CN103721267A - 一种枸地氯雷他定的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种枸地氯雷他定的组合物,该组合物的剂型为颗粒剂,应用了特定比例的环糊精、枸地氯雷他定组合比,用环糊精对枸地氯雷他定进行包合,减少了枸地氯雷他定在单糖、二糖等活性辅料中的降解,有效的增加了其稳定性。加速试验和长期试验证实,可充分保证药物在存储过程中的稳定性,同时加入了合适的矫味剂,改善药物口感,特别适用于儿童或者吞咽困难的患者。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种含有枸地氯雷他定的组合物。
背景技术
枸地氯雷他定是将地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物,本品在体内快速转化为地氯雷他定发挥作用。地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药,为氯雷他定的活性代谢物,可通过选择性的阻断外周H1受体,抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放,如:抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等,缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。它具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势,具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。
枸地氯雷他定和地氯雷他定供临床选择的剂型有片剂、胶囊剂、分散片、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂等。片剂在体内吸收必须经过崩解、溶出等过程,经过胃肠道吸收才能到达血液循环,而片剂在生产过程中,常因辅料、工艺等原因造成片剂难以崩解,药物难以溶出,吸收缓慢,从而使药物达不到应有的治疗作用。胶囊主要是明胶组成,遇水会变粘,服用时容易粘在嘴里,导致吞服困难。另外,普通片及胶囊,用水吞服,由于这些剂型体积比较大,不适合吞咽能力较弱的老人和小孩服用。糖浆虽克服了片剂和胶囊的上述缺点,但其生产和运输不方便,且在糖浆中必须加入防腐剂,对人体产生伤害,同时药物在溶液中的稳定性较差,在贮藏的过程中易变质,可能会影响药物的疗效。由于地氯雷他定水溶性差,其颗粒剂、干混悬剂的药物不能完全溶解,混悬在水中,服用后药物的吸收缓慢,从而降低了药物的生物利用度。
CN1268377C公开了一种地氯雷他定干混悬剂及其制备方法,其将地氯雷他定原料进行包衣然后与其他辅料进行混合制备干混悬剂,从而改善地氯雷他定的稳定性,但这种干混悬剂工艺较复杂,生产困难。
US2002/123504中公开了几种解决地氯雷他定制剂不稳定性的方法,包括:1.使用无水地氯雷他定原料;2.增加地氯雷他定的粒径;3.采用无吸湿性的地氯雷他定;4用保护性辅料对地氯雷他定原料包衣;5.避免使用酸性辅料和乳糖等辅料。地氯雷他定是仲胺类化合物,对酸和糖类物质敏感,极易发生maillard反应而产生N-甲酰化地氯雷他定,不仅如此,地氯雷他定的伯胺对氧气敏感,容易被空气氧化,降解生成去氯地氯雷他定和去氢地氯雷他定等杂质,造成制剂颜色加深变成棕色。
专利WO2006/020534用一种离子交换树脂为辅料制备的地氯雷他定片剂,解决了地氯雷他定对酸性辅料和乳糖的稳定性问题,使地氯雷他定可以与多种辅料组合。但是该方法使用的辅料价格昂贵,且为进口辅料,国内没有批文,不容易获得。
专利CN1246794中使用惰性或不活泼的包衣材料对地氯雷他定颗粒进行包衣,避免地氯雷他定与乳糖接触,减少其降解。还采用无水的存储条件,适用特定的防止组合物暴露在水分下的抑制材料对其进行包装。但是,这些特殊的包装材料价格昂贵,大大增加了药物的生产成本。
在现有的地氯雷他定制剂中,地氯雷他定的有关物质的含量已成为质量控制的一个关键参数,到目前为止,地氯雷他定的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。根据临床的需要,以及为了克服现有技术缺陷,我们开发了稳定性好、患者顺应性好、工艺简单、成本低的枸地氯雷他定颗粒。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有的技术缺陷,提供一种枸地氯雷他定颗粒,利用环糊精包合技术对枸地氯雷他定进行包合,解决了地氯雷他定与酸性物质和二糖、单糖类物质等辅料的配伍禁忌问题,提高了药物的安全性和稳定性,同时又克服了地氯雷他定水溶性差和苦味的问题,从而提高了生物利用度和改善药物的口感,增加患者的顺应性。
颗粒剂通常用水冲服,得到澄明的溶液。因此片剂中的难溶性辅料无法应用,只能应用水溶性好辅料,蔗糖、甘露醇等辅料是常用的辅料,但根据美国专利US2002/123504介绍,地氯雷他定可能与含有单糖和二糖的辅料产生配伍禁忌,使药物降解。为了提高枸地氯雷他定颗粒剂的稳定性,减少药物的降解,经过申请人考察发现,加入环糊精能明显提高制剂的稳定性,克服配伍禁忌,制剂中的降解产物氨甲酰化地氯雷他定的含量明显降低。
通过对地氯雷他定衍生物进行研究,发现将地氯雷他定与枸橼酸氢二钠成盐后,稳定性可得到提高,尤其是在辅料相容性方面,且枸地氯雷他定在水中的溶解度是地氯雷他定的100倍以上,解决了地氯雷他定稳定性、溶解度较差的问题,提高了药物的生物利用度。
枸地氯雷他定颗粒体制剂用水冲服,药物完全溶于水中,特别适于儿童和吞咽困难病人使用。枸地氯雷他定溶于水后味道很苦,不易被儿童接受,本发明通过加入矫味剂,改善了枸地氯雷他定的苦味,使儿童乐于接受。
