KR20230025939A - 안과용 활성 약학 성분 전달을 위한 고형 사이클로덱스트린 복합체의 제조 - Google Patents

안과용 활성 약학 성분 전달을 위한 고형 사이클로덱스트린 복합체의 제조 Download PDF

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톨스타인 로프트슨
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오쿨리스 에스에이
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Abstract

본 발명은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 함유하는 안과용 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 수성 점안제 비히클에 실질적으로 용해된 활성 시약 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함할 수 있다. 상기 안과용 조성물은 일반적으로 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약 복합체를 포함하는 마이크로현탁액 형태이다.

Description

안과용 활성 약학 성분 전달을 위한 고형 사이클로덱스트린 복합체의 제조{PREPARATION OF SOLID CYCLODEXTRIN COMPLEXES FOR OPHTHALMIC ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT DELIVERY}
본 발명은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약물/사이클로덱스트린 나노입자를 포함하는 신규한 수성 점안제 조성물의 상향식 제조에 관한 것이다.
문서, 행위 또는 지식의 항목이 언급하거나 논의되는 본 명세서에서, 이러한 참조 또는 토론은 관련 법정 조항 하에서 문서, 행위 또는 지식의 항목 또는 이들의 임의의 조합이 우선일, 공공이 이용가능하고, 대중에게 알려지고, 통상적인 일반 지식 일부, 또는 다른 구성 선행기술에 대한 승인이 아니며; 또는 본 명세서가 해결하는 임의의 문제를 해결하려는 시도와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 한 부서인 미국 안과 학회 (National Eye Institute)에 따르면, 안과 질환은 미국에서만 약 1,390억 달러의 경제적 부담을 유발한다. 이 수치는 210만 명의 미국인이 나이-관련 황반변성 (AMD)으로 진단받고, 270만 명의 미국인이 녹내장 진단을 받았으며, 770만 명의 미국인이 당뇨병성 망막증으로 진단 받고, 2400만 명의 미국인이 백내장 진단을 받을 것을 고려하면 그리 놀라운 것은 아니다. 안과 질환은 미국만의 문제가 아다. 실제로 전 세계적으로 약 2억 8천 5백만 명의 사람들이 시각 장애가 있는 것으로 추정된다.
대부분의 안과 질환은 완전 실명을 포함하여 부정적인 영향을 감소시키기 위해 치료되거나 및/또는 관리될 수 있다. 이 중요한 문제를 해결하기 위해, 세계 보건기구(WHO)는 2019년까지 세계의 회피가능한 시각 장애의 25%를 줄이는 목표를 갖는 액션 플랜을 승인했다. 그 노력의 일환으로, WHO는 전 세계적으로 비가역적인 실명의 대다수 원인을 차지하는 당뇨병성 망막증, 녹내장, 색소성 망막염과 같은 안구 질환의 영향을 줄이기 위해 계획하고 있다. 그러나 안구 질환에 대한 현재의 치료법은 눈의 표적 조직에 약물의 유효한 투여량을 전달하는 것의 어려움으로 인해 제한적이다.
/현재의 치료법에서, 점안제의 국소 투여는 유리체 내 주사 및 임플란트와 같은 안과 약물 투여의 다른 경로와 비교하여 점안제의 편리성 및 안전성으로 인해 눈에 대한 약물 투여에서 선호되는 수단이다 (Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems―Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58).
약물은 주로 눈 표면에서 눈과 주변 조직으로의 수동 확산에 의해 운반되며, Fick의 법칙에 따르면 약물은 용해된 약물 분자의 기울기에 의해 안구 내로 유도된다. (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135).
첫 번째 주요 장애는 수용성 약물 용해도이다. 이전에 알려진 안과용 조성물에서, 용해된 약물 분자만이 생물학적 막을 통해 눈으로 침투할 수 있다. 따라서, 안과용 약물은 눈으로 침투하기 위해서는 수용성 눈물 용액에 충분한 용해도를 가져야 한다.
두 번째 주요 장애는 눈물액의 빠른 턴오버 속도 및 그에 따른 용해된 약물 분자의 농도 감소이다. 전-각막(pre-corneal) 영역에 점안제 (25-50 ㎕)를 주입한 후, 약물 용액의 대부분이 눈 표면으로부터 빠르게 배수되고, 눈물 부피는 약 7 ㎕의 정상 상주 부피로 되돌아간다. 그후, 눈물 부피는 일정하게 유지되나, 눈물 턴오버 및 각막 및 비-각막 약물 흡수에 의한 희석으로 약물 농도는 감소한다. 표면 영역으로부터의 점안제 배수에 대한 일차 속도 상수의 값은 초기 급속 배수 후에 인간에서 전형적으로 약 1.5분-1이다. 정상적인 눈물 턴오버는 인간에서 약 1.2 ㎕/분이고, 국소적으로 적용된 약물의 전-각막 반감기는 1 및 3분 사이이다 (Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138).
세 번째 주요 장애는 막 장벽, 즉 각막 및/또는 결막/공막을 통한 느린 약물 투과이다. 약물 분자는 막 장벽을 수동적으로 투과하기 전에 수성 외부에서 막으로 분리되어야 한다. 그 결과, 일반적으로 적용된 약물 투여량의 단지 몇 퍼센트만이 안구 조직으로 전달된다. 투여량의 대부분(50-100%)이 비강에서 전신 약물 순환으로 흡수되어 다양한 부작용을 일으킬 수 있다.
본 발명은 눈 안의 수동 약물 확산의 장애를 극복하는 안과용 조성물 및 안과 조성물의 제조 방법을 제공함으로써 회피가능한 시각 장애를 감소시키기 위한 WHO의 계획을 지원하는 것을 목적으로 한다.
이러한 노력에서, 본 출원인은 (1) 난용성 약물의 용해도 증가시키고, (2) 국소적으로 적용된 약물의 전 각막 반감기를 증가시키며, (3) 막 장벽의 수동 투과가 가능하도록 수성 외부에서 막으로 약물 분자를 분리시킴으로써 수동 약물 확산의 주요 장애를 극복하는 안과용 조성물의 제조 방법을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 상기 특징들의 조합을 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
본 발명의 목적은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
요약
사이클로덱스트린은 소수성 화합물의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 것으로 잘 알려져 있다. 수성 용액에서, 사이클로덱스트린은 많은 활성 약학 성분과 포접 복합체(inclusion complex)를 형성한다. 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 상향식 제조는 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 수성 매질에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 가열하는 것을 포함한다. 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 용해시, 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 복합체가 형성된다. 이후 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 침전시키기 위해 고온 용액은 냉각된다.
출원인은 놀랍게도 수성 매질에서 입자의 직경 및 조성물의 점도가 가열 및 냉각 단계 및 수성 매질에서 안정화 폴리머의 존재에 따라 조절될 수 있음을 발견했다. 활성 약학 성분 및/또는 부형제로부터 유래된 분해 산물과 같은 불순물의 형성을 방지하거나 실질적으로 억제 또는 감소시키기 위해서, 출원인은 매질의 과도한 가열을 피하고, 고온 용액은 실온까지 급속하게 생각시켜야 함을 발견했다.
또한, 개시된 조성물은 저장 동안 마이크로입자의 침강을 방지하는 향상된 점도를 나타내고, 또한 눈의 표면에 대한 입자의 접촉 시간을 유리하게 증가시켜 활성 약학 성분의 생체 이용률을 개선한다.
출원인은 수동 약물 확산의 공지된 주요 장애를 극복한 예시적인 안과용 조성물 및 조성물의 제조 방법을 발견하였다.
본 발명의 첫 번째 목적은 안과용으로 허용가능한 매질에 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물이며, 상기 조성물은 활성 약학 성분의 중량에 근거하여 불순물을 2 중량% 미만, 구체적으로 1 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.8 중량% 미만으로 함유한다.
본 발명의 두 번째 목적은 안과용으로 허용가능한 매질에 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체; 및 폴리머를 포함하는 안과용 조성물이며, 상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
본 발명의 세 번째 목적은 안과용으로 허용가능한 매질에 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물이며, 상기 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 16,17-불포화 덱사메타손 또는 에놀 알데히드의 혼합물을 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명의 네 번째 목적은 안과용으로 허용가능한 매질에 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체; 및 폴리머를 포함하는 안과용 조성물이며, 상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
본 발명의 안과용 조성물은 일반적으로 약 100 ㎛ 미만의 직경을 나타내는 고형 복합체를 포함하는 마이크로현탁액 형태이다. 천연 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린을 함유하는 조성물 및 본원에서 제공되는 방법은 기존에 알려진 방법을 사용하여 제조된 통상적인 안과용 조성물과 비교하여 이용가능한 용해된 활성 약학 성분의 농도를 약 10배 내지 약 100배 증가시킨다. 또한, 예시적인 방법은 감소된 불순물 농도 및/또는 증가된 점도를 갖는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 고농도 마이크로입자를 갖는 안과용 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 감소된 불순물 농도 및/또는 증가된 점도를 갖는 안과용 조성물을 제공한다.
이와 같이, 본 발명의 다섯 번째 목적은 안과용 조성물의 제조 방법이고, 상기 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린은 현탁액을 만들기 위해 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁된다. 이후 현탁액은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지, 120℃보다 낮은 온도 T1에서 시간 t 동안 가열된다. 이어서, 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하기 위해 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시킨다.
본 발명의 여 섯번째 목적은 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁되어 현탁액을 형성하는 안과용 조성물의 제조 방법이다. 이후 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열한다. 이어서 활성 약학 성분을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 고형 형태로 상기 용액에 첨가하고, 상기 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 혼합물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 가열한다. 이후 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하기 위해 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시킨다.
본 발명의 일곱 번째 목적은 안과용 조성물의 제조 방법이고, 상기 활성 약학 성분은 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁되어 현탁액을 형성하고, 상기 현탁액은 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 가열된다. 별도로, 현탁액을 만들기 위해 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 만들고, 상기 현탁액은 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 가열된다. 두 조성물은 그후 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합되고, 혼합물은 120℃보다 낮은 온도 T1에서 시간 t 동안 가열된다. 이후 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하기 위해 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시킨다.
본 발명의 여덟 번째 목적은 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁되어 현탁액을 형성하는 안과용 조성물의 제조 방법이다. 이후 상기 현탁액은 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 가열된다. 이어서, 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과 조성물을 수득하기 위해 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시킨다.
본 발명의 아홉 번째 목적은 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁되어 현탁액을 형성하는 안과용 조성물의 제조 방법이다. 상기 현탁액은 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 가열된다. 이후 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 용액에 덱사메타손을 고형 형태로 첨가하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 혼합물을 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 가열한다. 이어서 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과 조성물을 수득한다.
본 발명의 열 번째 목적은 덱사메타손이 안과용으로 허용 가능한 매질에 현탁되어 현탁액을 형성하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 안과용 조성물의 제조 방법이다. 별도로, γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 만들고, γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열한다. 이후 두 조성물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합하고 혼합물은 120 ℃보다 낮은 온도 T1에서 시간 t 동안 가열된다. 이어서, 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득한다.
본 발명의 열한 번째 목적은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는 안과용 조성물이다.
본 발명의 열두 번째 목적은 안구 질환, 구체적으로 전안부 질환 또는 후안부 질환, 보다 구체적으로 포도막염(uveitis), 황반 부종(macular edema), 황반 변성(macular degeneration), 망막 박리(retinal detachment), 안구 종양(ocular tumors), 진균 또는 바이러스 감염, 다발성 맥락막염(multifocal choroiditis), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 보그 코나야기-하라다 (Vogt Koyanagi-Harada, VKH) 증후군, 히스토플라스마증(histoplasmosis), 포도막 확산(uveal diffusion), 및 혈관 폐색(vascular occlusion)의 치료 용도로서의 본 발명에 따른 안과용 조성물 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물이다.
본 발명의 열세 번째 목적은 황반 부종의 치료 용도로서의 본 발명에 따른 안과용 조성물 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물이며, 상기 조성물은 눈에 1일 3회 조성물 1방울씩 국소적으로 투여된다.
본 발명의 열네 번째 목적은 본 발명에 따른 안과용 조성물 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물의 용도이다.
예시적인 구체예에서, 안과용 조성물은 수성 점안제 비히클에 용해된 활성 시약 약물/사이클로 덱스트린 복합체를 포함한다. 안과용 조성물은 일반적으로 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약 복합체를 포함하는 마이크로현탁액 형태이다. 예시적인 구체예에 의해 제공되는 상기 조성물 및 방법은 이미 공지된 방법을 사용하여 제조된 통상적인 안과 조성물에서 이용가능한 용해된 활성 시약(즉, 약물)의 농도를 약 10배 내지 100 배 증가시킨다. 더욱이, 예시적인 방법은 분해 산물의 농도가 감소된 안과용 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "활성 시약(active agent)"은 또한 예를 들어 약학 성분, 활성 약학 성분, 안과용 활성 약학 성분 또는 약물(또는 그의 변형)로 언급될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이들 용어(및 그의 변형)는 동등하고 상호교환 가능한 것으로 간주될 수 있다. 예시적인 구체예는 고농도의 마이크로입자 활성 시약/사이클로덱스트린 복합체를 갖는 안과용 조성물의 제조 방법을 제공하며, 그것은 실온에서 저장될 때 적어도 약 90일 동안 부산물(by-product) 및/또는 분해 산물을 생성하거나 또는 만들지 않는다.
하나의 방법에 따르면, 활성 시약 (또는 약물 또는 다른 동등한 용어) 및 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 현탁액은 약물 및 사이클로덱스트린이 수성 점안제 용액에 용해될 때까지 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 가열되고, 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않거나 또는 실질적으로 형성되지 않는다. 일단 약물 및 사이클로덱스트린이 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성한다.
다른 방법에서, 활성 시약, 적어도 하나의 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 폴리머를 수성 점안 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 현탁액은 약물, 사이클로덱스트린 및 폴리머가 수성 점안제 용액에 용해되거나 실질적으로 용해될 때까지 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 가열되고, 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않거나 또는 실질적으로 형성되지 않는다. 일단 약물, 사이클로덱스트린 및 폴리머가 용해되면 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성한다.
추가의 방법에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 사이클로덱스트린이 수성 점안제 용액에 용해(또는 실질적으로 용해)될 때까지 현탁액을 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 가열하고, 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않거나 또는 실질적으로 형성되지 않는다. 일단 사이클로덱스트린 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 약물이 용액에 용해되거나 실질적으로 용해될 때까지, 용액을 교반하면서 가열된 수성 현탁액에 활성 시약을 첨가한다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성한다.
또 다른 방법에서, 사이클로덱스트린 및 적어도 하나의 폴리머를 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 사이클로덱스트린 및 폴리머가 수성 점안제 용액에 용해되거나 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 가열하고, 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않거나 또는 실질적으로 형성되지 않는다. 일단 사이클로덱스트린 및 폴리머가 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 약물이 용액에 용해될 때까지 용액을 교반하면서 가열된 수성 현탁액에 활성 시약을 첨가한다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함하는 미세 현탁액을 생성한다.
또 다른 방법에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 물 또는 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 별도로, 약물을 물 또는 사이클로덱스트린이 없는 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 두 현탁액을 예를 들어 오토클레이브에서 121℃에서 20분 동안 가열하여 멸균시킨다. 이후 상기 두 현탁액 또는 고온 용액을 혼합하기 전에 약 95℃로 냉각시켜 실질적으로 투명한 용액을 만들고, 분해 또는 실질적인 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않는다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성한다.
비한정적인 구체예에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 물 또는 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 별도로, 활성 약학 성분을 물 또는 사이클로덱스트린이 없는 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 제공한다. 두 현탁액을 가열하거나 또는 예를 들어 121℃에서 20분 동안 오토클레이브에서 가열하여 멸균시킨다. 이후 상기 두 현탁액 또는 고온 용액을 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃ 내지 약 95℃로 조절하여 실질적으로 투명한 용액을 만들고, 분해 또는 실질적인 분해 및/또는 부산물은 형성되지 않는다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성한다.
