CN111728953A - 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托法替布或其盐的缓释制剂，其结构组成上由内至外依次包括：含有释放促进剂的渗透片芯组合物、控释衣，和非必须的美学外衣，其中，基于片芯组合物的总重量，所述片芯组合物包含药物活性成分6.4wt％～16wt％，释放促进剂20wt％～77wt％，渗透压促进剂0～56wt％，粘合剂16wt％～50wt％，以及其他药学辅料0.5wt％～7wt％，所述释放促进剂为环状低聚糖环糊精衍生物。采用包含释放促进剂的渗透片芯组合物制备的托法替布缓释制剂，可提升托法替布体内暴露量，具有改进的生物利用度。

Description

一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及药物缓释制剂领域，具体涉及一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种常见的慢性、炎性、系统性自身免疫性疾病，也被称作“不死的癌症”。RA在临床上的病理特征，主要表现为三个方面：①关节局部炎症细胞浸润引发慢性炎症；②关节滑膜细胞浸润生长导致滑膜增厚；③骨侵蚀和软骨组织受损，导致关节畸形和功能丧失。
RA的发病机制目前尚不明确，推测其是受抗原所驱动的“激发-连锁”反应。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5％～1％，中国地区发病率为0.42％，总患病人群约500万，男女患病比率约为1:4。我国RA患者在病程1～5年、5～10年、10～15年及≥15年的致残率分别为18.6％、43.5％、48.1％、61.3％。
如果在病变的早期没有及时、合理地进行治疗，随着疾病进展会侵犯全身各部关节，造成肌肉萎缩关节变形，患者生活无法自理，关节受损多的患者需卧床，无法工作学习，生活极度痛苦。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。尽管类风湿关节炎(RA)无法根治，但可采取各种积极有效的治疗，在一定时间内将炎症或病情活动度降至较低水平或达到临床缓解。
临床上常用的RA治疗药物包括非甾体抗炎药(NASIDs)、改善病情的抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素(GCs)、生物制剂和靶向小分子药物等五大类。RA患者中70％为中重度患者，各国指南推荐以甲氨蝶呤为主的抗风湿药治疗为一线治疗方案。部分对DMARDs应答不足或不耐受治疗依从性差的患者，可选择与生物制剂或者靶向联用治疗。然而，由于甲氨蝶呤对于RA的治疗停药率高，导致治疗有效率低于60％；而接受阿达木单抗、依那西普、英利昔单抗等生物制剂治疗的患者中仍有28～41％的患者疗效不佳，对DMARDs应答不足或不耐受治疗依从性差的患者，可选择用生物制剂或者靶向小分子药物治疗。
有研究证实，在早期RA患者中，达标治疗可以比常规治疗更好地、更早地控制疾病，显著改善患者预后，有助于患者尽早回归工作和各类社会活动，总体提升患者生活质量。
类风湿关节炎的治疗是一个长期甚至终身的漫长过程，患者在确诊后需要进行生活方式调整，患者的治疗依从性与疾病的快速缓解和达标有密切关系，给药途径也是影响患者依从性的重要因素之一。有研究显示，39％的患者对注射治疗的依从性较差，79％的类风湿关节炎患者更愿意选择口服治疗。
JAK抑制剂作为新型机制的口服小分子靶向药物，其有效性和安全性与生物制剂相似，但价格更便宜，口服给药可显著提高患者治疗依从性。
托法替布(Tofacitinib)，又称托法替布，与柠檬酸形成稳定的柠檬酸盐结晶，该特性使其适用于口服给药。柠檬酸托法替布化学名称为3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙腈:枸橼酸盐(1:1)，分子式为C16H20N6O·C6H8O7，游离碱分子量为312.4，枸橼酸盐分子量为504.5，具有下述化学结构：
Figure BDA0002607601420000021
托法替布是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，该药物与JAK蛋白结合，在胞内抑制JAK信号通路，阻止STAT的磷酸化，进而直接或间接抑制包括IL-2、IL-7、IL-6、IL-9、IL-15、IL-21、TNF-α、IL-17等多个细胞因子的产生及促炎作用，缓解与RA相关的炎症反应，以达到治疗RA的目的。
JAK家族有4个成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK缺陷或抑制会对身体产生一定程度的影响。JAK2与炎症相关性最小，JAK2抑制会导致血液相关不良反应，包括贫血、血小板降低等。在RA等炎症相关疾病治疗中，JAK抑制剂选择性应尽量集中于JAK1/JAK3，减少对JAK2的抑制。同时，对JAK1/JAK3过渡抑制往往使得人体对病原体和癌细胞的识别清除能力减弱，导致炎症相关的不良反应及肿瘤风险增加。
体外试验结果显示，托法替布可有效抑制JAK3(IC50＝1.6nmol/L)，对JAK1、JAK2和TyK2也有一定抑制作用(IC50分别为3.2nmol/L、4.1nmol/L、34.0nmol/L)。托法替布对JAK激酶的抑制作用具有较强的选择性。托法替布有效抑制JAK途径相关IL-2引起的人T细胞和混合淋巴细胞增殖(IC50分别为11nmol/L和87nmol/L)。
在小鼠关节炎模型中，造模3天后通过背部皮下植入微型渗透泵，持续28天泵入托法替布(剂量分别为0mg/kg、1.5mg/kg、5mg/kg和15mg/kg)。结果表明，托法替布可有效抑制爪肿胀(基于临床评价半数有效剂量ED50为1.5mg/kg/d)。在大鼠佐剂性关节炎模型中，佐剂注射10天后通过微型渗透泵泵入托法替布(每天剂量分别为0mg/kg、1.5mg/kg、5mg/kg和15mg/kg，持续2周)。血浆中性粒细胞和细胞因子IL-17和IL-6随疾病进展显著增加。托法替布15mg/kg剂量显示对降低爪肿胀有良好疗效。
研究显示，托法替布对生物制剂治疗无效的RA患者仍有满意的临床效果，托法替布与甲氨蝶呤合用，治疗效果与阿达木单抗一致，且相对于生物制药具有价格优势，服药方便，患者依从性良好。
基于JAK-STAT信号通路功能和作用机制，JAK抑制剂在较高剂量下，过度抑制靶点，表现出“泛JAK”抑制作用，会损害机体免疫系统，产生脱靶效应；引起系统性感染、带状疱疹、恶性肿瘤等不良反应。JAK抑制剂的疗效和安全性与其选择性密切相关，其选择性为浓度依赖型，低浓度情况下时，药物选择性高；当药物浓度过高时，选择性减弱。为保证药物的有效性并降低潜在的不良反应，JAK抑制剂给药量需控制在一定范围内。
