BR112019011067A2 - preparação de complexos sólidos de ciclodextrina para administração de ingredientes farmacêuticos oftalmológicos ativos - Google Patents

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Abstract

a presente divulgação refere-se às composições oftalmológicas contendo complexos sólidos de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina, aos seus métodos de preparação e aos seus usos. as composições podem incluir um complexo de fármaco do agente ativo/ciclodextrina substancialmente dissolvido em um veículo aquoso de gota oftalmológica. a composição oftalmológica está geralmente na forma de uma microssuspensão incluindo um complexo de agente ativo com um diâmetro inferior a cerca de 100 µm.

Description

PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS SÓLIDOS DE CICLODEXTRINA PARA ADMINISTRAÇÃO DE INGREDIENTES FARMACÊUTICOS OFTALMOLÓGICOS ATIVOS
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente divulgação se refere às composições oftalmológicas contendo complexos sólidos de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina, aos seus métodos de preparação e aos seus usos. A presente divulgação também se refere à preparação ascendente de novas composições aquosas de gota oftalmológica contendo fármaco/nanoparticulas de ciclodextrina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] Neste relatório descritivo onde um documento, ato ou item de conhecimento é referido ou discutido, esta referência ou discussão não é uma admissão de que o documento, ato ou item de conhecimento, ou qualquer combinação dos mesmos, estava publicamente disponível, era conhecido pelo público ou fazia parte do conhecimento geral comum na data de prioridade, ou de outra forma constitui técnica anterior sob as disposições legais aplicáveis; ou é conhecido por ser relevante para uma tentativa de solucionar qualquer problema com o qual este relatório descritivo esteja relacionado.
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2/117 [0003] De acordo com o National Eye Institute, uma divisão do National Institute of Health, as condições oculares causam uma carga econômica estimada de US$ 139 bilhões somente nos Estados Unidos. Este número não é surpreendente, considerando que 2,1 milhões de americanos são diagnosticados com degeneração macular relacionada à idade (AMD), 2,7 milhões de americanos são diagnosticados com glaucoma, 7,7 milhões de americanos são diagnosticados com retinopatia diabética e 24 milhões de americanos são diagnosticados com catarata. As condições oculares não são apenas um problema nos Estados Unidos. De fato, aproximadamente 285 milhões de pessoas em todo o mundo são consideradas deficientes visuais.
[0004] A maioria das condições oculares pode ser tratada e/ou controlada para reduzir os efeitos negativos, inclusive a cegueira total. Para combater esse problema significativo, a Organização Mundial de Saúde (OMS) aprovou um plano de ação com o objetivo de reduzir em 25% os transtornos visuais evitáveis no mundo até 2019. Em seus esforços, o plano da OMS planeja reduzir os efeitos das condições oculares, como a retinopatia diabética, o glaucoma e a retinite pigmentosa, responsáveis pela maioria dos casos de cegueira irreversível em todo o mundo. No entanto, os tratamentos atuais para as condições oculares
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3/117 são limitados pela dificuldade em administrar doses eficazes de fármacos nos tecidos alvo do olho.
[0005] Nos tratamentos atuais, a administração tópica de gotas oftalmológicas é o meio preferido de administração de fármacos ao olho devido à conveniência e segurança das gotas oftalmológicas em comparação a outras vias de administração oftalmológica de fármacos, como injeções e implantes intravitreos (Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems—Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Os fármacos são principalmente transportados por difusão passiva da superfície do olho para o olho e os tecidos adjacentes onde, de acordo com a lei de Fick, o fármaco é introduzido no olho pelo gradiente de moléculas de fármaco dissolvidas. A difusão passiva de fármaco para o olho é dificultada por três obstáculos principais (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipidbased nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63,
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4/117
171-179; Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135).
[0006] 0 primeiro grande obstáculo é a solubilidade aquosa do fármaco. Em composições oftalmológicas previamente conhecidas, apenas moléculas de fármaco dissolvidas podem permear através das membranas biológicas para dentro do olho. Por conseguinte, os fármacos oftalmológicos devem possuir solubilidade suficiente no liquido lacrimal aquoso para permear para dentro do olho. [0007] 0 segundo grande obstáculo é a rápida taxa de renovação do fluido lacrimal e a consequente diminuição da concentração das moléculas do fármaco dissolvido. Após a instilação de uma gota oftalmológica (25 a 50 μΐ) na área pré-córnea, a maior parte da solução do fármaco é rapidamente drenada da superfície do olho e o volume lacrimal retorna ao volume normal de aproximadamente 7 μΐ. Depois disso, o volume lacrimal permanece constante, mas a concentração de fármaco diminui devido à diluição pela renovação da lágrima e pela absorção do fármaco na córnea e fora da córnea. O valor da constante de velocidade de primeira ordem para a drenagem das gotas oftalmológicas da área superficial é tipicamente cerca de 1,5 min-1 em seres humanos, após a rápida drenagem inicial. A renovação
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5/117 lacrimal normal é de cerca de 1,2 μΐ/min em seres humanos e a meia-vida pré-córnea dos fármacos aplicados topicamente é entre 1 e 3 minutos (Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91138) .
[0008] 0 terceiro grande obstáculo é a lenta permeação do fármaco através da barreira de membrana, ou seja, a córnea e/ou a conjuntiva/esclera. As moléculas do fármaco têm de se separar do exterior aquoso para dentro da membrana antes que possam permear passivamente a barreira da membrana. O resultado é que, geralmente, apenas uma pequena porcentagem da dose de fármaco aplicada é distribuída nos tecidos oculares. A maior parte (50 a 100%) da dose administrada será absorvida da cavidade nasal para dentro da circulação sistêmica do fármaco, o que pode causar vários efeitos colaterais.
[0009] A presente divulgação procura ajudar o plano da OMS para reduzir os transtornos visuais evitáveis, proporcionando uma composição oftalmológica e um método para produzir uma composição oftalmológica que supera os obstáculos da difusão passiva de fármaco no olho. Nestes esforços, os inventores fornecem um método para preparar uma composição oftalmológica que supera os principais obstáculos da difusão passiva de fármaco (1) aumentando a
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6/117 solubilidade dos fármacos pouco solúveis, (2) aumentando a semivida pré-córnea dos fármacos topicamente aplicados e (3) particionando as moléculas de fármaco do exterior aquoso para dentro da membrana para possibilitar a permeação passiva da barreira de membrana. Em concretizações exemplificativas, são fornecidas composições oftalmológicas que compreendem uma combinação de tais características.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [00010] As ciclodextrinas são bem conhecidas por aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade dos compostos hidrofóbicos. Em soluções aquosas, as ciclodextrinas formam complexos de inclusão com muitos ingredientes farmacêuticos ativos. A preparação ascendente de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina envolve a suspensão de um ingrediente farmacêutico ativo e de ciclodextrina em um meio aquoso e o aquecimento da suspensão resultante. Após a dissolução do ingrediente farmacêutico ativo e da ciclodextrina, formam-se complexos de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina. A solução quente é subsequentemente arrefecida para precipitar os complexos sólidos de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina.
[00011] Os requerentes descobriram surpreendentemente que o diâmetro das partículas e a viscosidade da composição
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7/117 podem ser adaptados com as etapas de aquecimento e arrefecimento, e a presença de polímeros estabilizadores no meio aquoso. Para prevenir ou substancialmente inibir ou reduzir a formação de impurezas, tais como produtos de degradação derivados do ingrediente farmacêutico ativo e/ou dos excipientes, os requerentes verificaram que o aquecimento excessivo do meio deve ser evitado e que a solução quente deve ser rapidamente arrefecida até à temperatura ambiente.
[00012] Além disso, a composição da divulgação apresenta maior viscosidade, o que evita a sedimentação das micropartícuias durante o armazenamento e aumenta, vantajosamente, o tempo de contato das partículas na
superfície do olho, melhorando assim a biodisponibilidade
do ingrediente farmacêutico ativo.
[00013] Os requerentes descobriram uma composição
oftalmológica exemplar e um método para produzir a
composição, que supera os principais obstáculos conhecidos da difusão passiva de fármaco.
[00014] É um primeiro objeto da presente divulgação uma composição oftalmológica compreendendo, em um meio oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina, em que a composição compreende menos de 2%,
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8/117 em particular menos de 1%, e mais particularmente menos de 0,8% em peso de impurezas com base no peso do ingrediente farmacêutico ativo.
[00015] Um segundo objeto da presente descrição é uma composição oftalmológica compreendendo, em um meio oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina; e um polímero; em que a viscosidade da composição é de 4 a 14 cP, preferivelmente de 5 a 13 cP, e mais preferivelmente de 6 a 12 cP.
[00016] Um terceiro objeto da presente divulgação é uma composição oftalmológica compreendendo, em um meio oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido compreendendo dexametasona e γ-ciclodextrina, em que a composição compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, e mais particularmente menos de 0,2% em peso de dexametasona 16,17-insaturada, ou uma mistura de enóis
aldeidos com base no peso da dexametasona.
[00017] Um quarto obj eto da presente divulgação é uma
composição oftalmológica compreendendo, em um meio
oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido
compreendendc ) dexametasona e γ-ciclodextrina; e um
polímero; em que a viscosidade da composição é de 4 a 14
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9/117 cP, preferivelmente de 5 a 13 cP, e mais preferivelmente de 6 a 12 cP.
[00018] As composições oftalmológicas da divulgação estão geralmente sob a forma de microssuspensões compreendendo um complexo sólido que pode exibir um diâmetro inferior a cerca de 100 pm. As composições contendo a-ciclodextrina, β-ciclodextrina ou γ-ciclodextrina naturais e os métodos proporcionados pela divulgação proporcionam um aumento de cerca de 10 a cerca de 100 vezes na concentração do ingrediente farmacêutico ativo dissolvido disponível em comparação com as composições oftalmológicas convencionais preparadas utilizando métodos anteriormente conhecidos. Além disso, os métodos exemplificativos fornecem uma composição oftalmológica com concentração diminuída de impurezas e/ou viscosidade mais alta.
[00019] A divulgação também fornece métodos para preparar composições oftalmológicas com concentração elevada do complexo de micropartícuias de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina. Além disso, os métodos da divulgação fornecem uma composição oftalmológica com concentração diminuída de impurezas e/ou viscosidade mais alta.
[00020] Como tal, um quinto objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição oftalmológica, em que um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina
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10/117 são suspensos em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão. A suspensão é, em seguida, aquecida até uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t até que o ingrediente farmacêutico ativo e a ciclodextrina estejam substancialmente dissolvidos no meio oftalmologicamente aceitável. A solução resultante é, em seguida, arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[00021] Um sexto objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição oftalmológica, em que uma ciclodextrina é suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão. A suspensão é, em seguida, aquecida até a ciclodextrina ser substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. Um ingrediente farmacêutico ativo é, em seguida, adicionado na forma sólida na dita solução a uma temperatura TI inferior a 120°C e a mistura é aquecida a uma temperatura TI inferior a 120°C por um tempo t até que o ingrediente farmacêutico ativo seja substancialmente dissolvido no meio oftalmologicamente aceitável. A solução resultante é posteriormente arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo
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11/117 sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[00022] Um sétimo objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição oftalmológica, em que um ingrediente farmacêutico ativo é suspenso em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão, e a dita suspensão é aquecida até o ingrediente farmacêutico ativo estar substancialmente dissolvido no meio oftalmologicamente aceitável. Separadamente, uma ciclodextrina é suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão, e a dita suspensão é aquecida até a ciclodextrina estar substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. Ambas as composições são em seguida misturadas a uma temperatura TI inferior a 120°C, e a mistura é aquecida a uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t. A solução resultante é, em seguida, arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[00023] Um oitavo objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição oftalmológica, em que dexametasona e γ-ciclodextrina são suspensas em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão. A
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12/117 suspensão é, em seguida, aquecida até uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t até que a dexametasona e a γ-ciclodextrina estejam substancialmente dissolvidos no meio oftalmologicamente aceitável. A solução resultante é, em seguida, arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[00024] Um nono objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição of talmológica, em que a γciclodextrina é suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão. A suspensão é, em seguida, aquecida até a γ-ciclodextrina estar substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. A dexametasona é, em seguida, adicionada na forma sólida na dita solução a uma temperatura TI inferior a 120°C e a mistura é aquecida a uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t até a dexametasona estar substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. A solução resultante é subsequentemente arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[00025] Um décimo objeto da divulgação é um método de preparação de uma composição oftalmológica, em que a
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13/117 dexametasona é suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão, e a dita suspensão é aquecida até a dexametasona estar substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. Separadamente, γ-ciclodextrina é suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão, e a dita suspensão é aquecida até a γ-ciclodextrina estar substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. Ambas as composições são em seguida misturadas a uma temperatura TI inferior a 120°C, e a mistura é aquecida a uma temperatura TI inferior a 12 0°C durante um tempo t. A solução resultante é, em seguida, arrefecida até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γciclodextrina.
[00026] Um décimo-primeiro objeto da divulgação é uma composição oftalmológica obtenível por um método de acordo com a divulgação.
[00027] Um décimo-segundo objeto da divulgação é uma composição oftalmológica de acordo com a divulgação ou preparada de acordo com o método da divulgação para uso no tratamento de uma condição ocular, em particular, uma condição ocular anterior ou uma condição ocular posterior, mais particularmente uveíte, edema macular, degeneração
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14/117 macular, descolamento da retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (RVP), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal e oclusão vascular.
[00028] Um décimo-terceiro objeto da divulgação é uma composição oftalmológica de acordo com a divulgação ou preparada de acordo com o método da divulgação para uso no tratamento de edema macular, em que a composição é administrada topicamente ao olho em uma quantidade de 1 gota da composição três vezes por dia.
[00029] Um décimo-quarto objeto da divulgação é um uso de uma composição oftalmológica de acordo com a divulgação, ou preparada de acordo com o método da divulgação, como uma solução de gota oftalmológica.
[00030] Em concretizações exemplificativas, uma composição oftalmológica compreende um complexo de fármaco do agente ativo/ciclodextrina dissolvido em um veículo aquoso de gota oftalmológica. A composição oftalmológica está geralmente na forma de uma microssuspensão compreendendo um complexo de agente ativo com um diâmetro inferior a cerca de 100 pm. As composições e os métodos proporcionados pelas concretizações exemplificativas proporcionam um aumento de cerca de 10 a 100 vezes na
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15/117 concentração do agente ativo dissolvido (ou seja, do fármaco) disponível em composições oftalmológicas convencionais preparadas utilizando os métodos previamente conhecidos. Além disso, os métodos exemplificadores proporcionam uma composição oftalmológica com concentração diminuída do produto de degradação.
[00031] 0 termo agente ativo, conforme utilizado na presente invenção, pode também ser referido, por exemplo, como um ingrediente farmacêutico, um ingrediente farmacêutico ativo, um ingrediente farmacêutico ativo oftalmológico ou um fármaco (ou variações dos mesmos) . E, conforme utilizado na presente invenção, estes termos (e suas variações) podem ser considerados equivalentes e intercambiáveis. Concretizações exemplificativas proporcionam métodos para a preparação de composições oftalmológicas com uma alta concentração de complexo de micropartícuias de agente ativo/ciclodextrina e que não geram ou produzem um subproduto e/ou um produto de degradação durante pelo menos cerca de 90 dias, quando armazenadas em temperatura ambiente.
