TW201818943A - 用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備 - Google Patents

用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備 Download PDF

Info

Publication number
TW201818943A
TW201818943A TW106141572A TW106141572A TW201818943A TW 201818943 A TW201818943 A TW 201818943A TW 106141572 A TW106141572 A TW 106141572A TW 106141572 A TW106141572 A TW 106141572A TW 201818943 A TW201818943 A TW 201818943A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclodextrin
dexamethasone
active agent
ophthalmic
solution
Prior art date
Application number
TW106141572A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI810167B (zh
Inventor
索爾斯坦 羅夫特森
魯坦 富羅佩
Original Assignee
冰島商歐庫利斯有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61656066&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201818943(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 冰島商歐庫利斯有限公司 filed Critical 冰島商歐庫利斯有限公司
Publication of TW201818943A publication Critical patent/TW201818943A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI810167B publication Critical patent/TWI810167B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

本揭示內容係關於眼用組成物及製造該等組成物之方法。該等組成物包括實質上溶於水性點眼劑媒劑中之活性劑藥物/環糊精複合物。該眼用組成物大體上呈微懸液形式，該微懸液包括具有小於約100 μm之直徑的活性劑複合物。

Description

用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備
本揭示內容係關於含有藥物/環糊精奈米顆粒之新穎水性點眼劑組成物之由下而上製備。
在本說明書中，在提及或論述文件、條例或知識項目的情況下，此提及或論述並非承認該文件、條例或知識項目或其任何組合在優先權日、為公開可獲得的、為公眾所知的、為公知常識之部分、或在其他情況下在可應用的法定條文下構成先前技術；或已知為與試圖解決本說明書關注的任何問題有關。
根據美國國立衛生研究院之分部的美國國立眼科學院，眼部病狀僅在美國就造成據估計1390億美金之經濟負擔。此數量並不令人驚訝，因為考慮到210萬美國人診斷為患有年齡相關黃斑點退化(age-related macular degeneration; AMD)，270萬美國人診斷為患有青光眼，770萬美國人診斷為患有糖尿病視網膜病變，且2400萬美國人診斷為患有白內障。眼部病狀不僅是美國的一個問題。實際上，據估計在世界範圍內大致2.85億人為視障者。
大多數眼部病狀可經治療及/或管控以減少包括全盲之負面效應。為對抗此顯著問題，世界衛生組織(World Health Organization; WHO)批准目標為到2019年減少25%之世界上可避免的視障的行動計劃。在其工作中，WHO計劃減少諸如糖尿病視網膜病變、青光眼、及色素性視網膜炎之眼部病狀之效應，該等眼部病狀代表在世界範圍內不可逆失明之大多數狀況。然而，用於眼部病狀之當前治療受輸送有效劑量之藥物至眼睛中之靶組織的困難的限制。
在當前治療中，點眼劑之局部投與為投藥之較佳手段，此歸因於相較於諸如玻璃體內注射及植入物的其他眼用投藥路線而言的便利性及安全性(Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems—Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58)。藥物係主要藉由自眼睛表面被動擴散至眼睛及周圍組織中來運送，其中根據菲克定律藥物係藉由溶解藥物分子之梯度而驅動至眼睛中。向眼睛中之被動藥物擴散受三個主要障礙妨礙(Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297；Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179；Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135)。
第一主要障礙為水性藥物可溶性。在先前已知的眼用組成物中，僅溶解藥物分子可滲透穿過生物膜至眼睛中。因此，眼用藥物必須在水性淚液中擁有充分的可溶性以穿透至眼睛中。
第二主要障礙為淚液之快速周轉率及所造成的溶解藥物分子之濃度的減小。在點眼劑(25-50 μl)向角膜前區域上之滴注之後，較大部分之藥物溶液自眼睛表面快速地排干且眼淚體積回到約7 μl之正常駐留體積。其後，眼淚體積保持恆定，但藥物濃度歸因於藉由眼淚周轉及角膜與非角膜藥物吸收之稀釋而減小。在初始的快速排干之後，自表面區域排干點眼劑的一階速率常數之值在人類中典型地為約1.5分鐘-1 。在人類中正常的眼淚周轉為約1.2 μl/分鐘，且局部施用的藥物之角膜前半衰期在1分鐘與3分鐘之間(Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138)。
第三主要障礙為透過膜阻障，亦即，角膜及/或結膜/鞏膜的緩慢藥物滲透。藥物分子必須自水性外部分配至膜中，之後該等藥物分子可被動地滲透膜阻障。結果為通常僅百分之幾的所施用藥物劑量輸送至眼部組織中。所投與劑量之主要部分(50-100%)將自鼻腔吸收至全身藥物循環中，從而會引起各種副作用。
本揭示內容設法藉由提供眼用組成物及製造眼用組成物之方法來輔助WHO的用於減少可避免視障之計劃，該眼用組成物克服在眼睛中之被動藥物擴散之障礙。在此等工作中，申請人提供用於製備眼用組成物之方法，該眼用組成物藉由以下方式克服被動藥物擴散之主要障礙：(1)增加較差可溶性藥物之可溶性，(2)增加局部施用藥物之角膜前半衰期，及(3)自水性外部分配藥物分子至膜中以致能膜阻障之被動滲透。在示範性實施例中，提供包含此等特徵之組合的眼用組成物。
申請人已發現示範性眼用組成物及製造該組成物之方法，該組成物克服被動藥物擴散之已知主要障礙。在示範性實施例中，眼用組成物包含溶於水性點眼劑媒劑中之活性劑藥物/環糊精複合物。眼用組成物通常呈微懸液形式，該微懸液包含直徑小於約100 μm之活性劑複合物。藉由示範性實施例提供的組成物及方法提供在使用先前已知方法製備的習知眼用組成物中可用的活性劑(亦即藥物)濃度之約10倍至100倍增加。此外，示範性方法提供具有減小濃度之降解產物的眼用組成物。
如本文所使用的術語「活性劑」亦可稱為例如醫藥成分、活性醫藥成分、眼用活性醫藥成分或藥物(或其變化形式)。此外，如本文所使用，此等術語(及其變化形式)可考慮為等效及可互換的。示範性實施例提供用於製備眼用組成物之方法，該等眼用組成物具有高濃度之微顆粒活性劑/環糊精複合物，且在至少約90天內不生成或產生副產物及/或降解產物。
根據一種方法，活性劑(或藥物或其他等效術語)及至少一種環糊精係懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀的懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液加熱充分時間直至藥物及環糊精溶於水性點眼劑溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。一旦藥物及環糊精溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
在另一方法中，將活性劑、至少一種環糊精、及至少一種聚合物懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液加熱充分時間直至藥物、環糊精、及聚合物溶於或實質上溶於水性點眼劑溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。一旦藥物、環糊精、及聚合物溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物之微懸液的速率下冷卻。
在另一方法中，將至少一種環糊精懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液加熱充分時間直至環糊精溶於(或實質上溶於)水性點眼劑溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。一旦環糊精溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。將活性劑添加至所加熱水性懸浮液，同時攪拌溶液直至藥物溶於或實質上溶於該溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
在又一方法中，將環糊精及至少一種聚合物懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液加熱充分時間直至環糊精及聚合物溶於或實質上溶於水性點眼劑溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。一旦環糊精及聚合物溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。將活性劑添加至所加熱水性懸浮液，同時攪拌溶液直至藥物溶於該溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物之微懸液的速率下冷卻。
在另一方法中，將至少一種環糊精懸浮於水或水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。單獨地將藥物懸浮於水或不含環糊精之點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。藉由例如在高壓釜中於121℃下加熱20分鐘來將兩種懸浮液滅菌。隨後，使兩種懸浮液或熱溶液以冷卻至約95℃，之後混合以形成實質上清透溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
在非限制實施例中，將至少一種環糊精懸浮於水或水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。單獨地，將活性醫藥成分懸浮於水或不含環糊精之點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。藉由例如在高壓釜中於121℃下加熱20分鐘來將兩種懸浮液加熱或滅菌。隨後，將兩種懸浮液或熱溶液混合在一起且將溫度調整至約90℃至約95℃以形成實質上清透溶液，且不形成或實質上不形成降解產物及/或副產物。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