본 발명의 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 함유하는 안과용 성물은 수성 점안제 비히클에 실질적으로 용해된 활성 시약 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함할 수 있고, 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약 복합체를 포함하는 마이크로현탁액 형태이다.
본 명세서의 이들 및 다른 특징들은 본 발명을 예시하기 위한 것이고 제한하는 것이 아닌 특정 실시예들의 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 천연 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린의 구조를 나타낸다.
도 2는 활성 약학 성분 (덱사메타손) 가용화에 대한 γ-사이클로덱스트린의 자가-응집의 효과를 나타낸다. 수성 점안제에서 덱사메타손과 천연 γ-사이클로덱스트린(γCD)의 상-용해도 프로파일. 솔리드 곡선은 활성 약학 성분의 용해도이고(●), 브로큰 곡선(broken curve)은 γCD의 용해도이며 (○), 직선은 수성 점안제 매질에 용해된 γCD의 이론적인 양이다. 등장성 용액을 만들기 위해 염화 벤잘코늄 (0.02% w/v), 에데테이트 이나트륨 (0.1% w/v) 및 충분한 염화나트륨을 함유하는 안과용으로 허용가능한 매질 내의 0 내지 20% (w/v) γCD를 함유하는 용액에 과량의 덱사메타손을 첨가하였다.
따라서, 용액 내에 용해된 약물의 양은 3% (w/v) 이상의 γCD 농도에서 일정하다. 용액에 용해된 γCD의 양은 매질에 첨가된 γCD의 양보다 느리게 증가하며, 변화는 10% (w/v) 이후에 선형으로만 나타난다. 이것은 약 3-10% (w/v) 사이의 γCD 농도에서 매질에 첨가된 모든 γCD가 약물 및 침전물과 고형 복합체를 형성하는 것을 보여준다. 10% (w/v) 이상의 γCD 농도에서 용해된 γCD의 양은 다시 선형 증가를 나타낸다.
상세한 설명
예시적인 구체예의 다른 양태, 특징 및 장점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 명세서에 언급된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하며, 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 동일한 정도로 본원에 전체적으로 참고 문헌으로 포함된다. 본 명세서에 언급된 임의의 참조와 이 명세서의 특정 내용 사이의 충돌은 후자의 이익이 되도록 해결되어야 한다. 마찬가지로 단어 또는 구의 기술적으로 이해되는 정의와 이 명세서에서 구체적으로 제시된 단어 또는 구의 정의와의 충돌은 후자의 이익이 되도록 해결되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 청구항의 전환부 또는 본문에서, "포함하다" 및 "포함하는"라는 용어는 개방형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 가지고 있다" 또는 "적어도 포함하고 있다"라는 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 상기 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 조성물이 적어도 열거된 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분 또한 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "필수적으로 구성된다" 또는 "필수적으로 구성되는"은 부분적으로 폐쇄된 의미를 가지며, 즉, 방법 또는 조성물의 본질적인 특성을 실질적으로 변화시키는 단계 또는 특징 또는 성분을 포함하는 것을 허용하지 않는다; 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 바람직한 특성을 현저히 저해하는 단계 또는 특징 또는 성분, 즉 상기 방법 또는 조성물은 특정 단계 또는 물질 및 상기 방법 또는 조성물의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한된다.
/용어 "구성되는" 및 "구성된다"는 폐쇄된 용어이며 인용된 단계 또는 특징 또는 성분의 포함만을 허용한다.
본 명세서에 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 구체적으로 내용이 명확하게 지시하지 않는 한, 이들이 나타내는 용어의 복수 형태를 또한 포함한다.
본 명세서에서 용어 "약"은 대략적으로, 대략 또는 그 부근의 영역을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 제시된 수 값의 위와 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 수정한다. 일반적으로, 본 명세서에 사용된 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 20%의 편차로 표시된 값의 위와 아래의 수치값을 수정한다.
본 명세서에서 용어 "용해된" 또는 "실질적으로 용해된"은 용액 내 고형의 가용화(solubilization)를 의미하는 것으로 사용된다. 생성된 용액이 투명하거나 실질적으로 투명할 때 고형이 용액 내에 "용해되거나" 또는 "실질적으로 용해 된" 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "투명한"은 반투명한(translucent) 또는 불완전하게 반투명한(subtranslucent) 용액을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, "투명한" 용액은 ISO 표준에 따라 측정된 혼탁도가 100 이하의 NTU (Nephelometric Turbidity Units), 바람직하게는 50 NTU 이하이다.
본 명세서에서 용어 "실질적으로 투명한"은 반투명한 또는 불완전하게 반투명한 용액을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, "실질적으로 투명한" 용액은 ISO 표준에 따라 측정된 혼탁도가 100 NTU 이하이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "탁한(cloudy)" 또는 "실질적으로 탁한"은 ISO 표준에 따라 측정된 혼탁도가 100 NTU 이상(greater than)인 용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유백색(milky)" 또는 "실질적으로 유백색"은 ISO 표준에 따라 측정된 혼탁도가 100 NTU 이상, 바람직하게는 200 NTU 이상인 용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 변수(variable)에 대한 수치 범위의 설명은 변수가 상기 범위 내의 임의의 값과 동일할 수 있음을 전달하기 위해 의도된다. 따라서 본질적으로 이산인(inherently discrete,) 변수에서, 상기 변수는 범위의 끝점을 포함하는 숫자 범위의 정수값과 같을 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인(inherently continuous) 변수에서, 상기 변수는 범위의 끝점을 포함하는 숫자 범위의 실제값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 본질적으로 이산된 변수에 대해 0 및 2 사이의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 0, 1 또는 2일 수 있고, 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 본질적으로 연속적인 변수에 대한 임의의 실제값일 수 있다.
명세서 및 청구항에서, 단수 형태는 문맥이 다르게 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 명확하게 다르게 표시되지 않는 한, "또는"이라는 단어는 "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용되며 "어느 하나/또는"의 "배타적 인" 의미로 사용되지 않는다.
본 명세서에 사용된 기술적 및 과학적 용어는, 다르게 정의되지 않은 한, 본 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서에서는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 재료에 대해 언급한다. 약리학 및 약학의 일반적인 원칙을 설명하는 표준 참조 작업은 Goodman 및 Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) and Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Philadelphia (2013)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물의 부피 대비 화합물 X의 중량%(% by weight of a compound X based on the volume of the composition)"는 또한 "% w/v"로 약칭되고, 조성물 100 ㎖에 그램으로 도입되는 화합물 X의 양에 상응한다.
본 명세서에 사용된 용어 "마이크로입자(microparticle)"는 1 ㎛ 이상 내지 약 200 ㎛의 직경 D50을 갖는 입자를 의미한다. 용어 "나노입자(nanoparticle)"는 1 ㎛ 미만의 직경 D50을 갖는 입자를 의미한다.
예시적인 구체예에서, D50일 수 있는 직경은 1 ㎛ 이상 내지 약 200 ㎛이고; 용어 "나노입자"는 약 1 ㎛ 미만의 D50을 갖는 입자를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "안과 질환(ocular condition)"은 눈, 눈의 부분 또는 눈의 영역, 또는 눈물샘과 같은 주위 조직에 영향을 미치거나 또는 이와 관련된 심각한 질병(disease), 질병(ailment) 또는 다른 질환(condition)이다. 일반적으로 눈은 안구, 눈주위 근육(periocular muscles)(사면근 및 직근과 같은), 안구 내부 또는 근접한 시신경의 부분, 및 눈물샘(lacrimal gland)과 같은 주변 조직 및 눈꺼플을 구성하는 안구(eyeball) 및 조직 및 유액(fluids)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "전안부 질환(anterior ocular condition)"은 예를 들어 눈주위 근육, 눈꺼플, 눈물샘 또는 안구 조직 또는 렌즈 캡슐(lens capsule) 또는 섬모 근육(ciliary muscle)의 후벽 전방에 위치하는 유액과 같은 전방(즉, 눈의 전방) 안구 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 또는 이와 관련된 심각한 질병, 질병 또는 다른 질환이다.
따라서, 전안부 질환은 주로 다음의 하나 또는 그 이상에 영향을 주거나 또는 이와 관련된다: 결막(conjunctiva), 각막(cornea,), 전방 챔버(anterior chamber), 홍채(iris), 렌즈(lens) 또는 렌즈 캡슐, 및 전안부 지역 또는 부위에서 혈관을 만들거나 신경을 발달시키는 혈관 및 신경. 전안부 질환은 또한 본 명세서에서 눈물 기관(lacrimal apparatus)까지 연장되는 것으로 간주된다. 구체적으로 눈물을 분비하는 눈물샘과 눈 표면에 눈물 유액을 전달하는 배설관(excretory ducts)이 있다.
또한, 전안부 질환은 망막 뒤에 있지만 렌즈 캡슐의 후벽 전방에 있는 후방 챔버(posterior chamber)에 영향을 미치거나 이에 관여한다.
본 명세서에서 "후안부 질환(posterior ocular condition)"은 맥락막(choroid) 또는 공막 (sclera)(렌즈 캡슐의 후벽을 관통하는 평면의 후방 위치에서), 유리체(vitreous), 유리체 챔버(vitreous chamber), 망막, 시신경(예를 들어, 시신경유두(optic disc)), 및 전안부 지역 또는 부위에서 혈관을 만들거나 신경을 발달시키는 혈관 및 신경과 같은 후방 안구 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 또는 이와 관련된 심각한 질병, 질병 또는 다른 질환이다.
따라서, 후안부 질환은 예를 들어 황반 변성(macular degeneration) (비삼출성 노화-관련 황반 변성 및 삼출성 노화-관련 황반 변성); 맥락막 혈관 신생(choroidal neovascularization); 급성 황반 신경망막병증 (macular neuroretinopathy); 황반 부종(macular edema) (낭포성 황반 부종(cystoid macular edema) 및 당뇨병성 황반 부종); 베체트병(Behcet's disease), 망막 장애, 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy) (증식성(proliferative) 당뇨병성 망막병증 포함); 망막 동맥 폐색성 질환(retinal arterial occlusive disease); 중심 망막 정맥 폐색(central retinal vein occlusion); 포도막염성 망막 질환(uveitic retinal disease); 망막 박리(retinal detachment;); 후안 부위 또는 위치에 영향을 주는 안 외상; 안구 레이저 치료에 의해 유발되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역학 치료에 의해 유발되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광응고(photocoagulation); 방사선 망막병증 (radiation retinopathy); 망막 전막 장애(epiretinal membrane disorders); 망막 분지정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion); 전방 허혈성 시신경병증 (anterior ischemic optic neuropathy); 비-망막병증성 당뇨병성 망막 기능이상(non-retinopathy diabetic retinal dysfunction), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 및 녹내장(glaucoma)과 같은 심각한 질병, 질병 또는 다른 질환을 포함할 수 있다. 녹내장은 치료 목적이 망막 세포 또는 시신경 세포의 손상 또는 손실(즉, 신경 보호)에 기인한 시력 손실의 상실을 방지하거나 저감하는 것이기 때문에 후안부 질환으로 간주될 수 있다.
전안부 질환은 예를 들어 무수정체안(aphakia); 위수정체안(pseudophakia); 난시 (astigmatism); 안검경련(blepharospasm); 백내장(cataract); 결막 질환 (conjunctival diseases); 결막염(conjunctivitis); 각막 질환(corneal diseases); 각막 궤양(corneal ulcer); 건성안 증후군(dry eye syndromes); 눈꺼풀 질환; 눈물 기관 질환; 눈물관 폐색(lacrimal duct obstruction); 근시(myopia); 노안 (presbyopia); 동공 장애(pupil disorders); 굴절 장애(refractive disorders) 및 사시(strabismus)와 같은 심각한 질병, 질병 또는 다른 질환을 포함한다. 녹내장은 치료의 임상 목적이 눈의 전방 챔버에서 수성 유액의 고혈압을 감소시키는 것(즉, 안압 저하)일 수 있으므로 전안부 질환으로 간주될 수 있다.
본 발명은 눈(들)에 대한 국소 약물 전달을 위한 안과용 조성물, 및 전안부 질환 또는 후안부 질환 또는 전안부 질환 및 후안부 질환 모두로 규정될 수 있는 안구 질환과 같은 안구 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
사이클로덱스트린 및 활성 약학 성분의 고형 복합체
본 발명의 조성물은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체를 포함한다. 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 복합체는 "활성 약학 성분/사이클로 덱스트린 복합체"또는 "약물/사이클로덱스트린 복합체"로 지칭될 수 있다. 활성 약학 성분이 덱사메타손이고 사이클로덱스트린이 γ-사이클로덱스트린인 경우, 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 복합체는 "덱사메타손/γ-사이클로덱스트린 복합체"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 조성물의 고형 복합체는 복합체 응집체(complex aggregate)일 수있다. 복합체 응집체는 복수의 복합체의 집합체, 구체적으로 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 복수의 포접 복합체에 상응할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명의 안과용 조성물은 마이크로현탁액 (microsuspension)이다. 용어 "마이크로현탁액"은 액상에 현탁된 고형 복합체 마이크로입자를 포함하는 조성물을 의미한다.
구체적으로 본 발명의 안과용 조성물은 약 100 ㎛, 구체적으로 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 미만의 직경 D50을 갖는 고형 복합체를 포함한다. 일 구체예에서, 직경 D50은 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 구체적으로 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 보다 구체적으로 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 보다 더 구체적으로 약 2 ㎛ 내지 약 10㎛, 보다 구체적으로는 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 또는 약 3 ㎛ 내지 약 8 ㎛이다. 직경 D50은 본 명세서에 기술된 시험 방법에 따라 측정될 수 있다.
유럽 약전 (European Pharmacopoeia) (01/2008:1163)은 현탁액 형태의 점안제가 하기의 내용을 따라야한다고 교시하고 있다: 10 ㎕의 고형 활성 물질 각각에서, 약 20개 이하의 입자가 약 25 ㎛ 이상의 최대 크기를 갖고, 이들 입자 중 약 2개 이하가 약 50 ㎛ 이상의 최대 크기를 가진다. 어느 입자도 약 90 ㎛ 이상의 최대 크기를 가질 수 없다. 본 발명의 조성물은 유럽 약전 (European Pharmacopoeia, 01/2008 : 1163)의 요건에 부합한다.
일반적으로, 수성 점안제 현탁액 내의 입자 크기는 눈 자극을 방지하기 위해 최소로, 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만으로 유지되는 것이 권장된다. 또한, 수성 현탁액에서의 침강 속도는 입자 직경에 비례하며, 큰 입자의 침강 속도는 작은 입자의 침강 속도보다 빠르다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin)
본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린을 포함한다. 본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린의 혼합물을 포함할 수있다.
사이클로아밀로스(cycloamylose)로도 알려진 사이클로덱스트린은 전분의 효소적 전환으로부터 생산된다. 이들은 내부가 소수성이고 외부가 친수성인 고리형 구조를 갖는다. 고리의 양친매성으로 인해, 사이클로덱스트린은 소수성 화합물의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 사이클로덱스트린은 α-1,4-글리코시드 결합 (α-1,4-glycoside bond)을 통해 연결된 6(α-사이클로덱스트린), 7 (β-사이클로덱스트린) 및 8 (γ-사이클로덱스트린) 글루코피라노스 단량체를 함유하는 사이클릭 올리고당이다. α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린은 전분의 미생물 분해에 의해 형성된 천연 산물이다. 도넛 형태인 사이클로덱스트린 분자의 외부 표면은 많은 수산기가 있는 친수성이지만 중심 공간은 다소 친유성이다 (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). 세 가지 천연 사이클로덱스트린 외에도 수많은 수-용해성 사이클로덱스트린 유도체가 합성되었고, 사이클로덱스트린 폴리머를 포함하여 약물 운반체로서 시험되었다 (Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).