[00032] De acordo com um método, um agente ativo (ou fármaco, ou outro termo equivalente) e pelo menos uma ciclodextrina são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência
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16/117 leitosa. A suspensão é aquecida durante tempo suficiente a uma temperatura suficiente até o fármaco e a ciclodextrina serem dissolvidos na solução aquosa de gota oftalmológica, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação e/ou nem subproduto ser formado. Uma vez que o fármaco e a ciclodextrina estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
[00033] Em outro método, um agente ativo, pelo menos uma ciclodextrina e pelo menos um polímero são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão é aquecida durante tempo suficiente a uma temperatura suficiente até o fármaco, ciclodextrina e o polímero serem dissolvidos ou substancialmente dissolvidos na solução aquosa de gota oftalmológica, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação e/ou nem subproduto ser formado. Uma vez que o fármaco, a ciclodextrina e o polímero estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma
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17/117 microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina/polímero.
[00034] Em um método adicional, pelo menos uma ciclodextrina é suspensa em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão é aquecida durante tempo suficiente a uma temperatura suficiente até a ciclodextrina ser dissolvida (ou substancialmente dissolvida) na solução aquosa de gota oftalmológica, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação e/ou nem subproduto ser formado. Uma vez que a ciclodextrina esteja dissolvida, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. Um agente ativo é adicionado à suspensão aquosa aquecida, enquanto se agita a solução, até o fármaco estar dissolvido ou substancialmente dissolvido na solução. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
[00035] Em ainda outro método, ciclodextrina e pelo menos um polímero são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão é aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até a ciclodextrina e o polímero serem dissolvidos ou substancialmente dissolvidos
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18/117 na solução aquosa de gota oftalmológica, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação e/ou nem subproduto ser formado. Uma vez que a ciclodextrina e o polímero estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. Um agente ativo é adicionado à suspensão aquosa aquecida, enquanto se agita a solução, até o fármaco estar dissolvido na solução. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de microparticulas de fármaco/ciclodextrina/polimero.
[00036] Em um outro método, pelo menos uma ciclodextrina é suspensa em água ou em um veiculo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. Separadamente, o fármaco é suspenso em água ou em um veículo de gota oftalmológica sem ciclodextrina para produzir uma suspensão de aparência leitosa. As duas suspensões são esterilizadas, por exemplo, por aquecimento em uma autoclave a 121°C durante 20 minutos. Em seguida, as duas suspensões ou soluções quentes são deixadas arrefecer até cerca de 95°C antes de se misturarem para formar uma solução substancialmente límpida, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação, e/ou não se formar subproduto. A solução resultante é arrefecida a uma taxa
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19/117 suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina. [00037] Em uma concretização não limitante, pelo menos uma ciclodextrina é suspensa em água ou em um veiculo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. Separadamente, o ingrediente farmacêutico ativo é suspenso em água ou em um veiculo de gota oftalmológica sem ciclodextrina para produzir uma suspensão de aparência leitosa. As duas suspensões são aquecidas ou esterilizadas, por exemplo, por aquecimento em uma autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Em seguida, as duas suspensões ou soluções quentes são deixadas misturar e a temperatura é ajustada até cerca de 90°C a cerca de 95°C para formar uma solução substancialmente límpida, e não ocorrer, ou substancialmente não ocorrer degradação, e/ou não se formar subproduto. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00038] Estes e outros aspectos desta divulgação serão agora descritos com referência aos desenhos de certas concretizações, que se destinam a ilustrar, e não a limitar a divulgação.
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20/117 [00039] A figura 1 representa as estruturas da αciclodextrina, da β-ciclodextrina e da γ-ciclodextrina naturais .
[00040] A figura 2 representa o efeito da auto agregação da γ-ciclodextrina na solubilização do ingrediente farmacêutico ativo (dexametasona). Perfis de solubilidade em fase da dexametasona e da γ-ciclodextrina natural (yCD) nas gotas oftalmológicas aquosas. A curva sólida é a solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo (·), a curva quebrada é a solubilidade da yCD (o) e a linha reta é a quantidade teórica de yCD dissolvida no meio aquoso de gota oftalmológica. Foi adicionada uma quantidade em excesso de dexametasona a uma solução contendo de 0 a 20% (p/v) de yCD em um meio oftalmologicamente aceitável contendo cloreto de benzalcônio (0,02% p/v), edetato de sódio (0,1% p/v) e cloreto de sódio suficiente para obter uma solução isotônica.
[00041] Assim, a quantidade de fármaco dissolvido em solução é constante nas concentrações de yCD acima de 3% (p/v). A quantidade de yCD dissolvido na solução aumenta mais lentamente do que a quantidade de yCD que é adicionada ao meio, e a alteração só se torna linear após 10% (p/v) . Isto mostra que, em concentrações de yCD entre cerca de 3 e 10% (p/v), toda a yCD adicionada ao meio forma complexos
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21/117 sólidos com o fármaco e precipita. Em concentrações de yCD acima de 10% (p/v), a quantidade de yCD dissolvida mostra novamente um aumento linear.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00042] Outros aspectos, características e vantagens das concretizações exemplificativas tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir.
[00043] As patentes, pedidos publicados e a literatura científica aqui referidos estabelecem o conhecimento dos técnicos versados no assunto e são aqui incorporados por referência em suas totalidades na mesma medida como se cada uma deles fosse especificamente e individualmente indicados para serem incorporados por referência. Qualquer conflito entre qualquer referência aqui citada e os ensinamentos específicos deste relatório descritivo será resolvido em favor do último. Da mesma forma, qualquer conflito entre uma definição de uma palavra ou frase entendida na técnica, e uma definição da palavra ou frase, conforme especificamente ensinado neste relatório descritivo, será resolvido em favor do último.
[00044] Conforme utilizado na presente invenção, seja em uma frase transitória ou no corpo de uma reivindicação, os termos compreende(m) e compreendendo devem ser interpretados como possuindo um significado aberto. Ou
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22/117 seja, os termos devem ser interpretados como sinônimos das frases tendo pelo menos ou incluindo pelo menos. Quando usado no contexto de um método, o termo compreendendo significa que o método inclui pelo menos as etapas citadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de uma composição, o termo compreendendo significa que a composição inclui pelo menos os recursos ou componentes mencionados, mas pode incluir recursos ou componentes adicionais.
[00045] Os termos consiste essencialmente em ou consistindo essencialmente em têm um significado parcialmente fechado, ou seja, eles não permitem a inclusão de etapas, recursos ou componentes que alterem substancialmente as características essenciais de um método ou composição; por exemplo, as etapas, recursos ou componentes que interferiríam significativamente com as propriedades desejadas dos compostos ou composições aqui descritos; ou seja, o método ou a composição é limitado(a) às etapas ou materiais especificados, e aqueles que não afetam substancialmente as características básicas e novas do método ou da composição.
[00046] Os termos consiste em e consiste são terminologias fechadas e permitem somente a inclusão das etapas, recursos ou componentes citados.
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23/117 [00047] Conforme utilizado na presente invenção, as formas no singular um, uma e o/a também abrangem especificamente as formas plurais dos termos aos quais elas se referem, a menos que o conteúdo indique claramente de outra forma.
[00048] 0 termo cerca de é aqui usado para significar cerca de, na região de, aproximadamente ou em torno de. Quando o termo cerca de é usado juntamente com uma faixa numérica, ele modifica essa faixa estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo cerca de ou aproximadamente é usado na presente invenção para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variância de 20%.
[00049] 0 termo dissolvido ou substancialmente dissolvido é aqui usado para significar a solubilização de um sólido em uma solução. Pode-se considerar que um sólido está dissolvido ou substancialmente dissolvido em uma solução quando a solução resultante é límpida ou substancialmente límpida.
[00050] 0 termo límpido é aqui utilizado para significar uma solução translúcida ou subtranslúcida. Assim, uma solução límpida tem uma turbidez medida de acordo com os padrões ISO de < 100 Unidades de Turbidez Nefelométrica (NTUs), de preferência < 50 NTUs.
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24/117 [00051] O termo substancialmente límpido é aqui utilizado para significar uma solução translúcida ou subtranslúcida. Assim, uma solução substancialmente límpida tem uma turbidez medida de acordo com os padrões ISO de < 100 Unidades de Turbidez Nefelométrica (NTUs).
[00052] Conforme utilizado na presente invenção, o termo turvo ou substancialmente turvo refere-se a uma solução tendo uma turbidez medida de acordo com os padrões ISO maior do que 100 NTUs.
[00053] Conforme utilizado na presente invenção, o termo leitoso ou substancialmente leitoso refere-se a uma solução tendo uma turbidez medida de acordo com os padrões ISO maior do que 100 NTUs, preferencialmente maior do que 200 NTUs.
[00054] Conforme utilizado na presente invenção, a citação de uma faixa numérica para uma variável destina-se a expressar que a variável pode ser igual a quaisquer valores dentro daquela faixa. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Da mesma forma, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Como exemplo, uma variável que é descrita
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25/117 como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 ou qualquer outro valor real para variáveis que são inerentemente contínuas.
[00055] No relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares incluem as referências no plural, a menos que o contexto claramente especifique de outra forma. Conforme utilizado na presente invenção, a menos que seja especificamente indicado de outra forma, a palavra ou é usada no sentido inclusive de e/ou, e não no sentido exclusivo de um ou outro.
[00056] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que o comumente compreendido por um técnico versado no assunto a que a presente descrição pertence, a menos que seja definido de outra forma. É feita referência, na presente invenção, a várias metodologias e materiais conhecidos pelos técnicos versados no assunto. Os trabalhos de referência padrão que estabelecem os princípios gerais de farmacologia e farmácia incluem Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) e Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed., Filadélfia (2013).
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26/117 [00057] Conforme utilizado na presente invenção, o termo % em peso de um composto X com base no volume da composição, também abreviado como % p/v, corresponde à quantidade de composto X em gramas que é introduzida em 100 ml da composição.
[00058] Conforme utilizado na presente invenção, o termo micropartícuia refere-se a uma partícula tendo um diâmetro D50 de 1 pm ou mais a cerca de 200 pm. O termo nanopartícuia refere-se a uma partícula com um diâmetro D50 inferior a 1 pm.
[00059] Em concretizações exemplares, o diâmetro, que pode ser D50 , é de 1 pm ou maior a cerca de 200 pm; e o termo nanopartícuia refere-se a uma partícula tendo um D50 inferior a cerca de 1 pm.
[00060] Conforme utilizado na presente invenção, uma condição ocular é uma doença, enfermidade ou outra condição que afeta ou envolve o olho, uma das partes ou regiões do olho ou os tecidos vizinhos, como as glândulas lacrimais. Em termos gerais, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (como os músculos oblíquo e reto), a porção do nervo óptico que está dentro ou adjacente ao globo ocular e os tecidos vizinhos ao globo ocular, e os
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27/117 tecidos vizinhos, como as glândulas lacrimais e as pálpebras.
[00061] Conforme utilizado na presente invenção, uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve uma região ou local ocular anterior (ou seja, frontal do olho), tal como um músculo periocular, uma pálpebra, glândula lacrimal ou um tecido ou fluido do globo ocular que está localizado anterior à parede posterior da cápsula do cristalino ou músculos ciliares.
[00062] Assim, uma condição ocular anterior afeta ou envolve principalmente um ou mais dos seguintes: a conjuntiva, a córnea, a câmara anterior, a íris, a lente ou a cápsula do cristalino, e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular anterior. Uma condição ocular anterior é também considerada aqui como estendendo-se até o aparelho lacrimal. Em particular, as glândulas lacrimais que secretam lágrimas e os seus dutos excretores que transportam o líquido lacrimal para a superfície do olho.
[00063] Além disso, uma condição ocular anterior afeta ou envolve a câmara posterior, que fica atrás da retina, porém em frente à parede posterior da cápsula do cristalino.
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28/117 [00064] Uma condição ocular posterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve principalmente uma região ou um local ocular posterior, como a coroide ou a esclera (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, nervo óptico (ou seja, o disco óptico), vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou sítio ocular posterior.
[00065] Assim, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição como, por exemplo, a degeneração macular (como a degeneração macular relacionada à idade não exsudativa e a degeneração macular relacionada à idade exsudativa); neovascularização coroidal; neurorretinopatia macular aguda; edema macular (como o edema macular cistóide e o edema macular diabético); doença de Behcet, distúrbios da retina, retinopatia diabética (incluindo a retinopatia diabética proliferativa); doença oclusiva arterial da retina; oclusão da veia central da retina; doença uveítica da retina; descolamento de retina; trauma ocular que afeta um sítio ou local ocular posterior; uma condição ocular posterior causada por ou influenciada por um tratamento a laser ocular; condições ocular posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica; fotocoagulação; retinopatia por radiação;
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29/117 distúrbios da membrana epirretinal; oclusão de ramo da veia da retina; neuropatia óptica isquêmica anterior; disfunção diabética da retina não retinopática, retinite pigmentosa e glaucoma. 0 glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque o objetivo terapêutico é prevenir a perda ou reduzir a ocorrência de perda de visão devido a danos ou perda de células da retina ou células do nervo óptico (ou seja, neuroproteção).
[00066] Uma condição ocular anterior inclui uma doença, enfermidade ou condição tal como, por exemplo, afacia; pseudofacia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças conjuntivais; conjuntivite; doenças da córnea; úlcera da córnea; síndromes do olho seco; doenças da pálpebra; doenças do aparelho lacrimal; obstrução do duto lacrimal; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabismo. O glaucoma também pode ser considerado uma condição ocular anterior porque um objetivo clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir a hipertensão do fluido aquoso na câmara anterior do olho (ou seja, reduzir a pressão intraocular).
[00067] A presente descrição refere-se a e é direcionada às composições oftalmológicas para a administração ocular tópica do fármaco e aos métodos para o tratamento de uma condição ocular, tal como uma condição ocular anterior ou
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30/117 uma condição ocular posterior que pode ser caracterizada como uma condição ocular anterior e uma condição ocular posterior.
COMPLEXO SÓLIDO DE CICLODEXTRINA E INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO [00068] A composição da divulgação compreende um complexo sólido compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina. O complexo que compreende um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina pode ser referido como um complexo de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina ou um complexo de fármaco/ciclodextrina. Quando o ingrediente farmacêutico ativo é a dexametasona e a ciclodextrina é a γciclodextrina, o complexo compreendendo dexametasona e γciclodextrina pode ser referido como um complexo dexametasona/γ-ciclodextrina.
[00069] 0 complexo sólido da composição da divulgação pode ser um agregado complexo. O agregado complexo pode corresponder a um agregado de uma pluralidade de complexos, em particular, a uma pluralidade de complexos de inclusão compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[00070] De acordo com uma concretização, a composição oftalmológica da divulgação é uma microssuspensão. O termo
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31/117 microssuspensão destina-se a significar uma composição compreendendo microparticuias complexas sólidas suspensas em uma fase líquida.
[00071] Em particular, a composição oftalmológica da divulgação compreende um complexo sólido que possui um diâmetro D50 inferior a cerca de 100 pm, em particular, de cerca de 1 pm a cerca de 100 pm. Em uma concretização, o diâmetro D50 pode estar na faixa de cerca de 1 pm a cerca de 25 pm, em particular de cerca de 1 pm a cerca de 20 pm, mais particularmente de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm, ainda mais particularmente de cerca de 2 pm a cerca de 10 pm e mais particularmente ainda de cerca de 2 pm a cerca de 5 pm ou de cerca de 3 pm a cerca de 8 pm. O diâmetro D50 pode ser medido de acordo com o método descrito na presente invenção.
