CN110177576A - 用于眼用活性药物成分递送的固体环糊精复合物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物、其制备方法及其应用。该组合物可包括基本上溶解在水性滴眼剂载体中的活性剂药物/环糊精复合物。该眼用组合物通常为微悬浮液的形式，其包括直径小于约100μm的活性剂复合物。

Description

用于眼用活性药物成分递送的固体环糊精复合物的制备
技术领域
本发明涉及含有活性药物成分与环糊精的固体复合物的眼用组合物、其制备方法及其应用。本发明还涉及自下而上制备含有药物/环糊精纳米颗粒的新型水性滴眼剂组合物。
背景技术
在本说明书中，在提及或论述文件、条例或知识项目的情况下，这些提及或论述并非承认该文件、条例或知识项目或其任何组合在优先权日、为可公开获得的、为公众所知的、为公知常识的部分、或以其他方式在适用的法律规定下构成现有技术；或已知与试图解决本说明书关注的任何问题有关。
根据美国国立卫生研究院分部的美国国立眼科学院，眼部病症仅在美国就造成据估计1390亿美金的经济负担。这一数量并不令人惊讶，因为考虑到210万美国人诊断为患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，270万美国人诊断为患有青光眼，770万美国人诊断为患有糖尿病性视网膜病变，且2400万美国人诊断为患有白内障。眼部病症不仅是美国的问题。实际上，据估计在世界范围内大致2.85亿人为视障者。
大多数眼部病症可经治疗和/或管控以减少负面影响(包括全盲)。为对抗这个显著的问题，世界卫生组织(WHO)批准了目标为到2019年减少25％的世界上可避免的视障的行动计划。在该工作中，WHO计划减少眼部病症的影响(诸如糖尿病性视网膜病变、青光眼、和色素性视网膜炎)，这代表在世界范围内不可逆失明的大多数状况。但是，用于眼部病症的当前治疗受到难以将有效剂量的药物递送至眼睛中的靶组织的限制。
在当前治疗中，局部施用滴眼剂为向眼部施药的优选手段，这归因于相较于其他眼用施药路径而言(诸如玻璃体内注射及植入物)的便利性及安全性(Le Bourlais,C.,Acar,L.,Zia,H.,Sado,P.A.,Needham,T.,Leverge,R.,1998.Ophthalmic drug deliverysystems—Recent advances.Progress in Retinal and Eye Research 17,33-58)。药物主要通过自眼睛表面被动扩散至眼睛及周围组织中来运送，其中根据菲克定律，将药物通过溶解药物分子的梯度而递送至眼睛中。向眼睛中的被动药物扩散受三个主要障碍的阻碍(Gan,L.,Wang,J.,Jiang,M.,Bartlett,H.,Ouyang,D.,Eperjesi,F.,Liu,J.,Gan,Y.,2013.Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-basednanocarriers.Drug Discov.Today 18,290-297；Loftsson,T.,Sigurdsson,H.H.,Konradsdottir,F.,Gisladottir,S.,Jansook,P.,Stefansson,E.,2008.Topical drugdelivery to the posterior segment of the eye:anatomical and physiologicalconsiderations.Pharmazie 63,171-179；Urtti,A.,2006.Challenges and obstacles ofocular pharmacokinetics and drug delivery.Adv.Drug Del.Rev.58,1131-1135)。
第一个主要障碍为水性药物溶解度。在之前已知的眼用组合物中，仅溶解药物分子可渗透穿过生物膜至眼睛中。因此，眼用药物必须在水性泪液中具有充分的溶解度以渗透至眼睛中。
第二个主要障碍为泪液的快速周转率及所造成的溶解药物分子的浓度减小。在滴眼剂(25-50μl)向角膜前区域上的滴注之后，较大部分的药物溶液自眼睛表面快速地排干且眼泪体积回到约7μl的正常驻留体积。其后，眼泪体积保持恒定，但药物浓度归因于通过眼泪周转及角膜与非角膜药物吸收的稀释而减小。在初始的快速排干之后，自表面区域排干滴眼剂的一阶速率常数值在人中典型地为约1.5分钟-1。在人中正常的眼泪周转为约1.2μl/分钟，且局部施用的药物的角膜前半衰期为1-3分钟(Sugrue,MF,1989.Thepharmacology of antiglaucoma drugs.Pharmacology&Therapeutics 43,91-138)。
第三个主要障碍为通过膜屏障(即角膜和/或结膜/巩膜)的缓慢药物渗透。药物分子必须自水性外部分配至膜中，之后该药物分子可被动地渗透膜屏障。结果为通常仅百分之几的所施用药物剂量被递送至眼部组织中。所施用剂量的主要部分(50-100％)将自鼻腔吸收至全身药物循环中，从而会引起各种副作用。
本发明设法通过提供眼用组合物及制备眼用组合物的方法来辅助WHO的用于减少可避免视障的计划，该眼用组合物克服被动药物扩散于眼中的的障碍。在这些工作中，申请人提供用于制备眼用组合物的方法，其通过以下方式克服被动药物扩散的主要障碍：(1)增加难溶药物的溶解度，(2)增加局部施用药物的角膜前半衰期，和(3)自水性外部将药物分子分配至膜中以致能实现膜屏障的被动渗透。在示例性实施方案中，提供包含这些特征的组合的眼用组合物。
发明内容
环糊精用来提高疏水性化合物的溶解度与生物利用度是公知的。在水性溶液中，环糊精与许多活性药物成分形成包合物。自下而上制备活性药物成分/环糊精复合物涉及将活性药物成分和环糊精悬浮在水性介质中并加热所得悬浮液。在活性药物成分和环糊精溶解后，形成活性药物成分和环糊精的复合物。随后，冷却热溶液以沉淀活性药物成分和环糊精的固体复合物。
申请人惊奇地发现，颗粒的直径和组合物的粘度可以通过加热和冷却步骤以及在水性介质中存在稳定聚合物来调节。为了防止或基本上抑制或减少杂质的形成，诸如衍生自活性药物成分和/或赋形剂的降解产物，申请人已经发现应该避免过度加热介质并且应该将热溶液快速冷却至室温。
此外，本发明的组合物表现出增强的粘度，其防止微颗粒在储存期间沉降，并且还有利地增加了颗粒在眼睛表面上的接触时间，从而改进了活性药物成分的生物利用度。
申请人已经发现了示例性眼用组合物和制备该组合物的方法，其克服了已知的被动药物扩散的主要障碍。
本发明的第一个目的为眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含固体复合物，该固体复合物包含活性药物成分和环糊精，其中基于活性药物成分的重量，该组合物包含小于2重量％，特别为小于1重量％，更特别为小于0.8重量％的杂质。
本发明的第二个目的为眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含固体复合物和聚合物，该固体复合物包含活性药物成分和环糊精，其中该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
本发明的第三个目的为眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含固体复合物，该固体复合物包含地塞米松与γ-环糊精，其中基于地塞米松的重量，该组合物包含小于0.5重量％，特别为小于0.3重量％，更特别为小于0.2重量％的16,17-不饱和地塞米松或烯醇醛的混合物。
本发明的第四个目的为眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含固体复合物和聚合物，该固体复合物包含地塞米松与γ-环糊精，其中该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
本发明的眼用组合物通常为微悬浮液形式，该微悬浮液包含呈现小于约100μm直径的固体复合物。相较于利用之前已知方法制备的常规眼用组合物，通过本发明提供的含有天然α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的组合物和方法提供可用的溶解活性药物成分的浓度约10倍至约100倍的提高。此外，该示例性方法提供杂质浓度降低和/或粘度增加的眼用组合物。
本发明还提供制备具有高浓度微颗粒活性药物成分/环糊精复合物的眼用组合物的方法。此外，本发明的方法提供杂质浓度降低和/或粘度增加的眼用组合物。
如此，本发明的第五个目的为制备眼用组合物的方法，其中将活性药物成分和环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液。然后将悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到活性药物成分和环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第六个目的为制备眼用组合物的方法，其中将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液。然后将悬浮液加热直到环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后在低于120℃的温度T1下将活性药物成分以固体形式添加于所述溶液中，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到活性药物成分基本上溶解于眼用可接受介质中。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第七个目的为制备眼用组合物的方法，其中将活性药物成分悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并将所述悬浮液加热直到活性药物成分基本上溶解于眼用可接受介质中。分别地，将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并将所述悬浮液加热直到环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后在低于120℃的温度T1下混合该两个组合物，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第八个目的为制备眼用组合物的方法，其中将地塞米松和γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液。然后将悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到地塞米松和γ-环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第九个目的为制备眼用组合物的方法，其中将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液。然后加热悬浮液直到γ-环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后在低于120℃的温度T1下将地塞米松以固体形式添加于所述溶液中，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到地塞米松基本上溶解于眼用可接受介质中。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第十个目的为制备眼用组合物的方法，其中将地塞米松悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，且加热所述悬浮液直到地塞米松基本上溶解于眼用可接受介质中。分别地，将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并加热所述悬浮液直到γ-环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中。然后在低于120℃的温度T1下混合该两个组合物，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t。然后将所得溶液冷却至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
本发明的第十一个目的为可根据本发明方法获得的眼用组合物。
本发明的第十二个目的为根据本发明的或由根据本发明方法制备的眼用组合物在治疗眼部病症，特别为前眼部病症或后眼部病症，更特别为葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱落、眼部肿瘤、真菌或病毒感染、多焦点脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织浆菌症、葡萄膜扩散和血管闭塞中的用途。
本发明的第十三个目的为根据本发明的或由根据本发明方法制备的眼用组合物在治疗黄斑水肿中的用途，其中该组合物以一滴组合物的量每天三次局部施用于眼睛。
本发明的第十四个目的为根据本发明的或由根据本发明方法制备的眼用组合物作为滴眼剂溶液的用途。
在示例性实施方案中，眼用组合物包含溶解在水性滴眼剂载体中的活性剂药物/环糊精复合物。眼用组合物通常为微悬浮液的形式，其包含直径小于约100μm的活性剂复合物。由示例性实施方案提供的组合物和方法提供了使用之前已知方法制备的常规眼用组合物中可用的溶解活性剂(即药物)浓度的约10至100倍的增加。此外，该示例性方法提供降解产物浓度降低的眼用组合物。
如本文所用的术语“活性剂”也可称为例如药物成分、活性药物成分、眼用活性药物成分或药物(或其变体)。此外，如本文所用，这些术语(或其变体)可考虑为等同的和可互换的。示范性实施方案提供用于制备眼用组合物的方法，该眼用组合物具有高浓度的微颗粒活性剂/环糊精复合物，且当在室温下储存时在至少约90天内不生成或产生副产物和/或降解产物。
根据一种方法，将活性剂(或药物或其他等同术语)和至少一种环糊精悬浮于水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。在足够温度下将悬浮液加热足够时间直到药物和环糊精溶解于水性滴眼剂溶液中，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。一旦药物和环糊精溶解，乳状悬浮液即变成基本上澄清的溶液。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在另一种方法中，将活性剂、至少一种环糊精、和至少一种聚合物悬浮于水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。在足够温度下将悬浮液加热足够时间直到药物、环糊精、和聚合物溶解于或基本上溶解于水性滴眼剂溶液中，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。一旦药物、环糊精、和聚合物溶解，乳状悬浮液即变成基本上澄清的溶液。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在进一步的方法中，将至少一种环糊精悬浮于水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。在足够温度下将悬浮液加热足够时间直到环糊精溶解于(或基本上溶解于)水性滴眼剂溶液中，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。一旦环糊精溶解，乳状悬浮液即变成基本上澄清的溶液。将活性剂添加至经加热的水性悬浮液，同时搅拌溶液直到药物溶解于或基本上溶解于该溶液。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在又一种方法中，将环糊精和至少一种聚合物悬浮于水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。在足够温度下将悬浮液加热足够时间直到环糊精和聚合物溶解于或基本上溶解于水性滴眼剂溶液，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。一旦环糊精和聚合物溶解，乳状悬浮液即变成基本上澄清的溶液。将活性剂添加至经加热的水性悬浮液，同时搅拌溶液直到药物溶解于该溶液。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在又另一种方法中，将至少一种环糊精悬浮于水或水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。单独地将药物悬浮于水或不含环糊精的滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。例如，通过在高压釜中于121℃下加热20分钟来将两种悬浮液灭菌。随后，使两种悬浮液或热溶液冷却至约95℃，之后混合以形成基本上澄清的溶液，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在非限制实施方案中，将至少一种环糊精悬浮于水或水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。单独地，将活性药物成分悬浮于水或不含环糊精的滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。例如，通过在高压釜中于121℃下加热20分钟来将两种悬浮液加热或灭菌。随后，将两种悬浮液或热溶液混合在一起且将温度调节至约90℃至约95℃以形成基本上澄清的溶液，且不形成或基本上不形成降解产物和/或副产物。所得溶液在足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