为实现本发明的目的所采取的技术措施:
一种枸地氯雷他定颗粒剂,其中包括:1)枸地氯雷他定和单糖、二糖等糖类物质已经其他辅料制备的颗粒剂;2)含有环糊精、矫味剂、香精等组合物。
本发明提供的颗粒剂,枸地氯雷他定与环糊精的比例为1:0.1~1:25。
本发明提供的颗粒剂,所述的环糊精选择α、β、γ-环糊精的一种或几种。
本发明提供的颗粒剂,其矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安赛蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖浆、麦芽糖醇、赤藓糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精等香精的一种或几种的混合物。
本发明提供稳定性好的颗粒剂,在有与主药有可能发生反应的辅料中稳定。这些活性的辅料是枸橼酸、苹果酸等酸性辅料;蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖等二糖、单糖类物质。
本发明提供了一种枸地氯雷他定颗粒剂及其制备的方法,该方法包括以下步骤:
1)将环糊精加入纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清。
2)糖粉、甜味剂等辅料加入湿法制粒机混合5min,药物溶液加入混合料中,搅拌时间7min,制成湿软材。
3)湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒。
4)沸腾制粒机干燥至水分≤1.0%。涡振荡筛整粒,取10目至65目筛网间颗粒,灌装即得成品。
具体实施方式
实施例1
枸地氯雷他定颗粒剂的处分及制备方法
枸地氯雷他定 2.2g
蔗糖 988.3g
阿司帕坦 4.5g
β-环糊精 5g
纯化水 适量
制 成 1000袋
1.用粉碎机把蔗糖粉碎至能过80目筛网。
2.将β-环糊精加入的纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清。
3.按顺序将约一半量处方量的蔗糖→阿司帕坦→剩余蔗糖加入湿法制粒机,设定搅拌桨转速25-30HZ,切碎刀转速25-30HZ,混合5min。
4.将药物溶液缓缓加入混合料中,搅拌制粒5-7min,制成湿软材。
5.将上述制好的湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒。
6.用沸腾制粒机干燥,进风温度55℃-65℃,流化干燥10-15min,至水分≤1.0%时停止干燥。
7.漩涡振荡筛整粒,取能通过10目筛网、不能通过65目筛网颗粒为合格颗粒。
8.用颗粒灌装机灌装颗粒。
实施例2
枸地氯雷他定颗粒剂的处分及制备方法
枸地氯雷他定 2.2g
蔗糖 984.3g
甜菊素 4.5g
β-环糊精 7.5g
草莓香精 1.5g
纯化水 适量
制 成 1000袋
1.用粉碎机把蔗糖粉碎至能过80目筛网。
2.将β-环糊精加入的纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清。
3.按顺序将约一半量处方量的蔗糖→甜菊素、草莓香精→剩余蔗糖加入湿法制粒机,设定搅拌桨转速25-30HZ,切碎刀转速25-30HZ,混合5min。
4.将药物溶液缓缓加入混合料中,搅拌制粒5-7min,制成湿软材。
5.将上述制好的湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒。
6.用沸腾制粒机干燥,进风温度55℃-65℃,流化干燥10-15min,至水分≤1.0%时停止干燥。
7.漩涡振荡筛整粒,取能通过10目筛网、不能通过65目筛网颗粒为合格颗粒。
8.用颗粒灌装机灌装颗粒。
实施例3
枸地氯雷他定颗粒剂的处分及制备方法:
枸地氯雷他定 4.4g
乳糖 901.1g
三氯蔗糖 4.5g
β-环糊精 90g
纯化水 适量
制 成 1000袋
1.用粉碎机把蔗糖粉碎至能过80目筛网。
2.将β-环糊精加入的纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清。
3.按顺序将约一半量处方量的蔗糖→三氯蔗糖→剩余蔗糖加入湿法制粒机,设定搅拌桨转速25-30HZ,切碎刀转速25-30HZ,混合5min。
4.将药物溶液缓缓加入混合料中,搅拌制粒5-7min,制成湿软材。
5.将上述制好的湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒。
6.用沸腾制粒机干燥,进风温度55℃-65℃,流化干燥10-15min,至水分≤1.0%时停止干燥。
7.漩涡振荡筛整粒,取能通过10目筛网、不能通过65目筛网颗粒为合格颗粒。
8.用颗粒灌装机灌装颗粒。
实施例4
枸地氯雷他定颗粒剂的处分及制备方法:
枸地氯雷他定 2.2g
蔗糖 988.3g
甜蜜素 4.5g
α-环糊精 5g
纯化水 适量
制 成 1000袋
1.用粉碎机把蔗糖粉碎至能过80目筛网。
2.将α-环糊精加入的纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清。
3.按顺序将约一半量的蔗糖→甜蜜素→剩余蔗糖加入湿法制粒机,设定搅拌桨转速25-30HZ,切碎刀转速25-30HZ,混合5min。
4.将药物溶液缓缓加入混合料中,搅拌制粒搅拌时间5min-7min,制成湿软材。
5.将上述制好的湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒。
