CN104434860A - 包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵型药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种采用包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物及其制备方法，本发明采用羟丙基-β-环糊精包合盐酸氨溴索，能够改善盐酸氨溴索的溶解性质，采用蔗糖作为助渗活性物质，简化了盐酸氨溴索渗透泵制剂的制备方法，提高释放度，本发明控释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度，提高疗效，毒副作用小。本制剂只需一天给药一次。本发明控释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

Description

包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵型药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种采用包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol HCL以下简称AM)又名溴环己胺醇。是一种新的粘痰溶解药，被归为粘膜润滑剂类祛痰药，是溴己胺在体内的一个活性代谢产物，其祛痰作用比溴己胺强。AM通过促进肺表面活性物质的分泌增加呼吸道液量，在呼吸道粘膜表面执行保护功能，并改善支气管纤毛运动，增强器官纤毛的运送功能，使痰易于咳出，是一种独具特色的新型祛痰药。盐酸氨溴索略溶于水，微溶于有机溶剂。在人工胃液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度(37℃)分别为15.6、45.6、49.2mg/ml。不同pH值下正丁醇/水系统中的油/水分配系数(Papp)测定结果表明，盐酸氨溴索在pH6.8磷酸盐缓冲液中条件下Papp最大。盐酸氨溴索以全肠段为吸收窗乃至结肠、直肠仍有较好吸收。

一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次，每次1片(30mg/片)。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。

口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，而相比之下，控释片剂具有吸收快、可分剂量服用、易于包装运输。

但现有技术只有盐酸氨溴索的缓释制剂，只能达到体外体内缓释效果，并不能达到控释效果使得体内释药更平稳，不良反应更小，还不存在盐酸氨溴索控释制剂。

申请号CN201210415123.2涉及一种盐酸氨溴索组合物及其制剂。所述组合物中包括：盐酸氨溴索15重量份，甘露醇50～150重量份，葡甲胺1～10重量份，乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5重量份。所述的制剂为注射液，每支含有：盐酸氨溴索15mg，甘露醇50～150mg，葡甲胺1～10mg，乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg，注射用水加至2ml。本发明提出一种安全、稳定的盐酸氨溴索制剂，经稳定性试验证实，优于现有技术。

申请号为CN201210231905.0公开了一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物，该盐酸氨溴索注射液由盐酸氨溴索、氯化钠、冰醋酸、醋酸钠组成，每支含有盐酸氨溴索15-30mg，氯化钠18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸钠2.52-5.1g。其制备方法为：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的、冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%冰醋酸溶液调节pH值范围在3.5-4.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。该盐酸氨溴索药物组合物对光稳定性好、稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

申请号为CN201210029057.5涉及药物制剂技术领域，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于：其中主药为盐酸氨溴索，辅药包含有骨架剂、成型剂、助悬剂、矫味剂、崩解剂；所述的骨架剂选用乳糖，所述的成型剂选用明胶，所述的助悬剂选用聚维酮K30，所述的矫味剂选用阿斯巴甜，所述的崩解剂选用交联聚维酮；还有上述盐酸氨溴索组合物的盐酸氨溴索组合物冻干口腔崩解片，该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。还提供一种盐酸氨溴索组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。

申请号为CN201010199259.5提供一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的PH(5.5-7.0)条件下，活性药物盐酸氨溴索的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。

申请号为CN200710092470.5提供了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，它包含有效剂量的盐酸氨溴索以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述盐酸氨溴索先经掩味处理，掩味剂的用量以重量比计，盐酸氨溴索∶掩味剂=1∶0.1～1.5，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成；其中所述掩味剂为可药用的无机氧化物类或/和可药用的有机酸及其盐类，所述药剂学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通过本发明得到的盐酸氨溴索口腔崩解片几乎无苦味和麻舌感，崩解时限1分钟以内，溶出度≥90%。本发明产品制备方法简便易控制、成品率高、低能耗、低成本且掩味剂来源广泛。

申请号为CN200510136357.3涉及一种盐酸氨溴索固体分散体及其制备方法，以及含有该盐酸氨溴索固体分散体的药物组合物，其中盐酸氨溴索固体分散体中盐酸氨溴索原料与载体材料的重量比为1∶0.3～10。本发明的目的在于实现对盐酸氨溴索的不良气味的掩盖。

申请号为CN200410093969.4公开了一种含盐酸氨溴索活性成分的缓释片，由活性成分盐酸氨溴索与缓释材料组成。其中活性成分盐酸氨溴索与缓释材料重量比为1∶0.2-1∶20，最佳的重量比1∶0.5-1∶10。本发明制备的盐酸氨溴索缓释片具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的特点。该缓释片体外释放度为缓释8-24小时，血药浓度平稳，减少了不良反应的发生率，有效的缓解了患者的痛苦。

申请号为CN200410081177.5公开了一种盐酸氨溴索颗粒剂，其组分及重量份数为：盐酸氨溴索10份～17份、乳糖170份～670份、蔗糖170份～670份、甜菊甙3份～27份、芬美意和香橙香精共3份～138份、粘合剂适量。本发明的盐酸氨溴索颗粒剂具有携带方便、定量准确、口感好、生物利用率高的优点，所以特别适合于儿童用药。

CN200410064821.8公开了一种盐酸氨溴索滴丸及其制备方法，药物主要成分包括超微粉碎的盐酸氨溴索细粉和熔融基质；其制备方法是将经超微粉碎的盐酸氨溴索细粉加入熔融基质中，充分混匀，采用滴制法滴入冷却剂中冷凝成丸，除去冷却剂，干燥，即得。本发明滴丸剂崩解时间快，溶出度及生物利用度高，质量稳定，药丸体积小，既可吞服也可含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，疗效提高，特别适合儿童、卧床病人或吞咽困难患者服用。

