CN106619526A - 一种稳定性好的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种稳定性好的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺约1份、甘露醇约1.2~1.7份、微晶纤维素约0.9~1.5份、羧甲基纤维素钠约0.9~1.5份、乳糖约1.0~1.4份、滑石粉约0.05~0.11份、聚乙二醇4000约0.7~1.2份、羟丙甲纤维素约0.7~1.0份、蔗糖约2~5份、乙基麦芽酚约0.3~0.8份、质量分数为6%~8%的淀粉浆约6~11份；按照本发明制得的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺颗粒粉层量少，颗粒粒径均一，流动性好，休子角小于34°，装量差异低于4%，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达36个月，口感好，能被大部分患者所接受，制备工艺简单可行，值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒主要存在制备过程颗粒粉层较多，粒径不易控制，储存过程稳定性较差，颗粒吸湿性强，易粘连结块，货架期短，颗粒口感差，不易被患者所接受等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒。
本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料制得；其中所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一种或多种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述包衣材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，特定的配方在配合特定的处理方式，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒不易吸湿，不易粘连结块、颗粒粒径均匀，装量差异小，产品稳定性好，货架期长并且口感好，易被广大患者所接受；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.2～1.7份、微晶纤维素0.9～1.5份、羧甲基纤维素钠0.9～1.5份、乳糖1.0～1.4份、滑石粉0.05～0.11份、聚乙二醇4000 0.7～1.2份、羟丙甲纤维素0.7～1.0份、蔗糖2～5份、乙基麦芽酚0.3～0.8份、质量分数为6％～8％的淀粉浆6～11份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、乙基麦芽酚置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
进一步的，为了进一步提高(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的稳定性，延长货架期，改善颗粒口感，一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.3～1.5份、微晶纤维素1.1～1.3份、羧甲基纤维素钠0.9～1.2份、乳糖1.1～1.3份、滑石粉0.06～0.10份、聚乙二醇4000 0.8～1.1份、羟丙甲纤维素0.8～1.0份、蔗糖3～5份、乙基麦芽酚0.5～0.7份、质量分数为6％～8％的淀粉浆6～9；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、乙基麦芽酚置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；
3.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；
4.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为8％～10％的溶液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
6.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒粉层量少，颗粒粒径均一，流动性好，休子角小于34°，装量差异低于4％，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达36个月，口感好，能被大部分患者所接受，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、乙基麦芽酚置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
2.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；
3.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；
4.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的溶液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
5.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
6.总混：将滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
7.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
试验一：颗粒休子角测定
1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品
2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；
3.试验结果：
4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于34°，表明颗粒流动性好。
试验二：装量差异
1.试验材料：取实施例1制得的颗粒样品10袋，照《中国药典》2010年版二部附录颗粒剂项下装量差异检查。
2.测定法：取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋的重量与标示装量相比较。
3.试验结果：装量差异检查结果见下表：
4.试验结论：由上表试验结果可以看出，本品装量差异均小于±4％，证明装量差异稳定，装量差异小。
试验三：本发明一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒稳定性实验
实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
加速实验湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期实验温度：25±2℃
长期实验湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24、36月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验36个月性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验36个月质量稳定，故本品有效期最少36个月，长期试验仍在继续考察过程中。
试验四：味道、口感市场调查
本发明一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒是经过特定原辅料配伍，经过多次调味而制成，具有口感极佳，味道香甜，能被广大患者所接受。
方法：随机选择10岁以上的人群1000人，进行味道品尝，现将品尝结果统计如下表：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒口味调查表
| 非常好 | 较好 | 一般 | 差 |
| 586 | 183 | 169 | 62 |
根据味道品尝市场调查可知，本品易于受广大患者所接受，具不完全统计，觉得味道非常好的占整个人群的58.6％，觉得味道比较好的占18.3％，觉得味道一般的占16.9％，觉得味道差的只占6.2％。故本品具有口感好，易受广大患者群体所接受的特点。
实施例2
一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查、样品稳定性试验以及口味调查，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于34°，装量差异试验表明本品装量差异小于±4％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月，口味调查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。
实施例3
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查、样品稳定性试验以及口味调查，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于34°，装量差异试验表明本品装量差异小于±4％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月，口味调查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。
实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、装量差异检查、样品稳定性试验以及口味调查，实施例4、5、6休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角检测均低于35°，实施例4、5、6装量差异试验表明本品装量差异均小于4％，本品装量稳定，可控，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期36个月质量稳定，故本品有效期至少36个月，实施例4、5、6口味调查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。
Claims (3)
1.一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料及以下步骤制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺约1份、甘露醇约1.2～1.7份、微晶纤维素约0.9～1.5份、羧甲基纤维素钠约0.9～1.5份、乳糖约1.0～1.4份、滑石粉约0.05～0.11份、聚乙二醇4000约0.7～1.2份、羟丙甲纤维素约0.7～1.0份、蔗糖约2～5份、乙基麦芽酚约0.3～0.8份、质量分数为6％～8％的淀粉浆约6～11份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、乙基麦芽酚置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
2.如权利要求1所述的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料及以下步骤制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺约1份、甘露醇约1.3～1.5份、微晶纤维素约1.1～1.3份、羧甲基纤维素钠约0.9～1.2份、乳糖约1.1～1.3份、滑石粉约0.06～0.10份、聚乙二醇4000约0.8～1.1份、羟丙甲纤维素约0.8～1.0份、蔗糖约3～5份、乙基麦芽酚约0.5～0.7份、质量分数为6％～8％的淀粉浆约6～9；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、乙基麦芽酚置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入质量分数为6％～8％的淀粉浆，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
3.如权利要求1或2所述的稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
B.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；
C.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；
D.包衣：
D(1)包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为8％～10％的溶液，备用；
D(1)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
E.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
F.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
G.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
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| CN102579386A (zh) * | 2012-03-19 | 2012-07-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种稳定的奥拉西坦制剂 |
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2015
- 2015-10-27 CN CN201510705285.3A patent/CN106619526A/zh not_active Withdrawn
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