[00072] A Farmacopeia Européia (01/2008:1163) ensina que as gotas oftalmológicas na forma de suspensão devem cumprir os seguintes critérios: para cada 10 pg de substância ativa sólida, não mais do que cerca de 20 partículas têm uma dimensão máxima superior a cerca de 25 pm, e não mais do que cerca de 2 destas partículas têm uma dimensão máxima superior a cerca de 50 pm. Nenhuma das partículas pode ter uma dimensão máxima superior a cerca de 90 pm. As
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32/117 composições da divulgação estão em conformidade com os requisitos da Farmacopeia Européia (01/2008:1163).
[00073] Em geral, recomenda-se que os tamanhos de partícula nas suspensões aquosas de gotas oftalmológicas sejam mantidos a um mínimo, preferivelmente abaixo de cerca de 10 pm, para evitar a irritação dos olhos. Além disso, a taxa de sedimentação em suspensões aquosas é proporcional ao diâmetro da partícula e a taxa de sedimentação de partículas grandes é mais rápida do que a das partículas pequenas, assumindo que todos os outros fatores permaneçam constantes.
CICLODEXTRINA [00074] A composição da divulgação compreende uma ciclodextrina. A composição da divulgação pode compreender uma mistura de ciclodextrinas.
[00075] As ciclodextrinas, também conhecidas como cicloamiloses, são produzidas a partir da conversão enzimática do amido. Elas têm uma estrutura cíclica que é hidrofóbica no interior e hidrofílica no exterior. Devido à natureza anfifílica do anel, sabe-se que as ciclodextrinas aumentam a solubilidade e a biodisponibilidade dos compostos hidrofóbicos.
[00076] Conforme ilustrado na figura 1, as ciclodextrinas são oligossacarídeos contendo 6 (α-ciclodextrina), 7 (β
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33/117 ciclodextrina) e 8 (γ-ciclodextrina) monômeros de glicopiranose ligados através de ligações α-1,4-glicosídeo. A «-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina são produtos naturais formados pela degradação microbiana do amido. A superfície externa das moléculas de ciclodextrina
em forma de donut é hidrofílica, com vários grupos
hidroxila, porém a sua cavidade central é ligeiramente
lipofílica (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013.
Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Além das três ciclodextrinas naturais, vários derivados da ciclodextrina hidrossolúveis foram sintetizados e testados como veículos de fármacos, incluindo polímeros de ciclodextrina (Stella, V.J., He, Q. , 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).
[00077] As ciclodextrinas aumentam a solubilidade e a biodisponibilidade dos compostos hidrofóbicos. Em soluções aquosas, as ciclodextrinas formam complexos de inclusão com muitos fármacos, absorvendo uma molécula de fármaco, ou mais frequentemente, alguma parte lipofílica da molécula, na cavidade central. Esta propriedade tem sido usada para fins de formulação de fármacos e de administração de
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34/117 fármacos. A formação de complexos de inclusão fármaco/ciclodextrina, seu efeito nas propriedades fisicoquimicas dos fármacos, seu efeito sobre a capacidade dos fármacos permearem as biomembranas e o uso das ciclodextrinas em produtos farmacêuticos foram revisados (Loftsson, T., Brewster, ME, 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 16071621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jãrvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
[00078] As ciclodextrinas e os complexos de fármaco/ciclodextrina são capazes de se automontar em soluções aquosas para formar nanoagregados e microagregados e estruturas micelares que também são capazes de solubilizar ingredientes farmacêuticos ativos fracamente solúveis através da complexação de não inclusão e solubilização tipo micelar (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208) . Em geral, a tendência das ciclodextrinas de
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35/117 automontar e formar agregados aumenta após a formação dos complexos de fármaco/ciclodextrina e a agregação aumenta com o aumento da concentração dos complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina. Em geral, os derivados de ciclodextrina hidrofílicos, como a 2-hidroxipropil-pciclodextrina e a 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina, e os seus complexos, são livremente solúveis em água. Por outro lado, a a-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina naturais, e seus complexos, têm solubilidade limitada em água pura ou a 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 e 249,2 ± 0,2 mg/ml, respectivamente, a 25°C (Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carmo Egídio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). Sabe-se que a sua solubilidade aumenta um pouco com o aumento da temperatura (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Devido à solubilidade limitada de seus complexos, as ciclodextrinas naturais apresentam mais frequentemente diagramas de solubilidade de fase do tipo Bs ou B± (Brewster Μ. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666) . Observou-se que a solubilidade das ciclodextrinas naturais pode diminuir abaixo da sua
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36/117 solubilidade em água pura após a formação de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina (Figura 2) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236) . A baixa concentração de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina dificulta a formação de nanopartícuias e de micropartícuias contendo complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina. Além disso, outros excipientes, tais como polímeros hidrossolúveis usados para estabilizar nano e microssuspensões, podem formar complexos com ciclodextrinas e, assim, dificultar ainda mais a formação de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina. [00079] Anteriormente, os requerentes descreveram a preparação e o teste de gotas oftalmológicas à base de ciclodextrina contendo dexametasona (Johannesson, G., MoyaOrtega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H.,
Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556;
Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, Patente Norte
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Americana No. 7.893.040 (22 de fevereiro de 2011); Thorsteinn Loftsson e Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, Patente NorteAmericana No. 8.633.172 (21 de janeiro de 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, Patente Norte-Americana No. 8.999.953 (7 de abril de 2015)), dorzolamida (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefánsson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefánsson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), irbesartana (Muankaew, C., Jansook, P., Stefánsson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartana (C. Muankaew, P. Jansook, Η. H. Sigurdsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31) e
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38/117 ciclosporina A (S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefánsson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95) em nanoparticulas de ciclodextrina. Os estudos mostram que as nanoparticulas aumentam o tempo de contato do fármaco com a superfície ocular e a biodisponibilidade ocular dos fármacos. As nanoparticulas e as microparticulas de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina não são apenas retidas na superfície do olho, mas também aumentam a solubilidade do fármaco no fluido lacrimal aquoso. Nanoparticulas e microparticulas compostas de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/y-ciclodextrina mostraram ser veículos de fármaco especialmente eficazes para a administração tópica de ingrediente farmacêutico ativo no olho.
[00080] Existem duas abordagens para a preparação de nanoparticulas e microparticulas e a fabricação de nanoestruturas e microestruturas, a abordagem ascendente e a abordagem descendente. A abordagem descendente para a preparação de nanoparticulas e microparticulas de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina tipicamente envolve a moagem de complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina sólidos para gerar nanoparticulas e
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39/117 micropartícuias de diâmetro desejado. A abordagem descendente pode causar defeitos superficiais e contaminações. A abordagem ascendente para a preparação de nanopartícuias de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina implica em montar as moléculas individuais ou os complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina individuais em micropartícuias de diâmetro desejado. A abordagem ascendente frequentemente leva a estruturas de micropartícuias com menos defeitos e a uma composição química mais homogênea.
[00081] Os requerentes descobriram surpreendentemente uma preparação ascendente de nanopartícuias de fármaco/ciclodextrina que pode ser preparada com ou sem a presença de polímeros estabilizantes. De acordo com o método reivindicado, um fármaco e ciclodextrina são suspensos em meio aquoso, tal como em meio aquoso de gota oftalmológica, e aquecidos. A uma temperatura elevada, os compostos ativos, bem como a ciclodextrina e outros excipientes farmacêuticos, são completamente ou quase completamente dissolvidos no meio aquoso, e a concentração de complexos de fármaco/ciclodextrina e de complexos de excipiente/ciclodextrina é muito mais baixa do que à temperatura ambiente. Em seguida, a solução quente é arrefecida a uma taxa predeterminada para promover a
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40/117 formação de partículas compostas de complexos de fármaco/ciclodextrina com diâmetro inferior a cerca de 100 pm. O diâmetro das partículas também pode ser controlado pelo ciclo de aquecimento e arrefecimento e pela presença de polímeros estabilizadores no meio aquoso. Para evitar ou substancialmente inibir ou reduzir a degradação do fármaco e/ou do excipiente, evita-se o aquecimento excessivo do meio, seguido por um arrefecimento relativamente rápido até à temperatura ambiente.
[00082] Sob as condições de aquecimento/arrefecimento controladas, a solução aquosa compreendendo ciclodextrina é aquecida a uma temperatura e durante um tempo para limitar a formação de um produto de degradação, ou de sedimentação. A solução aquosa inicial opcionalmente compreende ainda um fármaco de agente ativo e/ou um polímero estabilizante. Durante o ciclo de aquecimento, a solução inicial de ciclodextrina branca leitosa é convertida em uma solução límpida. O aquecimento é realizado por qualquer método ou meio conhecido pelos técnicos versados no assunto. Em concretizações preferenciais, o aquecimento é realizado com uma autoclave. Por exemplo, a autoclave pode sofrer um ciclo de cerca de 20 a cerca de 30 minutos a uma temperatura de cerca de 90°C até cerca de 120°C.
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41/117 [00083] Em uma concretização exemplificadora, sob as condições de aquecimento/arrefecimento controladas, a solução aquosa compreendendo ciclodextrina é aquecida a uma temperatura e durante um tempo para limitar a formação de um produto de degradação, ou de sedimentação. A solução aquosa inicial opcionalmente compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo e/ou um polímero estabilizante. Durante o ciclo de aquecimento, a solução inicial de ciclodextrina branca leitosa é convertida em uma solução límpida. O aquecimento é realizado por qualquer método ou meio conhecido pelos técnicos versados no assunto. Em concretizações preferenciais, o aquecimento é realizado com uma autoclave ou reatores encamisados com vapor. Por exemplo, a autoclave pode ser submetida a ciclos de cerca de 10 a cerca de 30 minutos a uma temperatura de cerca de 121°C.
[00084] A solução aquecida é, em seguida, arrefecida a uma taxa suficiente para produzir um complexo de fármaco/ciclodextrina com diâmetro inferior a cerca de 100 pm. Após o arrefecimento, o complexo de fármaco/ciclodextrina precipita para formar a microssuspensão desejada. A microssuspensão compreende de cerca de 70% a cerca de 99% do fármaco em micropartícuias e de cerca de 1% a cerca de 30% do fármaco em nanopartícuias
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42/117 do veiculo de gota oftalmológica. As microparticulas têm um diâmetro médio de cerca de 1 pm a cerca de 100 pm. É possível que o diâmetro médio das microparticulas esteja na
faixa de cerca de 1 pm a cerca de 2 0 pm, de cerca de 1 pm a
cerca de 25 pm, de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm ou de
cerca de 2 pm a cerca de 5 pm. Em uma concretização
exemplificadora, a microssuspensão compreende cerca de 80% do fármaco em microparticulas com um diâmetro médio de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm e cerca de 20% do fármaco em nanopartículas.
[00085] Em uma concretização, a solução aquecida é, em seguida, arrefecida a uma taxa suficiente para produzir agregados de um complexo de fármaco/ciclodextrina com diâmetro inferior a cerca de 100 pm. Após o arrefecimento, o complexo de fármaco/ciclodextrina precipita para formar a microssuspensão desejada. A microssuspensão compreende de cerca de 40% a cerca de 99% do fármaco em microparticulas e de cerca de 1% a cerca de 60% do fármaco em nanopartículas dos complexos de fármaco/ciclodextrina hidrossolúveis. As microparticulas têm um diâmetro médio de cerca de 1 pm a cerca de 100 pm. É possível que o diâmetro médio das microparticulas esteja na faixa de cerca de 1 pm a cerca de 20 pm, de cerca de 1 pm a cerca de 25 pm, de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm ou de cerca de 2 pm a cerca de 5 pm. Em
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43/117 uma concretização exemplificadora, a microssuspensão compreende cerca de 80% do fármaco em micropartícuias com um diâmetro médio de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm e cerca de 20% do fármaco em nanopartícuias.
[00086] As microssuspensões preparadas de acordo com o procedimento reivindicado têm um aumento de cerca de 10 vezes a 100 vezes na concentração de fármaco do agente ativo dissolvido em comparação com as microssuspensões preparadas de acordo com métodos conhecidos na forma de nanopartícuias hidrossolúveis, de complexos de fármaco/ciclodextrina individuais e de moléculas de fármaco dissolvidas. Por exemplo, composições de dexametasona conhecidas compreendem uma concentração de dexametasona de cerca de 1 mg/mL, onde apenas 0,1 mg/mL está em solução. Contudo, uma composição de dexametasona/ciclodextrina preparada de acordo com o método reivindicado pode compreender uma concentração de dexametasona de cerca de 15 mg/mL, em que cerca de 4 mg/mL está em solução.
[00087] Em uma concretização preferencial, a ciclodextrina é a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γciclodextrina ou combinações das mesmas.
[00088] Em uma concretização particularmente preferencial, a ciclodextrina é γ-ciclodextrina. De fato, a γ-ciclodextrina tem uma maior solubilidade em água em
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44/117 comparação com a da α-ciclodextrina e da β-ciclodextrina. Além disso, a γ-ciclodextrina é propensa à hidrólise nas subunidades de glicose e maltose pela α-amilase no fluido lacrimal e no trato gastrintestinal.
[00089] A quantidade de ciclodextrina na composição oftalmológica da divulgação pode ser de 1 a 25%, em particular de 5 a 20%, mais particularmente de 10 a 18% e ainda mais particularmente de 12 a 16%, em peso, de ciclodextrina com base no volume da composição.
[00090] Além da ciclodextrina, a composição oftalmológica da divulgação pode compreender ainda um derivado de ciclodextrina solúvel em água selecionado do grupo que consiste em 2-hidroxipropil-a-ciclodextrina, 2hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-Yciclodextrina, éter sulfobutilico de α-ciclodextrina, éter sulfobutilico de β-ciclodextrina, éter sulfobutilico de γciclodextrina, α-ciclodextrina metilada, β-ciclodextrina metilada, γ-ciclodextrina metilada e combinações das mesmas. O derivado de ciclodextrina hidrossolúvel pode ser usado especialmente para aumentar ainda mais a solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo, ou seja, a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo que é dissolvido na composição.
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INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO [00091] A composição da divulgação compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
[00092] O ingrediente farmacêutico ativo pode ser referido como um fármaco. No contexto da divulgação, o ingrediente farmacêutico ativo é um fármaco oftalmológico, ou seja, um composto que exibe um efeito terapêutico quando administrado em quantidade suficiente a um paciente que sofre de uma condição ocular.
[00093] Em particular, a composição oftalmológica pode incluir um ingrediente farmacêutico ativo selecionado do grupo que consiste em um esteróide, como a dexametasona, difluprednato, estradiol, fluocinolona, fluormetolona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, prednisolona, triancinolona e rimexolona; um inibidor da quinase, como axitinibe, BMS-794833 (N-(4-((2-amino-3-cloropiridin-4il)óxi)-3-fluorfenil)-5-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,4-dihidropiridina-3-carboxamida), carbozantinibe, cediranibe, crizotinibe, dasatinibe, dovitinibe, everolimo, lapatinibe, lenvatinibe, motesanibe, nilotinibe, nintedanibe, orantinibe, PD173074 (N-[2-[[4-(dietilamino)butil]amino]-6(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1dimetiletil)ureia), pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, tensirolimo, tofacitinibe,
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46/117 vandetanibe, vemurafenibe e ZM323881 (5-((7benziloxiquinazolin-4-il) amino)-4-fluor-2-metilfenol) ; um antagonista do receptor da angiotensina II, como candesartana, irbesartana, losartana, olmesartana, telmisartana e valsartana; um inibidor da aldose redutase, como 2-metilsorbinol; um imunossupressor como sirolimo; um inibidor da anidrase carbônica, como acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, etoxzolamida e metazolamida; um antimicrobiano ou antiviral, como o aciclovir, cloranfenicol, clorotetraciclina, ciprofloxacino, ácido fusidico, ganciclovir, norfloxacino, ofloxacino, tetraciclina e zidovudina; um anti-histaminico, como levocabastina; e um ingrediente farmacêutico ativo antiinflamatório não esteroidal, como bromofenaco, diclofenaco, indometacina e nepafenaco; e combinações dos mesmos.
