CN108567748A - (s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺药物组合物,使用在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰的结晶形式(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺为活性成分，辅以精心选择的辅料，经流化床制粒压片制得。本发明(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺药物组合物硬度在35‑45N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30‑40S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过85%。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解制剂及其制备方法。
背景技术
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为88929-35-5)为白色微晶状粉末，熔点135-136℃，旋光度为-36.0°。(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺结构式如下：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺
研究表明，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，其对患者的神经功能恢复作用，对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效优于混选体4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
目前(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制剂还未上市销售。关于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，出于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片，以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且颗粒可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的第一目的在于提供一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
在制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片过程中，由于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺处方用量大且吸湿性强，所以制备的崩解片容易出现片重差异较大，过硬、过软、松片等现象，严重的还会出现“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，从而导致制备的口腔崩解片质量不合格，疗效不稳定。发明人经过大量研究，最终发现，采用特定结晶形式的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，用于制备口腔崩解片，颗粒流动性好，压片过程没有“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中药物成分不发生转晶现象，符合药学制剂要求。
本发明的目的是这样实现的：
本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片,由包含(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺44～85％，填充剂0～20％，崩解剂5～25％，粘合剂1～5％，矫味剂1～5％，润滑剂0～5％，以质量百分比计；所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为结晶形式，在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，上述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合。上述崩解剂选自干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。上述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。上述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。上述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了改善(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的口感，缩短崩解时限，根据本发明的一个实施方案，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片原料包含(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85％，填充剂0～15％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂0～3％；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了加快药物崩解与溶出，根据本发明的一个实施方案，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片,上述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；上述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成。
或者
根据本发明的一个实施方案，上述填充剂为药用碳酸钙与甘露醇按照质量比1：2～5混合而成；上述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成。
进一步优选，根据本发明的一个实施方案，上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备方法。
常用的制备口腔崩解片的方法主要有冻干法、固体溶液法、流化床制粒法、粉末直接压片法等。相对而言，冻干法和固体溶液法需要特定设备，成本较高，而且工艺复杂；虽然粉末直接压片法成本低、工艺简单，但是制备的口腔崩解片质量不好控制，口感较差，多有砂砾感。本发明选用流化床制粒法，能够有效地保证口腔崩解片的质量，同时成本相对较低。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
根据本发明的一个实施方案，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
2)流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为24～66℃，进风速率为820～1250m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1080～1520m3/小时，进风温度为47～109℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。
3)压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响，若粘壁严重时，甚至会出现塌锅的现象从而导致后续制粒工作无法进行。
根据本发明的一个实施方案，上述步骤(2)流化床制粒为将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为35～62℃，进风速率为970～1230m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1240～1450m3/小时，进风温度为65～95℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为5％-20％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
根据本发明的一个实施方案，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85％，填充剂0～15％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％分别过100目筛，备用；所述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
2)流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1210m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为68～90℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为6％-18％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
3)压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速18～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～18mm。
根据本发明的一个实施方案，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85％，填充剂0～15％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与甘露醇按照质量比1：2～5混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
2)流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1020～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1250～1420m3/小时，进风温度为68～92℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为7％-18％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
3)压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片,使用特定结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰)为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒，颗粒流动性好，压制口腔崩解片过程中没有出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，同时制备过程中不发生转晶现象；压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童患者。本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明使用含有一定量的甘露醇为填充剂，辅以特定比例的交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠作为崩解剂，制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片奥拉西坦晶型的稳定性好，药物崩解迅速，溶出快，同时无砂砾感。本发明通过流化床制粒法制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，制得的口腔崩解片硬度在35-45N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-40S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过85％。同时，通过进一步的参数控制，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
(一)、(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备
实施例1(本发明原料(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型)
将100g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99.2％)溶解在300mL正丙醇溶液中，45℃，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-19℃环境下冷却析晶24小时，得到无色块状晶体。
采用Bruker D8Advance衍射仪测定获得的结晶型产品的粉末，测定条件如下：CuKα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰。
对比实施例1
取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99.2％)100g，加入250mL甲醇溶解，减压浓缩至干，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺化合物。采用Bruker D8Advance衍射仪测定获得的结晶型产品的粉末，测定条件如下：CuKα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺在衍射角度2θ为10.50，12.52，13.96，15.03，16.52，17.36，18.67，19.27，20.16，20.60，20.87，21.27，21.99，23.38，24.22，25.11，25.95，26.28，30.04，30.73，31.07°处有特征吸收峰。
对比实施例2
取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99.2％)100g，加入300mL乙醇与水的混合溶剂(体积比为乙醇：水＝9∶1)溶解，然后冷却至18℃，搅拌析晶，抽滤，最后在45～55℃下真空干燥，得到39.8g(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末。采用Bruker D8Advance衍射仪测定获得的结晶型产品的粉末，测定条件如下：Cu Kα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺在衍射角度2θ为12.47，13.92，14.99，16.52，17.38，19.30，20.54，20.82，21.97，23.32，25.12，25.87，26.24，28.04，30.03，30.63°处有特征吸收峰。
(一)、本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备
实施例2