将托法替布制备成缓释制剂，可更好调控药物的释放行为，减少因血药浓度过高所致的不良反应，提高用药安全性。综合考虑托法替布的理化性质，其口服给药后，在0.5～1小时内血药浓度达峰，清除半衰期约3小时，将托法替布制备成缓释制可延长Tmax，降低Cmax，降低给药频率，提高患者用药顺应性。
经专利检索，我们可通过中国专利CN02810817.5、WO01/42246、WO002/096909及WO03/048162详细了解托法替布化合物的制备过程。我们可以通过EP20150810857、WO2017017542A1、CN106606493A、CN104622827A、CN103845302A了解托法替布速释制剂的制备过程。
经专利检索，与托法替布缓释制剂相关的专利包括：托法替布肠溶缓释微丸CN108066319A，托法替布胃溶缓释制剂WO2016IB54833，托法替布缓释片CN103458901B和CN201480015788。
中国专利申请公开说明书CN108066319A公开了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法。该发明公开了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法，所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸含有骨架型含药丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣，所述的肠溶缓释微丸具有pH敏感的释药特征。由于最外层采用pH敏感的肠溶包衣层，其肠溶缓释微丸的释药行为受到胃肠道pH值、食物效应等影响较大，个体间差异较大。
WO2016IB54833公开了一种托法替尼缓释口服组合物包括：托法替尼；一种控释聚合物和赋形剂，所述缓释口服组合物还包括外修饰释药涂层胃溶型薄膜外衣(EPO)，具体涵盖剂型包括单层渗透泵，双层渗透泵，凝胶骨架片，储库型片剂。由于托法替布的溶解度存在pH依赖性，所述制剂易出现释药不完全，消化道下段吸收量少等问题。
德国通益制药公司在公开号为CN103458901B专利中公开了用于改进释放的含托法替布的固体口服剂型，其包含：托法替布以及非易蚀材料，选自乙基纤维素，纤维素酯，丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸树脂，聚醋酸乙烯酯；具体的制剂形式包含凝胶骨架片，多颗粒给药系统、双层渗透泵控释片。该专利公开了托法替布改进释放剂型的制备方法，但该专利中未公开所述改进制剂的体外释放行为，也未公开所述制剂的体内药动或药效数据，同样地该发明中亦未提及解决消化道下段吸收问题的发明特征和解决方案。
中国专利CN201480015788公开了每日一次的药物剂型，其包含：核，所述核含有11mg或22mg托法替布或等效量的其药学上可接受的盐形式的托法替布和占所述药物剂型重量60～85％的渗透原；以及半透膜包衣，其量为在所述核之前所述核重量的3～30％，所述包衣主要含水不溶性聚合物。所述托法替布缓释制剂存在一定吸收不完全的问题，为了与10mg速释制剂生物等效规格调整至11mg。此外，所述的托法替布缓释制剂采用山梨糖醇作为渗透原制备渗透泵片剂，山梨醇的熔点较低，制备过程需特殊控制湿度，给产品的工业化生产过程带来一定挑战。
综上，鉴于托法替布溶解度随pH值的增加而降低，将托法替布制备缓释制剂存在如下共性问题：通常的缓控释制剂由于药物释放时间的延长，药物在肠道(空肠、回肠、结肠)持续释药过程中，由于消化道下段部位水分逐渐减少，此外托法替布随着pH值升高溶解度显著降低，易导致药物释放不完全，这些因素的共同作用限制托法替布在消化道下段的吸收。因此，有必要通过制剂处方改良，选择适宜的辅料制备托法替布新型缓释制剂，提高口服吸收和生物利用度。
发明内容
本发明的技术目的是提供一种托法替布或其盐的缓释制剂。针对上述新型托法替布缓释制剂的研发和改进需求，以活性成分托法替布和特殊释放促进剂共同制备渗透片芯组合物，原辅料相容性良好，采用该片芯组合物进一步制备托法替布缓释制剂，具有改进的药物释放行为，8小时释药周期内具有更高的累积释放度，进而可改善托法替布的吸收和生物利用度。
一方面，本发明提供一种托法替布或其盐的缓释制剂，其结构组成上由内至外依次包括：
含有释放促进剂的渗透片芯组合物；
控释衣；和
非必须的美学外衣，
基于片芯组合物的总重量，所述片芯组合物包含药物活性成分6.4wt％～16wt％，释放促进剂20wt％～77wt％，渗透压促进剂0～56wt％，粘合剂16wt％～50wt％，以及其他药学辅料0.5wt％～7wt％；其中，所述释放促进剂为环状低聚糖环糊精衍生物。
在具体实施方式中，所述药物活性成分为托法替布，包括托法替布游离碱、托法替布的盐化物，如盐酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐等，优选枸橼酸托法替布。所述缓释制剂的剂型为片剂，以托法替布计，剂量规格为8mg/片～24mg/片，优选为8mg/片～11mg/片或16mg/片～24mg/片。
在具体实施方式中，所述的释放促进剂选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟乙基-β-环糊精中的一种或两种以上的组合；更优选地，选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或其组合。所述释放促进剂的用量为片芯组合物总重量的20wt％～77wt％，优选40wt％～70wt％。
所述环状低聚糖环糊精衍生物，分子呈圆台形状，圆台内部疏水，外部连接亲水性取代基，圆台内部和侧链的烷基醚部分能较好地容纳疏水性药物分子，可通过包合作用容纳高度分散的药物，限制成核速率抑制晶体生长，改善表观溶解度，促进药物的吸收以及提高生物利用度的作用。
所述环状低聚糖环糊精衍生物，在水性介质中具有良好的溶解性。本发明人意外地发现通过添加一定比例释放促进剂环状低聚糖环糊精衍生物，可使本发明的托法替布缓释制剂在8小时的释放周期内具有更高的累积释放度。
托法替布的溶解度具有一定的pH依赖性，随着pH值增加，溶解度降低；在pH 1.0介质中溶解度大于28mg/mL，在pH 7.4介质中极微溶解(溶解度约0.20mg/mL)，在不同pH值生理介质范围内溶解度相差约140倍。鉴于托法替布在pH值相对较高和水分相对较少的小肠下段溶解度欠佳，导致药物释放不完全，从而影响药物在肠道下段的吸收。将托法替布和特殊释放促进剂环状低聚糖环糊精衍生物共同制备渗透片芯组合物，可通过环状低聚糖环糊精衍生物的包合作用容纳高度分散的药物，促进药物释放，进一步地可改善托法替布在肠道下段的吸收和生物利用度。