申请号为CN200910011258.0公开了在胃肠道环境中控释的盐酸氨溴索的控释干混悬剂。该制剂含有盐酸氨溴索和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含盐酸氨溴索10-90%,辅料为10-90%。起控释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素,乙基纤维素,丙烯酸树脂,羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。与速释制剂相比,本发明控释制剂在24小时内能保持有效血药浓度,提高疗效,毒副作用小,服用、携带方便,减少服用次数。与缓释制剂相比,本发明控释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度,提高疗效,毒副作用小。本制剂只需一天给药一次。本发明控释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

申请号CN02144634.2是盐酸氨溴甲烷索渗透泵型控释制剂及其制备方法,它具药物释放平稳且持续,毒副反应轻的特点。它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成,它用可使盐酸氨溴索易于释放的辅料和可使主药增溶的辅料通过包合成混合方法制得,其中渗透泵片芯组成为:盐酸氨溴索渗透泵控释制剂,按重量百分比该制剂含有如下成分:盐酸氨溴索5%～70%,可使盐酸氨溴索易于释放的辅料5%～90%,其它辅料为余量,渗透泵包衣膜按重量计为:分子材料1%～50%,增塑剂<20%,溶剂>40%,片芯中还含有渗透剂、粘合剂、润滑剂。本发明减少了给药次数，提高了患者的顺应性,适应临床用药的需要。法律状态已无权。

本发明的目的是提供一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物，满足临床需要，提供一个盐酸氨溴索新的制剂剂型。本发明控释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。与缓释制剂相比，本发明控释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度，提高疗效，毒副作用小。本制剂只需一天给药一次。本发明控释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种采用包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物，为满足临床需要，提供一个盐酸氨溴索新的制剂剂型。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明的第二目的在于提供一种包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物的制备方法。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：

1)准备：将盐酸氨溴索及辅料领取，备用；

2)盐酸氨溴索羟丙基-β-环糊精包合物的制备：称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于85%乙醇溶液中，超声使其完全溶解形成溶液。称取处方量盐酸氨溴索，加入该溶液中超声使其完全溶解，应用旋转蒸发器将所得溶液转移至茄型瓶中，在80℃水浴中减压蒸干，得固态无定形物，即为盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物；

3)渗透泵控释片制备：将处方量的盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物与蔗糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后加入80%乙醇液制软材，过20目筛，在烘箱中640℃烘干6小时，以20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，将其压制成硬度80-100N片芯；

4)将包衣液组分溶解在溶剂中，用包衣锅将包衣液均匀喷涂在片芯上，使其包衣增重在20-30mg片，在烘箱中40℃干燥24小时以除去残余溶剂；

5)在所得药片一侧用激光开一个400μm的小孔作为释药孔，即得盐酸氨溴索渗透泵片药物组合物。

与现有技术相比，本发明具有如下优点

1)本发明所提供的采用包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物，羟丙基-β-环糊精能够改善盐酸氨溴索的溶解性质，采用蔗糖作为助渗活性物质，从而简化盐酸氨溴索渗透泵制剂的制备发法，提高制剂的释放度。

2)本发明所提供的一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物大大提高该产品的收率。

3)本发明所提供的一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

4)本发明所提供的一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物有关物质较小可控，产品常温保存，质量稳定。

5)本发明所提供的供注射用盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步描述，实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

实施例1

制备方法包括如下步骤：

1)准备：将盐酸氨溴索及辅料领取，备用；

2)盐酸氨溴索羟丙基-β-环糊精包合物的制备：称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于85%乙醇溶液中，超声使其完全溶解形成溶液。称取处方量盐酸氨溴索，加入该溶液中超声使其完全溶解，应用旋转蒸发器将所得溶液转移至茄型瓶中，在80℃水浴中减压蒸干，得固态无定形物，即为盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物；

3)渗透泵控释片制备：将处方量的盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物与蔗糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后加入80%乙醇液制软材，过20目筛，在烘箱中640℃烘干6小时，以20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，将其压制成硬度80-100N片芯；

4)将包衣液组分溶解在溶剂中，用包衣锅将包衣液均匀喷涂在片芯上，使其包衣增重在20-30mg片，在烘箱中40℃干燥24小时以除去残余溶剂；

5)在所得药片一侧用激光开一个400μm的小孔作为释药孔，即得盐酸氨溴索渗透泵片药物组合物。

试验例1

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件放置12个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例2

加速试验

以上试验结果表明：实施例1在加速试验放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

Claims (2)

1.一种包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵片药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000片，由下列配比重量组成：

2.一种盐酸氨溴索渗透泵片药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

1)准备：将盐酸氨溴索及辅料领取，备用；

2)盐酸氨溴索羟丙基-β-环糊精包合物的制备：称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于85%乙醇溶液中，超声使其完全溶解形成溶液。称取处方量盐酸氨溴索，加入该溶液中超声使其完全溶解，应用旋转蒸发器将所得溶液转移至茄型瓶中，在80℃水浴中减压蒸干，得固态无定形物，即为盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物；

3)渗透泵控释片制备：将处方量的盐酸氨溴羟丙基-β-环糊精包合物与蔗糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后加入80%乙醇液制软材，过20目筛，在烘箱中640℃烘干6小时，以20目筛网整粒后，加入适量的硬脂酸镁，将其压制成硬度80-100N片芯；

4)将包衣液组分溶解在溶剂中，用包衣锅将包衣液均匀喷涂在片芯上，使其包衣增重在20-30mg片，在烘箱中40℃干燥24小时以除去残余溶剂；

5)在所得药片一侧用激光开一个400μm的小孔作为释药孔，即得盐酸氨溴索渗透泵片药物组合物。