사이클로덱스트린은 소수성 화합물의 용해도 및 생체이용률을 향상시킨다. 수성 용액에서, 사이클로덱스트린은 약물 분자, 또는 보다 빈번하게는 분자의 일부 친유성 모이어티(moiety)를 중앙 공간으로 흡수함으로써 많은 약물과 포접 복합체를 형성한다. 이러한 속성은 약물 제형 및 약물 전달 목적으로 사용되었다. 약물/사이클로덱스트린 포접 복합체의 형성, 약물의 물리 화학적 성질에 대한 영향, 생체막을 투과하는 약물의 능력에 대한 영향 및 의약품에서 사이클로덱스트린의 사용이 검토되었다 (Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes." J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jδrvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
사이클로덱스트린 및 약물/사이클로덱스트린 복합체는 수성 용액에서 자가-조립되어 나노 및 마이크로-크기의 응집체 및 미셀-유사 구조를 형성할 수 있으며, 이들은 또한 비-포접성 복합체 형성(non-inclusion complexation) 및 미셀-유사 가용화를 통하여 난용성 활성 약학 성분을 용해시킬 수 있다 (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). 일반적으로, 사이클로덱스트린이 자가-조립하여 응집체를 형성하는 경향은 약물/사이클로덱스트린 복합체의 형성시 증가하고 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 농도가 증가함에 따라 응집체가 증가한다. 일반적으로, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린과 같은 친수성 사이클로 덱스트린 유도체 및 이의 복합체는 물에 쉽게 용해된다. 반면, 천연 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 복합체는 25℃ 순수한 물에서 각각 129.5±0.7, 18.4±0.2 및 249.2±0.2 ㎎/㎖의 제한적인 용해도를 갖는다 (Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carmo Egdio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). 이들의 용해도는 온도가 증가하면 다소 증가하는 것으로 알려져 있다 (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). 이들 복합체의 제한된 용해도로 인해, 천연 사이클로덱스트린은 대부분 BS-타입 또는 Bi-타입 상-용해도 다이어그램을 나타낸다 (Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). 천연 사이클로덱스트린의 용해도는 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 형성시 순수한 물에서의 용해도 이하로 감소할 수 있음이 관찰되었다(도 2) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). 용해된 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 낮은 농도는 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 나노- 및 마이크로입자의 형성을 방해한다. 또한, 나노- 및 마이크로현탁액을 안정화시키는데 사용되는 수-용해성 폴리머와 같은 다른 부형제(excipient)는 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있고, 따라서 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체의 형성을 더욱 방해할 수 있다.
이전에 본 출원인은 사이클로덱스트린 나노입자에서 덱사메타손 (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefa´nsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 8,633,172 (Jan. 21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)), 도르졸라미드 (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), 이르베르사탄 (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), 텔미사르탄 (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), 및 사이클로스포린 A (S. Jσhannsdσttir, P. Jansook, E. Stefαnsson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95)를 함유하는 사이클로덱스트린-기반 점안제의 제조 및 시험을 기술하였다. 상기 연구는 나노입자가 안구 표면의 약물 접촉 시간과 안구의 약물 생체 이용률을 증가시킨다는 것을 보여준다. 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 나노- 및 마이크로입자 눈 표면에 유지될 뿐만 아니라 수성 눈물 유액에서 약물 용해도를 향상시킨다. 활성 약학 성분/γ-사이클로덱스트린 복합체로 구성된 나노- 및 마이크로입자는 활성 약학 성분의 눈으로의 국소 전달에 특히 효과적인 약물 전달체인 것으로 나타났다.
나노- 및 마이크로입자의 제조 및 나노- 및 마이크로 구조의 제작에는, 하향식 (top-down) 접근법 및 상향식(bottom-up) 접근법의 두 가지가 있다. 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 나노입자 및 마이크로입자의 제조에 대한 하향식 접근법은 전형적으로 고형 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 밀링(milling)하여 목적하는 직경의 나노입자 및 마이크로입자를 생성하는 것을 포함한다. 하향식 접근법은 표면 결함 및 오염을 유발할 수 있다. 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 나노입자의 제조를 위한 상향식 접근법은 단일 분자 또는 단일 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 목적하는 직경의 마이크로입자로 조립하는 것을 의미한다. 상향식 접근법은 결함이 적고 더 균일한 화학 조성을 갖는 마이크로입자 구조로 종종 유도된다.
본 출원인은 놀랍게도 안정화용 폴리머의 존재 또는 부재하에 달성될 수 있는 약물/사이클로덱스트린 나노입자의 상향식 제조방법을 발견했다. 청구된 방법에 따르면, 약물 및 사이클로덱스트린을 수성 점안제 매질과 같은 수성 매질(aqueous medium)에 현탁시키고 가열한다. 고온에서, 활성 화합물뿐만 아니라 사이클로덱스트린 및 다른 약학 부형제들은 수성 매질에 완전히 또는 거의 완전히 용해되며, 약물/사이클로덱스트린 복합체 및 부형제/사이클로덱스트린 복합체의 농도는 주변 온도보다 훨씬 낮다. 이후 고온 용액을 미리 결정된 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 약물/사이클로덱스트린 복합체로 구성된 입자의 형성을 촉진한다. 또한, 입자의 직경은 수성 매질에서 가열 및 냉각 사이클 및 안정화용 폴리머의 존재에 의해 조절될 수 있다. 약물 및/또는 부형제의 분해를 방지하거나 실질적으로 억제하거나 감소시키기 위해서는, 매질의 과도한 가열을 피하고 이어서 실온으로 비교적 급속하게 냉각해야 한다.
제어된 가열/냉각 조건 하에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 수성 용액은 분해 생성물의 형성 또는 침전을 제한하는 온도 및 지속 시간에서 가열된다. 초기 수성 용액은 선택적으로 활성 시약 약물 및/또는 안정화용 폴리머를 추가로 포함한다. 가열 사이클 동안, 초기 유백색(milky white) 사이클로덱스트린 용액은 투명한 용액으로 전환된다. 가열은 당업자에게 공지된 임의의 방법 또는 수단에 의해 수행된다. 바람직한 구체예에서, 가열은 오토클레이브로 수행된다. 예를 들어, 오토클레이브는 약 90℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 20분 내지 약 30분 주기를 거칠 수 있다.
예시적인 구체예에서, 제어된 가열/냉각 조건 하에서, 사이클로덱스트린을 포함하는 수성 용액은 분해 생성물의 형성 또는 침전을 제한하는 온도 및 지속 시간에서 가열된다. 초기 수성 용액은 선택적으로 활성 시약 약물 및/또는 안정화용 폴리머를 추가로 포함한다. 가열 사이클 동안, 초기 유백색(milky white) 사이클로덱스트린 용액은 투명한 용액으로 전환된다. 가열은 당업자에게 공지된 임의의 방법 또는 수단에 의해 수행된다. 바람직한 구체예에서, 가열은 오토클레이브 또는 증기가 있는 재킷형 반응기(jacketed reactor)로 수행된다. 예를 들어, 오토클레이브는 약 121℃의 온도에서 약 10분 내지 약 30분 주기를 거칠 수 있다.
이후 가열된 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 약물/사이클로덱스트린 복합체를 생성시킨다. 냉각시, 약물/사이클로덱스트린 복합체가 침전되어 목적하는 마이크로현탁액을 형성한다. 마이크로현탁액은 마이크로입자에 약물의 약 70% 내지 약 99% 및 나노입자 점안제 비히클에 약 1% 내지 약 30%의 약물을 포함한다. 마이크로입자는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 마이크로입자의 평균 직경은 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위일 수 있다. 예시적인 구체예에서, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 마이크로입자에 약물의 약 80%, 나노입자에 약물의 약 20%를 포함한다.
일 구체예에서, 이후 가열된 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 약물/사이클로덱스트린 복합체 응집체를 생성시킨다. 냉각시, 약물/사이클로 덱스트린 복합체가 침전되어 목적하는 마이크로현탁액을 형성한다. 마이크로현탁액은 마이크로입자에 약물의 약 40% 내지 약 99% 및, 나노입자 또는 수-용해성 약물/사이클로덱스트린 복합체에 약물의 약 1% 내지 약 60%를 포함한다. 마이크로입자는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 마이크로입자의 평균 직경은 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위일 수 있다. 예시적인 구체예에서, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 평균 직경을 갖는 마이크로입자에 약물의 약 80%, 나노입자에 약물의 약 20%를 포함한다.
청구된 절차에 따라 제조된 마이크로현탁액은 수-용해성 나노입자, 개별 약물/사이클로덱스트린 및 용해된 약물 분자의 형태로 공지된 방법에 따라 제조된 마이크로현탁액과 비교할 때, 용해된 활성 시약 약물 농도가 약 10배 내지 100배 증가한다. 예를 들어, 공지된 덱사메타손 조성물은 약 1 ㎎/㎖의 덱사메타손 농도를 포함하며, 용액 내에는 단지 0.1 ㎎/㎖이다. 그러나 청구된 방법에 따라 제조된 덱사메타손/사이클로덱스트린 조성물은 약 15 ㎎/㎖의 덱사메타손 농도를 포함하며, 용액 내에는 약 4 ㎎/㎖이다.
바람직한 구체예에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 조합이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린이다. 실제로 γ-사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린에 비해 물에 대한 용해도가 더 높다. 또한, γ-사이클로덱스트린은 눈물 유액 및 위장관에서 α-아밀라아제에 의해 포도당과 말토오스 서브유닛으로 가수분해되기 쉽다.
본 발명의 안과용 조성물에서 사이클로덱스트린의 양은 조성물의 부피 대비 1 내지 25 중량%, 구체적으로 5 내지 20 중량%, 보다 구체적으로 10 내지 18 중량%, 보다 구체적으로 12 내지 16 중량%일 수있다.
사이클로덱스트린 이외에, 본 발명의 안과용 조성물은 2-하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 α-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수-용해성(water-soluble) 사이클로덱스트린 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 수-용해성 사이클로덱스트린 유도체는 특히 활성 약학 성분의 용해도, 즉 조성물에 용해된 활성 약학 성분의 양을 증가시키는데 추가로 사용될 수 있다.
활성 약학 성분(Active pharmaceutical ingredient)
본 발명의 조성물은 활성 약학 성분을 포함한다.
상기 활성 약학 성분은 "약물"로 지칭될 수 있다. 본 명세서에서, 활성 약학 성분은 안과용 약물, 즉 안구 질환으로 고통받는 환자에게 충분한 양으로 투여될 때 치료 효과를 나타내는 화합물이다.
구체적으로, 안과용 조성물은 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루시놀론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론 및 리멕솔론과 같은 스테로이드; 액시티닙, BMS-794833 (N-(4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 도비티닙, 에베로리무스, 라파티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD173074 (N-[2-[[4-(Diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N'-(1,1-dimethylethyl)urea), 파조파닙, 레고라페닙, 룩소리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 템시롤리무스, 토파시티닙, 반데타닙, 베뮤라페닙 및 (5-((7-Benzyloxyquinazolin-4-yl)amino)-4-fluoro-2-methylphenol)과 같은 키나아제 저해제; 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트; 2-메틸소르비놀과 같은 알도오스 환원효소 저해제; 시롤리무스와 같은 면역억제제(immunosuppressant); 아세타졸아미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 에톡스졸라미드 및 메타졸라미드와 같은 탄산무수화효소 (carbonic anhydrase) 저해제; 아시클로비르, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 푸시딕산, 간시클로비르, 노르플록사신, 오플록사신, 테트라사이클린 및 지도부딘과 같은 항균제 또는 항바이러스제; 레보카바스틴과 같은 항히스타민제; 및 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신 및 네파페낙과 같은 비-스테로이드성 항-염증성 활성 약학 성분; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 활성 약학 성분을 포함할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 나노- 및 마이크로입자 사용을 위한 활성 시약 약물 (active agent drug)은 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루시놀론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론 및 리멕솔론과 같은 스테로이드; 액시티닙, BMS-794833 (N-(4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 도비티닙, 에베로리무스, 라파티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD173074 (N-[2-[[4-(Diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N'-(1,1-dimethylethyl)urea), 파조파닙, 레고라페닙, 룩소리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 템시롤리무스, 토파시티닙, 반데타닙, 베뮤라페닙 및 (5-((7-Benzyloxyquinazolin-4-yl)amino)-4-fluoro-2-methylphenol)과 같은 키나아제 저해제; 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트; 2-메틸소르비놀과 같은 알도오스 환원효소 저해제; 시롤리무스와 같은 면역억제제; 아세타졸아미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 에톡스졸라미드 및 메타졸라미드와 같은 탄산무수화효소 저해제; 아시클로비르, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 푸시딕산, 간시클로비르, 노르플록사신, 오플록사신, 테트라사이클린 및 지도부딘과 같은 항균제 또는 항바이러스제; 레보카바스틴과 같은 항히스타민제; 및 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신 및 네파페낙과 같은 비-스테로이드성 항-염증성 활성 약학 성분; 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 안과용 조성성물은 덱사메타손, 악시티닙, 세디라닙, 도비티닙, 모테사닙, 파조파닙, 레고라페닙, 로사르탄, 올메사르탄, 도르졸라미드, 디클로페낙, 네파페낙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약학 성분을 포함한다. 보다 바람직하게는, 활성 약학 성분은 덱사메타손이다.
본 발명의 안과용 조성물에서 활성 약학 성분의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 구체적으로 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 구체적으로 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 보다 구체적으로 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖, 보다 더 구체적으로 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖, 더욱 구체적으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖이다.
예시적인 구체예에서, 활성 약학 성분은 초기 수성 용액에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 농도로 존재한다. 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 및 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 초기 활성 약학 성분 농도로 목적하는 최종 최종 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체 농도를 수득하는 것이 또한 가능하다.
다른 예시적인 구체예에서, 활성 약학 성분은 초기 수성 용액에 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 농도로 존재한다.
본 발명의 조성물은 공지된 방법에 따라 제조된 조성물과 비교할 때, 용해된 활성 약학 성분 농도가 약 10배 내지 약 100배 증가할 수있다.
구체적으로, 조성물 내의 활성 약학 성분의 60 내지 95 중량%, 보다 구체적으로는 70 내지 90 중량%는 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체의 형태일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 조성물 내의 활성 약학 성분의 5 내지 40 중량%, 보다 구체적으로는 00 내지 30 중량%는 용해된 형태일 수 있다. 상기 용해된 형태는 액상으로 용해된 비복합성(uncomplexed) 활성 약학 성분 및 액상으로 용해된 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 복합체뿐만 아니라 약물/사이클로덱스트린 복합체 응집체로 이루어진 수-용해성 나노입자를 포함한다.
바람직하게는, 조성물 내의 활성 약학 성분의 0 중량% 내지 0.5 중량%는 비복합성 고형 형태일 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 활성 약학 성분의 고형 비복합성 입자가 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
한 구체예에서, 마이크로현탁액은 마이크로입자에 활성 약학 성분의 약 70% 내지 약 99%, 나노입자에 활성 약학 성분의 약 1% 내지 약 30%를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 갖는 마이크로입자에 활성 약학 성분의 약 80% 및 나노입자에 활성 약학 성분의 약 20%를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 마이크로현탁액은 마이크로입자에 활성 약학 성분의 약 40% 내지 약 99%, 나노입자 또는 수-용해성 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체에 활성 약학 성분의 약 1% 내지 약 60%를 포함할 수 있다. 구체적으로, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 갖는 마이크로입자에 활성 약학 성분의 약 80% 내지 약 90%, 나노입자 또는 수-용해성 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체에 활성 약학 성분의 약 10% 내지 약 20%를 포함할 수 있다.
폴리머(polymer)
본 발명의 조성물은 폴리머를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 폴리머는 수용성 폴리머일 수 있다. 또한, 상기 폴리머는 점도 향상 폴리머(viscosity enhancing polymer)일 수 있다. 용어 "점도 향상 폴리머"는 액체의 점도를 증가시키는 폴리머를 의미한다. 폴리머는 본 발명의 조성물의 점도를 증가시킨다. 점도의 증가는 조성물의 물리적 안정성을 향상시킨다. 예를 들어, 조성물은 폴리머를 포함할 때 고형 복합체의 침강이 어렵다. 따라서 폴리머는 폴리머성 안정화제로 고려될 수 있다.