示範性實施例之其他態樣、特徵及優點將根據隨後的實施方式變得明顯。
本文提及的專利、公開申請案及科學文獻建立熟習此項技術者之知識，且因此以全文引用方式併入達如同每一者特定地及個別地經指示為以引用方式併入的相同程度。本文引用的任何參考文獻與本說明書之具體教示內容之間的任何衝突應以有利於後者之方式來解讀。同樣地，用詞或片語之技藝中所理解定義與如本說明書中特定教示的用詞或片語之定義之間的任何衝突應以有利於後者之方式來解讀。
如本文所使用，無論在過渡片語中或請求項之主體中，術語「包含(comprise)」及「包含(comprising)」欲解釋為具有開端式含義。亦即，術語欲與片語「具有至少」或「包括至少」來同義地解釋。當用於方法之上下文中時，術語「包含」意指該方法包括至少所述步驟，但可包括另外的步驟。當用於組成物之上下文中時，術語「包含」意指該組成物包括至少所述特徵或組分，但亦可包括另外的特徵或組分。
術語「主要由...組成(consists essentially of)」或「主要由...組成(consisting essentially of)」具有部分閉合含義，亦即，其不允許包含將實質上改變方法或組成物之基本特性的步驟或特徵或組分；例如，將顯著干擾本文描述的化合物或組成物之所欲性質的步驟或特徵或組分，亦即，該方法或組成物限於指定步驟或材料，及本質上不影響方法或組成物之基本及新穎特性的彼等者。
術語「由...組成」及「組成」為接近術語且僅允許包含所述步驟或特徵或組分。
如本文所使用，單數形式「一」及「該」亦特定地涵蓋術語所提及者之複數形式，除非內容清楚作另外。
術語「約」在本文用於指大致、大約、粗略地或約。當術語「約」結合數值範圍使用時，其藉由將邊界延伸至高於或低於所闡述數值來修飾彼範圍。一般而言，術語「約」或「大致」在本文用於修飾高於或低於所述值達20%之變動的數值。
術語「實質上清透」在本文用於指微透明溶液之半透明性。因此，「實質上清透」溶液具有根據ISO標準量測的≤100比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit; NTU)之濁度。
如本文所使用，術語「混濁的」或「實質上混濁的」係指具有根據ISO標準量測的大於100 NTU之濁度。
如本文所使用，變數之數值範圍之敘述意欲傳達該變數可等於彼範圍內之任何值。因此，對於固有離散的變數而言，該變數可等於數值範圍之任何整數值，包括該範圍之端點。類似地，對於固有連續的變數而言，該變數可等於數值範圍之任何實值，包括該範圍之端點。作為實例，描述為具有在0與2之間的值之變數可針對固有離散的變數為0、1或2，且可針對固有連續的變數為0.0、0.1、0.01、0.001、或任何其他實值。
在說明書及申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物，除非另外上下文清楚地規定。如本文所使用，除非另外特定地指示，否則用詞「或」係以「及/或」之「包括」意義而非「二者擇其一/或」之「排他」意義來使用。
本文使用的技術及科學術語具有通常藉由熟習本說明書所涉及之技術的人士所理解的含義，除非另外定義。本文對熟習此項技術者所知的各種方法及材料進行參考。闡述藥理學及製藥學之一般原理的標準參考著作包括Goodman及Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)以及Remington, The Science and Practice of Pharmacology, 第22版, Philadelphia (2013)。
如本文所使用，術語「微顆粒」係指直徑為1 μm或更大至約200 μm之顆粒。術語「奈米顆粒」係指直徑為小於1 μm之顆粒。
顆粒或複合物之直徑及/或大小可根據一般技藝人士所知的任何方法量測。例如，直徑D50係藉由雷射衍射顆粒大小分析來量測。通常，存在用於量測/評估環糊精/藥物顆粒或複合物直徑及/或大小之有限數量的典型技術。詳言之，一般技藝人士已知物理性質(例如，顆粒大小、直徑、平均直徑、平均顆粒大小等等)係典型地使用此等有限、典型已知技術來評估/量測。例如，此等已知技術係描述於上文引用的Int. J. Pharm. 493(2015), 86-95中之段落[00076]，其係以全文引用方式併入本文。另外，此等有限、已知量測/評估技術在此項技術中為已知的，如藉由其他技術參考文獻上證明，諸如，例如，歐洲藥典(2.9.31藉由雷射衍射之顆粒大小分析，2010年1月)，及Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, 第2章, Natural Polymer Drug Delivery Systems, 第33-94頁, Springer, 2016，其亦係以全文引用方式併入本文。
如本文所使用，「眼部病狀」為影響或涉及眼睛、眼睛之部分或區域中之一者、或諸如淚腺之周圍組織的疾病、病痛或其他病狀。概括而言，眼睛包括眼球及組織及流體，該等組織及流體構成眼球、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)、視神經中處於眼球及周圍組織內或相鄰於眼球及周圍組織之部分，該周圍組織諸如淚腺及眼瞼。
如本文所使用，「前眼部病狀」為影響或涉及前眼部(亦即眼睛前方)區域或位點之疾病、病痛或病狀，該區域或位點諸如眼周肌肉、眼瞼、淚腺或位於晶狀體囊或睫狀肌之後壁前的眼球組織或流體。
因此，前眼部病狀主要地影響或涉及以下一或更多者：結膜、角膜、前房、虹膜、晶狀體、或晶狀體囊、以及血管化或神經支配前眼部區域或位點之血管及神經。前眼部病狀亦在本文考慮為延伸至淚器。詳言之，分泌眼淚之淚腺及其運送淚液至眼睛表面之分泌管道。
此外，前眼部病狀影響或涉及後房，其處於視網膜後方但處於晶狀體囊之後壁前方。
「後眼部病狀」為影響或涉及後眼部區域或位點之疾病、病痛或病狀，該後眼部區域或位點諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊之後壁的平面後的位置中)、玻璃體、玻璃狀房、視網膜、視神經(亦即視盤)、及血管化或神經支配後眼部區域或位點之血管及神經。
因此，後眼部病狀可包括諸如例如以下各項之疾病、病痛或病狀，黃斑點退化(如非滲出性年齡相關黃斑點退化及滲出性年齡相關黃斑點退化)；脈絡膜血管新生；急性黃斑部視神經網膜病；黃斑部水腫(如囊狀黃斑水腫及糖尿病性黃斑部水腫)；Behcet氏疾病、視網膜病症、糖尿病視網膜病變(包括增殖性糖尿病視網膜病變)；視網膜動脈阻塞性疾病；中心視網膜靜脈閉塞；葡萄膜炎視網膜疾病；視網膜脫落；影響後眼部位點或位置之眼部外傷；藉由眼部雷射治療引起或受眼部雷射治療影響的後眼部病狀；由光動力學療法引起或受光動力學療法影響的後眼部病狀；光凝；輻射視網膜病變；視網膜上膜病症；分支視網膜靜脈閉塞；前缺血性視神經病變；非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。青光眼可考慮為後眼部病狀，因為治療目標係阻止歸因於視網膜細胞或視神經細胞之視力損失或減少視力損失之發生(亦即神經保護)。
前眼部病狀包括諸如例如以下各項之疾病、病痛或病狀，無晶狀體；假晶狀體；散光；瞼痙攣；白內障；結膜疾病；結膜炎；角膜疾病；角膜潰瘍；乾眼症候群；眼瞼疾病；淚器疾病；淚管阻塞；近視；老花眼；瞳孔病症；折光力病症及斜視。青光眼亦可視為前眼部病狀，因為青光眼治療之臨床目標可為減少眼睛前房中水狀液之壓力過高(亦即減少眼內壓)。
本說明書涉及且係關於用於向眼睛進行局部藥物輸送之眼用組成物，及用於治療眼部病狀之方法，該眼部病狀諸如前眼部病狀或後眼部病狀或可特性化為前眼部病狀及後眼部病狀兩者的眼部病狀。 點眼劑組成物中之環糊精
亦稱為環狀直鏈澱粉之環糊精係由澱粉之酶轉化產生。其具有內側上具疏水性及外側上具親水性之環狀結構。由於環之兩親性質，已知環糊精增強疏水性化合物之可溶性及生物可用性。
此前，已證實含有呈奈米顆粒及微顆粒形式之藥物/環糊精複合物的水性點眼劑增強向眼睛中之局部藥物輸送(Thorsteinn Loftsson及Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, 美國專利第7,893,040號(2011年2月22日)；Thorsteinn Loftsson及Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, 美國專利第8,633,172號(2014年1月21日)；Thorsteinn Loftsson及Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery 美國專利第8,999,953號(2015年4月7日))。藥物/環糊精奈米顆粒及微顆粒不僅保持眼睛表面上而且增強水性淚液中之藥物可溶性。由藥物/γ-環糊精複合物構成的奈米顆粒及微顆粒已被證實為用於將藥物局部輸送至眼睛中的尤其有效的藥物載劑。
如第1圖所示，環糊精為含有經由a-1,4-醣苷鍵連接的6 (a-環糊精)、7 (β-環糊精)、及8(γ-環糊精)葡萄哌喃醣單體之環狀寡醣。a-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精為藉由澱粉之微生物降解形成的天然產物。環形環糊精分子之外表面為親水性，其帶有眾多羥基，但其中心空腔為稍微親脂性的(Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180；Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025)。除三種天然環糊精之外，已合成並測試作為藥物載劑的眾多水溶性環糊精衍生物，包括環糊精聚合物(Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42)。
在水溶液中，環糊精藉由將藥物分子、或更常將分子之一些親脂性部分吸收於中心空腔中而與許多藥物形成包含複合物。此性質已用於藥物調配物及藥物輸送目的。已審查藥物/環糊精包含複合物之形成、其對藥物之物理化學性質的效應、其對藥物滲透生物膜之能力的效應及環糊精在醫藥產物中之用途(Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621；Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135；Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79)。
歐洲藥典(01/2008:1163)教示呈懸浮液形式之點眼劑應符合以下各項：對於每10 μg之固體活性物質而言，不大於約20個顆粒具有大於約25 μm之最大尺寸，且不大於約2個此等顆粒具有大於約50 μm之最大尺寸。顆粒無一者可具有大於約90 μm之最大尺寸。
通常，建議水性點眼劑懸浮液中之顆粒大小保持最小值，較佳低於約10 μm以阻止眼刺激。此外，水性懸浮液中之沉降速率與顆粒直徑成比例，假定所有其他因素保持恆定，大顆粒之沉降速率快於小顆粒之沉降速率。
存在用於製備奈米顆粒及微顆粒及製造奈米結構及微結構之兩種方法，即由上而下方法及由下而上方法。用於製備藥物/環糊精奈米顆粒及微顆粒之由上而下方法典型地涉及碾磨固體藥物/環糊精複合物以產生具有所欲直徑之奈米顆粒及微顆粒。由上而下方法可引入表面缺陷及污染。用於製備藥物/環糊精奈米顆粒之由下而上方法意味組裝單一分子或單一藥物/環糊精複合物成具有所欲直徑之微顆粒。由下而上方法常常導致具有較少缺陷及更均質化學組成之微顆粒結構。 藥物/環糊精顆粒之形成
