聚乙二醇4000 0.8~1.5份、羟丙甲纤维素0.8~1.6份、低取代羟丙基纤维素0.5~1.0份、聚山梨酯80 0.05~0.09份、50%~70%的乙醇8~15份；按照本发明制得的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺颗粒制备过程杂质增加量仅为0.04%，颗粒全部溶散时间少于30秒，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达24个月。

Description

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法。
背景技术
左旋奥拉西坦化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：
该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒主要存在制备过程中杂质增加较大、储存过程稳定性较差，颗粒吸湿性强，易粘连结块，货架期短，颗粒溶散速度慢等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶散速度快、稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒。
本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料制得；其中所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、L-半胱氨酸中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一种或多种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种；所述包衣材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或多种。
发明人合理的处方配比，配合特定制备方法，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒制备过程杂质增加量较小，产品不易吸湿，不易粘连结块、产品稳定性好，货架期长，颗粒溶散速度快；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料按以下步骤制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、L-半胱氨酸0.7～1.3份、甘露醇0.6～1.0份、微晶纤维素0.8～1.5份、羧甲基纤维素钠0.7～1.2份、乳糖0.7～1.3份、硬脂酸镁0.11～0.17份、聚乙二醇4000 0.8～1.5份、羟丙甲纤维素0.8～1.6份、低取代羟丙基纤维素0.5～1.0份、聚山梨酯800.05～0.09份、体积分数为50％～70％的乙醇溶液8～15份；取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、低取代羟丙基纤维素置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛后置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机(安装24目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃～60℃干燥时间为120min～150min，使得颗粒含水量≤3％(质量百分含量)；取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6％～9％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒。
进一步的，为了进一步加快(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的溶散速度，提高颗粒稳定性，延长货架期；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料按以下步骤制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、L-半胱氨酸0.9～1.2份、甘露醇0.7～0.9份、微晶纤维素1.0～1.3份、羧甲基纤维素钠0.9～1.1份、乳糖0.9～1.2份、硬脂酸镁0.13～0.15份、聚乙二醇40001.0～1.3份、羟丙甲纤维素1.1～1.5份、低取代羟丙基纤维素0.6～0.9份、聚山梨酯800.06～0.08份、体积分数为50％～70％的乙醇溶液9～13份；取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、低取代羟丙基纤维素置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛后置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机(安装24目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃～60℃干燥时间为120min～150min，使得颗粒含水量≤3％(质量百分含量)；取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6％～9％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒。
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、矫味剂、崩解剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机(安装24目尼龙筛)，开始制粒；
3.干燥：将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃～60℃干燥时间为120min～150min，使得颗粒含水量≤3％(质量百分含量)；
4.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6％～9％的包衣液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用24目尼龙筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
6.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒制备过程杂质增加量较小，其增加量仅为0.04％，溶散速度快，颗粒全部溶散时间不会超过30秒，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、低取代羧甲基纤维素置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入处方量的体积分数50％的乙醇溶液和聚山梨酯80，启动制粒机(安装24目尼龙筛)，开始制粒；
3.干燥：将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃～60℃干燥时间为120min～150min，使得颗粒含水量≤3％(质量百分含量)；
4.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为6％～9％的包衣液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用24目尼龙筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
6.总混：将硬脂酸镁粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
试验一：溶散时间测定
1.试验材料：实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒；
2.试验方法：取实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒10袋，置于100ml烧杯中，加入50ml温度为25℃的纯化水，静止，观察全部溶散所需要的时间；
3.试验结果见下表：
试验编号 1# 2# 3# 4# 5#
溶散时间(min) 25秒 23秒 27秒 21秒 22秒
试验编号 6# 7# 8# 9# 10#
溶散时间(min) 25秒 26秒 23秒 26秒 24秒
4.试验结论：由上表试验结果可看出，多次测量颗粒溶散时间均少于30秒，证明按本发明制得的颗粒溶散速度快。
实验二：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒处方对制备过程杂质增加的影响
1.实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒样品：按实施例1制备。
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒对照样品：为在实施例1处方的基础上缺少L-半胱氨酸所制得的样品，其制备工艺同实施例1。
2.实验方法：实施例1制备过程中，分别测定(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料药和(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒成品的有关物质，观察(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒在制备过程中杂质增加情况。同时，取缺少L-半胱氨酸的实施例1的处方作为对照处方，按实施例1的制备方法制备，同样分别测定(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料药和(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒成品的有关物质，观察(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒在制备过程中杂质增加情况。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1的处方，配合特定制备方法，有关物质增加仅为0.02％，明显优于对照样品。
试验三：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒稳定性实验
实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
加速实验湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期实验温度：25±2℃
长期实验湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实施例2
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，溶散时间测定表明本品溶散速度快，多个样品溶散时间均小于30秒；产品处方对制备过程杂质增加的影响试验结果表明本品制备过程杂质增加量较小，制备过程中有关物质仅增加0.03％；稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例3
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，溶散时间测定表明本品溶散速度快，多个样品溶散时间均小于30秒；产品处方对制备过程杂质增加的影响试验结果表明本品制备过程杂质增加量较小，制备过程中有关物质仅增加0.02％；稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。实施例4、5、6所生产的样品按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、6样品溶散时间测定表明本品溶散速度快，多个样品溶散时间均小于30秒；实施例4、5、6产品处方对制备过程杂质增加的影响试验结果表明本品制备过程杂质增加量均较小，制备过程中有关物质分别增加0.02％、0.04％、0.03％；实施例4、5、6稳定性试验结果表明本品加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。