[00094] 0 fármaco do agente ativo para uso nas nanopartícuias e micropartícuias nas concretizações exemplificativas pode ser selecionado, mas sem se limitar, do grupo que consiste em um esteróide, como a dexametasona, difluprednato, estradiol, fluocinolona, fluormetolona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, prednisolona, triancinolona e rimexolona; um inibidor da quinase, como axitinibe, BMS-794833 (N-(4-((2-amino-3-cloropiridin-4il)óxi)-3-fluorfenil)-5-(4-fluorfenil)-4-oxo-l, 4-di
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47/117 hidropiridina-3-carboxamida), carbozantinibe, cediranibe, dovitinibe, lapatinibe, lenvatinibe, motesanibe, nintedanibe, orantinibe, PD173074 (N—[2—[[4— (diet!lamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3d]pirimidin-7-il]-Ν'-(1,1-dimetiletil)ureia), pazopanibe, regorafenibe, sorafenibe, tofacitinibe e ZM323881 (5-((7benziloxiquinazolin-4-il) amino)-4-fluor-2-metilfenol) ; urn antagonista do receptor da angiotensina II, como candesartana, irbesartana, losartana, olmesartana, telmisartana e valsartana; inibidores da aldose redutase, como 2-metilsorbinol; urn imunossupressor como sirolimo; urn inibidor da anidrase carbônica, como acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, etoxzolamida e metazolamida; urn antimicrobiano e urn antiviral, como o aciclovir, cloranfenicol, clorotetraciclina, ciprofloxacino, ácido fusidico, ganciclovir, norfloxacino, ofloxacino, tetraciclina e zidovudina; urn anti-histaminico, como levocabastina; e um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, como bromofenaco, diclofenaco, indometacina, nepafenaco ou uma combinação dos mesmos. [00095] De acordo com uma concretização preferencial, a composição oftalmológica compreende um ingrediente farmacêutico ativo selecionado do grupo que consiste em dexametasona, axitinibe, cediranibe, dovitinibe,
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48/117 motesanibe, pazopanibe, regorafenibe, losartana, olmesartana, dorzolamida, diclofenaco, nepafenaco e combinações dos mesmos. Mais preferencialmente, o ingrediente farmacêutico ativo é a dexametasona.
[00096] A concentração de ingrediente farmacêutico ativo na composição oftalmológica da divulgação pode ser de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, em particular de cerca de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, em particular de cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, mais particularmente de cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, até mesmo mais particularmente de cerca de 5 mg/mL a cerca de 25 mg/mL, e mais particularmente ainda de cerca de 10 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[00097] Em concretizações exemplificativas, o ingrediente farmacêutico ativo (ou seja, o fármaco) está presente na solução aquosa inicial a uma concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. É ainda possível obter a concentração do complexo de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina final desejada com uma concentração inicial de ingrediente farmacêutico ativo de cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL e de cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[00098] Em outras concretizações exemplificativas, o ingrediente farmacêutico ativo está presente na solução
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49/117 aquosa inicial a uma concentração de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 10 mg/mL.
[00099] As composições da divulgação podem ter um aumento de cerca de 10 a cerca de 100 vezes na concentração de ingrediente farmacêutico ativo dissolvido, em comparação com as composições preparadas de acordo com os métodos conhecidos.
[000100] Em particular, de 60 a 95% em peso, mais particularmente, de 70 a 90% em peso do ingrediente farmacêutico ativo na composição pode estar na forma de um complexo sólido do ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina.
[000101] Ainda mais particularmente , de 5 a 40% em peso,
em particular, de 10 a 30% em peso do ingrediente
farmacêutico ativo na composição podem est ar na forma
dissolvida. A forma dissolvida inclui ingrediente
farmacêutico ativo não complexado que é dissolvido na fase liquida e complexos do ingrediente farmacêutico ativo e de ciclodextrina que são dissolvidos na fase liquida, bem como nanoparticuias hidrossolúveis consistindo em agregados de complexo de fármaco/ciclodextrina.
[000102] De preferência, de 0% a 0,5% em peso do ingrediente farmacêutico ativo na composição pode estar na forma sólida não complexada. Como tal, a composição da
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50/117 divulgação pode ser substancialmente isenta de partículas sólidas não complexadas de ingrediente farmacêutico ativo. [000103] Em uma concretização, a microssuspensão pode compreender cerca de 70% a cerca de 99% do ingrediente farmacêutico ativo em micropartícuias e cerca de 1% a cerca de 30% do ingrediente farmacêutico ativo em nanopartícuias. Mais particularmente, a microssuspensão pode compreender de cerca de 80% de ingrediente farmacêutico ativo nas micropartícuias com um diâmetro de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm e cerca de 20% do ingrediente farmacêutico ativo nas nanopartícuias.
[000104] Em outra concretização, a microssuspensão pode compreender cerca de 40% a cerca de 99% do ingrediente farmacêutico ativo em micropartícuias e cerca de 1% a cerca de 60% do ingrediente farmacêutico ativo em nanopartícuias ou em complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina hidrossolúveis. Em particular, a microssuspensão pode compreender cerca de 80% a cerca de 90% do ingrediente farmacêutico ativo em micropartícuias com um diâmetro de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm e cerca de 10% a cerca de 20% do ingrediente farmacêutico ativo em nanopartícuias ou em complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina hidrossolúveis.
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POLÍMERO [000105] A composição da divulgação pode compreender ainda um polímero.
[000106] Em particular, o dito polímero pode ser um polímero hidrossolúvel. Além disso, o dito polímero pode ser um polímero intensificador da viscosidade. O termo polímero intensificador da viscosidade destina-se a significar um polímero que aumenta a viscosidade de um líquido. O polímero aumenta a viscosidade da composição da divulgação. O aumento da viscosidade resulta em uma maior estabilidade física da composição. Como tal, a composição é menos propensa à sedimentação do complexo sólido quando ele compreende um polímero. O polímero pode assim ser considerado como um agente estabilizador polimérico.
[000107] Em particular, o polímero pode ser um polímero tensoativo. O termo polímero tensoativo destina-se a significar um polímero que exibe propriedades tensoativas. Os polímeros tensoativos podem, por exemplo, compreender cadeias hidrofóbicas enxertadas em um polímero de estrutura hidrofílica; cadeias hidrofílicas enxertadas em uma estrutura hidrofóbica; ou segmentos hidrofílicos e hidrofóbicos alternados. Os dois primeiros tipos são chamados de copolímeros de enxerto e o terceiro tipo é denominado copolímero em bloco.
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52/117 [000108] Em uma concretização, a composição oftalmológica da divulgação compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em um éster do ácido graxo de polioxietileno; um éter alquilfenílico de polioxietileno; um éter alquílico de polioxietileno; um derivado de celulose, tal como alquilcelulose, hidroxialquilcelulose e hidroxialquilalquilcelulose; um polímero carboxivinílico como um carbômero, por exemplo, Carbopol 971 e Carbopol 974; um polímero polivinílico; um álcool polivinílico; uma polivinilpirrolidona; um copolímero de polioxipropileno e polioxietileno; tiloxapol; e combinações dos mesmos.
[000109] Exemplos de polímeros adequados incluem, mas não estão limitados, ao monoestearato de polietilenoglicol, diestearato de polietilenoglicol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, éter polioxietilenolaurílico, éter polioxietileno-octildodecílico, éter polioxietilenoestearílico, éter polioxietilenomiristílico, éter polioxietileno-oleílico, ésteres de sorbitano, éter de polioxietileno-hexadecílico (por exemplo, cetomacrogol 1000), derivados do óleo de rícino polioxietilênico, ésteres do ácido graxo de polioxietilenossorbitano (por exemplo, Tween 20 e Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilenoglicóis (por exemplo, Carbowax 3550 e 934 (Union
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Carbide)), estearatos de polioxietileno, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose, álcool polivinílico (PVA), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68 e F108, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908, também conhecido como Poloxamine 908, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, que é um poliéter sulfonate de alquilarila (Rohm and Haas); fosfolipídio derivatizado com PEG, colesterol derivatizado com PEG, derivado de colesterol derivatizado com PEG, vitamina A derivatizada com PEG, vitamina E derivatizada com PEG, copolímeros randômicos de vinilpirrolidona e acetato de vinila, combinações dos mesmos e similares. [000110] Exemplos particularmente preferenciais de polímeros de acordo com a divulgação são tiloxapol e um copolímero de polioxipropileno e polioxietileno. [000111] Mais particularmente, o copolímero de polioxipropileno e polioxietileno pode ser um copolímero
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54/117 tribloco compreendendo uma configuração de bloco hidrofilico-bloco hidrofóbico-bloco hidrofílico.
[000112] Em uma concretização, a composição da divulgação compreende um polímero que é um poloxâmero. Os poloxâmeros podem incluir qualquer tipo de poloxâmero conhecido na técnica. Os poloxâmeros incluem poloxâmero 101, poloxâmero 105, poloxâmero 108, poloxâmero 122, poloxâmero 123, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 183, poloxâmero 184, poloxâmero 185, poloxâmero 188, poloxâmero 212, poloxâmero 215, poloxâmero 217, poloxâmero 231, poloxâmero 234, poloxâmero 235, poloxâmero 237, poloxâmero 238, poloxâmero 282, poloxâmero 284, poloxâmero 288, poloxâmero 331, poloxâmero 333, poloxâmero 334, poloxâmero 335, poloxâmero 338, poloxâmero 401, poloxâmero 402, poloxâmero 403, poloxâmero 407, benzoato de poloxâmero 105 e dibenzoato de poloxâmero 182. Os poloxâmeros também são referidos por seus nomes comerciais Pluronic, como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35,
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Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinações dos mesmos e similares.
[000113] Polímeros especialmente úteis como estabilizadores são os poloxâmeros. Os poloxâmeros podem incluir qualquer tipo de poloxâmero conhecido na técnica. Os poloxâmeros incluem poloxâmero 101, poloxâmero 105, poloxâmero 108, poloxâmero 122, poloxâmero 123, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 183, poloxâmero 184, poloxâmero 185, poloxâmero 188, poloxâmero 212, poloxâmero 215, poloxâmero 217, poloxâmero 231, poloxâmero 234, poloxâmero 235, poloxâmero 237, poloxâmero 238, poloxâmero 282, poloxâmero 284, poloxâmero 288, poloxâmero 331, poloxâmero 333, poloxâmero 334, poloxâmero 335, poloxâmero 338, poloxâmero 401, poloxâmero 402, poloxâmero 403, poloxâmero 407, benzoato de poloxâmero 105 e dibenzoato de poloxâmero 182. Os poloxâmeros também são referidos por seu nome comercial Pluronic, como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, tensoativo sólido fundido Pluronic F 108, Pluronic F 108 NF, pastilha de Pluronic F 108,
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56/117 poloxâmero 338 em grânulos de Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, grânulos de Pluronic F 127 NF 500 BHT, poloxâmero 407 em grânulos de Pluronic F 127 NF, Pluronic F 38, pastilha de Pluronic F 38, Pluronic F 68, pastilha de Pluronic F 68, pastilha de Pluronic F 68 LF, Pluronic F 68 NF, poloxâmero 188 em grânulos de Pluronic F 68 NF, Pluronic F 77, micropastilha de Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, poloxâmero 237 em grânulos de Pluronic F 87 NF, Pluronic F 88, pastilhas de Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, poloxâmero 124 de Pluronic L 44 NF, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, poloxâmero 124 view tensoativo de Pluronic L44 NF INH, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, tensaotivo de Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinações dos mesmos e similares.
[000114] Um outro agente estabilizante polimérico compatível com as composições e métodos aqui descritos é o tiloxapol. Em concretizações preferenciais, o estabilizante e o cossolubilizante é o tiloxapol, que é um polímero de 4(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol com formaldeído e oxirano.
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57/117 [000115] As soluções e microssuspensões preparadas de acordo com o método dos requerentes compreende, opcionalmente, outros aditivos. Por exemplo, prevê-se que a solução e/ou a microssuspensão compreendam adicionalmente ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) . O EDTA pode ser usado, por exemplo, para reduzir a degradação ou como um estabilizante. É também previsto que a solução e/ou a microssuspensão seja isotônica, por exemplo, com a adição de cloreto de sódio.
[000116] Em uma concretização exemplificadora, o EDTA pode ser o sal dissódico do ácido etilenodiaminotetracético. [000117] De acordo com um método, o fármaco agente ativo e pelo menos uma ciclodextrina são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão é, então, aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até o fármaco e a ciclodextrina serem dissolvidos na solução aquosa de gota oftalmológica, e nenhum produto de degradação é formado. Uma vez que o fármaco e a ciclodextrina estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
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58/117 [000118] Em outra concretização, um fármaco agente ativo, pelo menos uma ciclodextrina e pelo menos um polímero são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão é, então, aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até o fármaco, a ciclodextrina e o polímero serem dissolvidos na solução aquosa de gota oftalmológica, e nenhum produto de degradação ser formado. Uma vez que o fármaco, a ciclodextrina e o polímero estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina/polímero. Nesta concretização alternativa, o complexo fármaco/ciclodextrina/polímero compreende um revestimento polimérico.
[000119] Em um método alternativo, pelo menos uma ciclodextrina é suspensa em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão de ciclodextrina é aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até a ciclodextrina ser dissolvida na solução aquosa de gota oftalmológica. Um fármaco de agente ativo é adicionado à
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59/117 suspensão aquosa aquecida, enquanto se agita a solução, até o fármaco estar dissolvido na solução. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
[000120] Em ainda outro método, ciclodextrina e pelo menos um polímero são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. Uma vez que a ciclodextrina e o polímero estejam dissolvidos, a suspensão leitosa transforma-se em uma solução substancialmente límpida. Um fármaco de agente ativo é adicionado à suspensão aquosa aquecida, enquanto se agita a solução, até o fármaco estar dissolvido na solução. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina/polímero. O complexo fármaco/ciclodextrina/polímero resultante compreende um revestimento polimérico.
[000121] Em outro método, pelo menos um polímero e um fármaco são suspensos em um veículo aquoso de gota oftalmológica para produzir uma suspensão de aparência leitosa. Em outro recipiente, pelo menos uma ciclodextrina é suspensa em água para produzir uma suspensão de aparência leitosa. Ambas as suspensões são aquecidas durante um tempo
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60/117 suficiente a uma temperatura suficiente até a solução de ciclodextrina se tornar transparente, sendo a suspensão de polímero/fármaco ainda uma suspensão leitosa e sem a formação de nenhum (ou substancialmente nenhum) produto de degradação. A solução de ciclodextrina é adicionada à fase polímero/fármaco e a mistura torna-se límpida à medida que o fármaco se dissolve e a solução é misturada durante um tempo suficiente à mesma temperatura. A solução resultante é arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina.
[000122] 0 polímero que pode ser introduzido na composição da divulgação pode exibir um peso molecular ponderai médio de 2.000 g/mol ou mais, em particular, um peso molecular ponderai médio de 2.000 a 50.000 g/mol, mais particularmente de 5.000 a 25.000 g/mol e ainda mais particularmente de 9.000 a 15.000 g/mol.
[000123] A quantidade de polímero na composição da divulgação pode ser de 0,5 a 5%, em particular de 1 a 4%, mais particularmente de 2 a 3% e mais particularmente de 2,2 a 2,8% em peso do polímero com base no volume da composição.