環糊精及藥物/環糊精複合物能夠在水溶液中自組裝以形成奈米大小聚集體及類微胞結構，其亦能夠經由非包含複合及類微胞增溶作用而溶解較差可溶性藥物(Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208)。一般而言，環糊精自組裝及形成聚集體之趨向在藥物/環糊精複合物之形成時增加，且聚集體隨藥物/環糊精複合物之濃度增加而增加。一般而言，諸如2-羥丙基-β-環糊精及2-羥丙基-γ-環糊精之親水性環糊精衍生物及其複合物在水中可自由溶解。另一方面，天然a-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精及其複合物在純水中具有有限可溶性，或在25℃下分別具有129.5± 0.7、18.4± 0.2及 249.2± 0.2 mg/ml之可溶性(Sabadini E., Cosgrovea T.及do Carmo Egfdio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2 O and D2 O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274)。已知的是，其可溶性隨溫度增加稍微增加(Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59)。歸因於其複合物之有限可溶性，天然環糊精最常常顯示BS -類型或Bi 類型相-可溶性圖表(Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666)。已觀察到天然環糊精之可溶性可在藥物/環糊精複合物之形成時在純水中減小至低於其可溶性(第2圖) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of y-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236)。溶解藥物/環糊精複合物之低濃度妨礙含有藥物/環糊精複合物之奈米顆粒及微顆粒之形成。此外，諸如用於穩定奈米顆粒及微懸液之水溶性聚合物的其他賦形劑可與環糊精形成複合物，且因此甚至進一步妨礙藥物/環糊精複合物之形成。
此前，申請人已描述基於環糊精之點眼劑之製備及測試，該等點眼劑在環糊精奈米顆粒中含有地塞米松(Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556)、多佐胺(Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of Y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556；Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41)、依貝沙坦(Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90)、替米沙坦(C. Muankaew, P. Jansook, H. H. SigurQsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31)及環孢素A(S. Johannsdottir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95)。研究證實奈米顆粒及微顆粒增加藥物與視角表面之接觸時間及藥物之眼部生物可用性。
申請人已驚訝地發現可在存在或不存在穩定聚合物的情況下完成的藥物/環糊精奈米顆粒之由下而上製備。根據所請求方法，將藥物及環糊精懸浮於諸如水性點眼劑介質之水性介質中且加熱。[改回]在高溫下，活性化合物以及環糊精及其他醫藥賦形劑完全地或約完全地溶於水性介質，且藥物/環糊精複合物及賦形劑/環糊精複合物之濃度比在周圍溫度下低得多。隨後，將熱溶液在預定速率下冷卻以促進具有小於約100 μm之直徑的由藥物/環糊精複合物構成之顆粒之形成。顆粒之直徑亦可藉由加熱及冷卻循環及藉由在水性介質中存在穩定聚合物而控制。為阻止或實質上抑制或減少藥物及/或賦形劑降解，避免介質之過量加熱，繼之以相對快速冷卻至室溫。
在受控加熱/冷卻條件下，在一溫度及持續時間下加熱包含環糊精之水溶液以限制降解產物之形成或沉降。初始水溶液視需要進一步包含活性劑藥物及/或穩定聚合物。在加熱循環期間，初始乳白色環糊精溶液係轉化成清透溶液。加熱係藉由熟習此項技術者所知的任何方法或手段來完成。在較佳實施例中，加熱係利用高壓釜來完成。例如，高壓釜可在約90℃至約120℃之溫度下經歷約20分鐘至約30分鐘循環。
在示範性實施例中，在受控加熱/冷卻條件下，在一溫度及持續時間下加熱包含環糊精之水溶液以限制降解產物之形成或沉降。初始水溶液視需要進一步包含活性醫藥成分及/或穩定聚合物。在加熱循環期間，初始乳白色環糊精溶液係轉化成清透溶液。加熱係藉由熟習此項技術者所知的任何方法或手段來完成。在較佳實施例中，加熱係利用具有蒸汽之高壓釜或夾套反應器來完成。例如，高壓釜可在約121℃之溫度下經歷約10分鐘至約30分鐘循環。
隨後在足夠速率下冷卻加熱溶液以產生直徑小於約100 μm之藥物/環糊精複合物。在冷卻時，藥物/環糊精複合物沉澱以形成所欲微懸液。微懸液包含在點眼劑媒劑中的約70%至約99%的呈微顆粒之藥物及約1%至約30%的呈奈米顆粒之藥物。微顆粒具有約1 μm至約100 μm之平均直徑。微顆粒之平均直徑可能在以下範圍內：約1 μm至約20 μm、約1 μm至約25 μm、約1 μm至約10 μm、或約2 μm至約5 μm。在示範性實施例中，微懸液包含約80%的呈平均直徑為約1 μm至約10 μm之微顆粒之藥物，及約20%的呈奈米顆粒之藥物。
在一個實施例中，隨後在足夠速率下冷卻加熱溶液以產生直徑小於約100 μm之藥物/環糊精複合物聚集體。在冷卻時，藥物/環糊精複合物沉澱以形成所欲微懸液。微懸液包含約40%至約99%的呈微顆粒之藥物及約1%至約60%的呈奈米顆粒或水溶性藥物/環糊精複合物之藥物。微顆粒具有約1 μm至約100 μm之平均直徑。微顆粒之平均直徑可能在以下範圍內：約1 μm至約20 μm、約1 μm至約25 μm、約1 μm至約10 μm、或約2 μm至約5 μm。在示範性實施例中，微懸液包含約80%的呈平均直徑為約1 μm至約10 μm之微顆粒之藥物，及約20%的呈奈米顆粒之藥物。
根據所請求程序製備的微懸液當相較於根據已知方法製備的微懸液時具有活性劑藥物濃度之10倍至100倍增加。例如，已知的地塞米松組成物包含約1 mg/mL之地塞米松濃度，其中僅0.1 mg/mL處於溶液中。然而，根據所請求方法製備的地塞米松/環糊精組成物可包含約15 mg/mL之地塞米松濃度，其中約4 mg/mL處於溶液中。
在示範性實施例中適用於奈米顆粒及微顆粒之活性劑藥物可選自但不限於由以下各項組成之群：類固醇，諸如地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆(fluocinolone)、氟米龍(fluorometholone)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、普賴蘇穠、曲安西龍(triamcinolone)及利美索龍；激酶抑制劑，諸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韋替尼、拉帕替尼(lapainib)、樂伐替尼、莫替沙尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、及ZM323881；血管收縮素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、及纈沙坦；醛醣還原酶抑制劑，諸如2-甲基山梨糖醇(2-methylsorbinol)；免疫抑制劑，諸如西羅莫司；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺及醋甲唑胺；抗微生物劑及抗病毒劑，諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋(gancyclovir)、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素、及齊多夫定；抗組胺劑，諸如左卡巴斯汀；及非類固醇消炎藥物，諸如溴芬酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、其組合及類似者。
此外，在示範性實施例中適用於奈米顆粒及微顆粒之活性醫藥成分藥物可選自但不限於由以下各項組成之群：類固醇，諸如地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍及利美索龍；激酶抑制劑，如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、多韋替尼、依維莫司、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、托法替尼、凡德他尼、維羅非尼、及ZM323881；血管收縮素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、及纈沙坦；醛醣還原酶抑制劑，如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制劑，如西羅莫司；碳酸酐酶抑制劑，如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺及醋甲唑胺；抗微生物劑及抗病毒劑，如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素、及齊多夫定；抗組胺劑，如左卡巴斯汀；及非類固醇消炎藥物，如溴芬酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、其組合及類似者。
在示範性實施例中，活性劑藥物以約1 mg/mL至約100 mg/mL之濃度存在於初始水溶液中。進一步可能獲得具有約1 mg/mL至約50 mg/mL及約1 mg/mL至約20 mg/mL之初始活性劑藥物濃度的所欲最終藥物/環糊精複合物濃度。
在另一示範性實施例中，活性醫藥成分(亦即藥物)以約0.01 mg/mL至約10 mg/mL之濃度存在於初始水溶液中。
奈米顆粒及微顆粒可用於治療眼睛之醫學病狀，包括但不限於：眼色素層炎、黃斑部水腫、黃斑點退化、視網膜脫落、眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多焦點脈絡膜炎、糖尿病視網膜病變、增殖玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy; PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada (VKH)症候群、組織漿菌症、葡萄膜擴散、及血管閉塞。在一個變化形式中，奈米顆粒及微顆粒尤其適用於治療諸如眼色素層炎、黃斑部水腫、血管閉塞性病狀、增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy; PVR)、各種其他視網膜病變、其組合及類似者之醫學病狀。
聚合物穩定劑係選自由以下各項組成之群：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纖維素衍生物(烷基纖維素、羥烷基纖維素及羥烷基烷基纖維素)、羧基乙烯基聚合物(亦即卡波姆，諸如Carbopol 971及Carbopol 974)、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、及聚乙烯吡喀烷酮、下文指示的相關聚合物穩定劑、其組合及類似者。