附图简要说明
现将参考某些实施方案的附图描述本发明的这些及其他特征，该实施方案意欲说明而不限制本发明。
图1描绘了天然α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精的结构。
图2描绘了γ-环糊精的自聚集对活性药物成分(地塞米松)溶解的作用。地塞米松和天然γ-环糊精(γCD)于水性滴眼剂中的相-溶解度分布。实线曲线为活性药物成分的溶解度(·)，间断曲线为γCD的溶解度(o)，且直线为水性滴眼剂介质中溶解γCD的理论量。将过量的塞米松添加至在眼用可接受介质中含有0至20％(w/v)γCD的溶液，该眼用可接受介质含有氯化苄烷铵(0.02％w/v)、依地酸钠(0.1％w/v)和足量氯化钠以获得等渗溶液。
因此，在γCD浓度高于3％(w/v)时，溶解在溶液中的药物量是恒定的。溶解在溶液中的γCD的量的增加慢于添加到介质中的γCD的量，该变化仅在10％(w/v)后变为线性。这表明在γCD浓度为约3-10％(w/v)时，添加到培养基中的所有γCD与药物形成固体复合物并沉淀。在γCD浓度高于10％(w/v)时，溶解的γCD的量再次显示出线性增加。
发明详述
示例性实施方案的其他方面、特征和优点将根据以下详细描述变得明显。
本文提及的专利、公开申请及科学文献形成本领域技术人员的知识，且因此以全文引用方式并入以达到如同每一个特定地及单独地经指示为以引用方式并入的相同程度。本文引用的任何参考文献与本说明书的具体教导内容之间的任何冲突应以有利于后者的方式来解读。同样地，用词或短语的技术理解的定义与如本说明书中具体教导的用词或短语的定义之间的任何冲突应以有利于后者的方式来解读。
如本文所用，无论在权利要求的过渡短语中或主体中，术语“包含(comprise)”及“包含(comprising)”应解释为具有开放式含义。也就是说，该术语应与短语“至少具有”或“至少包括”同义解释。当用于方法的上下文时，术语“包含”意指该方法包括至少所记载步骤，但可包括另外的步骤。当用于组合物的上下文时，术语“包含”意指该组合物至少包括所记载的特征或组分，但也可包含另外的特征或组分。
术语“主要由……组成(consists essentially of)”或“主要由……组成(consisting essentially of)”具有部分封闭的含义，也就是说，其不允许包括将实质上改变方法或组合物的基本特性的步骤或特征或组分；例如，将显著干扰本文描述的化合物或组合物的所需性能的步骤或特征或组分，即该方法或组合物限于特定步骤或材料，及那些不会对该方法或组合物的基本特性和新特性产生实质影响的那些。
术语“由……组成”及“组成”为接近术语且仅允许包括所记载步骤或特征或组分。
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”也具体涵盖它们所涉及的术语的复数形式，除非内容另有明示。
术语“约”在本文用于指大致、其在粗略的或附近范围内。当术语“约”结合数值范围使用时，其通过将边界延伸至高于或低于所列数值来修饰该范围。一般而言，术语“约”或“大致”在本文用于修饰高于或低于所述值达20％的变动的数值。
术语“溶解”或“基本上溶解”在本文用于指固体在溶液中的溶解过程。当所得溶液为澄清或基本上澄清时，可认为固体“溶解”或“基本上溶解”于溶液中。
术语“澄清”在本文用于指半透明或微透明溶液。因此，“澄清”溶液具有根据ISO标准测量的≤100比浊法浊度单位(NTU)，优选≤500NTU的浊度。
术语“基本上澄清”在本文用于指半透明或微透明溶液。因此，“基本上澄清”溶液具有根据ISO标准测量的≤100NTU的浊度。
如本文所用，术语“混浊的”或“基本上混浊的”是指具有根据ISO标准测量的大于100NTU的浊度的溶液。
如本文所用，术语“乳状”或“基本上乳状”是指具有根据ISO标准测量的大于100NTU，优选大于200NTU的浊度的溶液。
如本文所用，变量的数值范围的记载意在传达该变量可等于该范围内的任何值。因此，对于固有离散的变量而言，该变量可等于数值范围内的任何整数值，包括该范围的端点。类似地，对于固有连续的变量而言，该变量可等于数值范围内的任何实值，包括该范围的端点。作为实例，描述为具有0-2的值的变量可针对固有离散的变量为0、1或2，且作为固有连续的变量为0.0、0.1、0.01、0.001、或任何其他实值。
在说明书及权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另有明示。如本文所用，除非另外特定地指示，否则用词“或”以“和/或”的“包括”意义而非“二者择其一/或”的“排他”意义来使用。
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有本说明书中本领域技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学及制药学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,10th Ed.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)and Remington,The Science and Practice of Pharmacy,22nd Ed.,Philadelphia(2013)。
如本文所用，术语“基于组合物体积的化合物X的重量％”，也缩写成“％w/v”，对应于引入100mL的组合物中的化合物X的量(以克计)。
如本文所用，术语“微颗粒”是指直径D50为1μm或更大至约200μm的颗粒。术语“纳米颗粒”是指直径D50小于1μm的颗粒。
在示例性实施方案中，直径(其可以是D50)为1μm或更大至约200μm；术语“纳米颗粒”是指D50小于约1μm的颗粒。
如本文所用，“眼部病症”为影响或涉及眼睛、眼睛的部分或区域之一、或诸如泪腺的周围组织的疾病、病痛或其他病症。概括而言，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和流体、眼周肌肉(诸如斜肌及直肌)、位于眼球内或眼球附近的视神经的部分及周围组织(诸如泪腺及眼睑)。
如本文所用，“前眼部病症”为影响或涉及前眼部(即眼睛前方)区域或位点(诸如眼周肌肉、眼睑、泪腺或位于晶状体囊或睫状肌的后壁前的眼球组织或流体)的疾病、病痛或病症。
因此，前眼部病症主要影响或涉及以下一种或多种：结膜、角膜、前房、虹膜、晶状体、或晶状体囊、以及血管化或神经支配前眼部区域或位点的血管及神经。前眼部病症在本文中也考虑为延伸至泪器。特别地，分泌眼泪的泪腺及其运送泪液至眼睛表面的分泌管道。
此外，前眼部病症影响或涉及后房，其位于视网膜后方但位于晶状体囊的后壁前方。
“后眼部病症”为主要影响或涉及后眼部区域或位点(诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊的后壁的平面后的位置中)、玻璃体、玻璃状房、视网膜、视神经(即视盘)、和血管化或神经支配后眼部区域或位点的血管及神经)的疾病、病痛或病症。
因此，后眼部病症可包括诸如以下疾病、病痛或病症：黄斑变性(诸如非渗出性年龄相关的黄斑变性及渗出性年龄相关的黄斑变性)；脉络膜血管新生；急性黄斑部视神经网膜病；黄斑水肿(诸如囊状黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿)；Behcet氏疾病、视网膜病症、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)；视网膜动脉阻塞性疾病；中心视网膜静脉闭塞；葡萄膜炎视网膜疾病；视网膜脱落；影响后眼部位点或位置的眼部外伤；通过眼部激光治疗引起或受眼部激光治疗影响的后眼部病症；由光动力学疗法引起或受光动力学疗法影响的后眼部病症；光凝；辐射视网膜病变；视网膜上膜病症；分支视网膜静脉闭塞；前缺血性视神经病变；非视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼。青光眼可被视为后眼部病症，因为治疗目标是预防归因于视网膜细胞或视神经细胞伤害或损失的视力损失或减少视力损失的发生(即神经保护)。
前眼部病症包括诸如以下疾病、病痛或病症：无晶状体；假晶状体；散光；睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪器疾病；泪管阻塞；近视；老花眼；瞳孔病症；折光力病症及斜视。青光眼也可视为前眼部病症，因为青光眼治疗的临床目标可为减少眼睛前房中水状流体的压力过高(即减少眼内压)。
本说明书涉及且请求保护用于向眼睛进行局部药物递送的眼用组合物，和用于治疗眼部病症的方法，该眼部病症诸如前眼部病症或后眼部病症或其特征在于同时具有前眼部病症及后眼部病症的眼部病症。
环糊精与活性药物成分的固体复合物
本发明的组合物包含固体复合物，该固体复合物包含活性药物成分和环糊精。该包含活性药物成分和环糊精的复合物可被称为“活性药物成分/环糊精复合物”或“药物/环糊精复合物”。当活性药物成分为地塞米松而环糊精为γ-环糊精时，包含地塞米松与γ-环糊精的复合物可被称为“地塞米松/γ-环糊精复合物”。
本发明的组合物的固体复合物可为复合物聚集体。复合物聚集体可对应于多个复合物的聚集体，特别是包含活性药物成分和环糊精的多个包合物。
根据一个实施方案，本发明的眼用组合物是微悬浮液。术语“微悬浮液”意指包含悬浮于液相中的固体复合物微颗粒的组合物。
特别地，本发明的眼用组合物包含直径D50小于约100μm(特别为约1μm至约100μm)的固体复合物。在一个实施方案中，直径D50可在约1μm至约25μm，特别为约1μm至约20μm，更特别为约1μm至约10μm，甚至更特别为约2μm至约10μm，还更特别为约2μm至约5μm或约3μm至约8μm的范围中。可根据本文所述试验方法测量直径D50。
欧洲药典(01/2008:1163)教导呈悬浮液形式的滴眼剂应符合以下：对于每10μg的固体活性物质而言，不多于约20个颗粒具有大于约25μm的最大尺寸，且这些颗粒中不多于约2个该颗粒具有大于约50μm的最大尺寸。没有颗粒可具有大于约90μm的最大尺寸。本发明的组合物符合欧洲药典(01/2008:1163)的要求。
通常，建议水性滴眼剂悬浮液中的粒径保持最小值，优选小于约10μm以防止眼刺激。此外，水性悬浮液中的沉降速率与颗粒直径成比例，假定所有其他因素保持恒定，大颗粒的沉降速率快于小颗粒的沉降速率。
环糊精
本发明的组合物包含环糊精。本发明的组合物可包含环糊精的混合物。
环糊精(也称为环状直链淀粉)是由淀粉的酶促转化产生。其具有内侧上具有疏水性及外侧上具有亲水性的环状结构。由于环的两亲性，已知环糊精增强疏水性化合物的溶解度及生物利用度。
如图1所示，环糊精为含有经由α-1,4-糖苷键连接的6(α-环糊精)、7(β-环糊精)、及8(γ-环糊精)吡喃葡萄糖单体的环状寡糖。α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精为通过淀粉的微生物降解形成的天然产物。甜甜圈外形的环形环糊精分子的外表面为亲水性，其携带众多羟基，但其中心空腔为略微亲脂性的(Kurkov,S.V.,Loftsson,T.,2013.Cyclodextrins.Int J Pharm 453,167-180；Loftsson,T.,Brewster,M.E.,1996.Pharmaceutical applications of cyclodextrins.1.Drug solubilization andstabilization.Journal of Pharmaceutical Sciences 85,1017-1025)。除该三种天然环糊精之外，已合成并测试作为药物载体的众多水溶性环糊精衍生物，包括环糊精聚合物(Stella,V.J.,He,Q.,2008.Cyclodextrins.Tox.Pathol.36,30-42)。
环糊精增强疏水性化合物的溶解度与生物利用度。在水溶液中，环糊精通过将药物分子，或更常见地将该分子的某些亲脂性部分吸收于中心空腔中而与许多药物形成包合物。此性能已用于药物制剂及药物递送目的。已评述了药物/环糊精包合物的形成，其对药物物理化学性能的影响，其对药物渗透生物膜能力的影响及环糊精在药物产品中的用途(Loftsson,T.,Brewster,M.E.,2010.Pharmaceutical applications of cyclodextrins:basic science and product development.Journal of Pharmacy and Pharmacology62,1607-1621；Loftsson,T.,Brewster,M.E.,2011.Pharmaceutical applications ofcyclodextrins:effects on drug permeation through biological membranes."J.Pharm.Pharmacol.63,1119-1135；Loftsson,T.,T.,1999.Cyclodextrins inophthalmic drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews 36,59-79)。
环糊精与药物/环糊精复合物能够在水溶液中自组装以形成纳米和微米尺寸的聚集体和胶束样结构，其也能够经由非包合物及胶束样溶解而溶解溶解度差的活性药物成分(Messner,M.,Kurkov,S.V.,Jansook,P.,Loftsson,T.,2010.Self-assembledcyclodextrin aggregates and nanoparticles.Int J Pharm 387,199-208)。一般而言，环糊精自组装并形成聚集体的趋势在药物/环糊精复合物的形成时增加，且聚集体随活性药物成分/环糊精复合物的浓度增加而增加。一般而言，亲水性环糊精衍生物(诸如2-羟丙基-β-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精)及它们的复合物在水中易溶。另一方面，天然α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精及它们的复合物在纯水中溶解度有限，或在25℃下分别具有129.5±0.7、18.4±0.2及249.2±0.2mg/ml的溶解度(Sabadini E.,Cosgrovea T.and doCarmo Egídio F.,2006.Solubility of cyclomaltooligosaccharides(cyclodextrins)in H2O and D2O:a comparative study.Carbohydr Res 341,270–274)。已知的是，它们的溶解度随温度增加略微增加(Jozwiakowski,M.J.,Connors,K.A.,1985.Aqueoussolubility behavior of three cyclodextrins.Carbohydr.Res.,143,51–59)。归因于它们的复合物的有限溶解度，天然环糊精最常常显示BS-型或Bi-型相-溶解度图(BrewsterM.E.,Loftsson T.,2007,Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers.Adv.DrugDeliv.Rev.,59,645-666)。已观察到天然环糊精的溶解度可在活性药物成分/环糊精复合物的形成时在纯水中减小至低于其溶解度(图2)(Jansook,P.,Moya-Ortega,M.D.,Loftsson,T.,2010.Effect of self-aggregation ofγ-cyclodextrin on drugsolubilization.Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68,229-236)。溶解的活性药物成分/环糊精复合物的低浓度阻碍含有活性药物成分/环糊精复合物的纳米颗粒及微颗粒的形成。此外，其他赋形剂(诸如用于稳定纳米颗粒及微悬浮液的水溶性聚合物)可与环糊精形成复合物，且因此甚至进一步阻碍活性药物成分/环糊精复合物的形成。