[000124] Quando a composição compreende um polímero, a viscosidade da composição pode ser de 4 a 14 cP,
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61/117 preferivelmente 5 a 13 cP e mais preferencialmente de 6 a 12 cP.
[000125] Parte do polímero que é introduzido na composição da relação pode estar contido nos complexos sólidos do ingrediente farmacêutico ativo e da ciclodextrina. Como tal, parte do polímero pode ser absorvido no complexo sólido e/ou parte do polímero pode ser revestido na superfície do complexo sólido. A microssuspensão pode assim compreender um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina/polímero. O dito complexo fármaco/ciclodextrina/polímero pode compreender um revestimento polimérico.
MEIO OFTALMOLOGICAMENTE ACEITÁVEL [000126] A composição da divulgação compreende um meio oftalmologicamente aceitável.
[000127] O termo meio oftalmologicamente aceitável destina-se a significar um meio adequado para administração oftalmológica da composição. O meio oftalmologicamente aceitável é, preferencialmente, um líquido. O meio oftalmologicamente aceitável pode compreender, nomeadamente, água. Em particular, o meio oftalmologicamente aceitável mão compreende qualquer outro solvente além da água. O meio oftalmologicamente aceitável
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62/117 pode assim corresponder a um veículo aquoso de gota oftalmológica.
[000128] De acordo com uma concretização preferencial, o meio oftalmologicamente aceitável compreende água e, opcionalmente, um aditivo selecionado do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos.
[000129] Em particular, o meio oftalmologicamente aceitável pode compreender um conservante. Um conservante pode ser utilizado para limitar a proliferação bacteriana na composição.
[000130] Exemplos adequados de conservantes são bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, álcool feniletílico e combinações dos mesmos. Preferencialmente, o conservante é cloreto de benzalcônio.
[000131] A quantidade de conservante na composição da divulgação pode ser de 0 a 1%, particularmente de 0,001 a 0,5%, mais particularmente de 0,005 a 0,1%, ainda mais particularmente de 0,01 a 0,04% em peso do conservante com base no volume da composição.
[000132] Em particular, o meio oftalmologicamente aceitável pode compreender um agente estabilizador. Um
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agente estabilizador pode ser usado para reduzir a
degradação ou estabilizar a composição durante o
armazenamento. [000133] Um exemplo de um agente estabilizante adequado é
o edetato dissódico. [000134] A quantidade de agente estabilizante na
composição da divulgação pode ser de 0 a 1%, em particular de 0,01 a 0,5%, e mais particularmente de 0,08 a 0,2% em peso de agente estabilizante com base no volume da composição.
[000135] Em particular, o meio oftalmologicamente aceitável pode compreender um eletrólito. Um eletrólito pode ser especialmente usado para tornar a composição isotônica.
[000136] Exemplos de eletrólitos adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio e combinações dos mesmos. De preferência, o eletrólito é o cloreto de sódio.
[000137] A quantidade de eletrólito na composição da divulgação pode ser 0 a 2%, particularmente de 0,1 a 1,5% e mais particularmente de 0,5 a 1% em peso de eletrólito com base no volume da composição.
IMPUREZAS [000138] A composição de acordo com a divulgação pode notavelmente existir a uma baixa concentração de impurezas.
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A baixa quantidade de impurezas na composição da divulgação resulta do processo de preparação especifico descrito a seguir, em particular as etapas especificas de aquecimento e arrefecimento implementadas no processo de preparação. [000139] Por conseguinte, a composição de acordo com a divulgação pode compreender menos de 2%, em particular menos de 1% e, mais particularmente, menos de 0,8% em peso de impurezas com base no peso do ingrediente farmacêutico ativo.
[000140] 0 termo impurezas destina-se a significar um produto que não foi voluntariamente introduzido na composição da divulgação, mas que foi gerado in sítu durante a fabricação da composição. Como tal, o termo impurezas engloba qualquer produto que não seja um ingrediente farmacêutico ativo, uma ciclodextrina, um complexo de ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina, um polímero, água, um conservante, um agente estabilizador e um eletrólito, conforme definido neste documento acima. As impurezas correspondem tipicamente a um subproduto ou a um produto de degradação do ingrediente farmacêutico ativo. A quantidade de impurezas na composição pode ser determinada por técnicas analíticas convencionais incluindo, por exemplo, cromatografia líquida, espectrometria de massa e/ou RMN. A quantidade de impurezas
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65/117 pode ser medida pouco depois, por exemplo, menos de 24
horas depois da preparação da composição ou após o
armazenamento da composição, por exemplo, até 2 anos do
armazenamento da composição, a 25° C.
[000141] Surpreendentemente, os inventores observaram que as composições da divulgação contendo ingredientes farmacêuticos ativos específicos eram particularmente propensas a gerar impurezas quando soluções aquosas ou suas suspensões foram aquecidas na presença de ciclodextrinas, por exemplo, de y-ciclodextrina, a uma temperatura acima de 120°C. No entanto, quantidades insignificantes de impurezas foram obtidas quando as composições foram preparadas de acordo com o método da divulgação descrito a seguir.
[000142] Por conseguinte, de acordo com uma concretização, a presente divulgação produz uma composição oftalmológica compreendendo, em um meio oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina; em que a composição compreende menos de 2%, em particular menos de 1%, e mais particularmente menos de 0,8% em peso de impurezas com base no peso do ingrediente farmacêutico ativo; em que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado do grupo consistindo em dexametasona, axitinibe, cediranibe, dovitinibe, motesanibe, pazopanibe, regorafenibe,
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66/117 losartana, olmesartona, dorzolamida, diclofenaco, nepafenaco e combinações dos mesmos; e em que a ciclodextrina é y-ciclodextrina. [000143] Em particular, quando o ingrediente ativo é a dexametasona, a composição da divulgação pode compreender menos de 0,5%, em particular, menos de 0,3%, e mais particularmente, menos de 0,2%, por enóis aldeídos de dexametasona (ou seja, uma mistura de isômeros Z e E) com base no peso da dexametasona.
[000144] Enóis aldeídos de dexametasona são dexametasona desidratada, que possuem as seguintes estruturas:
Figure BR112019011067A2_D0001
Isômero Z de enol aldeido de dexametasona Isômero E de enol aldeido de dexametasona [000145] Além disso, quando o ingrediente ativo é dexametasona, a composição da divulgação pode compreender menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, e mais particularmente menos de 0,2% em peso de dexametasona 16,17-insaturada com base no peso de dexametasona.
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67/117 [000146] A dexametasona
16,17-insaturada é uma dexametasona desidratada que possui a seguinte estrutura:
OH
Figure BR112019011067A2_D0002
16,17-dexametasona insaturada [000147] Em particular, quando o ingrediente ativo é a dexametasona, a composição da divulgação pode compreender menos de 0,5%, em particular, menos de 0,3%, e mais particularmente, menos de 0,2% em peso de dexametasona desidratada (ou seja, enóis aldeidos de dexametasona (ou seja, uma mistura de isômeros Z e E) e dexametasona 16,17insaturada, com base no peso da dexametasona.
[000148] Sabe-se que a dexametasona pode sofrer degradação catalisada por base e fotoquimica em soluções aquosas (E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197) e que o ingrediente farmacêutico ativo é submetido à decomposição oxidativa (R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via
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68/117 a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836) . A monografia da dexametasona na Farmacopeia Européia
(01/2014:0388 ) enumera 11 impurezas e produtos de
degradação e descreve um método para a sua detecção . A
Farmacopeia Britânica (2015, versão 19.0) possui uma
monografia sobre a suspensão de gota oftalmológica de dexametasona e lista 5 impurezas e produtos de degradação e um método para sua detecção. Para a estabilidade química máxima em soluções aquosas, o pH das suspensões de gota oftalmológica de dexametasona deve ser mantido entre cerca de 5,0 e cerca de 6,0. Acredita-se que o principal produto de degradação formado durante a preparação da suspensão de gota oftalmológica de dexametasona aquosa contendo ciclodextrina e a esterilização das gotas oftalmológicas em uma autoclave compreenda uma dexametasona 16,17-insaturada e uma mistura de isômeros E e Z de enóis aldeídos de dexametasona, formada pelo rearranjo de Mattox por meio da desidratação da dexametasona (B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compound under acidic and alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41). Devido ao impedimento esférico no caso da dexametasona, acredita-se que o produto principal seja o isômero Z do enol aldeido da
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69/117 dexametasona. Este produto de degradação não está listado nas farmacopeias. Anteriormente, a dexametasona 16,17insaturada foi detectada em soluções de dexametasona parenterais que foram aquecidas a cerca de 75°C durante cerca de 10 dias (M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334), que também é um produto de degradação desidratado da dexametasona e, como os autores não analisaram o produto, eles provavelmente detectaram os enóis aldeídos. Anteriormente, um grupo japonês descreveu os dois enóis aldeídos e os produtos de degradação 16-17insaturados de betametasona, ambos por catálise ácida (T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100, 72-80). A energia de ativação aparente para a taxa de degradação de dexametasona para formar dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeídos de dexametasona em solução aquosa de y-ciclodextrina é anormalmente elevada e, assim, esses produtos de degradação não são essencialmente formados em temperatura ambiente. A presença de ciclodextrina nas gotas oftalmológicas aquosas
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70/117 parece promover a desidratação da dexametasona durante a
autoclavagem para formar dexametasona 16, 17-insaturada e
uma mistura de isômeros E e Z dos enóis aldeidos de
dexametasona.
[000149] Em soluções aquosas, o diclofenaco é
relativamente estável à temperatura ambiente quando
protegido da luz e oxigênio (R. Chadaha , N. Kashid, D. V.
S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635) . Embora tenha sido demonstrado que a β-ciclodextrina estabiliza o diclofenaco em soluções aquosas de cerca de pH 7, observamos que a γ-ciclodextrina pode acelerar a degradação durante a autoclavagem, provocando uma coloração intensa de soluções aquosas de diclofenaco.
[000150] Aqui, os requerentes averiguaram surpreendentemente que o método reivindicado fornece soluções e microssuspensões compreendendo complexos de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina que são estáveis em solução aquosa. Por exemplo, o método reivindicado fornece uma solução de gota oftalmológica de dexametasona/y-ciclodextrina na qual são formadas quantidades muito baixas de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona. Além disso, esta
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71/117 divulgação fornece uma solução de diclofenaco/γciclodextrina na qual não se observa produto de degradação ou sedimentação durante pelo menos cerca de 12 meses. Estas gotas oftalmológicas aquosas contendo γ-ciclodextrina também têm o benefício de terem um aumento de 10 a 100 vezes, no caso da dexametasona, um aumento de cerca de 30 vezes, na concentração de ingrediente farmacêutico ativo dissolvido, e têm o tamanho de partícula desejado para alcançar a máxima difusão do fármaco.
COMPOSIÇÃO DE DEXAMETASONA [000151] De acordo com uma concretização particularmente preferencial, a presente divulgação fornece uma composição oftalmológica de dexametasona compreendendo, em um meio oftalmologicamente aceitável, um complexo sólido compreendendo dexametasona e γ-ciclodextrina.
[000152] Em uma concretização, a composição de dexametasona oftalmológica da divulgação compreende menos de 0,5%, em particular, menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeídos de dexametasona com base no peso de dexametasona.
[000153] Em outra concretização, a composição de dexametasona oftalmológica da divulgação compreende um polímero, conforme definido neste documento acima. A
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72/117 viscosidade da dita composição de dexametasona oftalmológica pode ser de 4 a 14 cP, preferencialmente de 5 a 13 cP, e mais preferencialmente de 6 a 12 cP.
[000154] Ainda em outra concretização, a composição de dexametasona oftalmológica da divulgação compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de 16, 17-dexametasona insaturada e enóis aldeídos de dexametasona com base no peso da dexametasona; a composição oftalmológica de dexametasona da divulgação compreende um polímero; e a viscosidade da composição oftalmológica de dexametasona é de 4 a 14 cP, de preferência de 5 a 13 cP, e mais preferencialmente de 6 a 12 cP.
[000155] A concentração de dexametasona na composição of talmológica da divulgação pode ser de 10 mg/mL a 20 mg/mL. Como tal, a quantidade de dexametasona na composição da divulgação é muito superior às composições de dexametasona conhecidas que compreendem uma concentração de dexametasona de cerca de 1 mg/mL onde cerca de 0,1 mg/mL está em solução. Em particular, a concentração de dexametasona na composição oftalmológica da divulgação pode ser de cerca de 15 mg/mL, em que cerca de 4 mg/mL está em solução.
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73/117 [000156] Particularmente, de 60 a 95% em peso, e mais particularmente, de 70 a 90% em peso da dexametasona na composição pode estar na forma de um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[000157] Mais particularmente, de 5 a 40% em peso, em particular, de 10 a 30% em peso da dexametasona na composição pode estar na forma dissolvida. A forma dissolvida inclui dexametasona não complexada que é dissolvida na fase líquida, complexos de dexametasona e ciclodextrina que são dissolvidos na fase líquida e nanopartículas hidrossolúveis consistindo em agregados de complexo de dexametasona/ciclodextrina.
[000158] Preferencialmente, de 0% a 0,5% em peso da dexametasona na composição pode estar na forma sólida não complexada. Como tal, a composição da divulgação pode ser substancialmente isenta de partículas sólidas não complexadas de dexametasona.
[000159] Em uma concretização, a microssuspensão pode compreender cerca de 70% a cerca de 99% de dexametasona nas microparticulas e cerca de 1% a cerca de 30% da dexametasona nas nanopartículas. Mais particularmente, a microssuspensão pode compreender cerca de 80% da dexametasona nas microparticulas com um diâmetro de cerca
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74/117 de 1 μη a cerca de 10 μη e cerca de 20% da dexametasona nas nanopartículas.
[000160] Em outra concretização, a microssuspensão pode compreender de 40% a 99% de dexametasona nas microparticulas e cerca de 1% a cerca de 60% da dexametasona nas nanopartículas ou complexos hidrossolúveis de dexametasona/v-ciclodextrina. Em particular, a microssuspensão pode compreender cerca de 80% a 90% de dexametasona em microparticulas com um diâmetro de cerca de 1 pm a cerca de 10 pm, e cerca de 10% a 20% da dexametasona nas nanopartículas ou em complexos hidrossolúveis de dexametasona/γ-ciclodextrina.
[000161] A quantidade de ciclodextrina na composição de dexametasona of talmológica pode ser de 1 a 25%, em particular de 5 a 20%, mais particularmente de 10 a 18% e ainda mais particularmente de 12 a 16%, em peso, de γciclodextrina, com base no volume da composição.
[000162] Além da γ-ciclodextrina, a composição oftalmológica da divulgação pode compreender ainda αciclodextrina, β-ciclodextrina e/ou um derivado de ciclodextrina hidrossolúvel, como definido acima.
[000163] A composição de dexametasona oftalmológica da divulgação compreende um meio oftalmologicamente aceitável, como definido acima.
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75/117 [000164] De acordo com uma concretização preferencial, ο meio oftalmologicamente aceitável compreende água e, opcionalmente, um aditivo selecionado do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos, como definido acima.
[000165] Em uma concretização particularmente preferencial, a composição de dexametasona oftalmológica compreende:
- de 1 a 2% de dexametasona, por exemplo 1,5% de
dexametasona;
- de 12 a 16% de g-ciclodextrina, por exemplo, 14% de γ-
ciclodextrina - de 2,2 r a 2,8% de polímero, por exemplo, 2,5% de
poloxâmero;
- de 0 a 0 ,2% de agente estabiliz ador, por exemplo, 0, 1%
de edetato dissódico;
- de 0 a 1% de eletrólito, por exemplo, 0,57% de cloreto de sódio; e
- água;
em que as % são % em peso com base no volume da composição.