有用的聚合物穩定劑包括但不限於：聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡喀烷酮、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚、聚氧乙烯硬脂醯基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯油烯基醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙烯二醇醚，如聚西托醇1000 (cetomacrogol 1000))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如，吐溫20及吐溫80 (ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如，卡波蠟3550及934 (Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol; PVA)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68及FI08，其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物)；洛沙胺(例如，Tetronic 908，亦稱為洛沙胺908，其為連續添加環氧丙烷及環氧乙烷至乙二胺所衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))；Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)，Tritons X-200，其為烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm及Haas)；PEG衍生的磷脂、PEG衍生的膽固醇、PEG衍生的膽固醇衍生物、PEG衍生的維生素A、PEG衍生的維生素E、乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之隨機共聚物、其組合及類似者。
尤其有用的穩定劑為泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括此項技術中所知的任何類型的泊洛沙姆。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯及泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆亦以其商標名Pluronic來指代，諸如Pluronic 10R5、Pluronic 17R2、Pluronic 17R4、Pluronic 25R2、Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta、Pluronic F 108 NF、Pluronic F 108丸粒、Pluronic F 108NF小粒泊洛沙姆338、Pluronic F 127、Pluronic F 127 NF、Pluronic F 127 NF 500 BHT小粒、Pluronic F 127 NF小粒泊洛沙姆407、Pluronic F 38、Pluronic F 38丸粒、Pluronic F 68、Pluronic F 68丸粒、Pluronic F 68 LF丸粒、Pluronic F 68 NF、Pluronic F 68 NF小粒泊洛沙姆188、Pluronic F 77、Pluronic F 77微丸粒、Pluronic F 87、Pluronic F 87 NF、Pluronic F 87 NF小粒泊洛沙姆237、Pluronic F 88、Pluronic F 88丸粒、Pluronic F 98、Pluronic L 10、Pluronic L 101、Pluronic L 121、Pluronic L 31、Pluronic L 35、Pluronic L 43、Pluronic L 44 NF 泊洛沙姆124、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62 LF、Pluronic L 62D、Pluronic L 64、Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L44 NF INH表面活性劑泊洛沙姆124 View、Pluronic N 3、Pluronic P 103、Pluronic P 104、Pluronic P 105、Pluronic P 123表面活性劑、Pluronic P 65、Pluronic P 84、Pluronic P 85、其組合及類似者。
與本文描述的組成物及方法相容的另一聚合物穩定劑為泰洛沙泊。在較佳實施例中，穩定劑及輔助增溶劑為泰洛沙泊，其為4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚與甲醛及環氧乙烷之聚合物。
根據申請人之方法製備的溶液及微懸液視需要包含其他添加劑。例如，設想溶液及/或微懸液進一步包含乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA)。EDTA可用於例如減少降解或用作穩定劑。亦設想溶液及/或微懸液為等滲的，例如，在添加氯化鈉的情況下。
在示範性實施例中，EDTA可為乙二胺四乙酸二鈉鹽。
根據一種方法，將活性劑藥物及至少一種環糊精懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液隨後加熱充分時間直至藥物及環糊精兩者溶於水性點眼劑溶液，且不形成降解產物。一旦藥物及環糊精溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
在另一實施例中，將活性劑藥物、至少一種環糊精、及至少一種聚合物懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液隨後加熱充分時間直至藥物、環糊精、及聚合物溶於水性點眼劑溶液，且不形成降解產物。一旦藥物、環糊精、及聚合物溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物之微懸液的速率下冷卻。在此替代實施例中，藥物/環糊精/聚合物複合物包含聚合物塗層。
在一替代方法中，將至少一種環糊精懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將環糊精懸浮液加熱充分時間直至環糊精溶於水性點眼劑溶液。將活性劑藥物添加至所加熱水性懸浮液，同時攪拌溶液直至藥物溶於該溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。
在又一方法中，將環糊精及至少一種聚合物懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。一旦環糊精及聚合物溶解，乳狀懸浮液即變成實質上清透溶液。將活性劑藥物添加至所加熱水性懸浮液，同時攪拌溶液直至藥物溶於該溶液。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物之微懸液的速率下冷卻。所得藥物/環糊精/聚合物複合物包含聚合物塗層。
在另一方法中，將至少一種聚合物及藥物懸浮於水性點眼劑媒劑中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在另一容器中，將至少一種環糊精懸浮於水中以提供具有乳狀外觀之懸浮液。在足夠溫度下將懸浮液加熱充分時間直至環糊精溶液變得透明，聚合物/藥物懸浮液仍為乳狀懸浮液且不(或實質上不)形成降解產物。當藥物溶解且在相同溫度下將溶液混合達充分時間時，將環糊精溶液添加至聚合物/藥物相且混合物變得清透。所得溶液在足以產生包含微顆粒藥物/環糊精複合物之微懸液的速率下冷卻。 藥物在微顆粒製備期間之化學穩定性
所請求方法使得可能經由受控加熱及冷卻來控制含有固體藥物/環糊精複合物之奈米顆粒及微懸液之顆粒大小。顯著的顆粒控制之實例以地塞米松/環糊精溶液來說明。儘管諸如醋酸地塞米松及磷酸地塞米松之各種地塞米松衍生物在水溶液中是化學上不穩定的，但地塞米松自身係考慮為相對穩定的。
已知的是，地塞米松可在水溶液中經歷鹼催化及光化學降解(E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197)且藥物經受氧化分解(R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836)。歐洲藥典中之地塞米松專論(01/2014:0388)列出11種雜質及降解產物，且描述用於其偵測之方法。英國藥典(2015，第19.0版)具有關於地塞米松點眼劑懸浮液之專論且列出5種雜質及產物以及用於其偵測之方法。對於水溶液中之最大化學穩定性而言，地塞米松點眼劑懸浮液之pH應保持在約5.0與約6.0之間。令人驚訝地，在含有環糊精之水性地塞米松點眼劑懸浮液之製備及在高壓釜中點眼劑之滅菌期間形成的主要降解產物係測定為16,17-不飽和地塞米松，其係藉由地塞米松之脫水形成。此降解產物未列入藥典中。此前，已在加熱至約75℃達約10天的不經腸地塞米松溶液中偵測到16,17-不飽和地塞米松(M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334)。在水性γ-環糊精溶液中16,17-不飽和地塞米松之形成率的表觀活化能特別高，且因此，在周圍溫度基本上不形成16,17-不飽和地塞米松。水性點眼劑中γ-環糊精之存在似乎促進在高壓釜處理形成16,17-不飽和地塞米松期間地塞米松之脫水。
咸信降解產物包含呈地塞米松烯醇醛之E及Z異構物之混合物的不飽和地塞米松，其係經由地塞米松之脫水藉由Mattox重排形成。(B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compounds under acidic alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41。)歸因於空間位阻，在地塞米松的狀況下，主要產物為地塞米松烯醇醛Z異構物。在上文論述的先前研究中，作者未分析該產物；然而，地塞米松之去水降解產物很可能為烯醇醛。(參見，M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334。)此前，日文小組描述該兩種烯醇醛及倍他米松之16,17-不飽和降解產物，兩者皆藉由酸式催化作用達成(T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100 72-80)。在水性γ-環糊精溶液中地塞米松烯醇醛之形成率的表觀活化能特別高，且因此，在周圍溫度基本上不形成地塞米松烯醇醛。水性點眼劑中環糊精之存在似乎促進在高壓釜處理形成地塞米松烯醇醛期間地塞米松之脫水。
在水溶液中，雙氯芬酸鈉在受保護免於光及氧時在室溫下為相對穩定的(R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635)。儘管已證實β-環糊精在約pH 7下在水溶液中穩定雙氯芬酸鈉，但吾等觀察到γ-環糊精可促進在高壓釜處理期間之降解，從而引起雙氯芬酸鈉水溶液之強烈著色。
此處，申請人已令人驚訝地發現所請求方法提供包含在水溶液中穩定的藥物/環糊精複合物之溶液及微懸液。例如，所請求方法提供地塞米松/γ-環糊精點眼劑溶液，其中基本上觀察不到降解產物或固體沉降達至少約12個月。此外，本揭示內容提供雙氯芬酸鈉/γ-環糊精溶液，其中觀察不到降解產物或沉降達至少約12個月。此等水性點眼劑亦具有以下益處：具有溶解活性藥物藥劑之濃度的10至100倍增加，在地塞米松的狀況下約30倍增加，且具有所欲顆粒大小以達成最大藥物擴散。
在示範性實施例中，所請求方法提供地塞米松/γ-環糊精點眼劑溶液，其中形成極低量之地塞米松烯醇醛。此外，本揭示內容提供雙氯芬酸鈉/γ-環糊精溶液，其中觀察不到降解或實質上觀察不到產物或沉降達至少約12個月。包含γ-環糊精之此等水性點眼劑亦具有以下益處：具有溶解活性藥物藥劑之濃度的10至100倍增加，在地塞米松的狀況下約30倍增加，且具有所欲顆粒大小以達成最大藥物擴散。