本发明人意外地发现，随着所述环状低聚糖环糊精衍生物用量的增加，自制的托法替布缓释片的相对生物利用度有增加的趋势。如下文实验实施例8证实，托法替布缓释片处方14(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量20％)的生物利用度与市售制剂等效；处方15(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量40％)和处方16(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量60％)的相对生物利用度分别为109％和121.8％；可见，当片芯中环状低聚糖环糊精衍生物用量高于片芯组合物总重量40％时，相同剂量条件下，可改善托法替布吸收和生物利用度。
在具体实施方式中，所述的渗透压促进剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或多种，以及它们的混合物。所述渗透压促进剂的用量为片芯组合物总重量的0％～56wt％。
在具体实施方式中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、聚维酮、共聚维酮中的一种或者多种；粘合剂可以为本品的释放提供所需粘度。本发明中，粘合剂的用量为片芯组合物总重量的16wt％～50wt％。
在具体实施方式中，所述其他药学辅料选自表面活性剂、着色剂、润滑剂中的一种或者多种。所述其他药学辅料的用量为片芯组合物总重量的0.5wt％～7wt％。
其中，所述表面活性剂可进一步增强和提高活性成分溶解度。所述表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、月桂酸、多库酯钠、苄索氯铵、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸聚烃氧40、聚氧乙烯硬脂酸酯和泊洛沙姆中的一种或多种。
其中，所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、单/双山俞酸甘油酯、聚乙二醇-8-山俞酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中一种或多种。
其中，所述着色剂可选自氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁红、氧化铁黑中的一种或多种。
本发明的托法替布或其盐的缓释制剂根据需要可包被密封隔离衣，所述密封隔离衣在结构组成上，位于片芯和控释衣之间。通过密封隔离衣用量的调控调整活性成分初期释放度，随着密封隔离衣增重的提高，活性成分释药1h初期释放度有减少的趋势，密封隔离衣对药物平均释放速率未见显著影响。
可通过将密封隔离衣组合物溶于适宜溶剂中，再喷涂到片芯上经干燥形成所述密封隔离衣层。所述密封隔离衣组合物通常包括下列本领域技术人员熟知的材料，例如，选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇中的一种或多种，以及它们的混合物。所述的典型溶剂包括乙醇、水、异丙醇中的一种或多种或其混合物。基于片芯组合物的总重量，所述密封隔离衣的增重不超过片芯组合物总重量的20wt％，优选为4wt％～15wt％。
所述控释衣是渗透泵控释系统组成的关键，控释衣可使外部的液体(如水或者生物体液)渗透通过，片芯中药物等物质则无法通过。控释衣材料属于半透性材料，具有一定的刚性和柔韧性，常用的控释衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种；可通过将半透膜控释衣材料溶于适宜包衣溶剂中，再喷涂到片芯上经干燥形成所述的控释衣。所述的包衣溶剂为醇、酮、水中的一种或多种的混合物。所述片芯包被控释衣后，基于包衣前的片芯组合物总重量，所述控释衣的增重占片芯组合物总重量的5wt％～15wt％，优选为5.5wt％～8.5wt％。
在具体实施方式中，所述控释衣可包含释放速率调节剂或增塑剂；所述释放速率调节剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甘油中的一种或多种。所述控释衣中的释放速率调节剂占控释衣总重量的30wt％～50wt％，优选为35wt％～45wt％。所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种或多种，所述增塑剂占控释衣总重量的0.1wt％～10wt％，优选为1wt％～5wt％。
在具体实施方式中，所述控释衣包含释药孔，所述释药孔的打孔方法可采用机械或本领域的技术人员所熟知的激光打孔方法进行，对所述释药孔的几何形状没有限制，其可以具有任何几何性状，如圆形、椭圆形、正方形、三角形等，释药孔的孔径为0.2mm～1.0mm，优选为0.4mm～0.8mm。
在具体实施方式中，所述美学外衣可以为制剂提供改良的外观。所述美学外衣由美学外衣层组合物制成。所述美学外衣层组合物包含用于形成美学外衣的包衣粉、及非必需的选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂等材料中的一种或几种，它们的用量均为本领域技术人员的常规选择。所述用于形成美学外衣的包衣粉为本领域技术人员的常规选择，包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物，欧巴代，但不限于此。所述遮光剂可包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅，以及它们的混合物；所是抗粘剂可包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯，以及它们的混合物。
根据本发明的托法替布或其盐的缓释制剂具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控。当采用中国药典溶出度与释放度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为6.8的缓冲溶液900ml中进行释放行为测定时，1小时内释放量小于药物活性成分总量的13wt％，1～4小时每小时平均释放速率相当于药物活性成分总量的20wt％～30wt％，8小时释放量大于药物活性成分总量的95wt％。