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES OFTALMOLÓGICAS DE ACORDO COM A DIVULGAÇÃO
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76/117 [000166] As composições da divulgação podem ser obtidas ou são obtidas pelos métodos a seguir. Todas as concretizações, citações preferenciais e exemplos particulares citados nas seções anteriores aplicam-se igualmente aos métodos da divulgação e às composições obtidas com os métodos da divulgação.
[000167] Em uma primeira concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão;
b) aquecer a suspensão a uma temperatura TI inferior a
120°C durante um tempo t até que o ingrediente farmacêutico ativo e a ciclodextrina estejam substancialmente dissolvidos no meio oftalmologicamente aceitável; e
c) resfriar a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[000168] No método da primeira concretização, o ingrediente farmacêutico ativo e a ciclodextrina podem ser suspensos em um meio oftalmologicamente aceitável para
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77/117 formar uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão pode, então, ser aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até que tanto o ingrediente farmacêutico ativo como a ciclodextrina sejam dissolvidos no meio oftalmologicamente aceitável, e nenhum produto de degradação seja formado. Após o ingrediente farmacêutico ativo e a ciclodextrina serem dissolvidos, a suspensão leitosa pode se transformar em uma solução substancialmente límpida. A solução resultante pode, em seguida, ser arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina sólido.
[000169] Em uma segunda concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender uma ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão;
b) aquecer a suspensão até que a ciclodextrina seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
c) adicionar um ingrediente farmacêutico ativo na forma sólida na solução da etapa b) a uma temperatura TI inferior a 120°C e aquecer a mistura
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78/117 a uma temperatura TI inferior a 120°C por um tempo t até que o ingrediente farmacêutico ativo seja substancialmente dissolvido no meio oftalmologicamente aceitável; e
d) resfriar a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[000170] No método da segunda concretização, uma ciclodextrina pode ser suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável para produzir uma suspensão de aparência leitosa. A suspensão de ciclodextrina pode ser aquecida durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até que a ciclodextrina seja dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. Um ingrediente farmacêutico ativo pode ser adicionado na forma sólida à solução aquosa aquecida, enquanto se agita a solução. O aquecimento pode ser realizado durante um tempo suficiente a uma temperatura suficiente até que o ingrediente farmacêutico ativo seja dissolvido no meio oftalmologicamente aceitável, e nenhum produto de degradação seja formado. A solução resultante pode ser arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina sólido.
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79/117 [000171] Em uma terceira concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender um ingrediente farmacêutico ativo em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que o ingrediente farmacêutico ativo seja substancialmente dissolvido no meio oftalmologicamente aceitável;
b) suspender uma ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que a ciclodextrina seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
c) misturar as composições da etapa a) e da etapa b) a uma temperatura TI inferior a 120°C e aquecer a mistura a uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t; e
d) resfriar a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de um ingrediente farmacêutico ativo e uma ciclodextrina.
[000172] No método da terceira concretização, um ingrediente farmacêutico ativo pode ser suspenso em um meio
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80/117 oftalmologicamente aceitável isento de ciclodextrina. A suspensão resultante pode ter uma aparência leitosa. Separadamente, uma ciclodextrina pode ser suspensa em um meio oftalmologicamente aceitável isento de ingrediente farmacêutico ativo. A suspensão resultante pode ter uma aparência leitosa. As duas suspensões podem ser aquecidas ou esterilizadas, por exemplo, por aquecimento em uma autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Em seguida, as duas suspensões ou soluções quentes podem ser misturadas em conjunto e a mistura pode ser aquecida até que o complexo de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina se formar, e nenhum produto de degradação se formar. A solução resultante pode ser arrefecida a uma taxa suficiente para produzir uma microssuspensão compreendendo um complexo de ingrediente farmacêutico ativo/ciclodextrina sólido.
[000173] A composição oftalmológica obtida com os métodos da primeira, da segunda e da terceira concretizações pode compreender menos de 2%, em particular menos de 1% e, mais particularmente, menos de 0,8% em peso de impurezas com base no peso do ingrediente farmacêutico ativo.
[000174] A presente divulgação também fornece métodos para a preparação das composições oftalmológicas de dexametasona de acordo com a divulgação.
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81/117 [000175] Por conseguinte, em uma quarta concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender dexametasona e γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão;
b) aquecer a suspensão até uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t até que a dexametasona e a γ-ciclodextrina estejam substancialmente dissolvidas no meio oftalmologicamente aceitável; e
c) arrefecer a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[000176] Em uma quinta concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão;
b) aquecer a suspensão até que a γ-ciclodextrina seja dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
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c) adicionar dexametasona na forma sólida na solução da etapa b) a uma temperatura TI inferior a 120°C e aquecer a mistura a uma temperatura TI inferior a 120°C por um tempo t até que a dexametasona seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável; e
d) arrefecer a solução resultante até uma temperatura
T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[000177] Em uma sexta concretização, o método de preparação de uma composição oftalmológica compreende as etapas de:
a) suspender dexametasona em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que a dexametasona seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
b) suspender γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que a γciclodextrina seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
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c) misturar as composições das etapas a) e b) a uma temperatura T1 inferior a 120°C e aquecer a mistura a uma temperatura T1 inferior a 120°C durante urn tempo t; e
d) arrefecer a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
[000178] As composições oftalmológicas obtidas com os métodos da terceira, da quarta e da quinta concretizações pode compreender menos de 0,5%, em particular, menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeídos de dexametasona com base no peso de dexametasona.
[000179] A etapa de aquecimento dos métodos da divulgação é realizada a uma temperatura TI inferior a 120°C, de modo a evitar a geração de impurezas. Em particular, a temperatura TI pode ser de 80 a 110°C, mais particularmente, de 85 a 105°C, e ainda mais particularmente, de 90 a 100°C.
[000180] A etapa de aquecimento dos métodos da divulgação é realizada durante um tempo t. Em particular, o tempo de aquecimento t é de 5 minutos a 2 horas, mais
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84/117 particularmente, de 10 minutos a 1 hora, e ainda mais particularmente, de 15 a 30 minutos.
[000181] Durante o ciclo de aquecimento, o ingrediente farmacêutico ativo e/ou a ciclodextrina são dissolvidos e o complexo do ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina é formado. O aquecimento é realizado por qualquer método ou meio conhecido pelos técnicos versados no assunto. Em concretizações preferenciais, o aquecimento é realizado com uma autoclave ou um reator encamisado com vapor.
[000182] A etapa de arrefecimento dos métodos da divulgação diminui a temperatura da composição desde a temperatura TI até a temperatura T2, de modo a precipitar o complexo sólido do ingrediente farmacêutico ativo e de ciclodextrina. Em particular, a temperatura T2 pode ser de 10 a 40°C, mais particularmente, de 15 a 35°C, e ainda mais particularmente, de 20 a 30°C.
[000183] A taxa de arrefecimento dos métodos da divulgação pode ser alcançada abaixando a temperatura TI até a temperatura T2 com uma taxa de 1 a 25°C/min, em particular, de 2 a 20°C/min, e mais particularmente, de 5 a 18°C/min. [000184] 0 arrefecimento pode ser realizado por qualquer método ou meio conhecido pelos técnicos versados no assunto. Em concretização preferenciais, o arrefecimento é
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85/117 conseguido com um banho de gelo ou um reator encamisado com um agente refrigerante.
[000185] Nos métodos de algumas concretizações exemplificativas, por exemplo, na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta e sexta concretizações, a suspensão da etapa a) pode compreender ainda um polímero, como definido acima. Nos métodos da terceira e da sexta concretizações, a suspensão da etapa b) pode compreender ainda um polímero, como definido acima. Quando a suspensão inicial compreende um polímero, parte do polímero pode ser absorvido dentro do complexo sólido e/ou parte do polímero pode ser revestido na superfície do complexo sólido. A microssuspensão obtida com o método da divulgação pode, assim, compreender um complexo de micropartícuias de fármaco/ciclodextrina/polímero. O dito complexo fármaco/ciclodextrina/polímero pode compreender um revestimento polimérico.
[000186] Quando um polímero é introduzido na suspensão inicial dos métodos da divulgação, a composição oftalmológica obtida com os ditos métodos pode exibir uma viscosidade de 4 a 14 cP, preferencialmente de 5 a 13 cP, e mais preferencialmente de 6 a 12 cP.
[000187] A viscosidade das composições obtidas com os métodos da divulgação é maior do que a das composições
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86/117 obtidas com os métodos de fabricação conhecidos. Sem desejar se ater à teoria, os requerentes acreditam que a implementação da etapa de arrefecimento controlado do método, em particular, com uma taxa de arrefecimento de 1 a 25°C/min, após a etapa de aquecimento, permite que menos polímero seja incluído no complexo sólido e, portanto, mais polímero seja encontrado em solução, aumentando assim a viscosidade da formulação. Portanto, o processo de fabricação original revelado no presente pedido permite
obter novas formulações com viscosidade aumentada com
quantidades semelhantes de polímero, ciclodextrina e
ingrediente farmacêutico ativo, como as formulações da
técnica anterior.
[000188] Nos métodos das concretizações exemplificativas, por exemplo, nas primeira, segunda, terceira, quarta, quinta e sexta concretizações, o meio oftalmologicamente aceitável pode compreender água e, opcionalmente, um aditivo selecionado do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos.
[000189] Em concretizações exemplificativas, por exemplo, nas primeira, segunda, quarta e quinta concretizações, o meio oftalmologicamente aceitável da etapa a) pode compreender água e, opcionalmente, um aditivo selecionado
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87/117 do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos.
[000190] Em outros métodos exemplificadores, por exemplo, nas terceira e sexta concretizações, o meio oftalmologicamente aceitável da etapa a) pode compreender apenas água e o meio oftalmologicamente aceitável da etapa b) pode compreender água e, opcionalmente, um aditivo selecionado do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos.
[000191] Em concretizações alternativas, por exemplo, os métodos nas terceira e sexta concretizações, o meio oftalmologicamente aceitável da etapa b) pode compreender apenas água e o meio oftalmologicamente aceitável da etapa a) pode compreender água e, opcionalmente, um aditivo selecionado do grupo consistindo em um conservante, um agente estabilizador, um eletrólito, um agente tamponante e combinações dos mesmos.
USOS DA COMPOSIÇÃO DA DIVULGAÇÃO [000192] As composições oftalmológicas da divulgação podem ser para uso no tratamento de uma condição ocular, em particular, de uma condição ocular anterior ou de uma condição ocular posterior, mais particularmente, de uveíte,
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88/117 edema macular, degeneração macular, descolamento da retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (RVP), oftalmia simpática, sindrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal e oclusão vascular. As composições da divulgação podem ser particularmente úteis no tratamento da uveite, edema macular, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (RVP) e oclusões vasculares.
[000193] A composição oftalmológica de dexametasona de acordo com a divulgação pode ser particularmente usada para o tratamento de edema macular. Neste caso, a composição oftalmológica de dexametasona de acordo com a divulgação pode ser administrada topicamente ao olho em uma quantidade de 1 gota de composição três vezes ao dia. A quantidade de dexametasona na dita composição pode ser de 1 a 2%, em particular, de 1,5% em peso de dexametasona com base no volume da composição.
[000194] As composições da divulgação não precisam ser administradas tão frequentemente quanto as composições tópicas de dexametasona, ou seja, 1 gota da composição seis vezes ao dia. De fato, devido à viscosidade aumentada da composição, os complexos sólidos da composição da divulgação exibem maior tempo de contato na superfície do
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89/117 olho em comparação com as composições conhecidas que aumentam a biodisponibilidade do ingrediente farmacêutico ativo.
[000195] A presente divulgação também abrange o uso da composição oftalmológica da divulgação como uma solução de gota oftalmológica.
MÉTODOS DE MEDIÇÃO
DIÂMETRO [000196] 0 diâmetro de uma partícula, tal como um complexo sólido de ingrediente farmacêutico ativo e ciclodextrina, pode corresponder ao diâmetro D50 da partícula. O diâmetro D50 também é conhecido como o diâmetro mediano ou o valor médio da distribuição de tamanho de partícula. O diâmetro D50 corresponde ao valor do diâmetro de partículas a 50% na distribuição cumulativa. Por exemplo, se D50 for 5 pm, então 50% das partículas na amostra serão maiores do que 5 pm e 50% menores do que 5 pm. O diâmetro D 50 é normalmente usado para representar o tamanho de partícula de um grupo de partículas.
[000197] 0 diâmetro e/ou o tamanho de uma partícula ou complexo pode ser medido de acordo com qualquer método conhecido pelos técnicos versados no assunto. Por exemplo, o diâmetro D50 é medido por análise de tamanho de partícula por difração a laser. Geralmente, existe um número limitado
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90/117 de técnicas para medir/avaliar as partículas de ciclodextrina/fármaco ou o diâmetro e/ou o tamanho do complexo. Em particular, os técnicos versados no assunto sabem que as propriedades físicas (por exemplo, o tamanho de partícula, o diâmetro, o diâmetro médio, o tamanho de partícula médio, etc.) são tipicamente avaliados/medidos usando técnicas limitadas e típicas conhecidas. Por exemplo, tais técnicas conhecidas são descritas em Int. J. Pharm. 493 (2015), 86-95, citado acima no parágrafo [00076], que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Além disso, tais técnicas de medição/avaliação limitadas e conhecidas eram conhecidas na técnica, tal como evidenciado por outras referências técnicas tais como, por exemplo, a Farmacopeia Européia (2.9.31 Particle size analysis by laser diffraction, janeiro de 2010), e Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Capitulo 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, páginas 33-94, Springer, 2016, que também são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.
[000198] Para o tamanho de partícula de complexos compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo diferente da dexametasona, o tamanho de partícula é medido por
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91/117 análise de tamanho de partícula por difração a laser, de acordo com a Farmacopeia Européia 2.9.31.
[000199] Para o tamanho de partícula de complexos compreendendo dexametasona, o tamanho de partícula é medido por análise de tamanho de partícula por difração a laser, de acordo com a Farmacopeia Européia 2.9.31, com os seguintes parâmetros:
Sistema: Malvern Mastersizer 3000 com dispersor hidro MV Aproximação de Fraunhofer Dispersante: água índice de refração do dispersante: 1,33 Tempo de medição: 1 segundo
Tempo de medição do sinal de fundo: 10 segundos Velocidade do agitador: 1200 rpm Faixa de obscurecimento: 1 a 20% Modelo: padrão
Preparação da amostra: Homogeneização das gotas oftalmológicas sob agitação
Tamanho da amostra: adição de 0,5 ml de gota oftalmológica ao dispersor Limpeza: enxaguar duas vezes com o dispersante (água) e iniciar uma medição, verificando se a potência do
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92/117 feixe é inferior a 120 unidades nos primeiros canais, e carregar um sinal de fundo.
VISCOSIDADE [000200] A viscosidade de uma composição corresponde à viscosidade dinâmica da dita composição. A viscosidade é medida a 25°C com um viscosimetro digital Brookfield. A viscosidade de uma composição é medida logo após, ou seja, menos de 24 horas após a preparação da composição.
PORCENTAGEM DE FÁRMACO NO COMPLEXO SÓLIDO E PORCENTAGEM DE FÁRMACO DISSOLVIDO [000201] A quantidade de fármaco na forma de complexos sólidos e a quantidade de fármaco dissolvido é obtida por centrifugação da composição a 6000 rpm a uma temperatura de 22 a 230°C durante 20 a 30 minutos.
[000202] A quantidade de fármaco dissolvido corresponde à quantidade de fármaco no sobrenadante, medida por cromatografia liquida de alta eficiência.