구체적으로, 상기 폴리머는 표면 활성 폴리머(surface active polymer)일 수있다. 용어 "표면 활성 폴리머"는 계면 활성제 특성을 나타내는 폴리머를 의미하는 것으로 의도된다. 표면 활성 폴리머는 예를 들어, 친수성 백본 폴리머에 그래프트된 소수성 체인; 소수성 백본에 그래프트된 친수성 체인; 또는 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 교대하는 폴리머를 포함할 수 있다. 처음 두 종류는 그래트프 코콜리머(graft copolymer)로 불리며, 세 번째 유형은 블록 코폴리머(block copolymer)이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 안과용 조성물은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (polyoxyethylene fatty acid ester); 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 (polyoxyethylene alkylphenyl ether); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (polyoxyethylene alkyl ether); 알킬 셀룰로스(alkyl cellulose), 하이드록시알킬 셀룰로스(hydroxyalkyl cellulose) 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로스(hydroxyalkyl alkylcellulos)와 같은 셀룰로스 유도체; 카보머 (carbomer), 예를 들어 카보폴 971(Carbopol 971) 및 카보폴 974(Carbopol 974)와 같은 카르복시비닐 폴리머 (carboxyvinyl polymer); 폴리비닐 폴리머 (polyvinyl polymer); 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol); 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone); 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머; 티록사폴 (tyloxapol) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 폴리머를 포함한다.
적합한 폴리머의 예시는, 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 (polyethylene glycol monostearate), 폴리옥시에틸렌 글리콜 디스테아레이트 (polyethylene glycol distearate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose), 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (polyoxyethylene lauryl ether), 폴리옥시에틸렌 옥틸도데실 에테르 (polyoxyethylene octyldodecyl ether), 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 (polyoxyethylene stearyl ether), 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르 (polyoxyethylene myristyl ether), 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 (polyoxyethylene oleyl ether), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 폴리옥시에틸렌 헥사데실 에테르 (polyoxyethylene hexadecyl ether) (예를 들어, 세토마크로골 1000 (cetomacrogol 1000)), 폴리옥시에틸렌 카스토르 오일 유도체 (polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터 (polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)(예를 들어, 트윈 20 및 트윈 80 (ICI Specialty Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol) (예를 들어, 카보왁스(Carbowax) 3550 및 934(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (polyoxyethylene stearates), 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (carboxymethylcellulose sodium), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 (hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (hydroxypropyl methylcellulose), 셀룰로스, 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol, PVA), 폴록사머 (poloxamer) (예를 들어, 플루로닉스(Pluronics) F68 및 FI08, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머); 폴록사민 (poloxamine) (예를 들어, 폴록사민 908로도 알려진 테트로닉(Tetronic) 908, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 순차적 첨가로부터 유도된 4가 작용성(tetrafunctional) 블록 코폴리머 (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트인 테트로닉 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), 트리톤 X-200 (Rohm and Haas); PEG-유도성 인지질 (PEG-derivatized phospholipid), PEG-유도성 콜레스테롤 (PEG-derivatized cholesterol), PEG-유도성 콜레스테롤 유도체, PEG-유도성 비타민 A, PEG-유도성 비타민 E, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 무작위 코폴리머, 이들의 조합 등을 포함하나 이에 제한되지 아니한다.
구체적으로 본 발명에 따른 폴리머의 바람직한 예시는 티록사폴, 및 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머이다.
보다 구체적으로, 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머는 친수성 블록-소수성 블록-친수성 블록 배열을 포함하는 트리블록 폴리머일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 폴록사머인 폴리머를 포함한다. 폴록사머는 당 업계에 공지된 폴록사머의 모든 유형을 포함할 수 있다. 폴록사머는 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403, 폴록사머 407, 폴록사머 105 벤조에티드(benzoate) 및 폴록사머 182 디벤조에이트를 포함한다. 폴록사머는 플루로닉 10R5, 플루로닉 17R2, 플루로닉 17R4, 플루로닉 25R2, 플루로닉 25R4, 플루로닉 31R1, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108, 플루로닉 F 108NF, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127 NF, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 68, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 98, 플루로닉 L 10, 플루로닉 L 101, 플루로닉 L 121, 플루로닉 L 31, 플루로닉 L 35, 플루로닉 L 43, 플루로닉 L 44, 플루로닉 L 61, 플루로닉 L 62, 플루로닉 L 62 LF, 플루로닉 L 62D, 플루로닉 L 64, 플루로닉 L 81, 플루로닉 L 92, 플루로닉 L 44, 플루로닉 N 3, 플루로닉 P 103, 플루로닉 P 104, 플루로닉 P 105, 플루로닉 P 123, 플루로닉 P 65, 플루로닉 P 84, 플루로닉 P 85, 이들의 조합 등과 같이 이들의 상품 명칭으로 지칭될 수 있다.
안정제로서 특히 유용한 폴리머는 폴록사머이다. 폴록사머는 당 업계에 공지된 폴록사머의 모든 유형을 포함할 수 있다. 폴록사머는 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403, 폴록사머 407, 폴록사머 105 벤조에이트 및 폴록사머 182 디벤조에이트를 포함한다. 폴록사머는 플루로닉 10R5, 플루로닉 17R2, 플루로닉 17R4, 플루로닉 25R2, 플루로닉 25R4, 플루로닉 31R1, 플루로닉 F 108 Cast Solid Surfacta, 플루로닉 F 108 NF, 플루로닉 F 108 파스틸(Pastille), 플루로닉 F 108NF 프릴 폴록사머(Prill Poloxamer) 338, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127 NF, 플루로닉 F 127 NF 500 BHT Prill, 플루로닉 F 127 NF 프릴 폴록사머 407, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 38 파스틸, 플루로닉 F 68, 플루로닉 F 68 파스틸, 플루로닉 F 68 LF 파스틸, 플루로닉 F 68 NF, 플루로닉 F 68 NF 프릴 폴록사머 188, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 77 마이크로파스틸, 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 87 NF, 플루로닉 F 87 NF 프릴 폴록사머 237, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 88 파스틸, 플루로닉 F 98, 플루로닉 L 10, 플루로닉 L 101, 플루로닉 L 121, 플루로닉 L 31, 플루로닉 L 35, 플루로닉 L 43, 플루로닉 L 44 NF 폴록사머 124, 플루로닉 L 61, 플루로닉 L 62, 플루로닉 L 62 LF, 플루로닉 L 62D, 플루로닉 L 64, 플루로닉 L 81, 플루로닉 L 92, 플루로닉 L44 NF INH 계면활성제 폴록사머 124 뷰, 플루로닉 N 3, 플루로닉 P 103, 플루로닉 P 104, 플루로닉 P 105, 플루로닉 P 123 계면활성제, 플루로닉 P 65, 플루로닉 P 84, 플루로닉 P 85, 이들의 조합 등과 같은 이들의 상품 명칭으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법과 양립가능한(compatible) 추가의 폴리머성 안정화제는 티록사폴이다. 바람직한 구체예에서, 안정화제 및 공-용해제 (co-solubilizer)는 포름알데히드 및 에틸렌옥사이드(oxirane)을 갖는 4-(1,1,3,3- 테트라메틸부틸)페놀(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol) 폴리머인 티록사폴이다.
본 출원인의 방법에 따라 제조된 용액 및 마이크로현탁액은 첨가제 (additive)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 용액 및/또는 마이크로현탁액은 에틸렌디아민테트라아세트산 (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)을 추가로 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, EDTA는 분해를 줄이거나 안정화제로 사용될 수 있다. 용액 및/또는 마이크로현탁액은 예를 들어, 염화나트륨의 첨가로 등장성인 것으로 생각된다.
예시적인 구체예에서, 상기 EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산 나트륨 염일 수 있다.
하나의 방법에 따르면, 활성 시약 약물 및 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 이후 상기 현탁액은 약물 및 사이클로덱스트린 모두가 수성 점안제 용액에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되고, 분해 생성물은 형성되지 않는다. 일단 약물 및 사이클로덱스트린이 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
다른 구체예에서, 활성 시약, 적어도 하나의 사이클로덱스트린, 및 적어도 하나의 폴리머를 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 이후 상기 현탁액은 약물, 사이클로덱스트린, 및 폴리머가 수성 점안제 용액에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되고, 분해 생성물은 형성되지 않는다. 일단 약물, 사이클로덱스트린, 및 폴리머가 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함하는 마이크로 현탁액을 형성한다.
다른 방법으로, 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 사이클로덱스트린 현탁액을 사이클로덱스트린이 수성 점안제 용액에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열한다. 약물이 용액에 용해될 때까지 용액을 교반하면서, 활성 시약 약물을 가열된 수성 현탁액에 첨가한다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
또 다른 방법에서, 사이클로덱스트린 및 적어도 하나의 폴리머를 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 일단 사이클로덱스트린 및 폴리머가 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 약물이 용액에 용해될 때까지 용액을 교반하면서, 활성 시약 약물을 가열된 수성 현탁액에 첨가한다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다. 생성된 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체는 폴리머 코팅을 포함한다.
다른 방법에서, 적어도 하나의 폴리머 및 약물을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 또 다른 용기에서, 적어도 하나의 사이클로덱스트린이 물에 현탁시켜 유백색 외관을 갖는 현탁액을 만든다. 사이클로덱스트린 용액이 투명해질 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 상기 두 용액을 가열하고, 폴리머/약물 현탁액은 여전히 유백색이며, 분해 산물은 형성되지 않는다(또는 거의 형성되지 않는다). 사이클로덱스트린 용액을 폴리머/약물 상에 첨가하고, 약물이 용해되고, 상기 용액이 동일한 온도에서 충분한 시간 동안 혼합되면 상기 혼합물은 투명해진다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
본 발명의 조성물에 도입될 수 있는 폴리머는 2,000 g/mol 또는 그 이상의 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)을 나타내고, 구체적으로 2,000 내지 50,000 g/mol, 보다 구체적으로 5,000 내지 25,000 g/mol, 보다 더 구체적으로 9,000 내지 15,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 나타낸다.
본 발명의 조성물에서 폴리머의 양은 조성물의 부피 대비 0.5 내지 5 중량%, 구체적으로 1 내지 4 중량%, 보다 구체적으로 2 내지 3 중량%, 보다 구체적으로 2.2 내지 2.8 중량%일 수 있다.
상기 조성물이 폴리머를 포함하면, 조성물의 점도는 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
본 발명의 조성물에 도입된 폴리머의 일부는 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체에 함유되어 있다. 이와 같이, 일부 폴리머는 고형 복합체에 포함될 수 있고 및/또는 중합체의 일부는 고형 복합체의 표면에 코팅될 수있다. 따라서, 마이크로현탁액은 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함할 수 있다. 상기 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체는 폴리머 코팅을 포함할 수 있다.
안과용으로 허용가능한 매질
본 발명의 조성물은 안과용으로 허용가능한 매질(ophthalmically acceptable medium)을 포함한다.
용어 "안과용으로 허용가능한 매질"은 조성물의 안과용 투여에 적합한 매질을 의미한다. 안과용으로 허용가능한 매질은 액체이다. 안과용으로 허용가능한 매질은 특히 물을 포함할 수 있다. 구체적으로, 안과용으로 허용가능한 매질은 물 이외의 다른 용매를 함유하지 않는다. 따라서, 안과용으로 허용가능한 매질은 수성 점안제 비히클에 상응할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 물 및 선택적으로 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 포함한다.
구체적으로, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 보존제를 포함한다. 보존제는 조성물 내의 박테리아 증식을 제한하기 위해 사용될 수 있다.
보존제의 적합한 예시는 아황산수소 나트륨 (sodium bisulfite), 황산수소 나트륨 (sodium bisulfate), 티오황산 나트륨 (sodium thiosulfate), 염화벤잘코늄 (benzalkonium chloride), 클로로부탄올 (chlorobutanol), 티메로살 (thimerosal), 페닐수은 아세트산 (phenylmercuric acetate), 페닐수은 질산 (phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤 (methylparaben), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol) 및 이들의 조합이다. 바람직하게, 상기 보존제는 염화벤잘코늄이다.
본 발명의 조성물에서 보존제의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 1 중량%, 구체적으로 0.001 내지 0.5 중량%, 보다 구체적으로 0.005 내지 0.1 중량%, 보다 더 구체적으로 0.01 내지 0.04 중량%일 수 있다.
구체적으로, 안과용으로 허용가능한 매질은 안정화제(stabilizing agent)를 포함할 수 있다. 안정화제는 저장 동안 조성물을 안정화시키거나 분해를 감소시키는데 사용될 수 있다.
적합한 안정화제의 예시는 에데테이트 이나트륨(disodium edetate)이다.
본 발명의 조성물에서 안정화제의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 1 중량%, 구체적으로 0.01 내지 0.5 중량%, 보다 구체적으로 0.08 내지 0.2 중량%일 수 있다.
구체적으로, 안과용으로 허용가능한 매질은 전해질(electrolyte)을 포함할 수있다. 전해질은 조성물을 등장성(isotonic)으로 만들기 위해 특히 사용될 수 있다.
적합한 전해질의 예시는 염화나트륨, 염화칼륨 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게, 전해질은 염화나트륨이다.
본 발명의 조성물에서 전해질의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 내지 1.5 중량%, 보다 구체적으로 0.5 내지 1 중량%일 수 있다.
불순물
본 발명의 조성물은 특히 낮은 농도의 불순물(impurities)을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물에서 낮은 양의 불순물은 본 명세서에 기술된 특정 제조 공정, 구체적으로 제조 과정에서 수행된 특정 가열 및 냉각 단계로부터 기인한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 활성 약학 성분의 중량 대비 2 중량% 미만, 구체적으로 1 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.8 중량% 미만의 불순물을 포함한다.
용어 "불순물"은 본 발명의 조성물 제조 중에 생성되었으나, 비자발적으로 도입된 산물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "불순물"은 상기 정의된 활성 약학 성분, 사이클로덱스트린, 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 복합체, 폴리머, 물, 보존제, 안정화제 및 전해질 이외에 임의의 산물을 포함한다. 불순물은 전형적으로 활성 약학 성분의 부산물(by-product) 또는 분해 생성물에 해당한다. 조성물 내 불순물의 양은 예를 들어 액체 크로마토 그래피, 질량 분광법 및/또는 NMR를 포함하는 통상적인 분석 기술에 의해 결정될 수 있다. 불순물의 양은 조성물의 제조 또는 조성물의 보관 후, 예를 들어 24시간 미만, 예를 들어 25℃에서 조성물을 2년까지 보관한 후 측정될 수 있다.
놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 조성물이 120℃ 이상에서, 사이클로덱스트린, 예를 들어 γ-사이클로덱스트린의 존재 하에 수성 용액 또는 현탁액을 가열하였을 때 불순물을 생성하기 쉬운 특정 활성 약학 성분을 포함하고 있음을 발견하였다. 그러나 본 발명의 방법에 따라 조성물을 제조하면 무시할 수 있는 양의 불순물이 얻어졌다.
따라서, 일 구체예에 따르면, 본 발명은 안과용으로 허용가능한 매질에 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린를 포함하는 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 제공하고; 상기 조성물은 활성 약학 성분의 중량 대비 2 중량% 미만, 구체적으로 1 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.8 중량% 미만의 불순물을 포함하며; 상기 활성 약학 성분은 덱사메타손, 액시티닙, 세디라닙, 도비티닙, 모테사닙, 파조파닙, 레고라페닙, 로사르탄, 올메사르탄, 도르졸라미드, 디클로페낙, 네파페낙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 사이클로덱스트린은γ-사이클로덱스트린이다.
보다 구체적으로, 상기 활성 성분이 덱사메타손인 경우, 본 발명의 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만의 덱사메타손 에놀 알데히드(Z 및 E 이성질체(isomer)의 혼합물)를 포함한다.
덱사메타손 에놀 알데히드 다음 구조를 갖는 탈수된(dehydrated) 덱사메타손이다:
Figure pat00001
추가로, 상기 활성 성분이 덱사메타손인 경우, 본 발명의 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만의 16,17-불포화 덱사메타손 (16,17-unsaturated dexamethasone)을 포함한다.