之前，申请人已描述基于环糊精的滴眼剂的制备及测试，该滴眼剂在环糊精纳米颗粒中含有地塞米松(Johannesson,G.,Moya-Ortega,M.D.,Asgrimsdottir,G.M.,Lund,S.H.,Thorsteinsdottir,M.,Loftsson,T.,Stefansson,E.,2014.Kinetics ofγ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid.ActaOphthalmologica 92,550-556；Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson,Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery,US Pat.No.7,893,040(Feb.22,2011)；Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson,Cyclodextrinnanotechnology for ophthalmic drug delivery,US Pat.No.8,633,172(Jan.21,2014)；Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson,Cyclodextrin nanotechnology forophthalmic drug delivery US Pat.No.8,999,953(Apr.7,2015))；多佐胺(Johannesson,G.,Moya-Ortega,M.D.,Asgrimsdottir,G.M.,Lund,S.H.,Thorsteinsdottir,M.,Loftsson,T.,Stefansson,E.,2014.Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticlesuspension eye drops in tear fluid.Acta Ophthalmologica 92,550-556；Gudmundsdottir,B.S.,Petursdottir,D.,Asgrimsdottir,G.M.,Gottfredsdottir,M.S.,Hardarson,S.H.,Johannesson,G.,Kurkov,S.V.,Jansook,P.,Loftsson,T.,Stefansson,E.,2014.γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide:effect onintraocular pressure in man.J.Ocul.Pharmacol.Ther.30,35-41)，依贝沙坦(Muankaew,C.,Jansook,P.,Stefansson,E.,Loftsson,T.,2014.Effect ofγ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan:influence of pHand excipients.Int J Pharm 474,80-90)，替米沙坦(C.Muankaew,P.Jansook,H.H.T.Loftsson,2016,Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmicsuspension:Formulation development for water-insoluble drugs.Int.J.Pharm.507,21-31)及环孢素A(S.Jóhannsdóttir,P.Jansook,E.Stefánsson,T.Loftsson,2015,Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye dropformulation.Int.J.Pharm.493(1-2),86-95)。研究表明纳米颗粒增加药物与眼表的接触时间和药物的眼部生物利用度。活性药物成分/环糊精的纳米颗粒与微颗粒不仅保持在眼睛表面上而且也增强药物在水性泪液中的溶解度。由活性药物成分/γ-环糊精复合物构成的纳米颗粒及微颗粒已被证实为用于将活性药物成分局部递送至眼睛中的特别有效的药物载剂。
存在用于制备纳米颗粒及微颗粒和制备纳米结构及微结构的两种方法，即自上而下的方法及自下而上的方法。用于制备活性药物成分/环糊精纳米颗粒及微颗粒的自上而下的方法典型地包括研磨固体活性药物成分/环糊精复合物以产生具有所需直径的纳米颗粒及微颗粒。自上而下的方法可导致表面缺陷和污染。用于制备活性药物成分/环糊精纳米颗粒的自下而上的方法意味着将单一分子或单一活性药物成分/环糊精复合物组装成具有所需直径的微颗粒。自下而上的方法常常导致具有较少缺陷及更均质化学组成的微颗粒结构。
申请人惊奇地发现了自下而上地制备药物/环糊精纳米颗粒可以在存在或不存在稳定聚合物的情况下完成。根据要求保护的方法，将药物和环糊精悬浮在水性介质中(诸如水性滴眼剂介质)，并加热。在高温下，活性化合物以及环糊精和其它药物赋形剂完全或大约完全溶解在水性介质中，且药物/环糊精复合物和赋形剂/环糊精复合物的浓度远低于在环境温度下的浓度。然后以预定速率冷却热溶液以促进直径小于约100μm的由药物/环糊精复合物组成的颗粒的形成。颗粒的直径也可以通过加热和冷却循环以及在水性介质中存在稳定聚合物来控制。为了防止或基本上抑制或减少药物和/或赋形剂降解，避免过度加热介质，然后相对快速冷却至室温。
在受控的加热/冷却条件下，将包含环糊精的水性溶液在一定温度和持续时间下加热，以限制降解产物的形成或沉降。初始水性溶液任选还包含活性剂药物和/或稳定聚合物。在加热循环期间，将初始乳白色环糊精溶液转化成澄清溶液。通过本领域普通技术人员已知的任何方法或手段完成加热。在优选实施方案中，用高压釜完成加热。例如，高压釜可在约90℃至约120℃的温度下经历约20至约30分钟的循环。
在一个示例性实施方案中，在受控的加热/冷却条件下，将包含环糊精的水性溶液在一定温度和持续时间下加热，以限制降解产物的形成或沉降。初始水性溶液任选地还包含活性药物成分和/或稳定聚合物。在加热循环期间，将初始乳白色环糊精溶液转化成澄清溶液。通过本领域普通技术人员已知的任何方法或手段完成加热。在优选实施方案中，用高压釜或带有蒸汽的夹套反应器完成加热。例如，高压釜可在约121℃的温度下进行约10至约30分钟的循环。
然后将加热的溶液以足够的速率冷却，以产生直径小于约100μm的药物/环糊精复合物。冷却后，药物/环糊精复合物沉淀以形成所需的微悬浮液。该微悬浮液包含微颗粒中的约70％至约99％的药物和滴眼剂载体纳米颗粒中的约1％至约30％的药物。微颗粒的平均直径为约1μm至约100μm。微颗粒的平均直径可以为约1μm至约20μm、约1μm至约25μm、约1μm至约10μm、或约2μm至约5μm的范围内。在一个示例性实施方案中，微悬浮液包含微颗粒中的约80％的药物，其中微颗粒的平均直径为约1μm至约10μm，并且约20％的药物在纳米颗粒中。
在一个实施方案中，随后以足够的速率冷却加热的溶液以产生直径小于约100μm的药物/环糊精复合物聚集体。冷却后，药物/环糊精复合物沉淀以形成所需的微悬浮液。微悬浮液包含微颗粒中的约40％至约99％的药物和纳米颗粒或水溶性药物/环糊精复合物中的约1％至约60％的药物。微颗粒的平均直径为约1μm至约100μm。微颗粒的平均直径可以为约1μm至约20μm，约1μm至约25μm，约1μm至约10μm，或约2μm至约5μm的范围内。在一个示例性实施方案中，微悬浮液包含平均直径为约1μm至约10μm的微颗粒中的约80％的药物，并且约20％的药物在纳米颗粒中。
与根据已知方法以水溶性纳米颗粒、单一药物/环糊精复合物和溶解的药物分子形式制备的微悬浮液相比，根据要求保护的方法制备的微悬浮液具有约10倍至100倍的溶解的活性剂药物浓度的增加。例如，已知的地塞米松组合物包含约1mg/mL的地塞米松浓度，其中仅0.1mg/mL处于溶液中。但是，根据要求保护的方法制备的地塞米松/环糊精组合物可包含约15mg/mL的地塞米松浓度，其中约4mg/mL处于溶液中。
在优选实施方案中，环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的组合。
在特别优选的实施方案中，环糊精为γ-环糊精。实际上，相对于α-环糊精与β-环糊精在水中的溶解度，γ-环糊精在水中具有较高的溶解度。此外，γ-环糊精易于在泪液与胃肠道中通过α-淀粉酶水解成葡萄糖与麦芽糖亚单元。
基于组合物的体积，本发明的眼用组合物中环糊精的量可为1至25重量％、特别为5至20重量％、更特别为10至18重量％、甚至更特别为12至16重量％。
除了环糊精，本发明的眼用组合物可还包含选自下组的水溶性环糊精衍生物：2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺基丁基醚α-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、磺基丁基醚γ-环糊精、甲基化α-环糊精、甲基化β-环糊精、甲基化γ-环糊精及它们的组合。水溶性环糊精衍生物可特别用来进一步增强活性药物成分的溶解度，即活性药物成分溶解于组合物中的量。
活性药物成分
本发明的组合物包含活性药物成分。
活性药物成分可被称为“药物”。在本发明的上下文中，活性药物成分为眼用药物，即在以足够量施用于患有眼部病症的患者时呈现治疗效果的化合物。
特别地，眼用组合物可包含选自下组的活性药物成分：类固醇，诸如地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可体松、依碳氯替泼诺、普赖苏秾、曲安西龙和利美索龙；激酶抑制剂，诸如阿西替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、多韦替尼、依维莫司、拉帕替尼、乐伐替尼、莫替沙尼、尼罗替尼、尼达尼布、奥拉替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、托法替尼、凡德他尼、维罗非尼、和ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如坎地坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、和缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，诸如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制剂，诸如西罗莫司；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺及醋甲唑胺；抗微生物剂或抗病毒剂，诸如无环鸟苷、氯霉素、氯四环素、赛普沙辛、梭链孢酸、更昔洛韦、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、和齐多夫定；抗组胺剂，诸如左卡巴斯汀；以及非类固醇抗炎活性药物成分，诸如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、纳帕芬胺；及它们的组合。
在示例性实施方案中用于纳米颗粒和微颗粒的活性剂药物可以选自但不限于下组：类固醇，诸如地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可体松、依碳氯替泼诺、普赖苏秾、曲安西龙及利美索龙；激酶抑制剂，诸如阿西替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫替沙尼、尼达尼布、奥拉替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼和ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如坎地坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、及缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，诸如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制剂，诸如西罗莫司；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺及醋甲唑胺；抗微生物剂及抗病毒剂，诸如无环鸟苷、氯霉素、氯四环素、赛普沙辛、梭链孢酸、更昔洛韦、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、和齐多夫定；抗组胺剂，诸如左卡巴斯汀；以及非类固醇抗炎活性药物成分，诸如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、纳帕芬胺；及它们的组合。
根据优选实施方案，眼用组合物包含选自下组的活性药物成分：地塞米松、阿西替尼、西地尼布、多韦替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、洛沙坦、奥美沙坦、多佐胺、双氯芬酸、纳帕芬胺和它们的组合物。更优选地，活性药物成分为地塞米松。
本发明的眼用组合物中活性药物成分的浓度可为约0.1mg/mL至约100mg/mL，特别为约1mg/mL至约100mg/mL，特别为约1mg/mL至约50mg/mL，更特别为约1mg/mL至约20mg/mL，甚至更特别为约5mg/mL至约25mg/mL，还更特别为约10mg/mL至约20mg/mL。
在示例性实施方案中，活性药物成分(即药物)以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于初始水性溶液中。进一步可能获得具有约1mg/mL至约50mg/mL及约1mg/mL至约20mg/mL的初始活性药物成分浓度的所需最终活性药物成分/环糊精复合物浓度。
在其他示例性实施方案中，活性药物成分以约0.01mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于初始水性溶液中。
与根据已知方法制备的组合物相比时，本发明的组合物可具有约10倍至约100倍提高的溶解的活性药物成分浓度。
特别地，组合物中活性药物成分的60至95重量％(更特别为70至90重量％)可为活性药物成分和环糊精的固体复合物的形式。
甚至更特别地，组合物中活性药物成分的5至40重量％(特别为10至30重量％)可为溶解形式。该溶解形式包括溶解于液相中的未复合活性药物成分和溶解于液相中的活性药物成分和环糊精的复合物以及由药物/环糊精复合物聚集体组成的水溶性纳米颗粒。
优选地，组合物中活性药物成分的0％至0.5重量％可为未复合固体形式。如此，本发明的组合物可基本上不含活性药物成分的固体未复合颗粒。
在一个实施方案中，微悬浮液可包含微颗粒中的约70％至约99％的活性药物成分和纳米颗粒中的约1％至约30％的活性药物成分。更特别地，微悬浮液可包含直径约1μm至约10μm的微颗粒中的约80％活性药物成分和纳米颗粒中的约20％活性药物成分。
在另一个实施方案中，微悬浮液可包含微颗粒中的约40％至约99％的活性药物成分和纳米颗粒或水溶性活性药物成分/环糊精复合物中的约1％至约60％的活性药物成分。特别地，微悬浮液可包含直径约1μm至约10μm的微颗粒中的约80％至约90％的活性药物成分和纳米颗粒或水溶性活性药物成分/环糊精复合物中的约10％至约20％的活性药物成分。
聚合物
本发明的组合物可还包含聚合物。
特别地，所述聚合物可为水溶性聚合物。此外，所述聚合物可为粘度增强聚合物。术语“粘度增强聚合物”意指提高液体粘度的聚合物。该聚合物提高本发明的组合物的粘度。粘度的提高导致组合物的物理稳定性增强。如此，当包含聚合物时，组合物较不易发生固体复合物的沉降。因此，该聚合物可被视为聚合物稳定剂。
特别地，该聚合物可为表面活性聚合物。术语“表面活性聚合物”意指呈现表面活性剂性能的聚合物。例如，表面活性聚合物可包含接枝至亲水性骨架聚合物的疏水性链；接枝至疏水性骨干的亲水性链；或交替的亲水性与疏水性片段。前两类称为接枝共聚物而第三类被称为嵌段共聚物。
在一个实施方案中，本发明的眼用组合物包含选自下组的聚合物：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纤维素衍生物(诸如烷基纤维素、羟烷基纤维素及羟烷基烷基纤维素)、羧基乙烯基聚合物(诸如卡波姆，例如Carbopol 971及Carbopol974)、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、及聚乙烯吡咯烷酮、聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物、泰洛沙泊、以及它们的组合。
合适聚合物的实例包括但不限于：聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯油烯基醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯十六基醚(例如，聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如，吐温20及吐温80(ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如，卡波蜡3550及934(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆(例如，PluronicsF68及FI08，其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；洛沙胺(例如，Tetronic 908，也称为洛沙胺908，其为将环氧丙烷和环氧乙烷连续添加至乙二胺所衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,NJ)；Tetronic 1508(T-1508)(BASFWyandotte Corporation)，Tritons X-200，其为烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm及Haas)；PEG衍生的磷脂、PEG衍生的胆固醇、PEG衍生的胆固醇衍生物、PEG衍生的维生素A、PEG衍生的维生素E、乙烯基吡咯啶酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物、以及它们的组合等等。