A porcentagem de fármaco na forma de um complexo sólido é obtida com a seguinte fórmula:
(fármaco total - fármaco dissolvido) % de fármaco em complexo sólida = ------------------------------------ X 100
Fármaco total em que:
fármaco total é a quantidade total de fármaco introduzida na composição em mg/mL; e
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93/117 fármaco dissolvido é a quantidade de fármaco no sobrenadante em mg/mL.
[000203] A porcentagem de fármaco dissolvido é obtida com a seguinte fórmula: EXEMPLOS [000204] Os exemplos a seguir são detalhados apenas a título de ilustração e não devem ser interpretados como limitativos em espírito ou em escopo, e muitas modificações tanto de materiais como de métodos serão evidentes para os técnicos versados no assunto. EXEMPLO 1 [000205] A composição das gotas oftalmológicas de dexametasona aquosas é como a seguir: dexametasona (1,50%), y-ciclodextrina (14,00%), poloxâmero 407 (2,50%), cloreto de benzalcônio (0,02%), edetato dissódico (0,10%) e cloreto de sódio (0,57%) em água purificada, todos em %p/v. Cinco métodos diferentes são aplicados.
[000206] El: dissolver ou suspender os ingredientes, incluindo a dexametasona, em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos. Os frascos compreendendo uma solução aquosa substancialmente límpida são removidos da autoclave e ficam turvos sob arrefecimento até à temperatura ambiente. As partículas sólidas são analisadas por espectroscopia infravermelho com
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94/117 transformada de Fourier (FTIR), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e difração de raio-x (XRD), indicando que as partículas sólidas compreendem os complexos de dexametasona/γ-ciclodextrina.
[000207] F2: dissolver ou suspender os ingredientes, incluindo dexametasona, em água pura e aquecer a mistura durante 30 minutos a 90°C para formar uma solução límpida. Aquecer ainda mais a 90°C durante 15 minutos, a solução é deixada arrefecer e fica turva sob temperatura ambiente, atingindo a temperatura ambiente dentro de aproximadamente 3 horas.
[000208] F3: dissolver ou suspender os excipientes farmacêuticos em água pura, aquecer a mistura a 90°C até formar uma solução límpida e, em seguida, adicionar pó de dexametasona sólida à solução quente. Quando a dexametasona é dissolvida (sob agitação durante 15 minutos), a solução é deixada arrefecer e fica turva sob temperatura ambiente, atingindo a temperatura ambiente dentro de aproximadamente 3 horas.
[000209] F4: dissolver ou suspender os excipientes farmacêuticos em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121 °C durante 20 minutos para formar uma solução límpida. Após arrefecer até 95°C, pó de dexametasona sólido é adicionado à solução. Quando
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95/117 dexametasona é dissolvida (sob agitação durante 15 minutos), a solução é deixada arrefecer e fica turva sob temperatura ambiente, atingindo a temperatura ambiente dentro de aproximadamente 3 horas.
[000210] F5: dissolver ou suspender os excipientes farmacêuticos em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos para firmar uma solução límpida. Após arrefecer até 95°C, o pó de dexametasona sólido é adicionado à solução. Ao dissolver a dexametasona (sob agitação durante 15 minutos), a solução é rapidamente arrefecida até à temperatura ambiente (durante 20 minutos), se tornando turva com o arrefecimento.
[000211] F6: os excipientes foram separados em duas partes, A e B. Na parte A, todos os excipientes, exceto γciclodextrina, foram dissolvidos em água pura a 80°C e, na parte B, γ-ciclodextrina foi suspensa (ou dissolvida) separadamente em água pura a 80°C. A dexametasona foi adicionada à mistura excipiente imediatamente antes da esterilização. As duas partes da mistura excipiente em água contendo dexametasona (parte A) e γ-ciclodextrina suspensa (ou dissolvida) em água (parte B) , foram esterilizadas a 121°C durante 15 minutos. Após a esterilização, a γciclodextrina estéril foi adicionada ao restante dos excipientes estéreis a 95°C. Em outras palavras, as partes
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A e B foram misturadas. Após agitar durante 15 minutos, a solução foi rapidamente arrefecida até à temperatura ambiente (durante 20 minutos) para formar uma suspensão turva. F6 não continha cloreto de benzalcônio. TABELA 1 [000212] Resultados dos estudos de formação de microparticulas .
Média de três determinações ± desvio padrão.
Formulação
El F2 F3 F4 F5 F6
pH 4,5 5, 1 5, 0 5, 0 4,7 4,7
Fração de dexametasona sólida (%) 87,610 , o 70,810 , o 68,110 , 1 73,010 87,110 , 1 83,910 , 6
Fração de γciclodextrina sólida (%) 91,610 , o 89,613 , 4 90,113 , 4 88,810 , o 89,910 , o -
Viscosidade a 3,6810 6,4810 6,6410 8,1810 8,6710 11,110
25°C (cP) ,29 , 07 , 12 , 05 , 30 , 1
Tamanho médio de partícula (pm) 4,412, 7 3, 6 3,3
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97/117 [000213] Os resultados mostram que o rápido resfriamento (F5) fornece uma microssuspensão onde mais de cerca de 80% do ingrediente farmacêutico ativo e γ-ciclodextrina estão na fase sólida como complexos de ingrediente farmacêutico ativo/Y-ciclodextrina e onde a maior parte do polímero está em solução aquosa (ou seja, tem a viscosidade mais alta). F1 se assenta com o passar do tempo, mas é capaz de ser redispersa com alguma agitação. No entanto, F5 tem uma baixa tendência para se assentar ao longo do tempo e é prontamente redisperso sob agitação. Assim, F5 apresenta uma significativa maior estabilidade física do que o F1. EXEMPLO 2 [000214] A composição das gotas oftalmológicas de irbesartana aquosas é como a seguir: irbesartana (2,0%), yciclodextrina (10,00%), HPMC (0,20%), tiloxapol (0,10%), cloreto de benzalcônio (0,02%), edetato dissódico (0,10%) e cloreto de sódio (0,50%) em água purificada, todos em %p/v. Três métodos diferentes são aplicados:
[000215] F7: dissolver ou suspender os ingredientes, incluindo irbesartana, em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos para formar uma solução límpida. A solução aquosa límpida é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e tornar-se turva.
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98/117 [000216] F8: dissolver ou suspender os excipientes farmacêuticos em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos para firmar uma solução límpida. Após arrefecer até 95°C, adiciona-se pó de irbesartana sólido à solução. Quando irbesartana é dissolvida (15 minutos), a solução é deixada arrefecer e fica turva sob temperatura ambiente, atingindo a temperatura ambiente dentro de aproximadamente 3 horas.
[000217] F9: dissolver ou suspender os excipientes farmacêuticos em água pura e autoclavar a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos para firmar uma solução límpida. Após arrefecer até 95°C, adiciona-se pó de irbesartana sólido à solução. Quando irbesartana é dissolvida (15 minutos), a solução é rapidamente arrefecida até à temperatura ambiente (dentro de 20 minutos) e fica turva.
[000218] Para a formulação F7, a formulação pode ter uma fração de fármaco sólido de 54%, uma viscosidade a 25°C (cP) de 4,36 e um tamanho de partícula médio (pm) de 2,44.
EXEMPLO 3 [000219] A desidratação da dexametasona durante a preparação das gotas oftalmológicas aquosas de dexametasona descrita no Exemplo 1 (formulações Fl, F2, F3, F4, F5 e F6) é determinada pela determinação quantitativa da
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99/117 dexametasona 16,17-insaturada e dos endis aldeidos de dexametasona nas gotas oftalmológicas após a fabricação. As formulações F12, F13 e F14 são preparadas como descrito em Fl, ou seja, dissolvendo ou suspendendo os ingredientes, incluindo a dexametasona, em água pura e autoclavando a mistura em um frasco selado a 121°C durante 20 minutos. Os frascos aquosos substancialmente límpidos são removidos da autoclave e tornam-se turvos após arrefecimento em condições ambientes. A composição de F12 é idêntica à Fl, mas não contém γ-ciclodextrina. F13 compreende dexametasona e γ-ciclodextrina suspensas em água pura. F14 compreende dexametasona suspensa em água pura. O efeito dos excipientes e dos métodos de preparação na formação da dexametasona 16,17-insaturada e dos enóis aldeidos de dexametasona é apresentado como a fração (em %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17insaturada e os enóis aldeidos de dexametasona.
TABELA 2
Formulação
Fl F2 F3 F4 F5 F6 F12 F13 F14
Autoclavagem X X X X X
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100/117
a 121°C durante 20 min. com dexametasona
Aquecimento até 90°C durante 15 min com dexametasona X X X X X
Compreende γciclodextrina Sim Sim Sim Sim Sim Sim Não Sim Não
pH 4,5 5, 1 5, 0 5, 0 4,7 4, 8
Fração de dexametasona em solução 12,4 29, 2 31,9 27,0 12,9 16,1 1, 17 4,16 5, 73
Fração degradada em dexametasona 16,17insaturada e enóis aldeídos (%) 1,45 0,16 0, 11 0, 11 0, 08 0,20 0, 18 1,34 0, 13
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101/117 [000220] Os resultados apresentados na Tabela 2 mostram que a formação de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeídos de dexametasona é catalisada pela presença de γciclodextrina durante o aquecimento em autoclave, a formulação F1 (compreende todos os excipientes) e a F13 (compreende γ-ciclodextrina, mas não os outros excipientes). Muito menos dexametasona 16,17-insaturada e os enóis aldeídos de dexametasona são formados na formulação de gota oftalmológica aquosa quando γciclodextrina é removida da formulação (F12) ou quando as gotas oftalmológicas são preparadas por aquecimento a 90°C durante 15 minutos (F2, F3 e F4). Pouca ou nenhuma dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeídos de dexametasona são formados nas gotas oftalmológicas durante o armazenamento à temperatura ambiente (22 a 23°C) por mais de 12 meses. Durante a formulação de F6, a suspensão aquosa de γ-ciclodextrina e, separadamente, a suspensão aquosa contendo dexametasona e todos os outros ingredientes, exceto γ-ciclodextrina, foram autoclavadas a 121°C durante 15 minutos. Após a autoclavagem, as duas suspensões/soluções foram arrefecidas a 95°C antes da mistura e, em seguida, adicionalmente arrefecidas até à temperatura ambiente (consulte o Exemplo 1) . Apenas uma pequena quantidade de dexametasona 16,17-insaturada e de
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102/117 enóis aldeidos de dexametasona é formada na formulação de gota oftalmológica aquosa quando a dexametasona é esterilizada na ausência de γ-ciclodextrina. EXEMPLO 4 [000221] A quantidade de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona formados, apresentada como a fração (em %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeidos de dexametasona em gotas oftalmológicas aquosas depois sem autoclavagem (ou seja, aquecimento a 121°C durante 20 minutos) uma vez, duas vezes e três vezes, é mostrada na
Tabela 3. TABELA 3
pH Número de ciclos de autoclavagem
0 1 2 3
2,5 0, 08% 1, 06% 2,29% 3, 12%
4, 0 0, 08% 1, 14% 2,19% 3, 03%
5, 5 0, 08% 1,22% 2,27% 3,46%
7, 0 0, 08% 0, 86% 1, 64% 2,57%
[000222] A quantidade de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona formados, apresentada como a fração (em %) de dexametasona degradada para formar dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeidos de
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103/117 dexametasona em gotas oftalmológicas aquosas depois sem autoclavagem (ou seja, aquecimento a 121°C durante 20 minutos) uma vez, duas vezes e três vezes, é mostrada abaixo.
[000223] A formação de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona é observada em todos os quatro pHs testados. Entretanto, menos dexametasona 16,17insaturada e enóis aldeidos de dexametasona são formados em pH 7,0 do que em pH 5,5, onde apareceram outros produtos de degradação. De acordo com a Farmacopeia Britânica 2015 (versão 19.0), o pH da suspensão aquosa de dexametasona deve ser entre 5,0 e 6,0. EXEMPLO 5 [000224] A degradação da dexametasona em El foi investigada a 25°C, 40°C, 60°C, 70°C e 95°C. As constantes da taxa de primeira ordem aparentes para o desaparecimento de dexametasona foram determinadas, e a energia de ativação aparente foi calculada com a ajuda da equação de Arrhenius. A equação também foi usada para estimar a constante de velocidade de primeira ordem para o desaparecimento da dexametasona a 25°C. O tempo até a degradação de 10% (tgo; o tempo de armazenamento) e 0,5% (t99,s) também foi calculado a partir das constantes de velocidade.
TABELA 4
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104/117 [000225] Constante de velocidade de primeira ordem para a degradação da dexametasona na formulação de gota oftalmológica aquosa compreendendo γ-ciclodextrina (ou seja, F5) em pH 7,0.
25°C 40°C 60°C 70°C 95°C
Constante de velocidade de primeira ordem (k em tr1) 1,442 · 10~ 7 2,483-10- 6 2,476-10- 5 2,044-10- 4 3,277-10- 3
Tempo de armazenamento (tgo em dias) 30,444 1,768 177 21,5 1,3
Tempo para degradação de 0,5% (t99,5 em horas) 34,761 2,018 202 24,5 1,5
Energia de ativação aparente (Ea) 32.2 — = 134.5 —
Tempo de armazenamento 83,4 anos
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estimado (tgo) a 25°C
Tempo estimado para degradação de 0,5% (t99,5) a 25°C 4,0 anos
[000226] Em geral, os valores de Ea variam de cerca de 50 a 85 kJ/mol e valores acima de 100 kJ/mol são muito incomuns. 0 valor aparente de Ea para a desidratação da dexametasona em solução aquosa de y-ciclodextrina para formar dexametasona 16,17-insaturada e os enóis aldeidos de dexametasona é de 134,5 kJ/mol e, assim, a dexametasona 16,17-insaturada e os enóis aldeidos de dexametasona são formados apenas em soluções de aquosas de γ-ciclodextrina a temperaturas excepcionalmente altas.
EXEMPLO 6 [000227] 0 efeito da taxa de resfriamento sobre o tamanho das microparticulas é examinado. O veículo da gota oftalmológica de dexametasona contém y-ciclodextrina (14,00%), poloxâmero 407 (2,50%), cloreto de benzalcônio (0,02%), edetato dissódico (0,10%) e cloreto de sódio (0,57%) em água purificada, todos em %p/v. O veículo é aquecido em uma autoclave (a 121°C durante 20 min) em um
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106/117 frasco selado para formar uma solução substancialmente límpida. Após arrefecer até 95°C, pó de dexametasona sólido (1,50% p/v) é adicionado à solução. Depois de a dexametasona se dissolver (sob agitação durante 15 minutos), a solução é dividida em pequenas porções (cerca de 5 ml) e é colocada em água a diferentes temperaturas ajustada com termostato. As mudanças de temperatura são registradas em relação ao tempo. O tamanho de partícula e a viscosidade das suspensões resultantes são determinados. EXEMPLO 7 [000228] 0 efeito do tempo e da temperatura de esterilização, e o efeito do tempo de mistura, são examinados no caso da formulação F6. As formulações são preparadas como descrito no exemplo 1. Durante a formulação de F6, a suspensão aquosa de γ-ciclodextrina (parte B) e, separadamente, a suspensão aquosa contendo dexametasona e todos os outros ingredientes, exceto γ-ciclodextrina (parte A) foram autoclavadas a 121 °C durante 15 minutos. Após a autoclavagem, as duas suspensões/soluções são arrefecidas a 95°C antes da mistura e, em seguida, adicionalmente arrefecidas até à temperatura ambiente (consulte o exemplo 1 e o exemplo 3).