16,17-불포화 덱사메타손은 다음 구조를 갖는 탈수된 덱사메타손이다:
Figure pat00002
구체적으로, 상기 활성 성분이 덱사메타손인 경우, 본 발명의 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만의 탈수된 덱사메타손, 예를 들어 덱사메타손 에놀 알데히드(Z 및 E 이성질체의 혼합물) 및 16,17-불포화 덱사메타손을 포함한다.
덱사메타손은 수용액에서 염 촉매 작용을하고 광화학적 분해를 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다 (E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197) and that the active pharmaceutical ingredient is subjected to oxidative decomposition (R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836). 유럽 약전 (01/2014:0388)의 덱사메타손 논문은 11개의 불순물 및 분해물을 나열하고 검출 방법을 설명한다. 수성 용액에서 최대 화학적 안정성을 위해, 덱사메타손 점안제 현탁액의 pH는 약 5.0 내지 약 6.0 사이로 유지되어야 한다. 주요 분해 산물은 사이클로덱스트린을 함유하는 수성 덱사메타손 점안제 현탁액의 제조 동안 형성되고, 오토클레이브에서 점안제의 멸균은 16,17-불포화 덱사메타손, 및 덱사메타손의 분해를 통해 Mattox 재배열에 의해 형성되는 덱사메타손 에놀 알데히드의 Z 및 E 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 여겨진다 (B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compound under acidic and alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41). 덱사메타손의 경우 입체 장애 (steric hindrance)로 인해 주요 생성물은 덱사메타손 에놀 알데히드 Z 이성질체로 여겨진다. 이 분해 생성물은 약전에 기재되어 있지 않다. 이전에, 덱사메타손의 탈수된 분해 생성물이기도 한 16,17-불포화 덱사메타손은 약 75℃에서 약 10일 동안 가열된 비경구(parenteral) 덱사메타손 용액에서 발견되었으며(M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334), 저자는 에놀 알데히드가 검출될 가능성이 있는 산물은 분석하지 않았다. 이전에 일본 그룹은 두 에놀 알데히드 및와 베타메타손의 16-17 불포화 분해 산물 모두를 산성 촉매 작용으로 설명했다 (T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100, 72-80). 수성 γ-사이클로덱스트린 용액에서 덱사메타손 에놀 알데히드 및 16,17-불포화 덱사메타손을 형성하는 덱사메타손 분해 속도에 대한 겉보기 활성화에너지는 일반적으로 높고, 그러므로, 이들 분해 산물은 주변 온도에서 필수적으로 형성되지 않는다. 수정 점안제 내 사이클로덱스트린의 존재는 오트클레이브 동안 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 Z 및 E 이성질체의 혼합물을 형성하는 덱사메타의 분해를 촉진하는 것으로 보인다.
수성 용액에서, 디클로페낙은 광 및 산소로부터 보호될 때 실온에서 안정하다 (R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635). β-사이클로덱스트린이 약 pH 7의 수성 용액에서 디클로페낙을 안정화시키는 것으로 알려져 있으나, 우리는 γ-사이클로덱스트린이 오토클레이브 동안 수성 디클로페낙 용액의 강력한 컬러링(coloring)을 유발하는 분해를 촉진할 수 있음을 확인하였다.
본 출원인은 놀랍게도 청구된 발명이 수성 용액에서 안정한 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 용액 및 마이크로현탁액을 제공할 수 있음을 확인하였다. 예를 들어, 청구된 방법은 매우 적은 양의 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드가 형성되는 덱사메타손/γ-사이클로덱스트린 점안제 용액을 제공한다. 또한, 본 발명은 적어도 약 12개월 동안 분해 생성물 또는 침전이 관찰되지 않는 디클로페낙/γ-사이클로덱스트린 용액을 제공한다. 점안제를 함유하는 이들 수성 γ-사이클로덱스트린은 용해된 활성 약학 성분의 농도가 10 내지 100배 증가한 이점을 갖고, 덱사메타손의 경우 약 30배 증가하며, 목적하는 입자 크기를 가져 최대 약물 확산을 달성한다.
덱사메타손 조성물
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 안과용으로 허용가능한 매질에 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체를 포함하는 안과용 덱사메타손 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 안과용 덱사메타손 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만의 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 안과용 덱사메타손 조성물은 상기에 정의된 바와 같은 폴리머를 포함한다. 상기 안과용 덱사메타손 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 cP일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 상기 안과용 덱사메타손 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.2 중량% 미만의 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 포함하고; 본 발명의 상기 안과용 덱사메타손 조성물은 폴리머를 포함하며; 상기 안과용 덱사메타손 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
본 발명의 안과용 조성물에서 덱사메타손의 농도는 10 ㎎/㎖ 내지 20 ㎎/㎖일 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물에서 덱사메타손의 양은 약 1 ㎎/㎖, 용액에서는 약 0.1 ㎎/㎖의 덱사메타손 농도를 포함하는 공지된 덱사메타손 조성물보다 훨씬 높다. 구체적으로, 안과용 조성물에서 덱사메타손의 농도는 약 15 ㎎/㎖, 용액에서는 4 ㎎/㎖일 수 있다.
보다 구체적으로, 조성물 내 덱사메타손은 60 내지 95 중량%, 보다 구체적으로 70 내지 90 중량%가 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고형 복합체 형태일 수 있다.
보다 구체적으로, 조성물 내 덱사메타손은 5 내지 40 중량%, 보다 구체적으로 10 내지 30 중량%가 용해된 형태일 수 있다. 상기 용해된 형태는 액상으로 용해된 비복합성활성 덱사메타손, 및 액상으로 용해된 덱사메타손 및 사이클로덱스트린의 복합체뿐만 아니라 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체로 이루어진 수-용해성 나노입자를 포함한다.
바람직하게, 조성물 내의 덱사메타손의 0 중량% 내지 0.5 중량%는 비복합성 고형 형태일 수있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 덱사메타손의 고형 비복합성 입자가 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
일 구체예에서, 마이크로현탁액은 마이크로입자에 덱사메타손의 약 70% 내지 약 99%, 나노입자에 덱사메타손의 약 1% 내지 약 30%를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 갖는 마이크로입자에 덱사메타손의 약 80% 및 나노입자에 덱사메타손의 약 20%를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 마이크로현탁액은 마이크로입자에 덱사메타손의 약 40% 내지 약 99%, 나노입자 또는 수-용해성 덱사메타손의/사이클로덱스트린 복합체에 덱사메타손의 약 1% 내지 약 60%를 포함할 수 있다. 구체적으로, 마이크로현탁액은 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경을 갖는 마이크로입자에 덱사메타손의 약 80% 내지 약 90%, 나노입자 또는 수-용해성 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체에 덱사메타손의 약 10% 내지 약 20%를 포함할 수 있다.
상기 안과용 덱사메타손 조성물에의 γ-사이클로덱스트린의 양은 조성물의 부패 대비 1 내지 25 중량%, 구체적으로 5 내지 20 중량%, 보다 구체적으로10 내지 18 중량%, 보다 구체적으로 12 내지 16 중량%일 수 있다.
γ-사이클로덱스트린에 더하여, 본 발명의 안과용 조성물은 상기 정의된 바와 같이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및/또는 수-용해서 사이클로덱스트린 유도체를 추가로 포함한다.
본 발명의 덱사메타손 안과용 조성물은 상기 정의된 안과용으로 허용가능한 매질을 포함한다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 상기 정의된 바와 같이 물 및 선택적으로 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 포함한다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 안과용 덱사메타손 조성물은 다음을 포함한다:
1 내지 2%의 덱사메타손, 예를 들어 1.5%의 덱사메타손;
12 내지 16%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 14%의 γ-사이클로덱스트린;
2.2 내지 2.8%의 폴리머, 예를 들어 2.5%의 폴록사머;
0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데테이트 이나트륨;
0 내지 1%의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨; 및
물;
상기 %는 조성물의 부피에 근거한 중량%이다.
안과용 조성물의 제조 방법
본 발명의 조성물은 하기 방법에 의해 수득될 수 있다. 이전 섹션들에서 인용된 모든 구체예, 바람직한 인용 및 특정 실시예들은 본 발명의 방법 및 상기 방법에 따라 수득된 조성물에 동일하게 적용된다.
첫번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
b) 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 현탁액을 가열하는 단계; 및
c) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
첫 번째 구체예의 방법에서, 상기 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린은 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁되어 유백색 외관을 갖는 현탁액을 형성할 수 있다. 이후 상기 현탁액은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린 모두가 안과용으로 허용가능한 매질에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열될 수 있고, 분해 생성물은 형성되지 않는다. 일단 약물 및 사이클로덱스트린이 용해되면 유백색 현탁액이 실질적으로 투명한 용액이 된다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
두 번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
b) 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
c) 단계 b)의 용액에 고형 형태의 활성 약학 성분을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 첨가하고, 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합물을 가열하는 단계; 및
d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
두 번째 구체예의 방법에서, 사이클로덱스트린 수성 점안제 비히클에 현탁되어 유백색 외관을 갖는 현탁액을 형성할 수 있다. 상기 사이클로덱스트린 현탁액은 사이클로덱스트린이 수성 점안제 용액에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열될 수 있다. 활성 약학 성분은 용액을 교반하면서, 가열된 수성 용액에 고형 형태로 첨가될 수 있다. 상기 가열은 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 용해될 때까지 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 이루어질 수 있고, 분해 생성물은 형성되지 않는다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 고형 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
세 번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 활성 약학 성분을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
b) 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
c) 단계 a) 및 b)의 조성물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합하고, 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합물을 가열하는 단계; 및
d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
세 번째 구체예의 방법에서, 활성 약학 성분은 사이클로덱스트린이 제외된 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁될 수 있다. 생성된 현탁액은 유백색 외관을 가질 수 있다. 별도로 사이클로덱스트린은 활성 약학 성분이 제외된 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁될 수 있다. 생성된 현탁액은 유백색 외관을 가질 수 있다. 상기 두 현탁액은 가열되거나 또는 예를 들어, 121℃에서 20분 동안 오토클레이브에서 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이후 상기 두 현탁액 또는 고온 용액을 함께 혼합할 수 있고, 상기 혼합물은 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체가 형성될 때까지 가열될 수 있으며, 분해 산물은 형성되지 않는다. 생성된 용액은 충분한 속도로 냉각되어 고형 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 형성한다.
첫 번째, 두 번째 및 세 번째 구체예의 방법으로 수득한 안과용 조성물은 활성 약학 성분의 중량 대비 2 중량% 미만, 구체적으로 1 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.8 중량% 미만의 불순물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 덱사메타손 안과용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 네 번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
b) 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 현탁액을 가열하는 단계; 및
c) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
다섯 번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
b) γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
c) 단계 b)의 용액에 고형 형태의 덱사메타손을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 첨가하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 혼합물을 가열하는 단계; 및
c) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
여섯 번째 구체예에서, 안과용 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 덱사메타손을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
b) γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
c) 단계 a) 및 b)의 조성물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합하고 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 혼합물을 가열하는 단계; 및
d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
세 번째, 네 번째 및 다섯 번째 구체예의 방법으로 수득한 안과용 조성물은 데사메타손의 중량 대비 2 중량% 미만, 구체적으로 1 중량% 미만, 보다 구체적으로 0.8 중량% 미만의 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 가열(heating)은 불순물의 발생을 방지하기 위해 120℃보다 낮은 온도 T1에서 수행된다. 구체적으로, 온도 T1은 80℃ 내지 110℃, 보다 구체적으로 85℃ 내지 105℃, 보다 더 구체적으로 90℃ 내지 100℃일 수 있다.
본 발명의 방법에서 가열은 시간 t 동안 수행된다. 구체적으로, 시간 t는 5분 내지 2시간, 보다 구체적으로 10분 내지 1시간, 보다 더 구체적으로 15분 내지 30분일 수 있다.
가열 사이클 동안, 활성 약학 성분 및/또는 사이클로덱스트린이 용해되고 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 복합체가 형성된다. 가열은 당업자에게 공지된 임의의 방법 또는 수단에 의해 수행된다. 바람직한 구체예에서, 가열은 오토클레이브 또는 증기가 있는 재킷형 반응기로 수행된다.
본 발명의 방법에서 냉각(cooling)은 조성물의 온도를 온도 T1에서 온도 T2로 낮춰 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 침전시킨다. 구체적으로, 온도 T2는 10℃ 내지 40℃, 보다 구체적으로 15℃ 내지 35℃, 보다 더 구체적으로 20℃ 내지 30℃일 수 있다.
본 발명의 방법에서 냉각 속도는 1 내지 25℃/분, 구체적으로 2 내지 20℃/분, 보다 구체적으로 5 내지 18℃/분의 속도로 온도 T1을 온도 T2로 낮추는 것에 의해 수행될 수 있다.
상기 냉각은 당업자에게 공지된 임의의 방법 또는 수단에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 냉각은 얼음조 또는 냉각제가 있는 재킷형 반응기로 수행된다.
일부 예시적인 구체예의 방법, 예를 들어 첫 번째, 두번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 구체예에서, 단계 a)의 현탁액은 상기 정의된 바와 같은 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 세 번째 및 여섯 번째 구체예의 방법에서, 단계 b)의 상기 정의된 바와 같은 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 초기 현탁액이 폴리머를 포함하면, 폴리머의 일부는 고형 복합체 내에 있을 수 있고 및/또는 폴리머의 일부는 고형 복합체의 표면에 코팅될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법으로 수득된 마이크로현탁액은 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 포함할 수 있다. 상기 마이크로입자 약물/사이클로덱스트린/폴리머 복합체는 폴리머 코팅을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 폴리머가 초기 현탁액에 도입되면, 상기 방법으로 수득된 안과용 조성물은 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 cP의 점도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법으로 수득된 조성물의 점도는 공지된 제조 방법으로 수득된 조성물의 점도보다 높다. 이론에 구속되기를 바라지 않고, 본 출원인은 가열 단계 이후에, 구체적으로 1 내지 25℃/분의 냉각 속도로 제어된 냉각 단계의 실시가 적은 폴리머가 고형 복합체에 포함되도록 허용한다고 믿는다. 따라서 더 많은 폴리머체가 용액에 존재하여 제형의 점도를 증가시킨다. 따라서, 본 명세서에 개시된 본래의 제조 공정은 선행 기술의 제형와 같은 양의 폴리머, 사이클로덱스트린 및 활성 약학 성분을 갖는 증가된 점도를 갖는 새로운 제형을 수득할 수 있게 한다.
예시적인 구체예의 방법에서, 예를 들어, 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 구체예에서, 안과용으로 허용가능한 매질은 물 및 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다.
예시적 방법에서, 예를 들어, 첫 번째, 두 번째, 네 번째 및 다섯 번째 구체예에서, 단계 a)의 안과용으로 허용가능한 매질은 물 및 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다.
추가의 예시적 방법에서, 예를 들어, 세 번째 및 여섯 번째 구체예에서, 단계 a)의 안과용으로 허용가능한 매질은 물 및 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 예를 들어, 세 번째 및 여섯 번째 구체예의 방법에서, 단계 b)의 안과용으로 허용가능한 매질은 물만을 포함할 수 있고, 단계 a)의 안과용으로 허용가능한 매질은 물 및 보존제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다.
개시된 조성물의 용도
본 발명의 안과용 조성물은 안과 질환, 구체적으로는 전안부 질환(anterior ocular condition) 또는 후안부 질환(posterior ocular condition), 보다 구체적으로는 포도막염, 황반 부종, 황반 변성, 망막 박리, 안구 종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다발성 맥락막염, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 교감성 안염, 보그 코나야기-하라다 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 확산, 및 혈관 폐색의 치료 용도일 수 있다.
본 발명의 덱사메타손 안과용 조성물은 구체적으로 황반 부종의 치료 용도일 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 덱사메타손 안과용 조성물은 하루에 3회씩 조성물 1방울의 양으로 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 조성물에서 덱사메타손의 양은 조성물의 부피 대비 1 내지 2 중량%, 구체적으로 1.5 중량%이다.