此外，申請人已注意到諸如γ-環糊精之環糊精可在水溶液或懸浮液中之加熱期間增強其他眼用藥物之降解。在高壓釜中在121℃下加熱20分鐘導致顯著的藥物降解，但當包含γ-環糊精之水溶液或懸浮液係根據當前描述方法利用以下藥物來製備時觀察到可忽略的降解：激酶抑制劑，包括阿西替尼、西地尼布、多韋替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、及瑞戈非尼；血管收縮素II受體拮抗劑，包括洛沙坦及奧美沙坦；碳酸酐酶抑制劑，包括多佐胺；及非類固醇消炎藥物，包括雙氯芬酸鈉及奈帕芬胺。 實例
以下實例僅經由說明來詳細描述且不欲解釋為限制精神或範疇，在材料及方法中之許多修改將對熟習此項技術者顯而易見。 實例1
水性地塞米松點眼劑之組成如下：在純化水中，地塞米松(1.50%)、γ-環糊精(14.00%)、泊洛沙姆407 (2.50%)、氯化苄烷銨(0.02%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.57%)，全部以w/v%計。應用五種不同的方法。
F1：將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘。自高壓釜移除包含實質上清透水溶液之小瓶，且隨著冷卻至周圍溫度而變得混濁。固體粒子係藉由傅立葉轉換紅外光譜學(Fourier transform infra-red spectroscopy; FTIR)、差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry; DSC)及x射線繞射(x-ray diffraction; XRD)分析，指示該等固體粒子包含地塞米松/γ-環糊精複合物。
F2：將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且歷經30分鐘加熱混合物至90℃以形成清透溶液。在90℃下進一步加熱15分鐘，使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁，在大致3小時內達到室溫。
F3：將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中，加熱混合物至90℃以形成清透溶液且隨後添加固體地塞米松粉末至熱溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時，使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁，在大致3小時內達到室溫。
F4：將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後，將固體地塞米松粉末添加至溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時，使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁，歷經大致3小時達到室溫。
F5：將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後，將固體地塞米松粉末添加至溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時，使溶液快速地冷卻至室溫(歷經20分鐘)，且在冷卻時變得混濁。
F6：賦形劑分成兩個部分A及B。在部分A中，將除γ-環糊精之外的所有賦形劑在80℃下溶於純水中；及，在部分B中，將γ-環糊精在80℃下懸浮(或單獨溶解)於純水中。正好在滅菌之前將地塞米松添加至賦形劑混合物。在121℃下將兩個部分，亦即，在水中的含有地塞米松之賦形劑混合物(部分A)及在懸浮(或溶解)於水中的γ-環糊精(部分B)滅菌15分鐘。在滅菌之後，將無菌γ-環糊精在95℃下添加至無菌賦形劑之其餘部分。換言之，將部分A及B混合。在攪拌15分鐘之後，將溶液快速地冷卻至室溫(歷經20分鐘)且在冷卻時變得混濁。 表1
微顆粒形成研究之結果。三個測定結果之平均值±標準偏差。
結果展示：快速冷卻(F5)得到其中超過約80%之藥物及γ-環糊精作為藥物/γ-環糊精複合物處於固相中且其中大多數聚合物處於水溶液中(亦即具有最高黏度)之微懸液。F1隨時間沉降，但能夠在一定攪動下再分散。然而，F5具有隨時間沉降之低傾向且容易在攪動下再分散。因此，F5顯示比F1顯著更大的物理穩定性。 實例2請保持此，因為其為現在時
水性依貝沙坦點眼劑之組成如下：在純化水中，依貝沙坦(2.0%)、γ-環糊精(10.0%)、HPMC (0.20%)、泰洛沙泊(0.10%)、氯化苄烷銨(0.02%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.50%)，全部以w/v%計。應用三種不同的方法：
F7：將包括依貝沙坦之成分溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。使清透水溶液冷卻至周圍溫度且變得混濁。
F8：將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後，將固體依貝沙坦粉末添加至溶液。當依貝沙坦溶解(15分鐘)時，使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁，在大致3小時內達到室溫。
F9：將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後，將固體依貝沙坦粉末添加至溶液。當依貝沙坦溶解(15分鐘)時，使溶液快速地冷卻至室溫(在20分鐘內)且變得混濁。
對於調配物F7而言，調配物可具有54%之固體藥物分數、4.36之在25℃下之黏度(cP)及2.44之平均顆粒大小(μm)。 實例3
在實例1 (調配物F1、F2、F3、F4、F5、及F6)中描述的水性地塞米松點眼劑之製備期間地塞米松之脫水係藉由在製造之後定量測定點眼劑中之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)來測定。調配物F12、F13及F14係如F1所述來製備，亦即，藉由將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘。將實質上清透水性小瓶自高壓釜移除且在周圍條件下冷卻時變得混濁。F12之組成與F1一致，但不含有γ-環糊精。F13包含懸浮於純水中之地塞米松及γ-環糊精。F14包含懸浮於純水中之地塞米松。
賦形劑及製備方法對16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之形成的效應係以降解以形成16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)的地塞米松分數(以%計)來呈現。 表2
表2中呈現的結果展示：16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之形成係藉由在高壓釜中加熱調配物F1 (包含所有賦形劑)及F13 (包含γ-環糊精但不包含其他賦形劑)期間γ-環糊精之存在來催化。當自調配物移除γ-環糊精(F12)時或當藉由加熱至90℃達15分鐘製備點眼劑(F2、F3及F4)時，在水性點眼劑調配物中形成少得多的16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)。在室溫(22-23℃)下儲存超過12個月期間，在點眼劑中形成很少或不形成16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)。在F6之調配期間，在121℃下高壓釜處理γ-環糊精之水性懸浮液及單獨地含有地塞米松及除γ-環糊精之外的所有其他成分的水性懸浮液達15分鐘。在高壓釜處理之後，將兩種懸浮液/溶液冷卻至95℃，之後混合且隨後進一步冷卻至周圍溫度(參見實例1)。當在不存在γ-環糊精的情況下滅菌地塞米松時，在水性點眼劑調配物中形成僅小量之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)。 實例4
在不同pH值下，藉由調整F1之pH至2.5、4.0、5.5及7.0且高壓釜處理調配物一次、兩次及三次來測試高壓釜處理(加熱至121℃達20分鐘)之效應。結果展示於表3中。 表3
在沒有高壓釜處理(亦即，加熱至121℃達20分鐘)一次、兩次及三次之後在水性點眼劑中形成的作為降解以形成16,17-不飽和地塞米松的地塞米松之分數(以%計)呈現的16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之量展示在下文。
在所有四個所測試pH下觀察到16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之形成。儘管在pH 7.0下比在5.5下形成更少16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)，但出現其他降解產物。根據英國藥典2015 (第19.0版)，水性地塞米松點眼劑懸浮液之pH應在5.0與6.0之間。 實例5
F1中地塞米松之降解係在25℃、40℃、60℃、70℃及95℃下研究。測定地塞米松消失之表觀一階速率常數，且藉助於阿瑞尼斯方程式計算表觀活化能。方程式亦係用於估計在25℃下地塞米松消失之一階速率常數。亦由速率常數計算達成10% (t90 ；庫存壽命)及0.5% (t99.5 )降解之時間。 表4
在pH 7.0下在包含γ-環糊精之水性點眼劑調配物(亦即F1)中地塞米松之降解的一階速率常數。
一般而言，Ea 之值在約50 KJ/mol至85 kJ/mol之範圍，且大於100 kJ/mol之值極為罕有。在水性γ-環糊精溶液中地塞米松脫水形成16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之Ea表觀值為134.5 kJ/mol，且因此在水性γ-環糊精溶液中在異常高溫下僅形成16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)。 實例6
檢查冷卻速率對微顆粒大小之效應。地塞米松點眼劑媒劑在純化水中含有γ-環糊精(14.00%)、泊洛沙姆407 (2.50%)、氯化苄烷銨(0.02%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.57%)，全部以w/v%計。在高壓釜(121℃達20分鐘)中在密封小瓶中加熱媒劑以形成實質上清透溶液。在冷卻至95℃之後，將固體地塞米松粉末(1.50% w/v)添加至溶液。在地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)之後，將溶液分成小的部分(大致5 ml)且置於設定至不同溫度的恆溫水中。針對時間來記錄溫度改變。測定顆粒大小及所得懸浮液之黏度。 實例7
在調配物F6的狀況下檢查滅菌時間及溫度之效應及混合時間之效應。如實例1所述製備調配物。在F6之調配期間，在121℃下高壓釜處理γ-環糊精之水性懸浮液(部分B)及單獨地含有地塞米松及除γ-環糊精之外的所有其他成分的水性懸浮液(部分A)達15分鐘。在高壓釜處理之後，將兩種懸浮液/溶液冷卻至95℃，之後混合且隨後進一步冷卻至周圍溫度(參見實例1及實例3)。在滅菌及混合γ-環糊精至其他賦形劑期間的經修改技術參數及降解至16,17不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)的所得分數量係展示在以下表6中。
表6