特别优选的根据本发明的聚合物的实例为泰洛沙泊和聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物。
更特别地，聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物可为包含亲水性嵌段-疏水性嵌段-亲水性嵌段的三嵌段共聚物。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含的聚合物为泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括本领域中已知的任何类型的泊洛沙姆。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆也以其商品名Pluronic来代表，诸如Pluronic 10R5、Pluronic17R2、Pluronic 17R4、Pluronic 25R2、Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108NF、Pluronic F 127、Pluronic F127NF、Pluronic F 127、Pluronic F 127、Pluronic F 38、Pluronic F 38、Pluronic F68、Pluronic F 77、Pluronic F 87、Pluronic F88、Pluronic F 98、Pluronic L 10、Pluronic L 101、Pluronic L 121、Pluronic L 31、Pluronic L 35、Pluronic L 43、Pluronic L 44、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62 LF、Pluronic L 62D、Pluronic L 64、Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L 44、Pluronic N 3、PluronicP 103、Pluronic P 104、Pluronic P 105、Pluronic P 123、Pluronic P 65、Pluronic P84、Pluronic P 85、以及它们的组合等。
特别有用的作为稳定剂的聚合物是泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括本领域已知的任何类型的泊洛沙姆。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆也以其商品名Pluronic来代表，诸如Pluronic 10R5、Pluronic 17R2、Pluronic17R4、Pluronic 25R2,Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108Cast SolidSurfacta、Pluronic F 108 NF、Pluronic F 108 Pastille、Pluronic F 108NF PrillPoloxamer 338、Pluronic F 127、Pluronic F 127 NF、Pluronic F 127NF 500 BHTPrill、Pluronic F 127 NF Prill Poloxamer 407、Pluronic F 38,Pluronic F 38Pastille、Pluronic F 68、Pluronic F 68 Pastille、Pluronic F 68 LF Pastille、Pluronic F 68 NF、Pluronic F 68 NF Prill Poloxamer 188,Pluronic F 77,PluronicF 77 Micropastille,Pluronic F 87、Pluronic F 87 NF、Pluronic F 87 NF PrillPoloxamer 237、Pluronic F 88、Pluronic F 88 Pastille、Pluronic F 98、Pluronic L10,Pluronic L 101,Pluronic L 121,Pluronic L 31,Pluronic L 35,Pluronic L 43、Pluronic L 44 NF Poloxamer 124、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62 LF、Pluronic L 62D、Pluronic L 64,Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L44NF INHsurfactant Poloxamer 124 View、Pluronic N 3、Pluronic P 103、Pluronic P 104、Pluronic P 105、Pluronic P 123 Surfactant、Pluronic P 65、Pluronic P 84、PluronicP 85、以及它们的组合等。
与本文所述组合物和方法相适合的另一种聚合物稳定剂是泰洛沙泊。在优选的实施方案中，稳定剂和共增溶剂是泰洛沙泊，它是具有甲醛和环氧乙烷的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚聚合物。
根据申请人的方法制备的溶液和微悬浮液任选地包含其他添加剂。例如，预期该溶液和/或微悬浮液还包含乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，EDTA可用于减少降解或作为稳定剂。例如，还预期通过添加氯化钠，溶液和/或微悬浮液是等渗的。
在一个示例性实施方案中，EDTA可以是乙二胺四乙酸二钠盐。
根据一种方法，将活性剂药物和至少一种环糊精悬浮在水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。然后将悬浮液在足够的温度下加热足够的时间，直到药物和环糊精都溶解在水性滴眼剂溶液中，并且没有形成降解产物。一旦药物和环糊精溶解，乳状悬浮液就变成基本上澄清的溶液。将所得溶液以足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率冷却。
在另一个实施方案中，将活性剂药物、至少一种环糊精和至少一种聚合物悬浮在水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。然后将悬浮液在足够的温度下加热足够的时间，直到药物、环糊精和聚合物溶解在该水性滴眼剂溶液中，并且不形成降解产物。一旦药物、环糊精和聚合物溶解，乳状悬浮液就变成基本上澄清的溶液。将所得溶液以足以产生包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物的微悬浮液的速率冷却。在该替代实施方案中，药物/环糊精/聚合物复合物包含聚合物包衣。
在一种替代方法中，将至少一种环糊精悬浮在水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。将环糊精悬浮液在足够的温度下加热足够的时间，直到环糊精溶解于水性滴眼剂溶液中。将活性剂药物添加到加热的水性悬浮液中，同时搅拌溶液，直到药物溶解在溶液中。将所得溶液以足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率冷却。
在又一种方法中，将环糊精和至少一种聚合物悬浮在水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。一旦环糊精和聚合物溶解，乳状悬浮液就变成基本上澄清的溶液。将活性剂药物添加到加热的水性悬浮液中，同时搅拌溶液，直到药物溶解在溶液中。将所得溶液以足以产生包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物的微悬浮液的速率冷却。所得药物/环糊精/聚合物复合物包含聚合物包衣。
在另一种方法中，将至少一种聚合物和药物悬浮在水性滴眼剂载体中以提供具有乳状外观的悬浮液。在另一个容器中，将至少一种环糊精悬浮在水中以提供具有乳状外观的悬浮液。将该两种悬浮液在足够的温度下加热足够的时间直到环糊精溶液变得透明，聚合物/药物悬浮液仍然是乳状悬浮液，并且没有(或基本上没有)形成降解产物。将环糊精溶液添加到聚合物/药物相中，当药物溶解并且溶液在相同温度下混合足够时间时，混合物变澄清。将所得溶液以足以产生包含微颗粒药物/环糊精复合物的微悬浮液的速率冷却。
可被引入本发明的组合物中的聚合物可呈现为2,000g/mol或更高的重均分子量、特别为2,000至50,000g/mol的重均分子量、更特别为5,000至25,000g/mol、甚至更特别为9,000至15,000g/mol。
基于组合物的体积，本发明组合物中的聚合物的量可为0.5至5重量％、特别为1至4重量％、更特别为2至3重量％、更特别为2.2至2.8重量％。
当组合物包含聚合物时，组合物的粘度可为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
引入本发明组合物的部分聚合物可包含于活性药物成分与环糊精的固体复合物中。如此，某些聚合物占据于固体复合物中和/或部分聚合物可包衣在固体复合物的表面上。因此，微悬浮液可包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物。所述药物/环糊精/聚合物复合物可包含聚合物包衣。
眼用可接受介质
本发明的组合物包含眼用可接受介质。
术语“眼用可接受介质”意指适合组合物的眼用施用的介质。眼用可接受介质优选为液体。眼用可接受介质可特别地包含水。特别地，眼用可接受介质不包含水以外的任何其他溶剂。眼用可接受介质可因此对应于水性滴眼剂载体。
根据优选实施方案，眼用可接受介质包含水和任选地选自下组的添加剂：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
特别地，眼用可接受介质可包含防腐剂。防腐剂可用来限制组合物中的细菌繁殖。
防腐剂的适当实例为亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化苄烷铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇以及它们的组合。优选地，防腐剂为氯化苄烷铵。
基于组合物的体积，本发明组合物中的防腐剂的量可为0至1重量％、特别为0.001至0.5重量％、更特别为0.005至0.1重量％、甚至更特别为0.01至0.04重量％。
特别地，眼用可接受介质可包含稳定剂。稳定剂可用来在储存期间减少降解或稳定组合物。
合适稳定剂的实例为依地酸二钠。
基于组合物的体积，本发明组合物中的稳定剂的量可为0至1重量％、特别为0.01至0.5重量％、更特别为0.08至0.2重量％。
特别地，眼用可接受介质可包含电解质。电解质可特别用来使组合物等渗。
适当电解质的实例包括氯化钠、氯化钾以及它们的组合。优选地，电解质为氯化钠。
基于组合物的体积，本发明组合物中的电解质的量可为0至2重量％、特别为0.1至1.5重量％、更特别为0.5至1重量％。
杂质
根据本发明的组合物可尤其呈现低浓度的杂质。本发明的组合物中杂质的低含量由本文下述的特定制备过程，特别是在制备过程中实施的特定加热与冷却步骤所导致。
因此，基于活性药物成分的重量，根据本发明的组合物可包含小于2重量％、特别为小于1重量％、更特别为小于0.8重量％的杂质。
术语“杂质”意指非主动引入本发明的组合物中而是在组合物的制备过程中原位产生的产物。如此，术语“杂质”涵盖上文所定义的活性药物成分、环糊精、活性药物成分与环糊精的复合物、聚合物、水、防腐剂、稳定剂与电解质以外的任何产物。杂质典型地对应于活性药物成分的副产物或降解产物。可通过常用分析技术来确定组合物中的杂质的量，常用分析技术例如包括液相层析法、质谱法和/或NMR。可在组合物的制备后立即(例如，在组合物的制备后小于24小时内)或在组合物的储存后(例如，将组合物储存高达两年后)在25℃下测量杂质的量。
令人惊讶的是，申请人观察到本发明的含有特定活性药物成分的组合物在环糊精(例如γ-环糊精)存在下在120℃以上的温度下加热水性溶液或悬浮液时，特别容易产生杂质。但是，当组合物由根据本文下述的发明方法制备时，获得可忽略量的杂质。
因此，根据一个实施方案，本发明提供眼用组合物，该眼用组合物在眼用可接受介质中包含固体复合物，该固体复合物包含活性药物成分和环糊精；其中基于活性药物成分的重量，该组合物包含小于2重量％、特别为小于1重量％、更特别为小于0.8重量％的杂质；其中活性药物成分选自下组：地塞米松、阿西替尼、西地尼布、多韦替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、洛沙坦、奥美沙坦、多佐胺、双氯芬酸、纳帕芬胺以及它们的组合；且其中环糊精为γ-环糊精。
特别地，当活性成分为地塞米松时，基于地塞米松的重量，本发明的组合物可包含小于0.5％、特别为小于0.3％、更特别为小于0.2％的地塞米松烯醇醛(即Z和E异构体的混合物)。
地塞米松烯醇醛是脱水地塞米松，其具有以下结构：
另外，当活性成分为地塞米松时，基于地塞米松的重量，本发明的组合物可包含小于0.5重量％、特别为小于0.3重量％、更特别为小于0.2重量％的16,17-不饱和地塞米松。
16,17-不饱和地塞米松是脱水地塞米松，具有以下结构：
特别地，当活性成分是地塞米松时，基于地塞米松的重量，本发明的组合物可包含小于0.5重量％，特别是小于0.3重量％，更特别是小于0.2重量％的脱水地塞米松，即地塞米松烯醇醛(即Z和E异构体的混合物)和16,17-不饱和地塞米松。
已知的是，地塞米松可在水性溶液中经历碱催化及光化学降解(E.M.Cohen,1973,Dexamethasone.Analytical Profiles of Drug Substances,2,163-197)且活性药物成分经受氧化分解(R.E.Conrow,G.W.Dillow,L.Bian,L.Xue,O.Papadopoulou,J.K.Baker,B.S.Scott,2002,Corticosteroid decomposition via a mixedanhydride.J.Org.Chem.67,6835-6836)。欧洲药典中的地塞米松专题论文(01/2014:0388)列出11种杂质及降解产物，且描述用于其检测的方法。英国药典(2015，第19.0版)具有关于地塞米松滴眼剂悬浮液的专题论文且列出5种降解杂质及产物以及用于其检测的方法。对于水性溶液中的最大化学稳定性而言，地塞米松滴眼剂悬浮液的pH应保持为约5.0-约6.0。在含有环糊精的水性地塞米松滴眼剂悬浮液的制备及在高压釜中滴眼剂的灭菌期间形成的主要降解产物被认为包含16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的E及Z异构体的混合物，其经由地塞米松的脱水通过Mattox重排形成(B.Chen,M.Li,M.Lin,G.Tumambac,A.Rustum,2009,A comparative study of enol aldehyde formation frombetamethasone,dexamethasone,beclomethasone and related compound under acidicand alkaline conditions.Steroids,74,30-41)。归因于空间位阻，在地塞米松的情况下，据信主要产物为地塞米松烯醇醛Z异构体。此降解产物未列入药典中。此前，已在加热至约75℃达约10天的胃肠外地塞米松溶液中检测到16,17-不饱和地塞米松(M.Spangler,E.Mularz,2001,A validated,stability-indicating method for the assay ofdexamethasone in drug substance and drug product analyses,and the assay ofpreservatives in drug product.Chromatographia,54,329-334)，其也是地塞米松的脱水降解产物，且由于作者未分析产物，作者有可能检测到了烯醇醛。此前，日本团队描述该两种烯醇醛及倍他米松的16,17-不饱和降解产物，两者都通过酸催化作用产生(T.Hidaka,S.Huruumi,S.Tamaki,M.Shiraishi,H.Minato,1980,Studies on betamethasone:behavior of betamethasone in acid or alkaline medium,photolysis andoxidation.Yakugaku Zasshi,100,72-80)。在γ-环糊精水溶液中形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的地塞米松降解速率的表观活化能非常高，因此，这些降解产物基本上不在环境温度下形成。水性滴眼剂中环糊精的存在似乎促进高压釜处理期间地塞米松的脱水，以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的E和Z异构体的混合物。