본 발명의 조성물은 즉 하루에 6회씩 조성물 1 방울을 투여하는 공지된 국소 덱사메타손 조성물처럼 빈번하게 투여할 필요가 없다. 실제로, 조성물의 향상된 점도로 인해, 본 발명의 조성물의 고형 복합체는 공지된 조성물과 비교하여 활성 제약 성분의 생체이용률을 증가시키는 눈의 표면에서 더 높은 접촉 시간을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 안과용 조성물을 점안제 용액(eye drop solution)으로 사용하는 것을 포함한다.
측정 방법
직경
활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체와 같은 입자의 직경은 입자의 D50 직경에 상응할 수 있다. 직경 D50은 입자 크기 분포의 중간(median) 직경 또는 중간(medium) 값으로도 알려져 있다. 직경 D50은 누적 분포에서 50%의 입자 직경 값에 상응한다. 예를 들어, D50이 5 ㎛이면, 샘플 내 입자 중 50%가 5 ㎛보다 크고 50%가 5 ㎛보다 작다. 직경 D50은 일반적으로 입자 그룹의 입자 크기를 나타내는데 사용된다.
입자 또는 복합체의 직경 및/또는 크기는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 직경 D50은 레이저 회절 입자 크기 분석에 의해 측정된다. 일반적으로, 사이클로덱스트린/약물 입자 또는 복합체의 직경 및/또는 크기를 측정/평가하는 기술은 제한적이다. 특히, 이 분야의 당업자는 물리적 특성(예를 들어, 입자 크기, 직경, 평균 직경, 평균 입자 크기 등)이 전형적으로 이러한 한정적이고, 전형적인 공지된 기술을 사용하여 평가/측정된다는 것을 알고 있다. 예를 들어, 이러한 공지된 기술은 상기 단락 [0076]에 기술된 Int. J. Pharm. 493 (2015), 86-95에 기술되어 있으며, 본 명세서에서 그 전체가 참고로 인용된다. 또한, 이러한 한정적이고, 공지된 측정/평가 기술은 European Pharmacopoeia (Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010) 및 Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Chapter 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, PP. 33-94, Springer, 2016와 같은 다른 기술 문헌에 의해 입증된 바와 같이 당업계에 공지되어 있으며, 이들의 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
덱사메타손 이외의 활성 약학 성분을 포함하는 복합제의 입자 크기에 대하여, 입자 크기는 Pharm. Eur. 2.9.31.에 따른 레이저 회절 입자 크기 분석에 의해 측정된다.
덱사메타손을 포함하는 복합체의 입자 크기에 대하여, 입자 크기는 하기 파라미터에 따라 Pharm. Eur. 2.9.31.에 따른 레이저 회절 입자 크기 분석으로 측정하였다:
- 시스템: 수력 MV 분산기가 장착된 말번 마스터사이저 3000
- 프라운호퍼 근사법(Fraunhofer approximation)
- 분산제: 물
- 분산제의 굴절률: 1.33
- 측정 시간: 1초
- 백그라운드 측정 시간: 10초
- 교반기 속도: 1200 rpm
- 차폐 범위(Obscuration range): 1-20%
- 모델: 표준
- 샘플 준비: 흔들어서 점안제를 균질화함
- 샘플 크기: 분산기에 0.5 ㎖ 점안제 첨가
- 세척: 분산제(물)로 두 번 세척하여 측정 시작, 첫 번째 채널에서 빔 강도가 120 유닛(units) 미만인지 확인하고, 백그라운드를 로드함
점도(viscosity)
조성물의 점도는 상기 조성물의 동적 점도(dynamic viscosity)에 상응한다. 점도는 브룩필드 디지털 점도계로 25℃에서 측정된다. 조성물의 점도는 조성물의 제조 직후, 즉 24시간 이내에 측정된다.
고형 복합체 내의 약물의 백분율 및 용해된 약물의 백분율
고형 복합체 형태 내의 약물의 양 및 용해된 약물의 양은 22-23℃의 온도에서 6000 rpm으로 20-30분 동안 조성물을 원심분리하여 얻어진다.
용해된 약물의 양은 고성능 액체 크로마토 그래피로 측정된 상등액 내의 약물의 양에 상응한다.
고형 복합체 형태 내의 약물의 백분율은 하기 식을 사용하여 얻어진다:
고형 복합체 내의 %약물=(전체 약물-용해된 약물)/전체 약물X100
상기 "전체 약물"은 조성물 내에 도입된 약물의 전체 양으로 ㎎/㎖이고; 및
"용해된 약물"은 상등액 내의 약물의 양으로 ㎎/㎖이다.
용해된 약물의 백분율은 하기 식을 사용하여 얻어진다:
용해된 약물%=100-고형 복합체 내의 약물%
실시예
하기의 실시예들은 단지 설명을 위해 상세히 설명된 것이며, 본 발명의 범위 또는 정신에서 제한적으로 해석되어서는 아니되고, 재료 및 방법 모두에서 많은 변형이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
수성 덱사메타손 점안제의 조성은 다음과 같다: 덱사메타손(1.50%), γ-사이클로덱스트린 (14.00%), 폴록사머 407 (2.50%), 염화 벤잘코늄 (0.02%), 에데테이트 이나트륨 (0.10%), 염화나트륨 (0.57%)을 정제수에 함유하고, 모두 w/v%이다. 다섯 가지 다른 방법이 적용된다:
F1: 덱사메타손을 포함하는 성분을 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시킨다. 실질적으로 투명한 수성 용액을 포함하는 바이알을 오토클레이브로부터 제거하고, 주변 온도(ambient temperature)로 냉각되면 흐려진다. 고형 입자는 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR), 시차 주사 열량측정법(DSC) 및 X선 회절(XRD)에 의해 분석되어 고형 입자가 덱사메타손/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함함을 나타낸다.
F2: 덱사메타손을 포함하는 성분을 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 투명한 용액을 만들기 위해 혼합물을 30 분 내지 90℃까지 30분 이상 가열한다. 상기 용액을 90℃에서 15분 동안 추가로 가열한 후 냉각되도록 하며, 약 3시간 이내에 주변 온도에서 실온에 이르면 흐려진다.
F3: 약학 부형제를 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고, 상기 혼합물을 90℃까지 가열하여 투명한 용액을 형성시키며, 고온 용액에 고형 덱사메타손 분말을 첨가한다. 덱사메타손이 용해되면(15분 동안 교반하면서) 용액이 냉각되도록 하며, 약 3시간 이내에 주변 온도에서 실온에 이르면 흐려진다.
F4: 약학 부형제를 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 상기 용액을 95℃까지 냉각시킨 후 고형 덱사메타손 분말을 첨가한다. 덱사메타손이 용해되면(15분 동안 교반하면서) 용액이 냉각되도록 하며, 약 3시간 이내에 주변 온도에서 실온에 이르면 흐려진다.
F5: 약학 부형제를 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 상기 용액을 95℃까지 냉각시킨 후 고형 덱사메타손 분말을 첨가한다. 덱사메타손이 용해되면(15분 동안 교반하면서) 용액을 실온(20분 이상)까지 급속하게 냉각시키고 냉각되면서 흐려진다.
F6: 부형제를 A 및 B의 2개 부분으로 분리하였다. A 부분에서, γ-사이클로덱스트린을 제외한 모든 부형제를 80℃의 순수한 물에 용해시키고, B 부분에서 γ-사이클로덱스트린은 별도로 80℃의 순수한 물에 현탁시켰다(또는 용해시켰다). 멸균 직전에 부형제 혼합물에 덱사메타손을 첨가하였다. 덱사메타손을 포함하는 물 내의 부형제 혼합물(A 부분)과 물에 현탁된(또는 용해된) γ-사이클로덱스트린의 두 부분을 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 멸균 후, 멸균된 γ-사이클로덱스트린을 95℃에서 멸균된 부형제의 나머지에 첨가하였다. 즉, A 부분과 B 부분을 혼합하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온(20분 이상)까지 급속하게 냉각시켜 흐린 현탁액을 만들었다. F6은 염화 벤잘코늄을 함유하지 않는다. 표 1은 212/마이크로입자 형성 연구의 결과. 세 번 측정값의 평균±표준 편차.
제형
F1 F2 F3 F4 F5 F6
pH 4.5 5.1 5.0 5.0 4.7 4.7
고형 덱사메타손 분율 (%) 87.6±0.0 70.8±0.0 68.1±0.1 73.0±0.2 87.1±0.1 83.9±0.6
고형 γ-사이클로덱스트린 분율 (%) 91.6±0.0 89.6±3.4 90.1±3.4 88.8±0.0 89.9±0.0 -
25℃에서 점도 (cP) 3.68±0.29 6.48±0.07 6.64±0.12 8.18±0.05 8.67±0.30 11.1±0.1
평균 입자 크기 (㎛) 4.4±2.7 3.6 3.3
상기 결과는 급속 냉각(F5)이 활성 약학 성분 및 γ-사이클로덱스트린의 약 80% 이상이 활성 약학 성분/γ-사이클로덱스트린 복합체로서의 고형상으로 존재하고 폴리머의 대부분이 수성 용액에 있는 마이크로현탁액을 제공한다는 것을 보여준다(즉, 가장 높은 점도를 가짐). F1은 시간이 지나면서 안정되지만 약간의 교반(agitation)으로 재분산될 수 있다. 그러나 F5는 시간이 지남에 따라 안정되는 경향이 적으며 교반과 함께 쉽게 분산된다. 따라서 F5는 F1보다 훨씬 더 큰 물리적 안정성을 나타낸다.
실시예 2
수성 이르베사르탄 점안제의 조성은 다음과 같다: 이르베사르탄 (2.0%), γ-사이클로덱스트린 (10.0%), HPMC (0.20%), 틸록사폴 (0.10%), 염화 벤잘코늄 (0.02%), 에데테이트 이나트륨 (0.10%), 염화나트륨 (0.50 %)을 정제수에 함유하고, 모두 w/v%이다. 세 가지 다른 방법이 적용된다:
F7: 이르베사르탄을 포함하는 성분을 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 투명한 수성 용액을 주변 온도까지 냉각시키고 흐려지게 한다.
F8: 약학 부형제를 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 95℃로 냉각시킨 후, 고형 이르베사르탄분말을 용액에 첨가한다. 이르베사르탄이 용해되면(15분) 용액이 냉각되도록 하며, 약 3시간 이내에 주변 온도에서 실온에 이르면 흐려진다.
F9: 약학 부형제를 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 상기 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 95℃로 냉각시킨 후, 고형 이르베사르탄분말을 용액에 첨가한다. 이르베사르탄이 용해되면(15분) 용액을 실온(20분 이상)까지 급속하게 냉각시키고 냉각되면서 흐려진다.
제형 F7의 경우, 상기 제형은 54%의 고형 약물 분율, 25℃에서의 점도(cP) 4.36 및 2.44의 평균 입자 크기(㎛)를 가질 수 있다.
실시예 3
실시예 1(제형 F1, F2, F3, F4, F5 및 F6)에 기술된 수성 덱사메타손 점안제의 제조 동안 덱사메타손의 탈수는 제조 후 점안제 내의 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 정량적 측정에 의해 결정된다. 제형 F12, F13 및 F14는 F1에 기술된 대로, 즉 덱사메타손을 포함하는 성분을 순수한 물에 용해 또는 현탁시키고 밀봉된 바이알 내의 혼합물을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브하여 제조된다. 상기 실질적으로 투명한 수성 바이알을 오토클레이브에서 제거하고 주변 조건에서 냉각시 흐려진다. F12의 조성은 F1과 동일하지만 γ-사이클로덱스트린을 함유하지 않는다. F13은 순수한 물에 현탁된 덱사메타손과 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. F14는 순수한 물에 현탁된 덱사메타손을 포함한다. 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 형성에 대한 부형제 및 제조 방법의 영향은 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하기 위해 분해된 덱사메타손의 분율(in %)로 제시된다.

제형
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F12 F13 F14
덱사메타손과 함께 121℃에서 20분 동안 오토클레이브 X X X X X
덱사메타손과 함께 90℃에서 15분 동안가열 X X X X X
Comprises γ-cyclodextrin Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes No
pH 4.5 5.1 5.0 5.0 4.7 4.8
용액 내 덱사메타손의 분율 (%) 12.4 29.2 31.9 27.0 12.9 16.1 1.17 4.16 5.73
16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드로 분해된 분율 (%) 1.45 0.16 0.11 0.11 0.08 0.20 0.18 1.34 0.13
표 2에 제시된 결과는 제형 F1 (모든 부형제를 포함함) 및 F13 (γ-사이클로덱스트린은 포함하나 다른 부형제는 포함하지 않음)에서 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 형성이 오토클레이브에서 가열하는 동안 γ-사이클로덱스트린의 존재에 의해 촉매됨을 보여준다. γ-사이클로덱스트린이 제형(F12)에서 제거되거나 90℃에서 15분 동안 가열하여 점안제를 제조할 때(F2, F3 및 F4) 수용성 점안제 제형에서 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드가 많이 생성되지 않는다. 12개월 이상 동안 실온 (22-23℃)에서 보관하는 동안 점안제에 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드가 거의 없거나 전혀 생성되지 않았다. F6을 제형화시키는 동안 γ-사이클로덱스트린의 수성 현탁액과 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 제외한 모든 다른 성분을 함유한 별개의 수성 현탁액을 121℃에서 15분 동안 오토클레이브하였다. 오토클레이브 후 2개의 현탁액/용액을 혼합하기 전에 95℃로 냉각시키고 실온까지 추가로 냉각시켰다 (실시예 1 참조). 덱사메타손이 γ-사이클로덱스트린의 부재하에 멸균될 때 단지 적은 양의 16,17-불포화 덱사메타손과 덱사메타손 에놀 알데히드가 수성 점안제 제형에서 형성된다.
실시예 4
0회, 1회, 2회 및 3회의 오토클레이브(즉, 121℃에서 20분 동안 가열) 후에 수성 점안제에서 형성된 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 양은 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하기 위해 분해된 덱사메타손의 분율(%)로 제시되며, 표 3에 나타내었다.
pH 오토클레이브 사이클의 수
0 1 2 3
2.5 0.08% 1.06% 2.29% 3.12%
4.0 0.08% 1.14% 2.19% 3.03%
5.5 0.08% 1.22% 2.27% 3.46%
7.0 0.08% 0.86% 1.64% 2.57%
0회, 1회, 2회 및 3회의 오토클레이브(즉, 121℃에서 20분 동안 가열) 후에 수성 점안제에서 형성된 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 양은 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하기 위해 분해된 덱사메타손의 분율(%)로 제시되며, 아래에 나타내었다.
16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 형성은 시험된 모든 4개의 pH에서 관찰된다. 비록 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드가 pH 5.5보다 pH 7.0에서 적게 형성되었으나 다른 분해 생성물이 나타났다. 영국 약전(British Pharmacopoeia) 2015 (버전 19.0)에 따르면 수성 덱사메타손 점안제 현탁액의 pH는 5.0과 6.0 사이여야 한다.
실시예 5
F1에서 덱사메타손의 분해는 25℃, 40℃, 60℃, 70℃ 및 95℃에서 조사하였다. 덱사메타손 소멸에 대한 겉보기 1차 속도 상수(apparent first-order rate constants)를 결정하고, 아레니우스 방정식의 도움을 받아 겉보기 활성화 에너지 (apparent activation energy)를 계산하였다. 상기 방정식은 또한 25℃에서 덱사메타손 소멸에 대한 일차 속도 상수를 추정하는 데 사용되었다. 속도 상수로부터 10% (t90; 수명 주기(Shelf-life)) 및 0.5% (t99.5)의 분해 시간도 계산하였다. 표 4는 pH 7.0에서 γ-사이클로덱스트린를 포함하는 수성 점안제 제형(즉, F5)의 덱사메타손 분해에 대한 일차 속도 상수.