6.将过筛后的湿颗粒投入流化床料斗中,用沸腾制粒机对湿颗粒进行干燥,控制进风温度55℃-65℃、变频28-35、出风温度40℃-45℃,干燥时间10 -15min,至水分≤1.0%时停止干燥。
7.将干燥后的颗粒用漩涡振荡筛以上层10目筛网、下层65目筛网进行整粒,取能通过10目筛网、不能通过65目筛网颗粒为合格颗粒。
8.用颗粒灌装机灌装颗粒。
二、稳定性研究
1.加速试验
将制备的实施例2的枸地氯雷他定颗粒三批,按市售包装,在40±2℃,相对湿度75±5%的条件下放置6个月,分别于0、1、2、3、6个月取样检测,结果见下表:
表1枸地氯雷他定颗粒加速试验结果
2.长期试验
将制备的实施例二的枸地氯雷他定颗粒三批,按市售包装,在25±2℃,相对湿度60±10%的条件下放置12个月,分别于0、3、6、9、12个月取样检测,结果见下表:
表2枸地氯雷他定颗粒长期试验结果
稳定性试验结果表明,本发明的枸地氯雷他定颗粒剂经加速放置6个月,长期放置12个月,性状、氨甲酰地氯雷他定、有关物质、含量均没有显著变化。说明本发明的枸地氯雷他定颗粒有良好的稳定性。
三、药效学研究
研究本发明枸地氯雷他定颗粒剂用于治疗儿童慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎的疗效,分别选取儿童慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎的儿童患者80例,将患者分为2组。本申请实施例1制备得到的枸地氯雷他定颗粒剂为治疗组,市售氯雷他定为对照组。
1. 常年性过敏性鼻炎
全部40个病例均在治疗后随访6个月,采用视觉模拟量表(VAS),对治疗后的总体症状进行临床疗效评定,若VAS>5分,则表明患者的生活质量受到影响。
治疗组结果:治疗后1个月,总体症状:全部VAS评分0~3分;治疗后6个月,总体症状:39例0~3分,1例3~5分,0例7~10分。
对照组结果:治疗后1个月,总体症状: 9例0~3分,30例3~5分,1例7~10分;治疗后6个月,总体症状:1例0~3分,10例3~5分,19例7~10分。
2. 慢性特发性荨麻疹
疗效评价标准:
(1)风团数目:无风团为0分,1-7个风团为1分,8-14个风团为2分,》14个风团为3分。(2)最大风团直径:无风团为0分,最大风团直径<0.5cm为1分, 最大风团直径0.5-2cm为2分,最大风团直径>2cm为3分。
根据治疗前和治疗后4周的情况进行随访。
痊愈:临床症状及体征皆完全消失;显效:症状积分下降超过70%,有效:症状的积分下降30%-70%,无效:症状积分下降在30%以内。
治疗组结果:痊愈20例,显效9例,有效1例,无效0例。
对照组结果: 痊愈0例,显效6例,有效10例,无效14例。
综合上述药效学实验结果,可以发现本申请的枸地氯雷他定颗粒剂在治疗儿童慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎中具备非常好的疗效。
采用本发明所述方法制备的枸地氯雷他定颗粒与采用现有技术制备的地氯雷他定制剂相比,有效减少了地氯雷他定与单糖、二糖等活性辅料中的降解,提供了制剂的稳定性和安全性。同时,本发明的枸地氯雷他定颗粒很快全溶于水,生物利用度高,可最大限度发挥地氯雷他定的治疗效果,提高治疗效率。
上述实施例1-5为本发明的较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何背离本发明的精神实质与原理下所改变、修饰、替代、组合、简化均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含有枸地氯雷他定的药物组合物,其特征在于含有环糊精、矫味剂及其他药学可以接受的制剂辅料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的环糊精选择α、β、γ-环糊精的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于主药与环糊精的摩尔比为1:0.1至1:25。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液;所述的辅料选自蔗糖、乳糖和葡萄糖、果糖,单糖类物质;所含的矫味剂为阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安赛蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖浆、麦芽糖醇、赤藓糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物的剂型为颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法,其特征在于所述的制备方法包括以下步骤:
1)将环糊精加入的纯化水中,搅拌均匀,再加入枸地氯雷他定搅拌至溶液澄清;
2)糖粉、矫味剂等辅料加入湿法制粒机混合5min,药物溶液加入混合料中,搅拌时间5-7min,制成湿软材;
3)湿软材用湿法造粒机过20目筛网进行挤出造粒;
4)沸腾制粒机干燥至水分≤1.0%,涡振荡筛整粒,取10目-65目筛网间颗粒,灌装即得成品。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗过敏性炎症的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于所述过敏性炎症为慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于所述患者为儿童。
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