調配物F6a及F6b不含有任何γCD且僅展示滅菌步驟之效應。F6a在高壓釜中於121℃下滅菌一次達15分鐘，而F6b在相同條件下經歷兩個滅菌循環。一個滅菌循環增加0.05%之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛) (點眼劑中地塞米松之總量之%)，且兩個滅菌循環增加0.10%之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)。
調配物F6c展示在95℃下添加γCD之後的兩倍混合時間之效應。額外15分鐘之混合增加額外0.08%之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)至0.20%之F6。
調配物F6d展示在添加γCD之後在95℃下與15分鐘混合組合在一起的雙重高壓釜處理(兩個滅菌循環)之效應。雙重滅菌添加額外0.05%之16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)至F6之0.20%，其與不含有γCD之調配物F6a及F6b之結果相應。
調配物F6e展示在添加γCD之後在135℃而非在121℃下滅菌達15分鐘且隨後在95℃下15分鐘混合之效應。16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之量自0.20%增加至0.34%。
結果展示：製造方法為穩健的且技術參數之小的改變將基本上不影響最終產物中16,17-不飽和地塞米松(假定為烯醇醛)之量。 實例8
製造過程F6以工業規模來實施。水性地塞米松點眼劑之組成如下：在純化水中，地塞米松(1.50% w/v)、γ-環糊精(14.00% w/v)、泊洛沙姆407 (2.50% w/v)、依地酸二鈉(0.10% w/v)、氯化鈉(0.57% w/v)。批量為400公升(F15)。
F15：在80℃下將地塞米松及除γ-環糊精之外的所有賦形劑溶解或懸浮於純水中(溶液A)。在80℃下將γ-環糊精單獨溶於純水中(溶液B)。溶液A及溶液B 15在121℃下滅菌15分鐘。在滅菌及冷卻之後，將溶液A及溶液B混合。隨後將混合物再加熱至95℃且在攪拌下保持在彼溫度達15分鐘。在40分鐘內將溶液冷卻至40℃且隨後冷卻至室溫(在另外40分鐘內)。隨後將所得微懸液填充至單位劑量容器中。參見，表7。 表7 實例9
水性地塞米松點眼劑(F16)之組成如下：在純化水中，地塞米松(1.50%)、γ-環糊精(14.00%)、泊洛沙姆407 (2.50%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.57%)，全部以w/v%計。賦形劑分成兩個部分A及B。在A中，在80℃下將除γ-環糊精之外的所有賦形劑溶於純水，且在B中，在80℃下將γ-環糊精單獨地溶於純水中。正好在滅菌之前將地塞米松添加至賦形劑混合物。在121℃下將在水中含有地塞米松之賦形劑混合物(A)及溶於水中之γ-環糊精(B)滅菌15分鐘。在滅菌之後，在95℃下混合A及B。在攪拌15分鐘之後，以三種不同的冷卻速率(ΔT/Δt)將溶液自95℃冷卻至40℃。F16a之冷卻速率為17.7℃/分鐘，F16b之冷卻速率為1.3℃/分鐘且F16c之冷卻速率為1.2℃/分鐘(表4)。 表8
表8證明平均顆粒大小係藉由冷卻速率控制。冷卻速率越快，顆粒越小且黏度越高。 實例10
將激酶抑制劑懸浮於含有1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精之水溶液中。在高壓釜中加熱所形成的懸浮液(121℃達15分鐘)產生激酶抑制劑之至多50%降解，而加熱至95℃達15分鐘及快速冷卻至25℃導致顯著的較少降解且產生微顆粒懸浮液。激酶抑制劑在純水中之可溶性(S0)及藥物/γ-環糊精複合物之穩定常數(K1:1)係自相-可溶性輪廓之初始線性技藝來測定(表9)。 表9 實例11
將激酶抑制劑懸浮於由純水、水性γ-環糊精溶液、含有γ-環糊精及泰洛沙泊(1% w/v)之水溶液、及含有γ-環糊精、氯化苄烷銨(0.02% w/v)、依地酸二鈉(0.10% w/v)及氯化鈉(0.05% w/v)之水性點眼劑介質組成的水性介質中。γ-環糊精之濃度取決於激酶抑制劑而變化。可溶性係如實例10所述來測定。表10展示γ-環糊精濃度及泰洛沙泊及點眼劑賦形劑混合物對激酶抑制劑之γ-環糊精增溶作用之效應。 表10
結果展示：賦形劑可對激酶抑制劑增溶作用具有顯著效應。
表示用於說明書中之成分、組成部分、反應條件、等等之數量的任何數字係理解為在所有情況下藉由術語「約」修飾。不管闡述本文提出的標的之廣泛範疇的數值範圍及參數，所闡述的數值係儘可能精確地指示。然而，任何數值可固有地含有某些誤差或不精確度，如根據在其各別量測技術中可見的標準偏差而顯而易見。本文敘述的特徵中無一者應援引35 U.S.C. § 112(f)或pre-AIA ¶6來解釋，除非明確地使用術語「手段/構件」。
儘管本發明已結合其示範性實施例來描述，但熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本揭示內容之精神及範疇的情況下進行未特定描述的添加、刪除、修改、及置換。
無
現將參考某些實施例之圖式描述本發明之此等及其他特徵，該等實施例意欲說明而不限制本發明。
第1圖描繪天然a-環糊精、β-環糊精、及γ-環糊精之結構。
第2圖描繪γ-環糊精之自聚集對藥物增溶作用之效應。圖式提供地塞米松及天然γ-環糊精(γCD)於水性點眼劑中之相-可溶性分佈。實曲線為藥物之可溶性(•)，間斷曲線為γCD之可溶性(o)，且直線為溶解γCD於水性點眼劑介質中之理論量。將過量藥物添加至在純水或點眼劑媒劑中含有0至20% (w/v)γCD之溶液，該點眼劑媒劑含有0至20% (w/v) CD、氯化苄烷銨(0.02%)、依地酸鈉(0.1%)及足夠氯化鈉以獲得等滲溶液。溶於溶液中之藥物之量在高於3% (w/v)之γCD濃度下為恆定的。溶於溶液中之γCD之量比添加至介質之γCD之量增加得更慢，變化僅在10% (w/v)之後變成線性的。此展示在約3-10% (w/v)之間的γCD濃度下，添加至介質之所有γCD與藥物及沉澱物形成固體複合物。在高於10% (w/v)之γCD濃度下，溶解γCD之量再次展示線性增加。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (47)

  1. 一種眼用組成物，其包含： 一複合物，其具有小於約100 μm之一直徑，其中該複合物包含溶於一水性媒劑中之一活性劑及至少一種環糊精，及其中在製造及當在25℃下儲存時儲存達至少約2年期間，一副產物或一降解產物保持低於0.5%。
  2. 如請求項1所述之眼用組成物，其中該組成物為一微懸液或一點眼劑。
  3. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該複合物具有約1 μm至約25 μm之一平均直徑。
  4. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中約80%之該活性劑係處於具有大於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中，且約20%之該活性劑係處於具有小於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中。
  5. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該至少一種環糊精為a-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或前述環糊精的混合物。
  6. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該環糊精為γ-環糊精。
  7. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，進一步包含選自由以下各項組成之群的一水溶性環糊精衍生物：2-羥丙基-a-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2-羥丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚a-環糊精、磺基丁基醚β-環糊精、磺基丁基醚γ-環糊精、甲基化a-環糊精、甲基化β-環糊精、甲基化γ-環糊精及前述物質的組合。
  8. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該活性劑以約1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  9. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該活性劑以約1 mg/mL至約50 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  10. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該活性劑以約1 mg/mL至約20 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  11. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該活性劑為 一類固醇，如地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆(fluocinolone)、氟米龍(fluorometholone)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、普賴蘇穠、曲安西龍(triamcinolone)或利美索龍；一激酶抑制劑，如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韋替尼、拉帕替尼(lapainib)、樂伐替尼、莫替沙尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼或ZM323881；一血管收縮素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或纈沙坦；一醛醣還原酶抑制劑，如2-甲基山梨糖醇(2-methylsorbinol)；一免疫抑制劑，如西羅莫司；一碳酸酐酶抑制劑，如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺或醋甲唑胺；一抗微生物劑或抗病毒劑，如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋(gancyclovir)、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素、或齊多夫定；一抗組胺劑，如左卡巴斯汀；一非類固醇消炎藥物，如溴芬酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、或奈帕芬胺；或前述物質的組合組合。
  12. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該活性劑為地塞米松。
  13. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該複合物或複合物聚集體塗佈有一聚合物。
  14. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該複合物或複合物聚集體塗佈有一表面活性聚合物。
  15. 如前述請求項中任一項所述之眼用組成物，其中該組成物包含選自由以下各項組成之群的一聚合物穩定劑：一聚氧乙烯脂肪酸酯、一聚氧乙烯烷基苯基醚、一聚氧乙烯烷基醚、一纖維素衍生物、一羧基乙烯基聚合物、一聚乙烯聚合物、一聚乙烯醇、一聚乙烯吡喀烷酮及前述物質的組合。