Figure pat00003
일반적으로, Ea의 값은 약 50 내지 85 kJ/mol 범위이고, 100 kJ/mol 이상의 값은 매우 드물다. 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하기 위한 수성 γ-사이클로덱스트린 용액에서의 덱사메타손의 탈수에 대한 Ea의 겉보기 값은 134.5 kJ/mol이며, 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드는 예외적으로 고온에서 수성 γ-사이클로덱스트린 용액에 형성된다.
실시예 6
미세입의 크기에 대한 냉각 속도의 영향을 조사하였다. 덱사메타손 점안제 비히클은 γ-사이클로덱스트린 (14.00%), 폴록사머 407 (2.50%), 염화 벤잘코늄 (0.02%), 에데테이트 이나트륨 (0.10%), 염화나트륨 (0.57%)을 정제수에 함유하고, 모두 w/v%이다. 실질적으로 투명한 용액을 만들기 위해 상기 비히클을 밀봉된 바이알에서 오토클레이브(121℃에서 20분)로 가열시킨다. 95℃로 냉각시킨 후, 고형 덱사메타손 분말(1.50% w/v)을 용액에 첨가하였다. 덱사메타손을 용해시킨 후 (15분 동안 교반하면서), 상기 용액을 작은 부분(약 5 ㎖)으로 나누고 다른 온도로 설정된 온도조절된 물에 넣는다. 온도 변화는 시간에 따라 기록된다. 생성된 현탁액의 입자 크기 및 점도를 측정한다.
실시예 7
제형 F6의 경우에, 멸균 시간과 온도의 효과 및 혼합 시간의 효과를 조사한다. 제형은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. F6의 제형화 중에, γ-사이클로덱스트린 (B 부분) 및 덱사메타손과 γ-사이클로덱스트린을 제외한 다른 모든 성분(A 부분)을 함유하는 별개의 수성 현탁액을 121℃에서 15분 동안 오토클레이브한다. 오토클레이브 후 2개의 현탁액/용액을 혼합하기 전에 95℃로 냉각시키고 실온으로 추가로 냉각시킨다 (실시예 1 및 실시예 3 참조).
살균 및 다른 부형제와 γ-사이클로덱스트린의 혼합 동안 변형된 기술적 파라미터 및 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드로 분해된 분율의 생성된 양은 표 5에 나타내었다.
제형 멸균 95℃에서 γCD과 혼합 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 양 (%)
F6 15분, 121℃ 15분 0.20
F6a 15분, 121℃ γCD 없음 0.05
F6b 2x15분, 121℃ γCD 없음 0.10
F6c 15분, 121℃ 30분 0.28
F6d 2x15분, 121℃ 15분 0.25
F6e 15분, 135℃ 15분 0.34
제형 F6a 및 F6b는 γCD를 함유하지 않고 멸균 단계의 효과만을 나타낸다. F6a는 오토클레이브에서 121℃로 15분 동안 1회 멸균되었고, F6b는 동일한 조건에서 2회의 멸균 사이클을 거쳤다. 첫 멸균 사이클에는 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드(점안제 내의 덱사메타손 총량의 %)의 0.05%를 첨가하였고, 두번째 멸균 사이클에는 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 0.10%를 첨가하였다.
제형 F6c는 γCD의 첨가 후 95℃에서 이중 혼합 시간의 효과를 나타낸다. 혼합의 추가 15분은 F6의 0.20%에 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 0.08%를 추가한다.
제형 F6d는 γCD를 첨가한 후 95℃에서 15분 동안 혼합한 것과 이중 오토클레이브(2회 멸균 사이클)를 조합한 효과를 나타낸다. 이중 멸균은 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 0.05%를 F6의 0.20%에 추가하였고, 이는 γCD를 함유하지 않은 F6a 및 F6b 제형의 결과와 일치한다.
제형 F6e는 121℃ 대신 135℃에서 15분 동안 멸균하고, γCD를 첨가한 후 95℃에서 15분 동안 혼합한 효과를 나타낸다. 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 양은 0.20%에서 0.34%로 증가했다.
상기 결과는 제조 방법이 견고하고, 기술 파라미터의 작은 변화가 최종 산물에서 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드의 양에 본질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 8
제조 공정 F6은 산업 규모로 수행되었다. 수성 덱사메타손 점안제의 조성은 다음과 같다: 정제수에 덱사메타손 (1.50% w/v), γ-사이클로덱스트린 (14.00% w/v), 폴록사머 407 (2.50 % w/v), 에데테이트 이나트륨 (0.10% w/v), 염화나트륨 (0.57% w/v). 배치 크기는 400 리터였다(F15).
F15: 덱사메타손과 γ-사이클로덱스트린을 제외한 모든 부형제를 80℃의 순수한 물에 용해 또는 현탁시켰다(용액 A). γ-사이클로덱스트린을 80℃의 순수한 물에 별도로 용해시켰다(용액 B). 용액 A와 용액 B를 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 멸균 및 냉각 후, 용액 A 및 용액 B를 혼합하였다. 상기 혼합물을 95℃로 재가열하고, 15분 동안 교반하면서 온도를 유지시켰다. 상기 용액을 40분 이내에 40℃로 냉각시키고 이후 실온으로 냉각시켰다(또 다른 40분 이내에). 이후 생성된 마이크로현탁액을 단위 용량 용기에 충전하였다. 표 6을 참조하시오.
파라미터 제형
F15
pH 4.5
D50 (㎛) 7.2
16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드로 분해된 분율 0.3%
용량 단위의 균일성(유럽 약전에 따르면 L1<15) L1=3.9
실시예 9
수성 덱사메타손 점안제의 조성은 다음과 같다: 정제수에 덱사메타손 (1.50%), γ-사이클로덱스트린 (14.00%), 폴록사머 407 (2.50%), 에데테이트 이나트륨 (0.10%), 염화나트륨 (0.57 %)을 정제수에 함유하고, 모두 w/v %이다. 부형제는 A 및 B의 두 부분으로 나누었다. A에서 γ-사이클로덱스트린을 제외한 모든 부형제를 80℃의 순수한 물에 용해시키고 B에서는 γ-사이클로덱스트린을 별도의 80℃ 순수한 물에 용해시켰다. 멸균 직전 상기 부형제 혼합물에 덱사메타손을 첨가하였다. 덱사메타손을 함유하는 물 내의 부형제 혼합물(A)과 물에 용해된 γ-사이클로덱스트린(B)은 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 멸균 후, A 및 B를 95℃에서 혼합하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 용액을 세 개의 상이한 냉각 속도 (ΔT/Δt)로 95℃에서 40℃로 냉각시켰다. 냉각 속도는 F16a에서 17.7℃/분, F16b에서 1.3℃/분 및 F16c에서 1.2℃/분이었다(표 7).
F16a F16b F16c
△T/△t (℃/분) 17.7 1.3 1.2
D50 (㎛) 3.3 7.2 8.8
점도 (cP) 11.1 9.0 not determined
상기 표는 평균 입자 크기가 냉각 속도에 의해 조절된다는 것을 보여준다. 냉각 속도가 빠를수록, 입자는 더 작아지고 점도는 더 높아진다.
실시예 10
키나아제 억제제를 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수용액에 현탁시켰다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 생성된 현탁액의 가열은 키나아제 억제제의 분해를 50%까지 초래하는 반면, 95℃에서 15분 동안 가열하고 25℃로 급속 냉각은 현저하게 적은 감소를 초래하여 마이크로입자 현탁액을 생성시켰다. 순수한 물에서 키나아제 억제제의 용해도(S0)와 활성 약학 성분/γ-사이클로덱스트린 복합체의 안정성 상수(K1:1)는 상-용해도 프로파일의 초기 선형 기술로부터 결정하였다(표 8).
키나아제 억제제 S0 (㎎/㎖) K1:1 (M-1)
액시티닙 0.0004 260
세디라닙 1.2 23
도비티닙 0.006 680
모테사닙 0.014 140
파조파닙 0.0006 13
레고라페닙 0.0001 94
실시예 11
키나아제 억제제를 순수한 물, 수용성 γ-사이클로덱스트린 용액, γ-사이클로덱스트린과 티록사폴(1% w/v)을 함유하는 수성 용액, 및 γ-사이클로덱스트린, 염화 벤잘코늄 (0.02% w/v), 에데테이트 이나트륨 (0.10% w/v)과 염화나트륨 (0.05% w/v)을 함유하는 수성 점안제 매질로 이루어진 수성 매질에 현탁시켰다. γ-사이클로덱스트린의 농도는 키나아제 억제제에 따라 다양하다. 용해도는 실시예 10에 기술된 바와 같이 측정하였다. 표 9는 키나아제 억제제의 γ-사이클로덱스트린 가용화(solubilization)에 대한 γ-사이클로덱스트린 농도 및 티록사폴과 점안제 부형제 혼합물의 효과를 나타낸다.
키나아제 억제제 γ-사이클로덱스트린 (% w/v) 용해도 (㎎/㎖)
γ-사이클로덱스트린 티록사폴 점안제
액시티닙 4 0.003 0.008 0.007
세디라닙 12 2.0 2.8 4.1
모테사닙 8 0.09 0.04 0.07
파조파닙 16 0.007 0.006 0.01
레고라페닙 4 0.0005 0.005 0.0008
상기 결과는 부형제가 키나아제 억제제 가용화에 상당한 효과를 가질 수 있음을 보여준다.
실시예 12
도비티닙을 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 도비티닙의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 도비티닙/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 도비티비의 분해를 현저히 감소시켰다.
실시예 13
로사르탄을 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 로사르탄의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 로사르탄/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 로사르탄의 분해를 현저히 감소시켰다.
실시예 14
올메사르탄을 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 올메사르탄의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 올메사르탄/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 올메사르탄의 분해를 현저히 감소시켰다.
실시예 15
도르졸라미드를 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 도르졸라미드의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 도르졸라미드/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 도르졸라미드의 분해를 현저히 감소시켰다.
실시예 16
디클로페낙을 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 디클로페낙의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 디클로페낙/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 디클로페낙의 분해를 현저히 감소시켰다.
실시예 17
네파페낙을 1% (w/v) 내지 15% (w/v) γ-사이클로덱스트린을 함유하는 수성 용액에 현탁시킨다. 오토클레이브(121℃에서 15분)에서 이루어진 현탁액의 가열은 네파페낙의 분해를 야기하는 반면, 95℃로 15분 동안 가열 및 25℃로 20분에 걸친 냉각은 고형 네파페낙/γ-사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 조성물을 야기시키고 네파페낙의 분해를 현저히 감소시켰다.
본 명세서에서 사용된 성분, 배열분, 반응 조건 등의 양을 나타내는 임의의 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"으로 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 개시된 수치 범위 및 파라미터에도 불구하고, 본원에 제시된 주제의 넓은 범위는 근사치이며, 제시된 수치값은 가능한 한 정확하게 표시된다. 그러나 임의의 수치값은 본질적으로 각각의 측정 기술에서 발견되는 표준 편차로부터 명백한 오차 또는 부정확성을 포함 할 수 있다. 본 명세서에 인용된 특징 중 어느 것도 용어 "수단"이 명확하게 사용되지 않는한 35 U.S.C. §112(f), 또는 pre-AIA ¶6을 적용하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명은 그의 예시적인 실시예들과 관련되어 기술되었지만, 당업자는 구체적으로 기술되지 않은 부가, 삭제, 수정 및 대체가 본 발명의 사상 및 개시된 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (109)

  1. 안과용으로 허용가능한 매질에 하기 물질을 포함하는 안과용 조성물:
    활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체,
    상기 조성물은 활성 약학 성분의 중량에 근거하여 불순물의 중량이 2% 미만, 구체적으로는 1% 미만, 보다 구체적으로는 0.8% 미만이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 폴리머를 추가로 포함하고, 상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP인, 안과용 조성물.
  3. 안과용으로 허용가능한 매질에 하기 물질을 포함하는 안과용 조성물:
    활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체; 및
    폴리머;
    상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분은 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루시놀론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론 및 리멕솔론과 같은 스테로이드; 액시티닙, BMS-794833, 카보잔티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 도비티닙, 에베로리무스, 라파티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD173074, 파조파닙, 레고라페닙, 룩소리티닙, 소라페닙, 서니티닙, 템시롤리무스, 토파시티닙, 반데타닙, 베뮤라페닙 및 ZM32388과 같은 키나아제 저해제; 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트; 2-메틸소르비놀과 같은 알도오스 환원효소 저해제; 시롤리무스와 같은 면역억제제(immunosuppressant); 아세타졸아미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 에톡스졸라미드 및 메타졸라미드와 같은 탄산무수화효소 (carbonic anhydrase) 저해제; 아시클로비르, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 푸시딕산, 간시클로비르, 노르플록사신, 오플록사신, 테트라사이클린 및 지도부딘과 같은 항균제 또는 항바이러스제; 레보카바스틴과 같은 항히스타민제; 및 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신 및 네파페낙과 같은 비-스테로이드성 항-염증성 활성 약학 성분; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 안과용 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분은 덱사메타손, 액시티닙, 세디라닙, 도비티닙, 모테사닙, 파조파닙, 레고라페닙, 로사르탄, 올메사르탄, 도르졸라미드, 디클로페낙, 네파페낙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 안과용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분은 조성물 내에 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 구체적으로는 1 내지 50 ㎎/㎖, 더 구체적으로는 5 내지 25 ㎎/㎖, 보다 더 구체적으로는 10 내지 20 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 활성 약학 성분의 60 내지 95 중량%, 구체적으로는 70 내지 90 중량%는 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체 형태인 것인, 안과용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 활성 약학 성분의 5 내지 40 중량%, 구체적으로는 10 내지 30 중량%가 용해된 형태인 것인, 안과용 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 활성 약학 성분의 0 중량% 내지 0.5 중량%가 비복합체성 고형 형태인 것인, 안과용 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분의 약 40% 내지 약 99%가 마이크로입자 형태이고, 활성 약학 성분의 약 1% 내지 약 60%가 나노입자 또는 수-용해성 활성 약학 성분/사이클로덱스트린 복합체인 것인, 안과용 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 조합인 것인, 안과용 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인 것인, 안과용 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 양은 상기 조성물의 부피에 근거하여 사이클로덱스트린의 1 내지 25 중량%, 구체적으로는 5 내지 20 중량%, 보다 구체적으로는 10 내지 18 중량%, 보다 더 구체적으로는 12 내지 16 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  14. 안과용으로 허용가능한 매질에 하기 물질을 포함하는 안과용 조성물:
    덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체,
    상기 조성물은 덱사메타손의 중량에 근거하여 탈수된 덱사메타손을 0.5 중량% 미만, 구체적으로는 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.2 중량% 미만으로 포함한다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 폴리머를 추가로 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP인 것인, 안과용 조성물.
  17. 안과용으로 허용가능한 매질에 하기 물질을 포함하는 안과용 조성물:
    덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 포함하는 고형 복합체; 및
    폴리머;
    상기 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP이다.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사메타손은 조성물에 10 ㎎/㎖ 내지 20 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내 덱사메타손의 60 내지 95 중량%, 구체적으로는 70 내지 90 중량%가 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린의 고형 복합체 형태로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내 덱사메타손의 5 내지 40 중량%, 구체적으로는 10 내지 30 중량%가 용해된 형태인 것인, 안과용 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내 덱사메타손의 0 내지 0.5 중량%가 비복합체성 고형 형태인 것인, 안과용 조성물.
  22. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사메타손의 약 40% 내지 약 99%가 마이크로입자 형태이고, 덱사메타손의 약 1% 내지 약 60%가 나노입자 또는 수-용해성 덱사메타손/γ-사이클로덱스트린 복합체인 것인, 안과용 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 γ-사이클로덱스트린의 양은 상기 조성물의 부피 대비 1 내지 25 중량%, 구체적으로는 5 내지 20 중량%, 보다 구체적으로는 10 내지 18 중량%, 보다 더 구체적으로는 12 내지 16 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 마이크로현탁액 (microsuspension)인 것인, 안과용 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 조성물은 100 ㎛ 미만, 구체적으로는 1 내지 25 ㎛, 더 구체적으로는 2 내지 10 ㎛, 보다 더 구체적으로는 3 내지 8 ㎛ 미만의 D50 직경을 갖는 것인, 안과용 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2-하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 α-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수-용해성 사이클로덱스트린 유도체를 추가로 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  27. 제2항 내지 제13항 및 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 표면 활성 폴리머인 것인, 안과용 조성물.