在水性溶液中，双氯芬酸在受保护免于光和氧时在室温下为相对稳定的(R.Chadaha,N.Kashid,D.V.S.Jain,2003,Kinetics of degradation of diclofenacsodium in aqueous solution determined by a calorimetric method.Pharmazie,58,631-635)。尽管已证实β-环糊精在约pH 7下在水性溶液中稳定双氯芬酸，但我们观察到γ-环糊精可促进在高压釜处理期间的降解，从而引起双氯芬酸水溶液的强烈着色。
本文中，申请人已令人惊讶地发现所请求保护的方法提供包含在水性溶液中稳定的活性药物成分/环糊精复合物的溶液及微悬浮液。例如，所请求保护的方法提供地塞米松/γ-环糊精滴眼剂溶液，其中形成非常低量的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。此外，本发明提供双氯芬酸/γ-环糊精溶液，其中观察不到降解产物或沉降达至少约12个月。这些含有γ-环糊精的水性滴眼剂还具有以下益处：具有溶解的活性药物成分的浓度的10至100倍增加，在地塞米松的情况下约30倍增加，且具有所需粒径以达到最大药物扩散。
地塞米松组合物
根据特别优选的实施方案，本发明提供的眼用地塞米松组合物在眼用可接受介质中包含固体复合物，该固体复合物包含地塞米松与γ-环糊精。
在一个实施方案中，基于地塞米松的重量，本发明的眼用地塞米松组合物包含小于0.5重量％、特别为小于0.3重量％、更特别为小于0.2重量％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
在另一个实施方案中，本发明的眼用地塞米松组合物包含上文所定义的聚合物。所述眼用地塞米松组合物的粘度可为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
在又一实施方案中，基于地塞米松的重量，本发明的眼用地塞米松组合物包含小于0.5重量％、特别为小于0.3重量％、更特别为小于0.2重量％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛；本发明的眼用地塞米松组合物包含聚合物；且该眼用地塞米松组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
本发明的眼用组合物中的地塞米松浓度可为10mg/mL至20mg/mL。如此，本发明组合物中的地塞米松的量远高于已知的地塞米松组合物，已知的地塞米松组合物包含约1mg/mL的地塞米松浓度，其中约0.1mg/mL处于溶液中。特别地，本发明的眼用组合物中的地塞米松浓度可为约15mg/mL，其中约4mg/mL处于溶液中。
特别地，组合物中60至95重量％、更特别为70至90重量％的地塞米松可为地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的形式。
更特别地，组合物中5至40重量％、特别为10至30重量％的地塞米松可为溶解形式。溶解形式包括溶解于液相中的未复合地塞米松、溶解于液相中的地塞米松和环糊精的复合物以及由地塞米松/环糊精复合物聚集体组成的水溶性纳米颗粒。
优选地，组合物中0％至0.5重量％的地塞米松可为未复合固体形式。如此，本发明的组合物可基本上不含地塞米松的固体未复合颗粒。
在一个实施方案中，微悬浮液可包含微颗粒中的约70％至约99％的地塞米松和纳米颗粒中的约1％至约30％的地塞米松。更特别地，微悬浮液可包含直径为约1μm至约10μm的微颗粒中的约80％的地塞米松和纳米颗粒中的约20％的地塞米松。
在另一个实施方案中，微悬浮液可包含微颗粒中的40％至99％的地塞米松和纳米颗粒或水溶性地塞米松/γ-环糊精复合物中的约1％至约60％的地塞米松。特别地，微悬浮液可包含直径为约1μm至约10μm的微颗粒中的约80至90％的地塞米松和纳米颗粒或水溶性地塞米松/γ-环糊精复合物中的约10至20％的地塞米松。
基于组合物的体积，眼用地塞米松组合物中的γ-环糊精的量可为1至25重量％、特别为5至20重量％、更特别为10至18重量％、甚至更特别为12至16重量％。
除了γ-环糊精以外，本发明的眼用组合物可还包含α-环糊精、β-环糊精和/或上文所定义的水溶性环糊精衍生物。
本发明的地塞米松眼用组合物包含如上文所定义的眼用可接受介质。
根据优选实施方案，眼用可接受介质包含水和任选地选自下组的添加剂：上文所定义的防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
在特别优选的实施方案中，眼用地塞米松组合物包含：
-1至2％的地塞米松，例如1.5％的地塞米松；
-12至16％的γ-环糊精，例如14％的γ-环糊精；
-2.2至2.8％的聚合物，例如2.5％的泊洛沙姆；
-0至0.2％的稳定剂，例如0.1％的依地酸二钠；
-0至1％的电解质，例如0.57％的氯化钠；和
-水；
其中％为基于组合物体积的重量％。
制备根据本发明的眼用组合物的方法
通过下列方法可获得或获得本发明的组合物。现有章节所记载的所有实施方案、优选记载内容与特别实施例同等地适用于本发明的方法与以本发明的方法获得的组合物。
在第一个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将活性药物成分与环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)将悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到活性药物成分与环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中；和
c)冷却所得溶液至温度T2以获得包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物。
在第一个实施方案的方法中，可将活性药物成分与环糊精悬浮于眼用可接受介质中以提供具有乳状外观的悬浮液。然后可将悬浮液在足够温度下加热足够时间直到活性药物成分和环糊精两者均溶解于眼用可接受介质中，且未形成降解产物。一旦活性药物成分和环糊精溶解，乳状悬浮液可变成基本上澄清的溶液。然后可将所得溶液在足以产生包含固体活性药物成分/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在第二个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)加热悬浮液直到环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下将固体形式的活性药物成分添加于步骤b)的溶液中，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到活性药物成分基本上溶解于眼用可接受介质中；和
d)冷却所得溶液至温度T2以获得包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物。
在第二个实施方案的方法中，可将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以提供具有乳状外观的悬浮液。可将环糊精悬浮液在足够温度下加热足够时间直到环糊精溶解于眼用可接受介质中。可将固体形式的活性药物成分添加至加热的水性溶液中，同时搅拌溶液。可在足够温度下进行足够时间的加热直到活性药物成分溶解于眼用可接受介质中，且未形成降解产物。所得溶液可在足以产生包含固体活性药物成分/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
在第三个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将活性药物成分悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液并加热所述悬浮液直到活性药物成分基本上溶解于眼用可接受介质中；
b)将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液并加热该悬浮液直到环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下混合步骤a)与步骤b)的组合物并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t；和
d)冷却所得溶液至温度T2以获得包含活性药物成分与环糊精的固体复合物的眼用组合物。
在第三个实施方案的方法中，可将活性药物成分悬浮于不含环糊精的眼用可接受介质中。所得悬浮液可具有乳状外观。分别地，可将环糊精悬浮于不含活性药物成分的眼用可接受介质中。所得悬浮液可具有乳状外观。例如，可通过在121℃下高压釜中加热20分钟来加热或灭菌这两个悬浮液。然后两个悬浮液或热溶液可混合在一起并加热混合物直到形成活性药物成分和环糊精的复合物，且未形成降解产物。所得溶液可在足以产生包含固体活性药物成分/环糊精复合物的微悬浮液的速率下冷却。
基于活性药物成分的重量，以第一个、第二个与第三个实施方案的方法获得的眼用组合物可包含小于2重量％、特别为小于1重量％、更特别为小于0.8重量％的杂质。
本发明还提供制备根据本发明的地塞米松眼用组合物的方法。
因此，在第四个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将地塞米松与γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)将悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到地塞米松与γ-环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中；和
c)冷却所得溶液至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
在第五个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)加热悬浮液直到γ-环糊精溶解于眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下将固体形式的地塞米松添加于步骤b)的溶液中，并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到地塞米松基本上溶解于眼用可接受介质中；和
d)冷却所得溶液至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
在第六个实施方案中，制备眼用组合物的方法包括以下步骤：
a)将地塞米松悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液并加热所述悬浮液直到地塞米松基本上溶解于眼用可接受介质中；
b)将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液并加热该悬浮液直到γ-环糊精基本上溶解于眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下混合步骤a)与步骤b)的组合物并将混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t；和
d)冷却所得溶液至温度T2以获得包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的眼用组合物。
基于地塞米松的重量，以第三个、第四个与第五个实施方案的方法获得的眼用组合物可包含小于0.5重量％、特别为小于0.3重量％、更特别为小于0.2重量％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
在低于120℃的温度T1下进行本发明方法的加热步骤以避免产生杂质。特别地，温度T1可为80至110℃，更特别为85至105℃，甚至更特别为90至100℃。
本发明方法的加热步骤进行时间t。特别地，加热时间t为5分钟至2小时，更特别为10分钟至1小时，甚至更特别为15至30分钟。
加热循环期间，活性药物成分和/或环糊精溶解且形成活性药物成分和环糊精的复合物。通过本领域技术人员已知的任何方法或手段来完成加热。在优选实施方案中，以高压釜处理或带有蒸气的夹套反应器来完成加热。
本发明方法的冷却步骤将组合物的温度由温度T1降低至温度T2以沉淀活性药物成分和环糊精的固体复合物。特别地，温度T2可为10至40℃，更特别为15至35℃，甚至更特别为20至30℃。
通过以1至25℃/分、特别为2至20℃/分、更特别为5至18℃/分的速率将温度T1降至温度T2来进行本发明方法的冷却速率。
通过本领域技术人员已知的任何方法或手段来完成冷却。在优选实施方案中，以冰浴或带有冷冻剂的夹套反应器来完成冷却。
在第一个、第二个、第三个、第四个、第五个和第六个实施方案的方法中，步骤a)的悬浮液可还包含上文所定义的聚合物。在第三个和第六个实施方案的方法中，步骤b)的悬浮液可还包含上文所定义的聚合物。当初始悬浮液包含聚合物时，部分聚合物可占据于固体复合物中和/或部分聚合物可包衣于固体复合物的表面上。以本发明方法获得的微悬浮液可因此包含微颗粒药物/环糊精/聚合物复合物。所述药物/环糊精/聚合物复合物可包含聚合物包衣。
当将聚合物引入本发明方法的初始悬浮液中时，以所述方法获得的眼用组合物可呈现4至14cP、优选为5至13cP、更优选为6至12cP的粘度。
本发明方法获得的组合物的粘度高于以已知制造方法获得的组合物的粘度。不希望受到理论限制，申请人相信该方法的受控制冷却步骤的实施(特别为加热步骤后的1至25℃/分钟的冷却速率)允许较少的聚合物包含于固体复合物中并因此较多的聚合物存在于溶液中，从而提高制剂的粘度。因此，本申请中公开的原创制备方法能够获得具有与现有技术制剂相似量的聚合物、环糊精与活性药物成分但粘度提高的新制剂。
在示例性实施方案(例如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个与第六个实施方案)的方法中，眼用可接受介质可包含水和任选地选自下组的添加剂：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
在示例性方法中(例如在第一个、第二个、第四个与第五个实施方案的方法中)，步骤a)的眼用可接受介质可包含水和任选地选自下组的添加剂：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
在其他示例性方法中(例如在第三个与第六个实施方案的方法中)，步骤a)的眼用可接受介质可仅包含水而步骤b)的眼用可接受介质可包含水和任选地选自下组的添加剂：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
在替代实施方案中(例如第三个与第六个实施方案的方法中)，步骤b)的眼用可接受介质可仅包含水而步骤a)的眼用可接受介质可包含水和任选地选自下组的添加剂：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂与以及它们的组合。
本发明的组合物的用途
本发明的眼用组合物可用于治疗眼部病症，特别为前眼部病症或后眼部病症，更特别为葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱落、眼部肿瘤、真菌或病毒感染、多焦点脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织浆菌症、葡萄膜扩散和血管闭塞。本发明的组合物可特别用于治疗葡萄膜炎、黄斑部水肿、糖尿病性视网膜病变、增殖玻璃体视网膜病变(PVR)与血管闭塞。
根据本发明的地塞米松眼用组合物可特别用于治疗黄斑水肿。在这种情况下，根据本发明的地塞米松眼用组合物可以一滴的组合物量每天三次局部施用于眼睛。基于组合物的体积，所述组合物中的地塞米松的量可为1至2重量％、特别为1.5重量％。
本发明的组合物不需要如同已知局部塞米松组合物那样频繁地施用(即1滴组合物每天六次)。实际上，归因于组合物的增强粘度，本发明的组合物的固体复合物相较于已知组合物呈现眼睛表面上较高的接触时间，这提高了活性药物成分的生物利用度。
本发明还涉及本发明的眼用组合物作为滴眼剂溶液的用途。
测量方法
直径
除非另有明示，颗粒(诸如活性药物成分和环糊精的固体复合物)的直径可对应于颗粒的D50直径。直径D50也称为中位直径或粒径分布的中值。直径D50对应于累积分布中位于50％处的颗粒直径的数值。例如，若D50为5μm，则样品中50％的颗粒大于5μm而50％小于5μm。直径D50通常用来代表一组颗粒的粒径。