  16. 如請求項15所述之眼用組成物，其中該組成物包含為一三嵌段共聚物之該聚合物穩定劑，該三嵌段共聚物包含一親水性嵌段-疏水性嵌段-親水性嵌段構型。
  17. 如請求項15或16所述之眼用組成物，其中該聚合物穩定劑為一泊洛沙姆。
  18. 一種如前述請求項中任一項所述之組成物在一點眼劑溶液中之用途。
  19. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將一活性劑及至少一種環糊精懸浮於一水性媒劑中以形成一懸浮液，其中該懸浮液具有一乳狀外觀，b)將該懸浮液加熱直至該活性劑及該環糊精溶於該水性媒劑，其中在一足夠溫度下將該懸浮液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物之產生且提供一實質上清透溶液，及 c)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一微懸液，該微懸液包含具有小於約100 μm之一直徑的一活性劑/環糊精複合物。
  20. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將一活性劑、至少一種環糊精、及至少一種聚合物懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液，b)將該懸浮液加熱直至該活性劑、該環糊精、及該聚合物溶於該水性媒劑，其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物且提供一實質上清透溶液，及c)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一活性劑/環糊精/聚合物複合物，該活性劑/環糊精/聚合物複合物具有小於約100 μm之一直徑。
  21. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將至少一種環糊精懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液，b)將該懸浮液加熱直至該環糊精實質上溶於該水性媒劑，其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以限制一降解產物且提供一實質上清透溶液，c)將一固體活性劑在攪拌下溶於該熱水溶液中直至該活性劑溶於該溶液中，及d)在一足夠速率下冷卻該所得實質上清透溶液以產生一活性劑/環糊精複合物，該活性劑/環糊精複合物具有小於約100 μm之一直徑。
  22. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將至少一種環糊精及至少一種聚合物懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液，b)將該懸浮液加熱直至該環糊精及該聚合物溶於該水性媒劑，其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物且提供一實質上清透溶液，及c)將一固體活性劑在攪拌下溶於該熱水溶液中直至該活性劑溶於該溶液中，及d)在一足夠速率下冷卻該所得實質上清透溶液以產生一活性劑/環糊精/聚合物複合物，該活性劑/環糊精/聚合物複合物具有小於約100 μm之一直徑。
  23. 如請求項19-22中任一項所述之方法，其中該至少一種環糊精為a-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或前述環糊精的混合物。
  24. 如請求項19-22中任一項所述之方法，其中該環糊精為γ-環糊精。
  25. 如請求項19-24中任一項所述之方法，進一步包含選自由以下各項組成之群的一水溶性環糊精衍生物：2-羥丙基-a-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2-羥丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚a-環糊精、磺基丁基醚β-環糊精、磺基丁基醚γ-環糊精、甲基化a-環糊精、甲基化β-環糊精、甲基化γ-環糊精及前述物質的組合。
  26. 如請求項19-25中任一項所述之方法，其中該活性劑以約1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  27. 如請求項19-26中任一項所述之方法，其中該活性劑以約1 mg/mL至約50 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  28. 如請求項19-27中任一項所述之方法，其中該活性劑以約1 mg/mL至約20 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
  29. 如請求項19-28中任一項所述之方法，其中該活性劑為一類固醇，如地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍或利美索龍；一激酶抑制劑，如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韋替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、或ZM323881；一血管收縮素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、或纈沙坦；一醛醣還原酶抑制劑，如2-甲基山梨糖醇；一免疫抑制劑，諸如西羅莫司；一碳酸酐酶抑制劑，如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺或醋甲唑胺；一抗微生物劑或抗病毒劑，如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素、或齊多夫定；一抗組胺劑，如左卡巴斯汀；一非類固醇消炎藥物，如溴芬酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、或奈帕芬胺；或前述物質的組合。
  30. 如請求項19-29中任一項所述之方法，其中該活性劑為地塞米松。
  31. 如請求項19-30中任一項所述之方法，其中該複合物塗佈有一聚合物。
  32. 如請求項31所述之方法，其中該複合物塗佈有一表面活性聚合物。
  33. 如請求項31或32所述之方法，其中該組成物包含選自由以下各項組成之群的一聚合物穩定劑：一聚氧乙烯脂肪酸酯、一聚氧乙烯烷基苯基醚、一聚氧乙烯烷基醚、一纖維素衍生物、一羧基乙烯基聚合物、一聚乙烯聚合物、一聚乙烯醇、一聚乙烯吡喀烷酮及前述物質的組合。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該聚合物穩定劑為一三嵌段共聚物，該三嵌段共聚物包含一親水性嵌段-疏水性嵌段-親水性嵌段構型。
  35. 如請求項34所述之方法，其中該聚合物穩定劑為一泊洛沙姆。
  36. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將至少一種環糊精懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液，b)將該懸浮液加熱直至該環糊精溶於該水性媒劑，其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以限制一降解產物且提供一實質上清透溶液，c)將固體地塞米松在攪拌下溶於該熱水溶液中直至該地塞米松溶於該溶液中，及d)在一足夠速率下冷卻該所得實質上清透溶液以產生一地塞米松/環糊精複合物，該地塞米松/環糊精複合物具有小於約100 μm之一直徑。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該地塞米松/環糊精複合物的聚集體具有小於約10 μm之一直徑。
  38. 如請求項36所述之方法，其中該地塞米松/環糊精複合物的聚集體具有小於約5 μm之一直徑。
  39. 如請求項36所述之方法，其中小於約0.5%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
  40. 如請求項36所述之方法，其中小於約0.3%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
  41. 如請求項36所述之方法，其中小於約0.2%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
  42. 一種製備一眼用微懸液之方法，其包含以下步驟： a)將環糊精懸浮於水或醫藥賦形劑之一水性組成物中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液且在一高壓釜中滅菌，b)將地塞米松懸浮於水或醫藥賦形劑但無環糊精之一水性組成物中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液且在一高壓釜中滅菌，c)在冷卻至約95℃之後將該兩個水性組成物混合以獲得實際清透溶液，d)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一地塞米松/環糊精複合物聚集體，該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約100 μm之一直徑。
  43. 如請求項42所述之方法，其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約10 μm之一直徑。
  44. 如請求項42所述之方法，其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約5 μm之一直徑。
  45. 如請求項42所述之方法，其中小於約0.5%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
  46. 如請求項42所述之方法，其中小於約0.3%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
  47. 如請求項42所述之方法，其中小於約0.2%之地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。
TW106141572A 2016-11-29 2017-11-29 用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備 TWI810167B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662427737P 2016-11-29 2016-11-29
US62/427,737 2016-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201818943A true TW201818943A (zh) 2018-06-01
TWI810167B TWI810167B (zh) 2023-08-01

Family

ID=61656066

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106141572A TWI810167B (zh) 2016-11-29 2017-11-29 用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備