用结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰)为活性成分，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备口腔崩解片。
处方：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55g，甘露醇12g，药用碳酸钙6g,交联聚乙烯吡咯烷酮6g，羧甲基淀粉钠15g，聚乙烯吡咯烷酮3g，三氯蔗糖2g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、药用碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为50℃(记为初始进风温度)，进风速率为1100m3/小时(记为初始进风速率)；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1320m3/小时(记为再次进风温度)，进风温度为90℃(记为再次进风温度),粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为15％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速23r/min，填充压力为32N，充填深度为14mm。
用对比实施例1、2制备的结晶形式的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺以及实施例1的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99.2％，未结晶)为活性成分，参照实施例2的方法，与甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁等辅料经流化床制粒压片，制备口腔崩解片。
考察实施例2、对比实施例1、2(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型以及实施例1的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料(未结晶)为活性成分，制备的口腔崩解片的压片情况及晶型稳定性，具体结果见下表1。由下表1看出，对比实施例1制备的结晶形式的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为活性成分，经流化床制粒后的颗粒流动性好，片重差异小，硬度适中，片重差异小，口感好，同时制备的崩解片晶型与相应结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料不一致，制备过程中发生了晶型转变；对比实施例2制备的结晶形式的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为活性成分，经流化床制粒后的颗粒流动性一般，片重差异大，部分片剂崩解时间较长，同时制备的崩解片晶型与相应结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料不一致，制备过程中发生了晶型转变；使用实施例1中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料(未结晶左奥原料)为活性成分，经流化床制粒后的颗粒流动性较差，有架桥和鼠洞现象，片重差异大，部分片剂崩解时间较长。
表1不同晶型制备的口腔崩解片的压片情况及晶型稳定性考察
从上述结果明显看出，本发明使用的结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰)，经流化床制粒压片制备口腔崩解片，颗粒流动性良好，压片过程无“架桥现象”和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中不发生转晶现象，符合药学制剂要求。
以结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰)为药物活性成分，参照实施例2的方法，按照下表2的制备工艺，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备实施例3-8的口腔崩解片。
表2实施例3-8口腔崩解片制备工艺参数
实施例9
用结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰)为活性成分，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片。
处方：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺65g，甘露醇5g，微晶纤维素10g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g，羧甲基淀粉钠10g，聚乙烯吡咯烷酮3g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为52℃，进风速率为1120m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1350m3/小时，进风温度为86℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为25mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为34N，充填深度为15mm。
以结晶形式(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左奥)为药物活性成分，参照实施例9的制备方法，按照下表3的处方，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备实施例10-16的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片。
表3实施例10-16的口腔崩解片制备处方
(三)本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的质量评价
实施例17
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点
检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
鉴于中国食品药品监督管理局官网未公布的左旋奥拉西坦溶出检测方法，考虑到左旋奥拉西坦的物理、化学及生物学性质，推测在肠道中吸收，同时在检测原料药的饱和溶解度较低，在约pH5.6-5.8时，饱和溶解度最大，具有pH依赖性，且原料药为弱酸性药物，故定pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温(表面)为筛选介质，条件如下：
试验溶液：pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温
桨转速：50rpm
试验液体积：900mL。
上述实施例的评测结果如下表4。
实施例2-6/9-16制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在35-40N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限25-35S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过85％；在制剂过程中，药物晶型未发生变化，符合药剂学要求。采用含甘露醇的复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例9-13)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例14-16)崩解时限稍短，20min累计溶出率(％)较稍多。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别。如进风温度与进风速度控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深(如实施例7)；粘合剂的浓度与加入速度控制不好，会导致颗粒粒径大，脆性小，硬度大，物料结块，堵塞喷嘴，造成实际粘合剂用量不足，细粉多，甚至有塌床的危险(如实施例8)。将上述实施例2-14制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；同时样品在36个月时检测，处方中含有甘露醇的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片(如实施例9-13)，相对于不含有甘露醇的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片(如实施例14-16)有关物质含量更低；稳定性研究样品口感较好，表明样品在36个月效期内稳定性良好。

Claims (8)

1. (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片,由包含(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺44～85%，填充剂0～20%，崩解剂5～25%，粘合剂1～5%，矫味剂1～5%，润滑剂0～5%，以质量百分比计；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合；所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为结晶形式，在衍射角度2θ 为10.54±0.2°、 13.70±0.2°、 14.44±0.2°、 15.60±0.2°、 17.12±0.2°、 18.88±0.2°、 19.24±0.2°、 20.66±0.2°、 20.84±0.2°、 21.18±0.2°、 21.82±0.2°、22.94±0.2°、 23.24±0.2°、 24.88±0.2°、 27.20±0.2°、 27.48±0.2°、 28.24±0.2°、30.46±0.2°、 30.80±0.2°、 31.52±0.2°、 32.00±0.2°、 32.34±0.2°、 32.90±0.2°、33.20±0.2°、 34.40±0.2°、 34.62±0.2°、 37.30±0.2°、 37.50±0.2°、 38.28±0.2°、38.96±0.2°、 40.02±0. 2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于：所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85%，填充剂0～15%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂0～3%，以质量百分比计；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
3.如权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为药用碳酸钙与甘露醇按照质量比1：2～5混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成。
4.如权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成。
5.如权利要求1任一项所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1）配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
2）流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为24～66℃，进风速率为820～1250m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1080～1520m3/小时，进风温度为47～109℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；
3）压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于：所述步骤（2）流化床制粒为将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为35～62℃，进风速率为970～1230m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1240～1450m3/小时，进风温度为65～95℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液为5%-20%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计。
7.如权利要求5所述方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85%，填充剂0～15%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%分别过100目筛，备用；所述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；
2）流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1210m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为68～90℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液为6%-18%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
3）压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速18～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～18mm。
8.如权利要求5所述方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）配料：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55～85%，填充剂0～15%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与甘露醇按照质量比1：2～5混合而成；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；
2）流化床制粒：将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1020～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，其中进风速率为1250～1420m3/小时，进风温度为68～92℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液为7%-18%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
3）压片：将流化床制备的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
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