Claims (3)

1.一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料按以下步骤制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺约1份、L-半胱氨酸约0.7~1.3份、甘露醇约0.6~1.0份、微晶纤维素约0.8~1.5份、羧甲基纤维素钠约0.7~1.2份、乳糖约0.7~1.3份、硬脂酸镁约0.11~0.17份、聚乙二醇4000 约0.8~1.5份、羟丙甲纤维素约0.8~1.6份、低取代羟丙基纤维素约0.5~1.0份、聚山梨酯80 约0.05~0.09份、体积分数为50%~70%的乙醇溶液约8~15份；取（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、低取代羟丙基纤维素置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛后置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机（安装24目尼龙筛），开始制粒；将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃~60℃干燥时间为120min~150min，使得颗粒含水量≤3%（质量百分含量）；取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6%~9%的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒。
2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料按以下步骤制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、L-半胱氨酸0.9~1.2份、甘露醇0.7~0.9份、微晶纤维素1.0~1.3份、羧甲基纤维素钠0.9~1.1份、乳糖0.9~1.2份、硬脂酸镁0.13~0.15份、聚乙二醇40001.0~1.3份、羟丙甲纤维素1.1~1.5份、低取代羟丙基纤维素0.6~0.9份、聚山梨酯80 0.06~0.08份、体积分数为50%~70%的乙醇溶液9~13份；取（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-半胱氨酸、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、低取代羟丙基纤维素置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛后置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机（安装24目尼龙筛），开始制粒；将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃~60℃干燥时间为120min~150min，使得颗粒含水量≤3%（质量百分含量）；取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6%~9%的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒。
3.如权利要求1和2所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.原辅料前处理：取处方量的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、矫味剂、崩解剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
B.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂和聚山梨酯80，启动制粒机（安装24目尼龙筛），开始制粒；
C.干燥：将湿颗粒投入鼓风干燥箱中，设置温度50℃~60℃干燥时间为120min~150min，使得颗粒含水量≤3%（质量百分含量）；
D.包衣：
D⑴包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为6%~9%的包衣液，备用；
D⑵包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
E.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用24目尼龙筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50%以下；
F.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min；
G.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50%以下，即得。
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