颗粒或复合物的直径和/或尺寸可根据本领域普通技术人员所知的任何方法测量。例如，直径D50通过激光衍射粒径分析来测量。通常，存在用于测量/评估环糊精/药物颗粒或复合物直径和/或尺寸的有限数量的技术。特别地，本领域普通技术人员知晓使用这些有限、典型已知的技术来典型地评估/测量物理性能(例如，粒径、直径、平均直径、平均粒径等等)。例如，该已知技术描述于上文引用的Int.J.Pharm.493(2015),86-95中，其以引用方式全文并入本文。另外，该有限、已知的测量/评估技术在本领域中为已知的，如通过其他技术参考文献所证明，例如，欧洲药典(2.9.31Particle size analysis by laserdiffraction,Jan 2010)，及Saurabh Bhatia,Nanoparticles types,classification,characterization,fabrication methods and drug delivery applications,Chapter2,Natural Polymer Drug Delivery Systems,PP.33-94,Springer,2016，其也以引用方式全文并入本文。
对于包含地塞米松以外的活性药物成分的复合物的粒径，通过根据欧洲药典2.9.31的激光衍射粒径分析来测量粒径。
对于包含地塞米松的复合物的粒径，通过根据欧洲药典2.9.31的激光衍射粒径分析和下列参数来测量粒径：
-系统：带有水力MV分散器的Malvern Mastersizer 3000
-夫朗和费近似
-分散剂：水
-分散剂的折射率：1.33
-测量时间：1秒
-背景的测量时间：10秒
-搅拌器速度：1200rpm
-遮蔽范围：1-20％
-模式：标准
-样品制备：通过摇动均质化滴眼剂
-样品尺寸：向分散器添加0.5ml滴眼剂
-清洗：以分散剂(水)冲洗两次并开始测量，确认第一通道中的束强度小于120单位，并装载背景。
粘度
组合物的粘度对应于所述组合物的动态粘度。以Brookfield数字粘度计在25℃下测量粘度。在组合物制备后随即(即制备后小于24小时)测量组合物的粘度。
固体复合物中的药物百分比与溶解药物的百分比
通过在22-230C的温度下以6000rpm下离心组合物20-30分钟来获得固体复合物形式的药物的量与溶解药物的量。
溶解药物的量对应于通过高效液相色谱法测量的上清液中的药物的量。
以下列方程式获得固体复合物形式的药物百分比：
其中
“总药物”为引入组合物中药物的总量，以mg/mL计；及
“溶解药物”为上清液中的药物的量，以mg/mL计。
以下列方程式获得溶解药物的百分比：
溶解药物％＝100-固体复合物中的药物％
具体实施方式
以下实例仅经由示例来详细描述且不应解释为限制精神或范围，在材料和方法中的许多修改将对本领域技术人员显而易见。
实施例1
水性地塞米松滴眼剂的组成如下：在纯化水中，地塞米松(1.50％)、γ-环糊精(14.00％)、泊洛沙姆407(2.50％)、氯化苄烷铵(0.02％)、依地酸二钠(0.10％)、氯化钠(0.57％)，全部以w/v％计。应用五种不同的方法：
F1：将包括地塞米松的成分溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟。自高压釜移除包含基本上澄清的水性溶液的小瓶，且随着冷却至环境温度而变得混浊。固体颗粒通过傅立叶转换红外光谱学(FTIR)、差示扫描量热法(DSC)及X射线衍射(XRD)分析，表明该固体颗粒包含地塞米松/γ-环糊精复合物。
F2：将包括地塞米松的成分溶解或悬浮于纯水中并将混合物加热30分钟至90℃以形成澄清溶液。在90℃下进一步加热15分钟，使溶液冷却且在环境温度下变得混浊，在约3小时内达到室温。
F3：将药物赋形剂溶解或悬浮于纯水中，将混合物加热至90℃以形成澄清溶液且随后将固体地塞米松粉末添加至热溶液中。当地塞米松溶解(搅拌15分钟)时，使溶液冷却且在环境温度下变得混浊，在约3小时内达到室温。
F4：将药物赋形剂溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟以形成澄清溶液。在冷却至95℃之后，将固体地塞米松粉末添加至溶液中。当地塞米松溶解(搅拌15分钟)时，使溶液冷却且在环境温度下变得混浊，在约3小时内达到室温。
F5：将药物赋形剂溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟以形成澄清溶液。在冷却至95℃之后，将固体地塞米松粉末添加至溶液中。当地塞米松溶解(搅拌15分钟)时，使溶液快速地冷却至室温(20分钟内)，且在冷却时变得混浊。
F6：将赋形剂分成A和B两个部分。在A部分中，将除γ-环糊精之外的所有赋形剂在80℃下溶解于纯水中；以及，在B部分中，将γ-环糊精在80℃下单独悬浮(或溶解)于纯水中。正好在灭菌之前将地塞米松添加至赋形剂混合物中。在121℃下将在水中的含有地塞米松的赋形剂混合物(A部分)及悬浮(或溶解)于水中的γ-环糊精(B部分)的两个部分灭菌15分钟。灭菌之后，在95℃下将无菌γ-环糊精添加到剩余的无菌赋形剂中。换句话说，将A部分和B部分混合。搅拌15分钟之后，将溶液快速地冷却至室温(20分钟内)以形成混浊悬浮液。F6不包含氯化苄烷铵。
表1
微颗粒形成研究的结果。三个测定结果的平均值±标准偏差。
结果显示快速冷却(F5)得到微悬浮液，其中大于约80％的活性药物成分和γ-环糊精作为活性药物成分/γ-环糊精复合物处于固相中且其中大多数聚合物处于水性溶液中(即具有最高粘度)。F1随时间沉降，但能够在一定搅拌下再分散。但是，F5具有随时间沉降的低倾向且容易在搅拌下再分散。因此，F5显示比F1显著更强的物理稳定性。
实施例2
水性厄贝沙坦滴眼剂的组成如下：在纯化水中，厄贝沙坦(2.0％)，γ-环糊精(10.0％)，HPMC(0.20％)，泰洛沙泊(0.10％)，苯扎氯铵(0.02％)，乙二胺四乙酸二钠(0.10％)，氯化钠(0.50％)，全部以w/v％计。应用三种不同的方法：
F7：将包括厄贝沙坦的成分溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟，以形成澄清溶液。使澄清的水溶液冷却至环境温度并变浑浊。
F8：将药物赋形剂溶解或悬浮在纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟，以形成澄清溶液。冷却至95℃后，将固体厄贝沙坦粉末添加到溶液中。当厄贝沙坦溶解(15分钟)时，使溶液冷却并在环境温度下变浑浊，在约3小时内达到室温。
F9：将药物赋形剂溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟，以形成澄清溶液。冷却至95℃后，将固体厄贝沙坦粉末添加到溶液中。当厄贝沙坦溶解(15分钟)时，将溶液迅速冷却至室温(20分钟内)并变得混浊。
对于制剂F7，该制剂可具有54％的固体药物部分，25℃下的粘度(cP)为4.36，平均粒径(μm)为2.44。
实施例3
在实施例1中描述的水性地塞米松滴眼剂(制剂F1、F2、F3、F4、F5和F6)的制备期间，地塞米松的脱水通过定量测定制备后滴眼剂中的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛来测定。制剂F12、F13及F14如F1所述来制备，也就是通过将包括地塞米松的成分溶解或悬浮于纯水中并将密封小瓶中的混合物在121℃下高压釜处理20分钟。将基本上澄清的水性小瓶自高压釜移除且在周围条件下冷却时变得混浊。F12的组成与F1一致，但不含有γ-环糊精。F13包含悬浮于纯水中的地塞米松和γ-环糊精。F14包含悬浮于纯水中的地塞米松。赋形剂和制备方法对16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的形成的影响以降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的地塞米松部分(以％计)来呈现。
表2
表2中呈现的结果表明：16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的形成是通过在高压釜中加热制剂F1(包含所有赋形剂)和F13(包含γ-环糊精但不包含其他赋形剂)期间γ-环糊精的存在来催化。当从制剂(F12)移除γ-环糊精时或当通过加热至90℃持续15分钟制备滴眼剂(F2、F3和F4)时，在水性滴眼剂制剂中形成少得多的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。在室温(22-23℃)下储存超过12个月期间，在滴眼剂中形成很少或不形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。在F6的配制期间，在121℃下高压釜处理γ-环糊精的水性悬浮液及单独地含有地塞米松和除γ-环糊精之外的所有其他成分的水性悬浮液15分钟。在高压釜处理之后，将两种悬浮液/溶液冷却至95℃，之后混合且随后进一步冷却至环境温度(参见实施例1)。当在不存在γ-环糊精的情况下对地塞米松灭菌时，在水性滴眼剂制剂中仅形成小量的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
实施例4
在没有高压釜处理(即加热至121℃持续20分钟)、一次、两次及三次高压釜处理之后，在水性滴眼剂中，以降解形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的地塞米松部分(以％计)呈现的形成的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的量如表3所示。
表3
在没有高压釜处理(即加热至121℃下20分钟)、一次、两次及三次高压釜处理之后，在水性滴眼剂中，以降解形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的地塞米松部分(以％计)呈现的形成的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的量如下文所示。
在所有四个测试pH下观察到16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的形成。尽管在pH 7.0下比在5.5下形成更少的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛，但出现其他降解产物。根据英国药典2015(第19.0版)，水性地塞米松滴眼剂悬浮液的pH应为5.0-6.0。
实施例5
在25℃、40℃、60℃、70℃及95℃下研究F1中地塞米松的降解。测定地塞米松消失的表观一阶速率常数，且借助于阿瑞尼斯方程式计算表观活化能。该方程式也用于估计在25℃下地塞米松消失的一阶速率常数。还从速率常数计算10％(t90；贮存期)和0.5％(t99.5)降解的时间。
表4
在pH 7.0下在包含γ-环糊精的水性滴眼剂制剂(即F5)中地塞米松降解的一阶速率常数。
一般而言，Ea的值在约50KJ/mol至85kJ/mol的范围，且大于100kJ/mol的值极为罕见。在水性γ-环糊精溶液中地塞米松脱水形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的Ea表观值为134.5kJ/mol，且因此在水性γ-环糊精溶液中仅在异常高温下形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
实施例6
检查冷却速率对微颗粒尺寸的影响。地塞米松滴眼剂载体含有纯化水中的γ-环糊精(14.00％)、泊洛沙姆407(2.50％)、苯扎氯铵(0.02％)、乙二胺四乙酸二钠(0.10％)、氯化钠(0.57％)，全部以w/v％计。将载体在高压釜(121℃下20分钟)中在密封小瓶中加热，形成基本上澄清的溶液。冷却至95℃后，向溶液中添加固体地塞米松粉末(1.50％w/v)。在地塞米松溶解后(搅拌15分钟)，将溶液分成小部分(约5ml)并置于设定为不同温度的恒温水中。相对于时间记录温度变化。测定所得悬浮液的粒径和粘度。
实施例7
在制剂F6的情况下，检查灭菌时间和温度的影响以及混合时间的影响。如实施例1所述制备制剂。在F6的配制期间，在121℃下高压釜处理γ-环糊精的水性悬浮液(B部分)及单独地含有地塞米松以及除γ-环糊精之外的所有其他成分的水性悬浮液(A部分)15分钟。在高压釜处理之后，将两种悬浮液/溶液冷却至95℃，之后混合且随后进一步冷却至环境温度(参见实施例1和实施例3)。
在灭菌以及将γ-环糊精与其他赋形剂混合期间的经修改的技术参数以及降解成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的所得部分的量如下表5所示。
表5
制剂F6a和F6b不含有任何γCD且仅表明灭菌步骤的影响。将F6a在高压釜中于121℃下灭菌一次15分钟，而将F6b在相同条件下经历两个灭菌循环。一个灭菌循环添加0.05％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛(滴眼剂中地塞米松总量的％)，且两个灭菌循环添加0.10％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
制剂F6c显示在95℃下添加γCD之后的两倍混合时间的影响。额外15分钟的混合为F6的0.20％增加了额外0.08％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
制剂F6d显示在添加γCD之后与在95℃下混合15分钟组合在一起的双重高压釜处理(两个灭菌循环)的影响。双重灭菌为F6的0.20％增加了额外0.05％的16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛，其与不含有γCD的F6a及F6b的结果相对应。
制剂F6e显示在添加γCD之后在135℃而非在121℃下灭菌15分钟且随后在95℃下混合15分钟的影响。16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的量自0.20％增加至0.34％。
结果显示：该制备方法是稳健的且技术参数的小改变将基本上不影响最终产物中16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛的量。
实施例8
以工业规模实施制备方法F6。水性地塞米松滴眼剂的组成如下：在纯化水中，地塞米松(1.50％w/v)、γ-环糊精(14.00％w/v)、泊洛沙姆407(2.50％w/v)、依地酸二钠(0.10％w/v)、氯化钠(0.57％w/v)。批量为400公升(F15)。
F15：在80℃下将地塞米松和除γ-环糊精之外的所有赋形剂溶解或悬浮于纯水中(溶液A)。在80℃下将γ-环糊精单独溶解于纯水中(溶液B)。将溶液A及溶液B在121℃下灭菌15分钟。在灭菌及冷却之后，将溶液A及溶液B混合。随后将混合物再加热至95℃且在搅拌下保持在该温度15分钟。在40分钟内将溶液冷却至40℃且随后冷却至室温(在另外40分钟内)。随后将所得微悬浮液填充至单位剂量容器中。参见表6。
表6
实施例9
水性地塞米松滴眼剂(F16)的组成如下：在纯化水中，地塞米松(1.50％)、γ-环糊精(14.00％)、泊洛沙姆407(2.50％)、依地酸二钠(0.10％)、氯化钠(0.57％)，全部以w/v％计。将赋形剂分成A和B两个部分。在A中，在80℃下将除γ-环糊精之外的所有赋形剂溶解于纯水，且在B中，在80℃下将γ-环糊精单独地溶解于纯水中。正好在灭菌之前将地塞米松添加至赋形剂混合物。在121℃下将在水中含有地塞米松的赋形剂混合物(A)和溶解于水中的γ-环糊精(B)灭菌15分钟。在灭菌之后，在95℃下混合A及B。在搅拌15分钟之后，以三种不同的冷却速率(ΔT/Δt)将溶液自95℃冷却至40℃。F16a的冷却速率为17.7℃/分钟，F16b的冷却速率为1.3℃/分钟且F16c的冷却速率为1.2℃/分钟(表7)。
表7
F16a F16b F16c
ΔT/Δt(℃/分钟) 17.7 1.3 1.2
D<sub>50</sub>(μm) 3.3 7.2 8.8
粘度(cP) 11.1 9.0 未测定
该表显示如何通过冷却速率控制平均粒径。冷却速率越快，颗粒越小且粘度越高。
实施例10
将激酶抑制剂悬浮于含有1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜中加热所形成的悬浮液(121℃下15分钟)导致激酶抑制剂的至多50％的降解，而加热至95℃持续15分钟，且快速冷却至25℃导致显著较少的降解且产生微颗粒悬浮液。激酶抑制剂在纯水中的溶解度(S0)和活性药物成分/γ-环糊精复合物的稳定性常数(K1:1)从相-溶解度曲线的初始线性情况(art)来测定(表8)。
表8
激酶抑制剂 S<sub>0</sub>(mg/mL) K<sub>1:1</sub>(M<sup>-1</sup>)
阿西替尼 0.0004 260
西地尼布 1.2 23
多韦替尼 0.006 680
莫替沙尼 0.014 140
帕唑帕尼 0.0006 13
瑞戈非尼 0.0001 94
实施例11