另一方面，本发明提供一种托法替布或其盐的片芯组合物，基于片芯组合物的总重量，所述片芯组合物包含药物活性成分6.4wt％～16wt％，释放促进剂20wt％～77wt％，渗透压促进剂0～56wt％，粘合剂16wt％～50wt％，以及其他药学辅料0.5wt％～7wt％；其中，所述释放促进剂为环状低聚糖环糊精衍生物。
所述药物活性成分、释放促进剂、粘合剂以及其他药学辅料分别如上文所述。
另一方面，本发明提供一种上述托法替布或其盐的缓释制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备含药组合物渗透片芯；
2)包被控释衣；
3)对包被控释衣的包衣片打孔；以及
所述方法还任选地包括：在步骤1)和2)之间，包被密封隔离衣，以及在步骤3)之后，进行步骤4)包被美学外衣。
其中，所述含药组合物渗透片芯通过以下方法制备，将药物活性成分和释放促进剂混合，再与粘合剂及其他药学辅料充分混合，通过不同的制剂工艺，得到均匀的片芯组合物。所述制剂工艺可以包括直接粉末混合，或湿法制粒，或热熔挤出等。
本发明提供的托法替布或其盐的片芯组合物具有可控的物理稳定性。在本发明的一个实施例中，托法替布或其盐的缓释制剂加速条件下(40℃、75％RH)放置6个月后药物释放行为与0月一致，稳定性良好。
本发明提供的托法替布或其盐缓释制剂组合物，可通过调控活性成分释药行为，精确调控药物体内JAK酶抑制水平，使其维持在体内JAK酶活性抑制所需的有效浓度水平。可通过精准调控JAK酶活性，避免过度抑制靶点所致的“泛JAK”抑制效应。
再一方面，本发明还提供了所述托法替布或其盐的缓释制剂在制备用于治疗免疫抑制相关疾病的药物中的用途，所述免疫抑制相关疾病包括类风湿关节炎、活动性银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病、克罗恩病、特异性皮炎、强直性脊柱炎。
再一方面，本发明还提供了所述托法替布或其盐的缓释制剂用于治疗免疫抑制相关疾病的方法，包括向有需要的受试者施用药学上有效剂量的所述托法替布或其盐的缓释制剂。
本发明的效果
与现有的托法替布缓释制剂相比，本发明提供的托法替布缓释制剂具有如下优点：
(1)具有改善的药物释放行为，稳定性良好：托法替布和释放促进剂制备的渗透片芯组合物，兼具渗透促进和释放促进作用，通过环状低聚糖环糊精衍生物的包合作用容纳高度分散的药物，具有改善的药物释放行为，可促进活性成分托法替布释药；环状低聚糖环糊精衍生物与托法替布具有良好的原辅料相容性，稳定性良好。
(2)提高生物利用度：采用包含释放促进剂的渗透片芯组合物制备的托法替布缓释制剂，可促进活性成分托法替布在胃肠道吸收，具有提高的生物利用度。
本发明另外的目的、优势及新颖特征将在随后的描述部分中被阐明，且通过以下内容考察部分地将对本领域熟练地技术人员变得显而易见，或通过本发明的实践领会到。
附图说明
图1是本发明的托法替布或其盐的缓释制剂的结构示意图，所述缓释制剂为含有渗透片芯1、密封隔离衣2、控释衣3和美学外衣4的单层渗透泵控释制剂。
图2是制备实施例1中的处方1～处方6的释放曲线(n＝6)。
图3是制备实施例1中的处方7～处方11的释放曲线(n＝6)。
图4是制备实施例1中的处方12～处方16的释放曲线(n＝6)。
图5是制备实施例1中的处方11和市售缓释制剂在不同pH值介质中的释放曲线(n＝6)。
图6是制备实施例1中的处方11在模拟肠液介质中的释放曲线(n＝6)。
图7是制备实施例1中的处方11的剂量倾泻的释放曲线(n＝6)。
图8是制备实施例1中的处方14～16及市售缓释制剂片芯表观溶解度测定结果。
图9是制备实施例1中的处方14～16及市售缓释制剂体外溶出挑战结果(n＝6)。
图10是制备实施例1中的处方4和处方11加速条件下放置前后释放曲线(n＝6)。
图11是比格犬口服市售缓释制剂与本发明的托法替布或其盐的缓释制剂(处方4，规格：9.9mg/片)后的血药浓度-时间曲线。
图12是比格犬口服市售缓释制剂与本发明的托法替布或其盐的缓释制剂(处方14，15和16，规格：11mg/片)后的血药浓度-时间曲线。
图13是比格犬口服速释托法替布片(5mg/片×2)与本发明的托法替布或其盐的缓释制剂(处方4，规格：9.9mg/片)后的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
为了能够更清楚明白地表述本发明的技术内容，以下实施例一般性地记载了本发明所述托法替布或其盐的缓释制剂的制备方法及体内外药物释放行为，所有的百分比均为重量百分比，除非另有说明。
以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制，未详细描述的各种过程和方法是本领域人员公知的常规方法。
制备实施例1
1、处方
处方1-16的缓释制剂中各成分的组成如下表1-3中所示。
表1 处方1-6的缓释制剂中各成分的组成
Figure BDA0002607601420000091
表2 处方7-11的缓释制剂中各成分的组成
Figure BDA0002607601420000101
表3 处方12-16的缓释制剂中各成分的组成
Figure BDA0002607601420000102
2、制备方法
本发明的托法替布或其盐的缓释制剂，按照制备工序的先后，包含如下制备步骤：(1)含药组合物和渗透片芯的制备；(2)非必须的密封隔离衣包被；(3)控释衣包被；(4)包衣片打孔；以及可选地，(5)美学外衣包被。
(1)片芯制备
预处理：按照表1中处方1的配比，将原料、辅料分别过60目筛网进行预处理。
称量混合：分别按照上述处方量称取枸橼酸托法替布和环状低聚糖环糊精衍生物，置于料筒中，采用三维混合器(T2F，Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik)进行混合，转速25rpm，混合10min；再加入处方1的片芯其他组分(硬脂酸镁除外)，转速25rpm，混合30min。
制粒：将上述混合好的片芯混合物，加入高剪切制粒机(HLSH2-6A，中航工业)，剪切5min使充分混匀；再喷入75％的乙醇-水溶液，高剪切制粒，待颗粒粒度约为30目时，停止制粒；干燥，干颗粒过20目筛，整粒；
总混：称取处方量的硬脂酸镁，加入料筒中，转速25rpm，混合3min，备用；
压片：将上述混合均匀的处方1片芯组合物按照处方量，加入至卵形冲模中压制，采用单层压片机(TDP-1，上海华懋)压制成硬度适宜(硬度≥6kg，YZ-20KZ硬度仪，天大天发)的片芯，检验合格的片芯标记为处方1。
(2)密封隔离衣包被