[000229] Os parâmetros tecnológicos modificados durante a esterilização e a mistura da γ-ciclodextrina com os outros
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107/117 excipientes e as quantidades resultantes da fração degradada em dexametasona 16, 17-insaturada e enóis aldeidos de dexametasona são mostrados na tabela 5.
TABELA 5
Formulação Esterilização Misturando com sol. de yCD a 95°C Quantidade de dexametasona 16,17insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona (%)
F6 15 min, 121°C 15 min 0,20
F6a 15 min, 121°C Sem yCD 0, 05
F6b 2 x 15 min, 121°C Sem yCD 0, 10
F6c 15 min, 121°C 30 min 0,28
F6d 2 x 15 min, 121°C 15 min 0,25
F6e 15 min, 135°C 15 min 0,34
[000230] As formulações F6a e F6b não contêm qualquer quantidade de yCD e mostram apenas o efeito da etapa de esterilização. A F6a foi esterilizada em autoclave uma vez durante 15 min a 121°C, enquanto a F6b passou por dois ciclos de esterilização nas mesmas condições. Um ciclo de esterilização adicionou 0,05% de dexametasona 16,17insaturada e enóis aldeidos de dexametasona (% da
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108/117 quantidade total de dexametasona nas gotas oftalmológicas) e dois ciclos de esterilização adicionaram 0,10% de dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeidos de dexametasona.
[000231 ] A formulação F6c mostra o efeito do tempo de
mistura dupl a a 95°C após a adição de yCD. Um tempo extra
de 15 minutos de mistura adiciona mais 0, 08% de
dexametasona 16,17-insaturada e enóis aldeidos de
dexametasona aos 0,20% de F6.
[000232 ] A formulação F6d mostra o efeito da autoclavagem
dupla ( dois ciclos de esterilização ) combinado com os 15
minutos de mistura a 95°C após a adição de yCD. A
esterilização dupla adicionou 0,05% a mais de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona aos 0,20% de F6, o que corresponde aos resultados das formulações F6a e F6b que não contêm yCD.
[000233] A formulação F6e mostra o efeito da esterilização a 135°C em vez de a 121°C durante 15 minutos, e em seguida, de 15 min de mistura a 95°C após a adição de yCD. A quantidade de dexametasona 16,17-insaturada e de enóis aldeidos de dexametasona aumentou de 0,20% a 0,34%.
[000234] Os resultados mostram que o método de fabricação é robusto e que pequenas mudanças nos parâmetros tecnológicos não afetarão essencialmente a quantidade de
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109/117 dexametasona 16,17-insaturada e de enols aldeidos de dexametasona no produto final. EXEMPLO 8 [000235] O processo de fabricação F6 foi implementado em escala industrial. A composição das gotas oftalmológicas de dexametasona aquosa são as seguintes: dexametasona (1,50% p/v) , γ-ciclodextrina (14,00% p/v), poloxâmero 407 (2,50% p/v) , edetato dissódico (0,10% p/v)) e cloreto de sódio (0,57% p/v) em água purificada. O tamanho do lote foi de 400 litros (F15).
[000236] F15: Dexametasona e todos os excipientes, exceto γ-ciclodextrina, foram dissolvidos ou suspensos em água pura a 80°C (solução A) . A γ-ciclodextrina foi dissolvida separadamente em água pura a 80°C (solução B). A solução A e a solução B foram esterilizadas a 121°C durante 15 minutos. Após esterilização e arrefecimento, as soluções A e B foram misturadas. A mistura foi, em seguida, reaquecida a 95°C e mantida a essa temperatura sob agitação durante 15 minutos. A solução foi arrefecida a 40°C por 40 minutos e, em seguida, até à temperatura ambiente (nos outros 40 minutos) . Em seguida, a microssuspensão resultante foi colocada em recipientes de dose unitária. Consulte a tabela 6.
TABELA 6
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110/117
Parâmetro Formulação
F15
pH 4,5
D50 (pm) 7,2
Fração degradada em dexametasona 16,17insaturada e enóis aldeidos de dexametasona 0,3%
Uniformidade das unidades de dosagem (LI < 15, de acordo com a Farmacopeia Européia) LI = 3,9
EXEMPLO 9 [000237] A composição das gotas oftalmológicas de dexametasona aquosas (F16) é como a seguir: dexametasona (1,50%), y-ciclodextrina (14,00%), poloxâmero 407 (2,50%), edetato dissódico (0,10%) e cloreto de sódio (0,57%) em água purificada, todos em %p/v. Os excipientes foram separados em duas partes, A e B. Em A, todos os excipientes, exceto γ-ciclodextrina, foram dissolvidos em água pura a 80°C e, na parte B, γ-ciclodextrina foi dissolvida separadamente em água pura a 80°C. A dexametasona foi adicionada à mistura excipiente imediatamente antes da esterilização. A mistura de
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111/117 excipientes em água contendo dexametasona (A) e γciclodextrina dissolvida em água (B), foram esterilizadas a 121°C durante 15 minutos. Após a esterilização, A e B foram misturados a 95°C. Após agitar durante 15 minutos, a solução foi arrefecida de 95°C a 40°C a três taxas de arrefecimento diferentes (ΔΤ/At). A taxa de arrefecimento de F16a foi de 17,7°C/min, a de F16b de l,3°C/min e a de F16c de l,2°C/min (tabela 7).
TABELA 7
F16a F16b F16c
ΔΤ/At (°C/min) 17,7 1,3 1,2
D50 (pm) 3,3 7,2 8, 8
Viscosidade (cP) 11, 1 9, 0 Não
determinada
[000238] A tabela mostra como o tamanho de partícula médio é controlado pela taxa de arrefecimento. Quanto mais rápida é a taxa de arrefecimento, menores são as partículas e maior é a viscosidade.
EXEMPLO 10 [000239] Os inibidores da quinase foram suspensos em
soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-
ciclodextrina. 0 aquecimento das suspensões formadas em uma
autoclave (121 durante 15 min) resultou em até 50% de
degradação dos inibidores da quinase, enquanto que o
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112/117 aquecimento a 95°C durante 15 min e o rápido arrefecimento a 25°C resultou em menos degradação significativa, e produziu uma suspensão de micropartícuias. A solubilidade dos inibidores da quinase em água pura (So) e a constante de estabilidade (Km) dos complexos de ingrediente farmacêutico ativo/v-ciclodextrina ativos foram determinadas a partir da técnica linear inicial dos perfis de solubilidade em fase (tabela 8).
TABELA 8
Inibidor da quinase So (mg/mL) Km (M-1)
Axitinibe 0,0004 260
Cediranibe 1,2 23
Dovitinibe 0, 006 680
Motesanibe 0, 014 140
Pazopanibe 0,0006 13
Regorafenibe 0,0001 94
EXEMPLO 11 [000240] Os inibidores da quinase foram suspensos em meio aquoso consistindo em água pura, solução aquosa de yciclodextrina, solução aquosa contendo γ-ciclodextrina e tiloxapol (1% p/v) e meio aquoso de gota of talmológica contendo γ-ciclodextrina, cloreto de benzalcônio (0,02% p/v), edetato dissódico (0,10% p/v) e cloreto de sódio
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113/117 (0,05% p/v). A concentração de γ-ciclodextrina variou, dependendo do inibidor de quinase. A solubilidade foi determinada como descrito no exemplo 10. A tabela 9 mostra a concentração de y-ciclodextrina e o efeito do tiloxapol e da mistura de excipientes da gota oftalmológica sobre a solubilização da γ-ciclodextrina dos inibidores da quinase.
TABELA 9
Inibidor da quinase Concentração de γ-ciclodextrina (% p/v) Solubilidade (mg/mL)
γ- ciclodextr ina Tiloxap ol Gotas oftalmo lógicas
Axitinibe 4 0, 003 0, 008 0, 007
Cediranibe 12 2,0 2,8 4, 1
Motesanibe 8 0, 09 0, 04 0, 07
Pazopanibe 16 0, 007 0, 006 0, 01
Regorafenibe 4 0,0005 0, 005 0,0008
[000241] Os resultados mostram que os excipientes podem
ter efeito significativo na solubilização do inibidor da
quinase. EXEMPLO 12 [000242] 0 dovitinibe é suspenso em soluções aquosas
contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. 0
aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a
121°C durante 15 min) deve resultar na degradação do
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114/117 dovitinibe, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de dovitinibe/γciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação do dovitinibe. EXEMPLO 13 [000243] A losartana é suspensa em soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. O aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a 121°C durante 15 min) deve resultar na degradação da losartana, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de losartana/γciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação da losartana. EXEMPLO 14 [000244] A olmesartana é suspensa em soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. O aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a 121°C durante 15 min) deve resultar na degradação da olmesartana, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de olmesartana/γ
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115/117 ciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação da olmesartana. EXEMPLO 15 [000245] A dorzolamida é suspensa em soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. O aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a 121°C durante 15 min) deve resultar na degradação da dorzolamida, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de dorzolamida/γciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação da dorzolamida.
EXEMPLO 16 [000246] 0 diclofenaco é suspenso em soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. O aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a 121°C durante 15 min) deve resultar na degradação do diclofenaco, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de diclofenaco/γciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação do diclofenaco.
EXEMPLO 17
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116/117 [000247] O nepafenaco é suspenso em soluções aquosas contendo de 1% (p/v) a 15% (p/v) de γ-ciclodextrina. O aquecimento das suspensões formadas em uma autoclave (a 121°C durante 15 min) deve resultar na degradação do nepafenaco, enquanto o aquecimento a 95°C durante 15 min e arrefecimento até 25°C durante 20 minutos deve resultar em uma composição compreendendo complexos de nepafenaco/γciclodextrina sólidos e em significativamente menos degradação do nepafenaco.
[000248] Quaisquer números que expressam quantidades de ingredientes, constituintes, condições reacionais e assim por diante usados no relatório descritivo devem ser considerados modificados, em todos os casos, pelo termo cerca de. Não obstante que as faixas numéricas e os parâmetros estabelecendo o amplo escopo da divulgação aqui apresentada são aproximações, os valores numéricos definidos são relatados o mais precisamente possível. No entanto, qualquer valor numérico pode inerentemente conter certos erros ou imprecisões, como é evidente a partir do desvio padrão encontrado em suas respectivas técnicas de medição. Nenhum dos recursos citados aqui deve ser interpretado como invocando o 35 U.S.C. § 112 (f), ou o pré-AIA SI6, a menos que o termo meio seja explicitamente usado.
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117/117 [000249] Embora a presente invenção tenha sido descrita em relação com as concretizações exemplificativas da mesma, será estimado pelos técnicos versados no assunto que adições, deleções, modificações e substituições não especificamente descritas podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da divulgação.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição oftalmológica caracterizada pelo fato de compreender em um meio oftalmologicamente aceitável:
    um complexo sólido compreendendo dexametasona e γciclodextrina, em que a composição compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, e mais particularmente menos de 0,2% em peso de dexametasona desidratada com base no peso da composição.
  2. 2. Composição oftalmológica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um polímero, como por exemplo poloxâmero.
  3. 3. Composição oftalmológica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de polímero é de 0,5 a 5%, em particular, de 1 a 4%, mais particularmente, de 2 a 3%, mais particularmente, de 2,2 a 2,8% em peso de polímero com base no peso da composição.
  4. 4. Composição oftalmológica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a viscosidade da composição é de 4 a 14 cP, preferencialmente, de 5 a 13 cP, e mais preferencialmente, de 6 a 12 cP.
  5. 5. Composição oftalmológica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dexametasona está presente na composição em uma concentração de 10 mg/mL a 20 mg/mL.
  6. 6. Composição oftalmológica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que de 60 a 95% em peso, em particular, de 70 a 90% em peso da
    Petição 870190109310, de 28/10/2019, pág. 8/19
    2/5 dexametasona na composição está na forma de complexo sólido de dexametasona e γ-ciclodextrina.
  7. 7. Composição oftalmológica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de γ-ciclodextrina é de 1 a 25%, em particular de 5 a 20%, mais particularmente de 10 a 18% e ainda mais particularmente de 12 a 16% em peso de γ-ciclodextrina com base no peso da composição.
  8. 8. Composição oftalmológica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição compreende:
    de 1 a 2% de dexametasona, por exemplo 1,5% de dexametasona;
    de 12 a 16% de γ-ciclodextrina, por exemplo, 14% de γ-ciclodextrina;
    de 2,2 a 2,8% de polímero, por exemplo, 2,5% de poloxâmero;
    de 0 a 0,2% de agente estabilizador, por exemplo, 0,1% de edetato dissódico;
    de 0 a 1% de eletrólito, por exemplo, 0,57% de cloreto de sódio; e água;
    em que as % são % em peso com base no peso da composição.
  9. 9. Método de preparação de uma composição oftalmológica caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    a) suspender dexametasona e γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão ;
    Petição 870190109310, de 28/10/2019, pág. 9/19
    3/5
    b) aquecer a suspensão até uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t até que a dexametasona e a γ-ciclodextrina estejam substancialmente dissolvidas no meio oftalmologicamente aceitável; e
    c) arrefecer a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γciclodextrina, em que a composição oftalmológica compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de enol aldeido de dexametasona com base no peso da microssuspensão.
  10. 10. Método de preparação de uma composição oftalmológica caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    a) suspender γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão;
    b) aquecer a suspensão até que a γ-ciclodextrina seja dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
    c) adicionar dexametasona na forma sólida na solução da etapa b) a uma temperatura TI inferior a 120°C e aquecer a mistura até a temperatura TI inferior a 120°C por um tempo t até que a dexametasona seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável; e
    d) arrefecer a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γciclodextrina, em que a composição oftalmológica compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, mais
    Petição 870190109310, de 28/10/2019, pág. 10/19
    4/5 particularmente menos de 0,2% em peso de enol aldeido de dexametasona com base no peso da microssuspensão.
  11. 11. Método de preparação de uma composição oftalmológica caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    a) suspender dexametasona em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que a dexametasona seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
    b) suspender γ-ciclodextrina em um meio oftalmologicamente aceitável para formar uma suspensão e aquecer a dita suspensão até que a γ-ciclodextrina seja substancialmente dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável;
    c) misturar as composições das etapas a) e b) a uma temperatura TI inferior a 120°C e aquecer a mistura a uma temperatura TI inferior a 120°C durante um tempo t; e
    d) arrefecer a solução resultante até uma temperatura T2 para obter uma composição oftalmológica compreendendo um complexo sólido de dexametasona e γciclodextrina, em que a composição oftalmológica compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de enol aldeido de dexametasona com base no peso da microssuspensão.
  12. 12. Método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a temperatura TI é de 80 a 110°C, em particular de 80 a 105°C e, mais particularmente, de 80 a 100°C.
    Petição 870190109310, de 28/10/2019, pág. 11/19
    5/5
  13. 13. Método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a temperatura T2 é de 10 a 40°C, particularmente de 15 a 35°C e, mais particularmente, de 20 a 30°C.
  14. 14. Método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que a temperatura TI é diminuída até a temperatura T2 com uma taxa de 1 a 25°C/min, em particular, de 2 a 20°C/min, e mais particularmente, de 5 a 18°C/min.
  15. 15. Composição oftalmológica obtida pelo método conforme definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição oftalmológica compreende menos de 0,5%, em particular menos de 0,3%, mais particularmente menos de 0,2% em peso de enol aldeído de dexametasona com base no peso da dexametasona.
  16. 16. Composição oftalmológica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição ocular, em particular, de uma condição ocular anterior ou uma condição ocular posterior, mais particularmente uveíte e edema macular.
  17. 17. Uso da composição oftalmológica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 15 caracterizado pelo fato de ser uma solução em gota oftalmológica.
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