将激酶抑制剂悬浮于由纯水、水性γ-环糊精溶液、含有γ-环糊精及泰洛沙泊(1％w/v)的水性溶液、及含有γ-环糊精、氯化苄烷铵(0.02％w/v)、依地酸二钠(0.10％w/v)和氯化钠(0.05％w/v)的水性滴眼剂介质组成的水性介质中。γ-环糊精的浓度取决于激酶抑制剂而变化。溶解度如实施例10所述来测定。表9显示γ-环糊精浓度和泰洛沙泊和滴眼剂赋形剂混合物对激酶抑制剂的γ-环糊精溶解的影响。
表9
结果表明赋形剂可对激酶抑制剂溶解具有显著影响。
实施例12
将多韦替尼悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成多韦替尼的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃会导致包含固体多韦替尼/γ-环糊精复合物与显著较少的多韦替尼降解物的组合物。
实施例13
将洛沙坦悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成洛沙坦的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃会导致包含固体洛沙坦/γ-环糊精复合物与显著较少的洛沙坦降解物的组合物。
实施例14
将奥美沙坦悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成奥美沙坦的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃会导致包含固体奥美沙坦/γ-环糊精复合物与显著较少的奥美沙坦降解物的组合物。
实施例15
将多佐胺悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成多佐胺的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃会导致包含固体多佐胺/γ-环糊精复合物与显著较少的多佐胺降解物的组合物。
实施例16
将双氯芬酸悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成双氯芬酸的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃应会导致包含固体双氯芬酸/γ-环糊精复合物与显著较少的双氯芬酸降解物的组合物。
实施例17
将纳帕芬胺悬浮于包含1％(w/v)至15％(w/v)γ-环糊精的水溶液中。在高压釜(121℃下15分钟)中加热形成的悬浮液会造成纳帕芬胺的降解，而加热至95℃持续15分钟并在20分钟内冷却至25℃会导致包含固体纳帕芬胺/γ-环糊精复合物与显著较少的纳帕芬胺降解物的组合物。
表达本说明书中使用的成分、组成、反应条件等的数量的任何数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。尽管所述数值范围和参数列出，但这里给出的主题的广泛范围是近似值，所列出的数值尽可能精确地表示。但是，任何数值都可能固有地包含某些误差或不准确性，这可从其各自测量技术中发现的标准偏差中看出。本文所记载的特征均不应被解释为引用35 U.S.C.§112(f),或pre-AIA6，除非明确使用术语“手段”。
尽管已经结合本发明的示例性实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行未具体描述的添加、删除、修改和替换。

Claims (109)

1.眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含：
固体复合物，其包含活性药物成分与环糊精，
其中基于该活性药物成分的重量，该组合物包含小于2重量％，特别为小于1重量％，更特别为小于0.8重量％的杂质。
2.如权利要求1所述的眼用组合物，其中该组合物还包含聚合物，并且该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
3.眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含：
固体复合物，其包含活性药物成分与环糊精；和
聚合物；
其中该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
4.如权利要求1至3中任一项所述的眼用组合物，其中该活性药物成分选自下组：类固醇，诸如地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可体松、依碳氯替泼诺、普赖苏秾、曲安西龙与利美索龙；激酶抑制剂，诸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、多韦替尼、依维莫司、拉帕替尼、乐伐替尼、莫替沙尼、尼罗替尼、尼达尼布、奥拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、托法替尼、凡德他尼、维罗非尼和ZM323881；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如坎地沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦及缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，诸如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制剂，诸如西罗莫司；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺和醋甲唑胺；抗微生物剂或抗病毒剂，诸如无环鸟苷、氯霉素、氯四环素、赛普沙辛、梭链孢酸、更昔洛韦、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素与齐多夫定；抗组胺剂，诸如左卡巴斯汀；及非类固醇抗炎活性药物成分，诸如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛与纳帕芬胺；及它们的组合。
5.如权利要求1至3中任一项所述的眼用组合物，其中该活性药物成分选自下组：地塞米松、阿西替尼、西地尼布、多韦替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、洛沙坦、奥美沙坦、多佐胺、双氯芬酸、纳帕芬胺及它们的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的眼用组合物，其中该活性药物成分以0.1至100mg/mL，特别为1至50mg/mL，更特别为5至25mg/mL，甚至更特别为10至20mg/mL的浓度存在于该组合物中。
7.如权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中60至95重量％，特别为70至90重量％的该活性药物成分为活性药物成分和环糊精的固体复合物的形式。
8.如权利要求1至7中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中5至40重量％，特别为10至30重量％的该活性药物成分为溶解形式。
9.如权利要求1至8中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中0％至0.5重量％的该活性药物成分为未复合固体形式。
10.如权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物，其中约40％至约99％的该活性药物成分为微颗粒的形式，且约1％至约60％的该活性药物成分为纳米颗粒或水溶性活性药物成分/环糊精复合物的形式。
11.如权利要求1至10中任一项所述的眼用组合物，其中该环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的组合。
12.如权利要求1至10中任一项所述的眼用组合物，其中该环糊精为γ-环糊精。
13.如权利要求1至12中任一项所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该环糊精的量为1至25重量％，特别为5至20重量％，更特别为10至18重量％。
14.眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含：
固体复合物，其包含地塞米松与γ-环糊精，
其中基于该地塞米松的重量，该组合物包含小于0.5重量％，特别为小于0.3重量％，更特别为小于0.2重量％的脱水地塞米松。
15.如权利要求14所述的眼用组合物，其中该组合物还包含聚合物。
16.如权利要求15所述的眼用组合物，其中该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
17.眼用组合物，其在眼用可接受介质中包含：
固体复合物，其包含地塞米松与γ-环糊精；和
聚合物；
其中该组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
18.如权利要求14至17中任一项所述的眼用组合物，其中该地塞米松以10mg/mL至20mg/mL的浓度存在于该组合物中。
19.如权利要求14至18中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中的60至95重量％，特别为70至90重量％的该地塞米松为地塞米松与γ-环糊精的固体复合物的形式。
20.如权利要求14至19中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中的5至40重量％，特别为10至30重量％的该地塞米松为溶解形式。
21.如权利要求14至20中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物中的0至0.5重量％的该地塞米松为未复合固体形式。
22.如权利要求14至18中任一项所述的眼用组合物，其中约40％至约99％的该地塞米松为微颗粒的形式，且约1％至约60％的该地塞米松为纳米颗粒或水溶性地塞米松/γ-环糊精复合物的形式。
23.如权利要求14至22中任一项所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该γ-环糊精的量为1至25重量％，特别为5至20重量％，更特别为10至18重量％，甚至更特别为12至16重量％。
24.如权利要求1至23中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物为微悬浮液。
25.如权利要求1至24中任一项所述的眼用组合物，其中该固体复合物的直径D50小于100μm，特别为1至25μm，更特别为2至10μm，甚至更特别为3至8μm。
26.如权利要求1至25中任一项所述的眼用组合物，还包含选自下组的水溶性环糊精衍生物：2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺基丁基醚α-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、磺基丁基醚γ-环糊精、甲基化α-环糊精、甲基化β-环糊精、甲基化γ-环糊精以及它们的组合。
27.如权利要求2至13和15至26中任一项所述的眼用组合物，其中该聚合物为表面活性聚合物。
28.如权利要求2至13和15至27中任一项所述的眼用组合物，其中该聚合物选自下组：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物、泰洛沙泊以及它们的组合；特别为聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物。
29.如权利要求28所述的眼用组合物，其中该聚氧丙烯与聚氧乙烯的共聚物为三嵌段共聚物，包含亲水性嵌段-疏水性嵌段-亲水性嵌段构型。
30.如权利要求2至13和15至27中任一项所述的眼用组合物，其中该聚合物为泊洛沙姆。
31.如权利要求2至13和15至30中任一项所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该聚合物的量为0.5至5重量％，特别为1至4重量％，更特别为2至3重量％，更特别为2.2至2.8重量％。
32.如权利要求1至31中任一项所述的眼用组合物，其中该眼用可接受介质包含水和任选的添加剂，该添加剂选自下组：防腐剂、稳定剂、电解质、缓冲剂以及它们的组合。
33.如权利要求1至32中任一项所述的眼用组合物，其中该眼用可接受介质包含防腐剂；特别为选自下组的防腐剂：亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化苄烷铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇以及它们的组合；更特别为氯化苄烷铵。
34.如权利要求33所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该防腐剂的量为0至1重量％，特别为0.001至0.5重量％，更特别为0.005至0.1重量％，甚至更特别为0.01至0.04重量％。
35.如权利要求1至34中任一项所述的眼用组合物，其中该眼用可接受介质包含稳定剂，更特别为依地酸二钠。
36.如权利要求35所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该稳定剂的量为0至1重量％，特别为0.01至0.5重量％，更特别为0.08至0.2重量％。
37.如权利要求1至36中任一项所述的眼用组合物，其中该眼用可接受介质包含电解质；特别为选自氯化钠、氯化钾以及它们的组合的电解质；更特别为氯化钠。
38.如权利要求37所述的眼用组合物，其中基于该组合物的体积，该电解质的量为0至2重量％，特别为0.1至1.5重量％，更特别为0.5至1重量％。
39.如权利要求14至38中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物包含：
-1至2％的地塞米松，例如1.5％的地塞米松；
-12至16％的γ-环糊精，例如14％的γ-环糊精；
-2.2至2.8％的聚合物，例如2.5％的泊洛沙姆；
-0至0.2％的稳定剂，例如0.1％的依地酸二钠；
-0至1％的电解质，例如0.57％的氯化钠；和
-水；
其中％为基于该组合物的体积的重量％。
40.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将活性药物成分和环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)将该悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到该活性药物成分和该环糊精基本上溶解于该眼用可接受介质中；和
c)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含活性药物成分与环糊精的固体复合物。
41.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)加热该悬浮液，直到该环糊精基本上溶解于该眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下将固体形式的活性药物成分添加于步骤b)的该溶液中，并将该混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到该活性药物成分基本上溶解于该眼用可接受介质中；和
d)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含活性药物成分和环糊精的固体复合物。
42.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将活性药物成分悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并加热所述悬浮液直到该活性药物成分基本上溶解于该眼用可接受介质中；
b)将环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并加热所述悬浮液直到该环糊精基本上溶解于该眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下混合步骤a)与步骤b)的该组合物，并将该混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t；和
d)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含活性药物成分和环糊精的固体复合物。
43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，其中基于该活性药物成分的重量，该眼用组合物中的杂质的量为小于2重量％，特别为小于1重量％，更特别为小于0.8重量％。
44.如权利要求42或43所述的方法，其中步骤a)的该组合物和/或步骤b)的该组合物在它们在步骤c)中混合之前于高压釜中灭菌。