包衣液配制：按照处方1组成，称取处方量隔离衣组合物-羟丙甲纤维素E5，在机械搅拌条件下，加入处方量95％乙醇溶液中，分散混合均匀，再加入处方量水溶液，使溶解，作为密封隔离包衣液。
密封隔离衣包被：取压制好的片芯，置高效包衣锅(Labcoat BT，O’HARA)，用密封隔离包衣液包衣，调整包衣液流量约(4～8mL/min)、雾化压力(0.5bar～0.8bar)、进风温度(45℃～55℃)，包衣锅转速(10～20rpm)；控制好片床物料温度(30℃～40℃)，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥2小时，除去多余的有机溶剂和水分。
(3)控释衣包被
包衣液配制：按照处方1组成称取处方量半透膜控释衣材料-醋酸纤维素，在机械搅拌条件下，加入到丙酮溶液中，使溶解；称取处方量的衣膜致孔剂-羟丙基纤维素EF，加入到处方量的乙醇和水溶液中，充分搅拌，使溶解；待上述溶液全部溶解后，将上述两种溶液混合均匀，作为半透膜包衣液。
控释衣包被：取包被密封隔离衣的片芯，置高效包衣锅中(Labcoat BT，O’HARA)，用半透膜包衣液包衣，调整包衣液流量(8～12mL/min)、雾化压力(0.5bar～0.8bar)、进风温度(15℃～30℃)，包衣锅转速(10～20rpm)；控制好片床物料温度(15℃～25℃)，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥2小时，除去多余有机溶剂和水分。
(4)激光打孔
采用激光打孔机(RC-YW-30，南京瑞驰)，在片剂的顶端打成一个直径约0.6mm的释药孔，打孔的深度以穿透控释衣膜为宜。
(5)美学外衣
包衣液配制：将欧巴代包衣粉分散于水中，使溶解，配制成固含量为5％的美学外衣包衣溶液。
美学外衣包被：打孔后的控释片，置高效包衣锅中(Labcoat BT，O’HARA)，采用上述配制好的欧巴代包衣液进行包衣，至预定包衣增重；60℃条件下，干燥2小时，除去多余的有机溶剂和水分，即得。
处方2-6的缓释制剂的制备方法同上述处方1的缓释制剂的制备方法，不同之处在于，分别采用表1中所示的处方2-6的配方。
处方7-16的缓释制剂的制备方法同上述处方1的缓释制剂的制备方法，不同之处在于，分别采用表2、表3中所示的处方7-16的配方以及未进行包被美学外衣的步骤。
经上述方法制备得到处方1-16。
实验实施例1：处方1～16释放度测定
采用溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法装置，将渗透泵片置沉降篮中，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，转速为50rpm，依法操作，经1、2.5、4、6、8、10h时各取溶液5mL，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。取样品溶液，离心(8000rpm，10min)，取上清液作为供试品溶液。另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，用释放介质溶解并定量稀释制成每1ml约含托法替布为12μg，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)，精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。
高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2％高氯酸水溶液(17.5：82.5)为流动相；检测波长：290nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min。
结果：处方1～处方6释放曲线见表4及图2，处方7～处方11释放曲线见表5和图3，处方12～处方16的释放曲线见表6及图4。
表4 处方1～处方6释放度测定结果
Figure BDA0002607601420000131
表5 处方7～处方11释放度测定结果
Figure BDA0002607601420000132
表6 处方12～处方16释放度测定结果
Figure BDA0002607601420000133
实验实施例2：处方11和市售缓释制剂在不同pH值介质中的释放行为比较
由于不同pH值条件下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能有所不同。因此，对制备实施例1中的处方11和市售缓释制剂在不同pH值的释放介质中的药物释放行为进行考察。
采用溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法装置，将渗透泵片置沉降篮中，以不同pH值的释放介质900mL(包括①pH1.2盐酸溶液；②pH4.5磷酸盐缓冲液；③pH6.8磷酸盐缓冲液；④pH7.4磷酸盐缓冲液)，转速为50rpm，依法操作，经1、2.5、4、6、8、10h时各取溶液5mL，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。取样品溶液，离心(8000rpm，10min)，取上清液作为供试品溶液。另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，用释放介质溶解稀释制成每1ml约含托法替布12μg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)，精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。
高效液相色谱条件：同实验实施例1中的液相条件。
结果：处方11和市售缓释制剂在不同pH值的释放介质中的释放曲线见图5。
从图5中可以看出，在pH1.2和pH4.5释放介质中，处方11的自制缓释制剂可按照预定的释放速率释放药物，释放行为受介质的影响较小，释放行为基本一致；在pH6.8介质中，添加释放促进剂环状低聚糖环糊精衍生物的处方11相对于市售缓释制剂释放具有更高的释放度(8小时释放度98.87％vs 88.12％)。同样地，在pH7.4介质中，添加释放促进剂环状低聚糖环糊精衍生物的处方11相对于市售缓释制剂释放度更高(8小时释放度99.4％vs88.10％)。可见，在更具区分力的溶出介质中，添加释放促进剂的自制缓释制剂相对于市售制剂具有更高的累积释放度。
实验实施例3 处方11在模拟肠液(空腹和进食状态)中的释放度比对