TW106141577A TWI773706B (zh) 2016-11-29 2017-11-29 用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106141577A TWI773706B (zh) 2016-11-29 2017-11-29 用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備

Country Status (31)

Country Link
US (6) US11135311B2 (zh)
EP (2) EP3548091B1 (zh)
JP (2) JP7138103B2 (zh)
KR (3) KR20240036731A (zh)
CN (2) CN117018220A (zh)
AR (2) AR110269A1 (zh)
AU (1) AU2017369971B2 (zh)
BR (1) BR112019011067A2 (zh)
CA (1) CA3045226A1 (zh)
CL (1) CL2019001447A1 (zh)
CO (1) CO2019005729A2 (zh)
CY (1) CY1124917T1 (zh)
DK (1) DK3548091T3 (zh)
EA (1) EA201991299A1 (zh)
ES (1) ES2903383T3 (zh)
HR (1) HRP20220046T1 (zh)
HU (1) HUE057221T2 (zh)
IL (2) IL310360A (zh)
LT (1) LT3548091T (zh)
MA (1) MA46997B1 (zh)
MD (1) MD3548091T2 (zh)
MX (1) MX2019006221A (zh)
PH (1) PH12019550088A1 (zh)
PL (1) PL3548091T3 (zh)
PT (1) PT3548091T (zh)
RS (1) RS62845B1 (zh)
SI (1) SI3548091T1 (zh)
TW (2) TWI810167B (zh)
UA (1) UA124774C2 (zh)
WO (1) WO2018100434A1 (zh)
ZA (1) ZA201903307B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI756547B (zh) * 2019-07-15 2022-03-01 高雄榮民總醫院 奈米眼藥水及其製造方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2903383T3 (es) * 2016-11-29 2022-04-01 Oculis SA Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico
IT201900000561A1 (it) * 2019-01-14 2020-07-14 Medivis S R L Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
AU2020298754A1 (en) 2019-07-01 2021-12-23 Oculis Operations Sàrl Method for stabilizing the pH of an aqueous composition comprising a drug
EP4171507A1 (en) * 2020-06-30 2023-05-03 Oculis SA Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
CN111728953B (zh) * 2020-07-29 2023-08-08 中国科学院上海药物研究所 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
US20240082188A1 (en) * 2021-01-21 2024-03-14 Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition
WO2023132947A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 The Regents Of The University Of California Closo-dodecaiododecaborate complexes and methods of use for same
WO2023148231A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
EP0938896A1 (en) 1998-01-15 1999-09-01 Novartis AG Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US20020198174A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
DE60137960D1 (de) * 2000-11-15 2009-04-23 Mohan A Chandavarkar Pharmazeutische zusammensetzungen mit corticosteroiden und antiinfektiva
WO2004069280A1 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
WO2004087043A2 (en) * 2003-02-21 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable ophthalmic formulation containing an antibiotic and a corticosteroid
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
US20140163080A1 (en) * 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
KR20190137963A (ko) * 2012-05-08 2019-12-11 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법
HRP20230559T1 (hr) * 2012-08-24 2023-09-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oftalmička formulacija polioksil lipida ili polioksil masne kiseline i tretman očnih stanja
ES2903383T3 (es) * 2016-11-29 2022-04-01 Oculis SA Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI756547B (zh) * 2019-07-15 2022-03-01 高雄榮民總醫院 奈米眼藥水及其製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL310360A (en) 2024-03-01
JP2019535798A (ja) 2019-12-12
IL266964B1 (en) 2024-02-01
SI3548091T1 (sl) 2022-04-29
EP4194011A1 (en) 2023-06-14
US20180147297A1 (en) 2018-05-31
PT3548091T (pt) 2022-01-21
TWI773706B (zh) 2022-08-11
CN117018220A (zh) 2023-11-10
LT3548091T (lt) 2022-02-10
ZA201903307B (en) 2020-09-30
US20190343846A1 (en) 2019-11-14
EP3548091A1 (en) 2019-10-09
CA3045226A1 (en) 2018-06-07
AU2017369971B2 (en) 2023-06-01
KR102525438B1 (ko) 2023-04-26
TWI810167B (zh) 2023-08-01
RS62845B1 (sr) 2022-02-28
CO2019005729A2 (es) 2019-08-30
HRP20220046T1 (hr) 2022-04-15
KR20190091308A (ko) 2019-08-05
US20230037486A1 (en) 2023-02-09
JP2022172291A (ja) 2022-11-15
US11491240B2 (en) 2022-11-08
UA124774C2 (uk) 2021-11-17
PH12019550088A1 (en) 2020-06-15
IL266964A (en) 2019-07-31
BR112019011067A2 (pt) 2019-12-17
DK3548091T3 (da) 2022-01-17
US20230042785A1 (en) 2023-02-09
AU2017369971A1 (en) 2019-06-13
EA201991299A1 (ru) 2019-11-29
MX2019006221A (es) 2019-10-07
TW201825100A (zh) 2018-07-16
AR110269A1 (es) 2019-03-13
JP7138103B2 (ja) 2022-09-15
KR20240036731A (ko) 2024-03-20
CN110177576B (zh) 2023-08-11
US11135311B2 (en) 2021-10-05
MA46997A (fr) 2019-10-09
US20220008555A1 (en) 2022-01-13
CY1124917T1 (el) 2023-01-05
MA46997B1 (fr) 2022-01-31
CN110177576A (zh) 2019-08-27
JP7455917B2 (ja) 2024-03-26
US20240091377A1 (en) 2024-03-21
HUE057221T2 (hu) 2022-04-28
MD3548091T2 (ro) 2022-03-31
EP3548091B1 (en) 2021-12-01
PL3548091T3 (pl) 2022-03-28
WO2018100434A1 (en) 2018-06-07
CL2019001447A1 (es) 2019-08-09
AR110270A1 (es) 2019-03-13
KR20230025939A (ko) 2023-02-23
ES2903383T3 (es) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7455917B2 (ja) 眼科用活性医薬成分送達のためのシクロデキストリン固体複合体の製造
US20240058361A1 (en) Ocular inflammation treatment with stabilized dexamethasone
EA041985B1 (ru) Офтальмологические микросуспензии на основе твердых циклодекстриновых комплексов дексаметазона, способы их получения и их применение
US20240058358A1 (en) Ph stabilized topical ophthlamic compositions