45.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将地塞米松与γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)将该悬浮液在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到该地塞米松和该γ-环糊精基本上溶解于该眼用可接受介质中；和
c)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物。
46.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液；
b)加热该悬浮液直到该γ-环糊精溶解于该眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下将固体形式的地塞米松添加于步骤b)的该溶液中，并将该混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t，直到该地塞米松基本上溶解于该眼用可接受介质中；和
d)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物。
47.制备眼用组合物的方法，包括以下步骤：
a)将地塞米松悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并加热所述悬浮液直到该地塞米松基本上溶解于该眼用可接受介质中；
b)将γ-环糊精悬浮于眼用可接受介质中以形成悬浮液，并加热所述悬浮液直到该γ-环糊精基本上溶解于该眼用可接受介质中；
c)在低于120℃的温度T1下混合步骤a)与步骤b)的该组合物，并将该混合物在低于120℃的温度T1下加热时间t；和
d)将该所得溶液冷却至温度T2以获得眼用组合物，该眼用组合物包含地塞米松与γ-环糊精的固体复合物。
48.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其中基于该地塞米松的重量，该眼用组合物包含小于0.5重量％，特别为小于0.3重量％，更特别为小于0.2重量％的地塞米松烯醇醛。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中步骤a)的该组合物和/或步骤b)的该组合物在它们在步骤c)中混合之前于高压釜中灭菌。
50.如权利要求40至49中任一项所述的方法，其中温度T1为80至110℃，特别为85至105℃，更特别为90至100℃。
51.如权利要求40至50中任一项所述的方法，其中加热时间t为5分钟至2小时，特别为10分钟至1小时，更特别为15至30分钟。
52.如权利要求40至51中任一项所述的方法，其中温度T2为10至40℃，特别为15至35℃，更特别为20至30℃。
53.如权利要求40至52中任一项所述的方法，其中以1至25℃/分，特别为2至20℃/分，更特别为5至18℃/分的速率将温度T1冷却至温度T2。
54.如权利要求40至53中任一项所述的方法，其中步骤a)的该悬浮液还包含聚合物。
55.如权利要求42至44和47至54中任一项所述的方法，其中步骤b)的该悬浮液还包含聚合物。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中该眼用组合物的粘度为4至14cP，优选为5至13cP，更优选为6至12cP。
57.如权利要求40至56中任一项所述的方法，其中以所述方法获得的该眼用组合物如权利要求1至39中任一项所定义。
58.可通过如权利要求40至57中任一项所述的方法获得的眼用组合物。
59.如权利要求1至39中任一项所述的眼用组合物或如权利要求40至57中任一项所述的方法制备的眼用组合物在治疗眼部病症，特别为前眼部病症或后眼部病症，更特别为葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱落、眼部肿瘤、真菌或病毒感染、多焦点脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织浆菌症、葡萄膜扩散和血管闭塞中的用途。
60.如权利要求17至39中任一项所述的眼用组合物或如权利要求45至57中任一项所述的方法制备的眼用组合物在治疗黄斑水肿中的用途，其中该组合物典型地以1滴组合物的量每天三次局部施用于眼睛。
61.如权利要求60所述的眼用组合物的用途，其中基于该组合物的体积，该组合物包含1至2重量％，特别为1.5重量％的地塞米松。
62.如权利要求1至39中任一项所述的眼用组合物或如权利要求40至57中任一项所述的方法制备的眼用组合物作为滴眼剂溶液的用途。
63.眼用组合物，其包含：
直径小于约100μm的复合物，其中该复合物包含溶解于水性载体中的活性剂和至少一种环糊精，并且
其中副产物或降解产物在制备期间保持低于0.5％并在25℃下储存时储存至少约2年。
64.如权利要求63所述的眼用组合物，其中该组合物是微悬浮液或滴眼剂。
65.如权利要求63或64所述的眼用组合物，其中该复合物的平均直径为约1μm至约25μm。
66.如权利要求63-65中任一项所述的眼用组合物，其中约80％的活性剂为直径大于约1μm的复合物聚集体，并且约20％的活性剂为直径小于约1μm的复合物聚集体。
67.如权利要求63-66中任一项所述的眼用组合物，其中该至少一种环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的混合物。
68.如权利要求63-67中任一项所述的眼用组合物，其中该环糊精是γ-环糊精。
69.如权利要求63-68中任一项所述的眼用组合物，其还包含选自下组的水溶性环糊精衍生物：2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺基丁基醚α-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、磺基丁基醚γ-环糊精、甲基化α-环糊精、甲基化β-环糊精、甲基化γ-环糊精以及它们的组合。
70.如权利要求63-69中任一项所述的眼用组合物，其中该活性剂以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于该组合物中。
71.如权利要求63-70中任一项所述的眼用组合物，其中该活性剂以约1mg/mL至约50mg/mL的浓度存在于该组合物中。
72.如权利要求63-71中任一项所述的眼用组合物，其中该活性剂以约1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在于该组合物中。
73.如权利要求63-72中任一项所述的眼用组合物，其中该活性剂为类固醇，诸如地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可体松、依碳氯替泼诺、普赖苏秾、曲安西龙或利美索龙；激酶抑制剂，诸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫替沙尼、尼达尼布、奥拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼或ZM323881；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如坎地沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，诸如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制剂，诸如西罗莫司；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺或醋甲唑胺；抗微生物剂或抗病毒剂，诸如无环鸟苷、氯霉素、氯四环素、赛普沙辛、梭链孢酸、更昔洛韦、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素或齐多夫定；抗组胺剂，诸如左卡巴斯汀；非类固醇抗炎药物，诸如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、纳帕芬胺；或它们的组合。
74.如权利要求63-73中任一项所述的眼用组合物，其中该活性剂为地塞米松。
75.如权利要求63-74中任一项所述的眼用组合物，其中该复合物或复合物聚集体包衣有聚合物。
76.如权利要求63-76中任一项所述的眼用组合物，其中该复合物或复合物聚集体包衣有表面活性聚合物。
77.如权利要求63-76中任一项所述的眼用组合物，其中该组合物包含选自下组的聚合物稳定剂：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的组合。
78.如权利要求77所述的眼用组合物，其中该组合物包含该聚合物稳定剂，该聚合物稳定剂为三嵌段共聚物，包含亲水性嵌段-疏水性嵌段-亲水性嵌段构型。
79.如权利要求77或78所述的眼用组合物，其中该聚合物稳定剂为泊洛沙姆。
80.权利要求63-79中任一项所述的组合物在滴眼剂溶液中的用途。
81.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将活性剂和至少一种环糊精悬浮于水性载体中以形成具有乳状外观的悬浮液，
b)将该悬浮液加热直到该活性剂和该环糊精溶解于该水性载体中，其中在足够温度下将该悬浮液加热足够时间以基本上限制降解产物的产生且提供基本上澄清的溶液，和
c)在足够速率下冷却该所得澄清溶液以产生微悬浮液，该微悬浮液包含直径小于约100μm的活性剂/环糊精复合物。
82.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将活性剂、至少一种环糊精、和至少一种聚合物悬浮于水性滴眼剂载体中以形成具有乳状外观的悬浮液，
b)将该悬浮液加热直到该活性剂、该环糊精、和该聚合物溶解于该水性载体中，其中在足够温度下将该溶液加热足够时间以基本上限制降解产物且提供基本上澄清的溶液，和
c)在足够速率下冷却该所得澄清溶液以产生直径小于约100μm的活性剂/环糊精/聚合物复合物。
83.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将至少一种环糊精悬浮于水性滴眼剂载体中以形成具有乳状外观的悬浮液，
b)将该悬浮液加热直到该环糊精基本上溶解于该水性载体中，其中在足够温度下将该溶液加热足够时间以限制降解产物且提供基本上澄清的溶液，
c)将固体活性剂在搅拌下溶解于热的水性溶液中直到该活性剂溶解于该溶液中，及
d)在足够速率下冷却该所得的澄清溶液以产生直径小于约100μm的活性剂/环糊精复合物。
84.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将至少一种环糊精和至少一种聚合物悬浮于水性滴眼剂载体中以形成具有乳状外观的悬浮液，
b)将该悬浮液加热直到该环糊精和该聚合物溶解于该水性载体中，其中在足够温度下将该溶液加热足够时间以基本上限制降解产物且提供基本上澄清的溶液，和
c)将固体活性剂在搅拌下溶解于该热的水性溶液中直到该活性剂溶解于该溶液中，和
d)在足够速率下冷却该所得的澄清溶液以产生直径小于约100μm的活性剂/环糊精/聚合物复合物。
85.如权利要求81-84中任一项所述的方法，其中该至少一种环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或它们的混合物。
86.如权利要求81-84中任一项所述的方法，其中该至少一种环糊精为γ-环糊精。
87.如权利要求81-86中任一项所述的方法，还包含选自下组的水溶性环糊精衍生物：2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺基丁基醚α-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、磺基丁基醚γ-环糊精、甲基化α-环糊精、甲基化β-环糊精、甲基化γ-环糊精及它们的组合。
88.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中该活性剂以约1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于该组合物中。
89.如权利要求81-88中任一项所述的方法，其中该活性剂以约1mg/mL至约50mg/mL的浓度存在于该组合物中。
90.如权利要求81-89中任一项所述的方法，其中该活性剂以约1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在于该组合物中。
91.如权利要求81-90中任一项所述的方法，其中该活性剂为类固醇，诸如地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可体松、依碳氯替泼诺、普赖苏秾、曲安西龙或利美索龙；激酶抑制剂，诸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫替沙尼、尼达尼布、奥拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼或ZM323881；血管紧张素II受体拮抗剂，诸如坎地沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，诸如2-甲基山梨糖醇；免疫抑制剂，诸如西罗莫司；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺或醋甲唑胺；抗微生物剂或抗病毒剂，诸如无环鸟苷、氯霉素、氯四环素、赛普沙辛、梭链孢酸、更昔洛韦、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素或齐多夫定；抗组胺剂，诸如左卡巴斯汀；非类固醇抗炎药物，诸如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、纳帕芬胺；或它们的组合。
92.如权利要求81-91中任一项所述的方法，其中该活性剂为地塞米松。
93.如权利要求81-92中任一项所述的方法，其中该复合物包衣有聚合物。
94.如权利要求93所述的方法，其中该复合物包衣有表面活性聚合物。
95.如权利要求93或94所述的方法，其中该组合物包含选自下组的聚合物稳定剂：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的组合。
96.如权利要求95所述的方法，其中该聚合物稳定剂为三嵌段共聚物，包含亲水性嵌段-疏水性嵌段-亲水性嵌段构型。
97.如权利要求96所述的方法，其中该聚合物稳定剂为泊洛沙姆。
98.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将至少一种环糊精悬浮于水性滴眼剂载体中以形成具有乳状外观的悬浮液，
b)将该悬浮液加热直到该环糊精溶解于该水性载体中，其中在足够温度下将该溶液加热足够时间以限制降解产物且提供基本上澄清的溶液，
c)将固体地塞米松在搅拌下溶解于该热的水性溶液中直到该地塞米松溶解于该溶液中，和
d)在足够速率下冷却该所得的澄清溶液以产生直径小于约100μm的地塞米松/环糊精复合物。
99.如权利要求98所述的方法，其中该地塞米松/环糊精复合物聚集体具有小于约10μm的直径。
100.如权利要求98所述的方法，其中该地塞米松/环糊精复合物聚集体具有小于约5μm的直径。
101.如权利要求98所述的方法，其中小于约0.5％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
102.如权利要求98所述的方法，其中小于约0.3％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
103.如权利要求98所述的方法，其中小于约0.2％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
104.制备眼用微悬浮液的方法，包括以下步骤：
a)将环糊精悬浮于水或药物赋形剂的水性组合物中以形成具有乳状外观的悬浮液并在高压釜中灭菌，
b)将地塞米松悬浮于水或药物赋形剂但非环糊精的水性组合物中以形成具有乳状外观的悬浮液并在高压釜中灭菌，
c)在冷却至约95℃之后将该两个水性组合物混合以获得实际澄清的溶液，
d)在足够速率下冷却该所得澄清溶液以产生直径小于约100μm的地塞米松/环糊精复合物聚集体。
105.如权利要求104所述的方法，其中该地塞米松/环糊精复合物聚集体具有小于约10μm的直径。
106.如权利要求104所述的方法，其中该地塞米松/环糊精复合物聚集体具有小于约5μm的直径。
107.如权利要求104所述的方法，其中小于约0.5％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
108.如权利要求104所述的方法，其中小于约0.3％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
109.如权利要求104所述的方法，其中小于约0.2％的地塞米松降解以形成16,17-不饱和地塞米松和地塞米松烯醇醛。
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