为更好地评价本发明中药物释放特征受食物效应的影响情况，采用模拟肠液考察处方11的食物效应影响情况。
采用溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法装置，将渗透泵片置于沉降篮中，以不同模拟肠液900mL为释放介质(包括①pH6.8空腹状态模拟肠液；②pH5.0进食状态模拟肠液，两者组成参见表7)，转速为50rpm，依法操作，经1、2.5、4、6、8、10h时各取溶液5mL，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。取样品溶液，离心(8000rpm，10min)，取上清液作为供试品溶液。另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，用释放介质溶解并稀释制成每1ml约含托法替布12μg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)，精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。
高效液相色谱条件：同实验实施例1中的液相条件。
表7 空腹状态模拟肠液和进食状态模拟肠液组成
Figure BDA0002607601420000151
结果：处方11在模拟肠液中的释放曲线见图6。
由图6中可见，在空腹和进食模拟肠液条件下，药物体外释放行为未见明显差异。
实验实施例4 处方11剂量倾泻实验
本发明的规格较速释制剂大，为更好地检测本品发生剂量倾泻的可控性，选择不同浓度的乙醇-磷酸盐体系分别对本发明处方11的剂量倾泻情况进行考察。
采用溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法装置，将制剂置于沉降篮中，以不同模拟肠液900mL为释放介质(包括①0％乙醇-pH6.8缓冲液；②5％乙醇-pH6.8缓冲液；③20％乙醇-pH6.8缓冲液；④40％乙醇-pH6.8缓冲液)，转速为50rpm，依法操作，经0.25,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,1.75,2.0h时各取溶液5mL，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。取样品溶液，离心(8000rpm，10min)，取上清液作为供试品溶液。另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，用释放介质溶解并定量稀释制成每1ml约含托法替布12μg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)，精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。
高效液相色谱条件：同实验实施例1中的液相条件。
结果：处方11在不同乙醇含量的释放介质中的释放曲线见图7。
从图7中可见，采用本发明的释放促进剂制备的片芯组合物，在不同浓度的乙醇-磷酸盐体系中可实现良好的释放一致性，发生剂量倾泻的风险可控。
实验实施例5：片芯表观溶解度与体外释放挑战
托法替布的溶解度具有pH依赖性，随着pH值增加溶解度降低，在中性和弱碱性介质中呈极微溶解状态。本实验中采用更具有区分力的释放条件，分别在pH6.8和pH7.4缓冲液中，考察不同比例环状低聚糖环糊精衍生物制备渗透泵片芯的表观溶解度，及其所制备的渗透泵控释片的体外挑战释放行为。
①表观溶解度
分别取上述托法替布原料药、处方14～16片芯及市售缓释片10片，去除衣膜研磨粉碎后，分别加入10ml体积pH7.4、pH6.8缓冲液中，在37℃，100rpm条件下，平衡24小时，离心，取上清液，照实验实施例1中的液相条件测定。
结果：处方14～16片芯及市售缓释制剂片芯表观溶解度结果见表8和图8。
表8 处方14～16片芯组合物及市售缓释制剂片芯组合物表观溶解度
Figure BDA0002607601420000161
从表8及图8结果可见，采用本发明的释放促进剂——环状低聚糖环糊精衍生物制备的片芯组合物，在pH7.4和pH6.8缓冲液中具有改进的表观溶解度。
②体外释放挑战
采用溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法装置，将渗透泵片置于沉降篮中，以pH6.8磷酸盐缓冲液100mL为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经1、1.5、2、2.5、3、4、6、8h时各取溶液3mL，并补充相同温度、相同体积的溶出介质。取样品溶液，离心(8000rpm，10min)；精密量取上清液1ml，加8ml溶出介质稀释，摇匀，作为供试品溶液。另取枸橼酸托法替布对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并稀释制成每1ml约含托法替布12μg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)，精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。
高效液相色谱条件：同实验实施例1液相条件。
结果：处方14～处方16和市售缓释制剂，分别在100ml pH6.8介质的体外释放挑战实验的释放结果见表9，释放曲线见图9。
表9 处方14～处方16及市售缓释制剂释放度测定结果
Figure BDA0002607601420000171
由释放曲线可见，当采用挑战性更具区分力的pH6.8溶出介质100ml条件下，自制制剂处方14～16相对于市售制剂，具有改进的药物释放行为，更高的累积释放度；其中，处方16在8小时释放度相对于市售制剂提高约10％(96.25％vs 86.66％)。
实验实施例6：处方4、处方11稳定性研究
将上述处方4、处方11的缓释制剂在40±2℃，75％±5％RH加速条件下放置6个月，分别采用实验实施例1所述的释放度条件和液相检测方法测定药物的释放行为(n＝6)，并绘制释放曲线(图10)。
由图10的结果可见，本发明的处方4和处方11缓释制剂药物释放平稳，释放度稳定性良好。
实验实施例7：比格犬体内药动学研究1
健康比格犬12只，体重范围8～10kg，随机分成2组，每组6只。实验前，所有比格犬均提前禁食12h，可自由取水。
