CN101766595A - 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂 - Google Patents

Abstract

一种以左旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂。本发明涉及一种羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物左旋奥拉西坦的口服制剂。其包含如下结构所示的左旋奥拉西坦或其盐或它们的纯化水合物；化学名称为奥拉西坦-4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-乙酰胺；它是以左旋奥拉西坦与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服固体制剂。使用单一光学异构体的左旋奥拉西坦可以取得比消旋体更好的疗效以及更低的毒副作用，本发明左旋奥拉西坦固体制剂质量稳定、可控、安全有效。

Description

一种以左旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂

技术领域

本发明涉及一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物左旋奥拉西坦的制剂。它是单剂量左旋奥拉西坦与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂。使用单一光学异构体的左旋奥拉西坦可以取得比消旋体更好的疗效以及更低的毒副作用，本发明左旋奥拉西坦固体制剂质量稳定、可控、安全有效，属于医药技术领域。

背景技术

促智药(nootropic奥拉西坦)又称大脑激活素(cereboactive drug奥拉西坦)是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。Glurgea首次定义为nootropicdrug。促智药物要求选择作用于大脑皮质，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。

奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，左旋奥拉西坦与外消旋体比较，具有更好的疗效和更少的毒副作用。

发明内容

为提高药物活性，降低毒性，本发明提供一种单一光学异构体左旋奥拉西坦固体制剂。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：，一种，包括如下结构式所示的左旋奥拉西坦或其盐或它们的纯化水合物；化学名称为：奥拉西坦-4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-乙酰胺；它是以单剂量左旋奥拉西坦与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊、颗粒剂、口腔崩解片、泡腾片。

分子式：C6H10N2O3

分子量：158.16

左旋奥拉西坦的含量为每剂量50-1000mg；它包括左旋奥拉西坦、粘合剂、填充剂和崩解剂，填充剂和崩解剂的重量组成分别为10-60％，2-30％。还包括助流剂、润滑剂和矫味剂，二者的重量组成分别为1-5％，0.2-3％，0.01-2％。其中填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素；粘合剂包括但不限于淀粉、明胶糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa·奥拉西坦以下羟丙纤维素；崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁；矫味剂包括但不限于甜菊素、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。

本发明的药物制剂还包括润湿剂，为纯化水或者乙醇等。本发明所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

本发明左旋奥拉西坦固体制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。

具体实施方式：

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。

实施例1

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥拉西坦片。

制备工艺：

1.左旋奥拉西坦原料与辅料分别过80目筛，备用。

2.取左旋奥拉西坦与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例2

1.配制6％欧巴代肠溶包衣剂乙醇溶液；

2.取实施例1所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得左旋奥拉西坦肠溶片。

实施例3：

以如下重量比的原料制成1000片左旋奥拉西坦片。

制备工艺：

1.将左旋奥拉西坦原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取左旋奥拉西坦与山梨醇、微晶纤维素充分混合均匀，以水制软材，18目制粒，70℃烘干，18目整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例4：

1.配制欧巴代普通胃溶包衣液

2.取实施例3所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得左旋奥拉西坦普通薄膜衣片。

实施例5：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥拉西坦胶囊。

制备工艺：

1.将左旋奥拉西坦原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取左旋奥拉西坦用5％淀粉浆制软材，24目制粒，干燥后整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例6：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥拉西坦胶囊。

制备工艺：

1、将左旋奥拉西坦原料粉碎，过80目筛。

2、取左旋奥拉西坦，用5％PVP溶液制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入交联羧甲基纤维酸钠产、硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例7

以如下重量配比的原料制成1000袋左旋奥拉西坦颗粒剂，

制备工艺：

取左旋奥拉西坦及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例8

以如下重量配比的原料制成1000袋左旋奥拉西坦颗粒剂，

制备工艺：

取左旋奥拉西坦及蔗糖，粉碎，过80目筛，备用。香精加入纯化水100ml溶解，以此溶液制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例9

以如下重量配比的原料制成1000片左旋奥拉西坦颗口腔崩解片

制备工艺：

1.将左旋奥拉西坦原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取左旋奥拉西坦与预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，以水为粘合剂制软材，24目筛制粒，干燥后，24目筛整粒。

3.加入交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、柠檬香精和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例10

以如下重量配比的原料制成1000片左旋奥拉西坦颗口腔崩解片

制备工艺：

1.将左旋奥拉西坦原料与辅料分别过80目筛。

2.将各原辅料混合均匀，计算片重，压片。

实施例11

以如下重量配比的原料制成1000片左旋奥拉西坦泡腾片

制备工艺：

1.将左旋奥拉西坦原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取左旋奥拉西坦和酒石酸，以3％PVP水溶液分别制软材，干燥，控制水份在2％以下，整粒，备用。

3.碳酸氢钠以3％PVP水溶液分别制软材，干燥，控制水份在2％以下，整粒，备用。

4.将两部分颗粒、硬脂酸镁、香精及三氯蔗糖充分混合均匀，压片，即得。

实施例12

以如下重量配比的原料制成1000片左旋奥拉西坦泡腾片

制备工艺：

将各原辅料分别过60目筛，并在烘箱中烘干，水份控制在2％，将各辅料充分混合均匀，测定中间体含量，计算片重，压片。

Claims (8)

1.本发明为一种以左旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂，其包含如下结构式所示的左旋奥拉西坦或其盐或它们的纯化水合物；化学名称为：奥拉西坦-4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-乙酰胺；它是以单剂量左旋奥拉西坦与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的固体制剂，包括但不限于以下剂型普通片、薄膜衣片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、硬胶囊、颗粒剂。

2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于，所述各个组方中的左旋奥拉西坦的规格为每单位剂量50-1500mg，优选为200-1200mg。

3.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于，其药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂(必要的话)和包衣剂。

4.如权利要求3所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素。

5.如权利要求3所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇类或者羟丙纤维素。

6.如权利要求3所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者泡腾崩解剂。

7.如权利要求3所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、亮氨酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。

8.如权利要求3所述的左旋奥拉西坦固体制剂，其特征在于，泡腾片的制备工艺如下，是将主药与酸性泡腾崩解剂或其它辅料混合并制粒，干燥，控制水份在2％以下，再与碱性干燥颗粒(水份在2％以下)混合压片；或是将处方各原辅料进行烘干，混合物水份控制在2％以下，粉末直接进行压片而得。