  28. 제2항 내지 제13항 및 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머, 티록사폴 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹; 구체적으로는 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머에서 선택되는 것인, 안과용 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 코폴리머는 친수성 블록-소수성 블록-친수성 블록 배열을 포함하는 트리블록 코폴리머인 것인, 안과용 조성물.
  30. 제2항 내지 제13항 및 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴록사머인 것인, 안과용 조성물.
  31. 제2항 내지 제13항 및 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머의 양은 조성물의 부피 대비 0.5 내지 5 중량%, 구체적으로는 1 내지 4 중량%, 보다 구체적으로는 2 내지 3 중량%, 보다 더 구체적으로는 2.2 내지 8 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 물; 및 방부제, 안정화제, 전해질, 완충제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 선택적으로 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 방부제를 포함하고, 구체적으로 상기 방부제는 아황산수소 나트륨, 황산수소 나트륨, 티오황산 나트륨, 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세트산, 페닐수은 질산, 메틸파라벤, 페닐에틸 알코올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 보다 구체적으로는 염화벤잘코늄인 것인, 안과용 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 방부제의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 1 중량%, 구체적으로는 0.001 내지 0.5 중량%, 보다 구체적으로는 0.005 내지 0.1 중량%, 보다 더 구체적으로는 0.01 내지 0.04 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 안정화제, 보다 구체적으로는 에데테이트 이나트륨(disodium edetate)을 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 안정화제의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 1 중량%, 구체적으로는 0.01 내지 0.5 중량%, 보다 구체적으로는 0.08 내지 0.2 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용으로 허용가능한 매질은 전해질을 포함하고, 구체적으로 전해질은 염화나트륨, 염화칼륨 및 이들의 조합에서 선택되고, 보다 구체적으로는 염화나트륨인 것인, 안과용 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 전해질의 양은 조성물의 부피 대비 0 내지 2 중량%, 구체적으로는 0.1 내지 1.5 중량%, 보다 구체적으로는 0.5 내지 1 중량%인 것인, 안과용 조성물.
  39. 제14항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    1 내지 2%의 덱사메타손, 예를 들어 1.5%의 덱사메타손;
    12 내지 16%의 γ-사이클로덱스트린, 예를 들어 14%의 γ-사이클로덱스트린;
    2.2 내지 2.8%의 폴리머, 예를 들어 2.5%의 폴록사머;
    0 내지 0.2%의 안정화제, 예를 들어 0.1%의 에데테이트 이나트륨;
    0 내지 1%의 전해질, 예를 들어 0.57%의 염화나트륨; 및
    물;
    을 포함하고,
    상기 %는 조성물의 부피에 근거한 중량%이다.
  40. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물 제조 방법:
    a) 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 현탁액을 가열하는 단계; 및
    c) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  41. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물 제조 방법:
    a) 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
    c) 단계 b)의 용액에 고형 형태의 활성 약학 성분을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 첨가하고, 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합물을 가열하는 단계; 및
    d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  42. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물 제조 방법:
    a) 활성 약학 성분을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 활성 약학 성분이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
    b) 사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 상기 현탁액을 가열하는 단계;
    c) 단계 a) 및 b)의 조성물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합하고, 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합물을 가열하는 단계; 및
    d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 안과용 조성물 내 불순물의 양은 활성 약학 성분의 중량 대비 2 중량% 미만, 구체적으로는 1 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.8 중량% 미만인 것인, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 단계 a)의 조성물 및/또는 단계 b)의 조성물은 단계 c)에서 혼합하기 전에 오토클레이브에서 멸균되는 것인, 방법.
  45. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물 제조 방법:
    a) 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 덱사메타손 및 γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 현탁액을 가열하는 단계; 및
    c) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  46. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물을 안과용 조성물 제조 방법:
    a) γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    b) γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
    c) 단계 b)의 용액에 고형 형태의 덱사메타손을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 첨가하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 혼합물을 가열하는 단계; 및
    d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  47. 하기 단계를 포함하는 안과용 조성물 제조 방법:
    a) 덱사메타손을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 덱사메타손이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
    b) γ-사이클로덱스트린을 안과용으로 허용가능한 매질에 현탁시켜 현탁액을 형성하고, γ-사이클로덱스트린이 안과용으로 허용가능한 매질에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계;
    c) 단계 a) 및 b)의 조성물을 120℃보다 낮은 온도 T1에서 혼합하고 시간 t 동안 120℃보다 낮은 온도 T1에서 상기 혼합물을 가열하는 단계; 및
    d) 생성된 용액을 온도 T2로 냉각시켜 활성 약학 성분 및 사이클로덱스트린의 고형 복합체를 포함하는 안과용 조성물을 수득하는 단계.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 덱사메타손의 중량 대비 0.5 중량% 미만, 구체적으로는 0.3 중량% 미만, 보다 구체적으로는 0.2 중량% 미만의 덱사메타손 에놀 알데하이드를 포함하는 것인, 제조 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 단계 a)의 조성물 및/또는 단계 b)의 조성물은 단계 c)에서 혼합하기 전에 오토클레이브로 멸균되는 것인, 제조 방법.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도 T1은 80 내지 110℃, 보다 구체적으로는 85 내지 105℃인 것인, 제조 방법.
  51. 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열 시간 t는 5분 내지 2시간, 구체적으로는 10분 내지 1시간, 보다 구체적으로는 15 내지 30분인 것인, 제조 방법.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도 T2는 10 내지 40℃, 구체적으로는 15 내지 35℃, 보다 구체적으로는 20 내지 30℃인 것인, 제조 방법.
  53. 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도 T1은 1 내지 25℃/분, 구체적으로는 2 내지 20℃/분, 보다 구체적으로는 5 내지 18℃/분의 속도로 T2까지 냉각되는 것인, 제조 방법.
  54. 제40항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)의 현탁액은 추가로 폴리머를 포함하는 것인, 제조 방법.
  55. 제42항 내지 제44항 및 제47항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)의 현탁액은 추가로 폴리머를 포함하는 것인, 제조 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 안과용 조성물의 점도는 4 내지 14 cP, 바람직하게는 5 내지 13 cP, 보다 바람직하게는 6 내지 12 cP인 것인, 제조 방법.
  57. 제40항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의하여 제조된 안과용 조성물은 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 정의된 것인, 제조방법.
  58. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 안과용 조성물.
  59. 안과 질환, 구체적으로는 전안부 질환(anterior ocular condition) 또는 후안부 질환(posterior ocular condition), 보다 구체적으로는 포도막염(uveitis), 황반 부종(macular edema), 황반 변성(macular degeneration), 망막 박리(retinal detachment), 안구 종양(ocular tumors), 진균 또는 바이러스 감염, 다발성 맥락막염(multifocal choroiditis), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 보그 코나야기-하라다 (Vogt Koyanagi-Harada, VKH) 증후군, 히스토플라스마증(histoplasmosis), 포도막 확산(uveal diffusion), 및 혈관 폐색(vascular occlusion) 치료 용도의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물 또는 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물.
  60. 황반 부종 치료 용도의 제17항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물 또는 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물로서, 상기 조성물은 눈에 1일 3회 조성물 1방울씩 국소적으로 투여되는 것인, 안과용 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 부피에 근거하여 덱사메타손을 1 내지 2 중량%, 구체적으로 1.5 중량%로 포함하는 것인, 조성물.
  62. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물 또는 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 안과용 조성물의 점안제 용액으로서의 용도.
  63. 다음을 포함하는 안과용 조성물:
    약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 복합체, 상기 복합체는 수성 비히클에 용해된 활성 시약 및 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 포함하고; 및
    부산물 또는 분해 생성물이 제조 및 저장 중에25℃에서 저장될 때 적어도 2년 동안 0.5% 미만으로 유지된다.
  64. 제63항에 있어서, 상기 조성물은 마이크로현탁액 또는 점안제인 것인, 안과용 조성물.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 복합제는 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛의 평균 직경을 갖는 것인, 안과용 조성물.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약의 약 80%가 약 1 ㎛ 초과의 직경을 갖는 복합체 응집체에 존재하고, 상기 활성 시약의 약 20%는 약 1 ㎛ 미만의 직경을 갖는 복합체 응집체에 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물인 것인, 안과용 조성물.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인 것인, 안과용 조성물.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 2-하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 α-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수-용해성 사이클로덱스트린 유도체를 추가로 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 안과용 조성물.
  73. 제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 상기 활성 시약은 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루시놀론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론 또는 리멕솔론과 같은 스테로이드; 액시티닙, BMS-794833, 카보잔티닙, 세디라닙, 도비티닙, 라파이닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD173074, 파조파닙, 레고라페닙, 소라페닙, 토파시티닙, 반데타닙, 베뮤라페닙 또는 ZM32388과 같은 키나아제 저해제; 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트; 2-메틸소르비놀과 같은 알도오스 환원효소 저해제; 시롤리무스와 같은 면역억제제; 아세타졸아미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 에톡스졸라미드 또는 메타졸라미드와 같은 탄산무수화효소 저해제; 아시클로비르, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 푸시딕산, 간시클로비르, 노르플록사신, 오플록사신, 테트라사이클린 또는 지도부딘과 같은 항균제 또는 항바이러스제; 레보카바스틴과 같은 항히스타민제; 또는 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신 또는 네파페낙과 같은 비-스테로이드성 항염제; 또는 이들의 조합인 것인, 안과용 조성물.
  74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 덱사메타손인 것인, 안과용 조성물.
  75. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 상기 복합체 또는 복합체 응집체는 폴리머로 코팅된 것인, 안과용 조성물.
  76. 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물에 있어서, 상기 복합체 또는 복합체 응집체는 표면 활성폴리머로 코팅된 것인, 안과용 조성물.
  77. 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 폴리머성 안정화제를 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 조성물은 친수성 블록-소수성 블록-친수성 블록 배열을 포함하는 트리블록 코폴리머인 폴리머성 안정화제를 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 폴리머성 안정화제는 폴록사머인 것인, 안과용 조성물.
  80. 제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물의 점안제 용액으로서의 용도.
  81. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 활성 시약 및 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 비히클에 현탁시켜 유백색 외관의 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 활성 시약 및 사이클로덱스트린이 수성 비히클에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계로서, 상기 현탁액은 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되어 분해 산물의 생성을 실질적으로 제한하고, 실질적으로 투명한 용액을 제공하며; 및
    c) 생성된 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약/사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 마이크로현탁액을 생성하는 단계.
  82. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 활성 시약, 적어도 하나의 사이클로덱스트린, 및 적어도 하나의 폴리머를 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관의 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 활성 시약, 사이클로덱스트린 및 폴리머가 수성 비히클에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계로서, 상기 용액은 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되어 분해 산물의 생성을 실질적으로 제한하고, 실질적으로 투명한 용액을 제공하고; 및
    c) 생성된 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 생성하는 단계.
  83. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 유백색 외관의 현탁액을 만들기 위해 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관의 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 사이클로덱스트린이 수성 비히클에 실질적으로 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계로서, 상기 용액은 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되어 분해 산물의 생성을 실질적으로 제한하고, 실질적으로 투명한 용액을 제공하며;
    c) 활성 시약이 용액에 용해될 때까지 교반하면서 고온 수성 용액에서 고형 활성 시약을 용해시키는 단계; 및
    d) 생성된 실질적으로 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약/사이클로덱스트린 복합체를 생성하는 단계.
  84. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 적어도 하나의 사이클로덱스트린 및 적어도 하나의 폴리머를 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관의 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 사이클로덱스트린 및 폴리머가 수성 비히클에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계로서, 상기 용액은 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되어 분해 산물의 생성을 실질적으로 제한하고, 실질적으로 투명한 용액을 제공하며;
    c) 활성 시약이 용액에 용해될 때까지 교반하면서 고온 수성 용액에서 고형 활성 시약을 용해시키는 단계; 및
    d) 생성된 실질적으로 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 활성 시약/사이클로덱스트린/폴리머 복합체를 생성하는 단계.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  86. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인 것인, 제조 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 2-하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 α-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수-용해성 사이클로덱스트린 유도체를 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 제조 방법.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 제조 방법.
  90. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 조성물 내에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 농도로 존재하는 것인, 제조 방법.
  91. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루시놀론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론 또는 리멕솔론과 같은 스테로이드; 액시티닙, BMS-794833, 카보잔티닙, 세디라닙, 도비티닙, 라파이닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 오란티닙, PD173074, 파조파닙, 레고라페닙, 소라페닙, 토파시티닙, 또는 ZM32388과 같은 키나아제 저해제; 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트; 2-메틸소르비놀과 같은 알도오스 환원효소 저해제; 시롤리무스와 같은 면역억제제; 아세타졸아미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 에톡스졸라미드 또는 메타졸라미드와 같은 탄산무수화효소 저해제; 아시클로비르, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 푸시딕산, 간시클로비르, 노르플록사신, 오플록사신, 테트라사이클린 또는 지도부딘과 같은 항균제 또는 항바이러스제; 레보카바스틴과 같은 항히스타민제; 또는 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신 또는 네파페낙과 같은 비-스테로이드성 항염제; 또는 이들의 조합인 것인, 제조 방법.
  92. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 시약은 덱사메타손인, 제조 방법.
  93. 제81항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체는 폴리머로 코팅된 것인, 제조 방법.
  94. 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체는 표면 활성 폴리머로 코팅된 것인, 것인, 제조 방법.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 폴리머성 안정화제를 포함하는 것인, 제조 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 폴리머성 안정화제는 친수성 블록-소수성 블록-친수성 블록 배열을 포함하는 트리블록 코폴리머인 것인, 제조 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 폴리머성 안정화제는 폴록사머인 것인, 제조 방법.
  98. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 적어도 하나의 사이클로덱스트린을 수성 점안제 비히클에 현탁시켜 유백색 외관의 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 상기 사이클로덱스트린이 수성 비히클에 용해될 때까지 현탁액을 가열하는 단계로서, 상기 용액은 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 가열되어 분해 산물의 생성을 실질적으로 제한하고, 실질적으로 투명한 용액을 제공하며;
    c) 덱사메타손이 용액에 용해될 때까지 교반하면서 고온 수성 용액에 고형 덱사메타손을 용해시키는 단계; 및
    d) 생성된 실질적으로 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체를 생성하는 단계.
  99. 제98항에 있어서, 상기 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체는 약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것인, 제조 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체는 약 5 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것인, 제조 방법.
  101. 제98항에 있어서, 약 0.5% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조 방법.
  102. 제98항에 있어서, 약 0.3% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조 방법.
  103. 제98항에 있어서, 약 0.2% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조 방법.
  104. 하기 단계를 포함하는 안과용 마이크로현탁액 제조 방법:
    a) 사이클로덱스트린을 물 또는 약학 부형제의 수성 조성물에 현탁시켜 유백색 외관 및 오토클레이브 멸균을 갖는 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 덱사메타손을 물 또는 사이클로덱스트린은 제외된 약학 부형제의 수성 조성물에 현탁시켜 유백색 외관 및 오토클레이브 멸균을 갖는 현탁액을 형성하는 단계;
    c) 약 95℃로 냉각 후 상기 두 수성 조성물을 혼합하여 사실상 투명한 용액을 수득하는 단계; 및
    d) 생성된 투명한 용액을 충분한 속도로 냉각시켜 약 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체를 생성하는 단계.
  105. 제104항에 있어서, 상기 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체는 약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것인, 제조방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 덱사메타손/사이클로덱스트린 복합체 응집체는 약 5 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것인, 제조방법.
  107. 제104항에 있어서, 약 0.5% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조방법.
  108. 제104항에 있어서, 약 0.3% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조방법.
  109. 제104항에 있어서, 약 0.2% 미만의 덱사메타손이 분해되어 16,17-불포화 덱사메타손 및 덱사메타손 에놀 알데히드를 형성하는 것인, 제조방법.
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