两组比格犬分别给予市售托法替布缓释片(商品名：Xeljanz XR，规格：11mg/片，剂量：1片)及自制制剂(自制制剂：处方4，规格：9.9mg/片，剂量：1片)。每只比格犬在服药前(0h)、服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时，分别在犬一侧前肢静脉取血2mL，置肝素化试管中，离心(4℃，4000rpm，10min)，分离血浆(上清)，置于-80℃冻存，待用。
给药过程中，应防止比格犬将药片嚼碎，50mL纯水送服。给药后，注意观察并记录每只比格犬在服药后的不良反应。
采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中托法替布的浓度，样品预处理及液质条件如下：
血浆样品预处理：比格犬血浆样品置37℃水浴条件下解冻，离心(8000rpm，5min)。取上清液25μl，置96孔板中，加入25μl放射性标记的托法替布([13C，15N])内标溶液，用乙腈沉蛋白，涡旋震荡，离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析，峰面积按照内标法定量检测。
色谱分离条件：Venusil MP C18色谱柱(4.6×100mm，5μm 110A)；柱温30℃；以10mM醋酸铵水溶液含0.1％甲酸为流动相A，乙腈为流动相B，采用流动相A：流动相B＝50:50等度洗脱方式；流速0.6ml/min，进样量8μl。
质谱检测条件：采用AB Sciex Triple Quad TM 6500+质谱，APCI离子源，正离子检测，选择MRM工作方式进行一/二级质谱分析；数据采集：SCIEX Analyst1.6.3。经检测，药动学参数见下表10，比格犬体内血药浓度-时间曲线结果见图11。
表10 市售托法替布缓释片与本发明的缓释制剂在比格犬中的药动学参数(n＝6)
Figure BDA0002607601420000181
由表10数据可见，比格犬口服托法替布缓释片自制制剂(处方4，9.9mg/片)血药达峰浓度80.0ng/ml，平均达峰时间5.0h；市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)达峰浓度65.9ng/ml，平均达峰时间4.6h；自制制剂(处方4，9.9mg/片)与市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)相比，相对生物利用度为108.5％。
由上表10及图11中可见，制备实施例1处方4环状低聚糖环糊精衍生物的添加，药物8小时累积释放度98.87％，活性成分托法替布在胃肠道下段吸收增加。因此，自制缓释制剂可在剂量减至9.9mg达到与市售11mg制剂等效的生物利用度。
实验实施例8：比格犬体内药动学研究2
健康比格犬12只，体重范围8～10kg，随机分成4组，每组3只。实验前，所有的比格犬提前禁食12h，可自由取水。
四组比格犬分别给予市售托法替布缓释片制剂(商品名：Xeljanz XR，规格：11mg/片，剂量：1片)及自制制剂(制备实施例1中的处方14、处方15、处方16，规格：11mg/片，剂量：1片)。每只比格犬在服药前(0h)、服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时，分别在犬一侧前肢静脉取血2mL，置肝素化试管中，离心(4℃，4000rpm，10min)，分离出血浆(上清)，置于-80℃冻存，待用。
采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中托法替布的浓度。经检测，药动学参数见下表11，比格体内血药浓度-时间曲线结果见图12。
表11 市售托法替布缓释片与自制缓释制剂比格犬口服药动学结果(n＝3)
Figure BDA0002607601420000191
表11数据显示，比格犬口服托法替布缓释片自制制剂1(处方14，11mg/片)后，血药达峰浓度72.4ng/ml，平均达峰时间5.2h；口服市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)的达峰浓度68.3ng/ml，平均达峰时间4.7h；自制制剂1(处方14，11mg/片)与市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)相对生物利用度为97.5％。
自制制剂2(处方15，11mg/片)血药达峰浓度78.2ng/ml，平均达峰时间5.1h；自制制剂2(处方15，11mg/片)与市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)相比相对生物利用度为109.0％。
自制制剂3(处方16，11mg/片)血药达峰浓度为86.4ng/ml，平均达峰时间为5.4h；自制制剂3(处方16，11mg/片)与市售制剂(Xeljanz XR，11mg/片)相比相对生物利用度为121.8％。
由上述实验实施例5片芯表观溶解度与体外释放挑战可知，采用本发明的释放促进剂片芯组合物制备的渗透泵控释制剂，在pH7.4和pH6.8缓冲液中具有改进表观溶解度和药物释放行为，具有更高的累积释放度。
制备实施例1处方14、处方15、处方16，随着环状低聚糖环糊精衍生物在片芯组合物总重量的增加，自制托法替布缓释片相对生物利用度有增加的趋势。托法替布缓释片处方14(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量20wt％)生物利用度与市售制剂等效；处方15(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量40wt％)和处方16(环状低聚糖环糊精衍生物用量为片芯组合物总重量60wt％)相对生物利用度分别为109％和121.8％。可见，随着释放促进剂环状低聚糖环糊精衍生物用量的增加，表观溶解度提高，在具有区分力的溶出介质中具有更高的累积释放度。更为重要的是，当环状低聚糖环糊精衍生物用量高于40％时，相同剂量条件下，本发明的托法替布缓释片具有更高的累积释放度，活性成分托法替布在胃肠道下段吸收增加，具有改进的生物利用度。
实验实施例9：比格犬体内药动学研究3
健康比格犬12只，体重范围8～10kg，随机分成2组，每组6只。实验前，所有的比格犬提前禁食12h，可自由取水。
两组比格犬分别给予市售托法替布速释片制剂(商品名：Xeljanz，规格：5mg/片，剂量：2片，间隔12h给药1片)及自制制剂(制备实施例1中的处方4规格：9.9mg/片，剂量：1片)。每只比格犬在服药前(0h)、服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、(12.5、13.0、14.0、15.0、16.0、18.0、22.0、24、36、48小时，分别在犬一侧前肢静脉取血2mL，置肝素化试管中，离心(4℃，4000rpm，10min)，分离出血浆(上清)，置于-80℃冻存，待用。
采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中托法替布的浓度。经检测，药动学参数见下表12，比格体内血药浓度-时间曲线见图13。
表12 市售托法替布速释片与自制缓释制剂比格犬口服药动学结果(n＝6)
Figure BDA0002607601420000201
结果表明，比格犬口服托法替布缓释片自制制剂(9.9mg/片)后，血药达峰浓度79.6ng/ml，平均达峰时间6.0h；口服托法替布速释制剂(Xeljanz，5mg/片×2)犬达峰浓度73.6ng/ml，平均达峰时间0.5h；自制制剂(9.9mg/片)与市售制剂(Xeljanz，5mg/片×2)相比相对生物利用度为108.8％。本发明的缓释制剂可在剂量减至9.9mg达到与市售5mg×2等效的生物利用度。
本发明托法替布和释放促进剂制备的渗透片芯组合物，具有改良的药物释放行为；此外，环状低聚糖环糊精衍生物与托法替布具有良好的原辅料相容性，药物释放稳定性良好。采用包含释放促进剂的渗透片芯组合物制备的托法替布缓释制剂，可改善活性成分在胃肠道吸收，提升和改善托法替布体内暴露量，具有改进的生物利用度。
本发明的目的已完整并有效的予以实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中予以展示和说明。

Claims (12)

1.一种托法替布或其盐的缓释制剂，其结构组成上由内至外依次包括：
含有释放促进剂的渗透片芯组合物；
控释衣；和
非必须的美学外衣，
其中，基于片芯组合物的总重量，所述片芯组合物包含药物活性成分6.4wt％～16wt％，释放促进剂20wt％～77wt％，渗透压促进剂0～56wt％，粘合剂16wt％～50wt％，以及其他药学辅料0.5wt％～7wt％；并且
其中，所述释放促进剂为环状低聚糖环糊精衍生物。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述药物活性成分包括托法替布游离碱、托法替布的盐化物，如盐酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐，优选枸橼酸托法替布，并且
所述缓释制剂的剂型为片剂，以托法替布计，所述缓释制剂的剂量规格为8.0mg/片～24mg/片，优选为8.0mg/片～11mg/片或16mg/片～24mg/片。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述释放促进剂选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟乙基-β-环糊精中的一种或两种以上的组合，更优选地，选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或其组合，并且所述释放促进剂的用量为片芯组合物总重量的20wt％～77wt％，优选40wt％～70wt％。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述渗透压促进剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、聚维酮、共聚维酮的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述其他药学辅料选自表面活性剂、助流剂、着色剂、润滑剂中的一种或者多种。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，在所述片芯组合物和所述控释衣之间还包括密封隔离衣，所述密封隔离衣包含选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇中的一种或多种，并且
基于片芯组合物的总重量，所述密封隔离衣的增重不超过片芯组合物总重量的20wt％，优选为4wt％～15wt％。
8.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述控释衣包含醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种；并且
基于片芯组合物总重量，所述控释衣的增重占片芯组合物总重量的5wt％～15wt％，优选为5.5wt％～8.5wt％。
9.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述控释衣包含释放速率调节剂或增塑剂，
其中，所述释放速率调节剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甘油中的一种或多种，并且所述控释衣中的释放速率调节剂占所述控释衣总重量的30wt％～50wt％，优选为35wt％～45wt％；
其中，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种或多种，并且所述增塑剂占所述控释衣总重量的0.1wt％～10wt％，优选为1wt％～5wt％。
10.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，所述控释衣包含释药孔，并且，所述释药孔的孔径为0.2mm～1.0mm，优选为0.4mm～0.8mm。
11.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中，当采用中国药典溶出度与释放度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为6.8的缓冲溶液900ml中进行释放行为测定时，所述缓释制剂1小时内释放量小于药物活性成分总量的13wt％，1～4小时每小时平均释放速率相当于药物活性成分总量的20wt％～30wt％，8小时释放量大于药物活性成分总量的95wt％。
12.一种如权利要求1至11任一项所述的托法替布或其盐的缓释制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备含药组合物渗透片芯；
2)包被控释衣；
3)对包被控释衣的包衣片打孔；以及
所述方法还任选地包括：在步骤1)和2)之间，包被密封隔离衣，以及在步骤3)之后，进行步骤4)：包被美学外衣。
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