TWI773706B - 用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備 - Google Patents
用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI773706B TWI773706B TW106141577A TW106141577A TWI773706B TW I773706 B TWI773706 B TW I773706B TW 106141577 A TW106141577 A TW 106141577A TW 106141577 A TW106141577 A TW 106141577A TW I773706 B TWI773706 B TW I773706B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- dexamethasone
- composition
- ophthalmic
- active pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 85
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 136
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title abstract description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 307
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 127
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 222
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 219
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 122
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 116
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 78
- -1 dexamethasone enol Chemical class 0.000 claims description 76
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 67
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 41
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 16
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 77
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 75
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 26
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 26
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 25
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 22
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 19
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 18
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 18
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 16
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 16
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 16
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 16
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 15
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 15
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 14
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 13
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 11
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 11
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 11
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 11
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 11
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 11
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 7
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 7
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 7
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 7
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 7
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 7
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 7
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 7
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 7
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 7
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 7
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 6
- DXCUKNQANPLTEJ-UHFFFAOYSA-N PD173074 Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC1=NC2=NC(NCCCCN(CC)CC)=NC=C2C=C1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 DXCUKNQANPLTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 6
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 6
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C=3C(C(C=4C=CC(F)=CC=4)=CNC=3)=O)=CC=2)F)=C1Cl PDYXPCKITKHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 6
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 6
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 6
- USFHVNKTXVCTQN-JWXFUTCRSA-N (2S,3S,4R,5R)-2-methylhexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound C[C@@](CO)(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO USFHVNKTXVCTQN-JWXFUTCRSA-N 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 5
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 5
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 5
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- SBYAVOHNDJTVPA-UHFFFAOYSA-N Isocarbamid Chemical compound CC(C)CNC(=O)N1CCNC1=O SBYAVOHNDJTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 5
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 5
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 5
- NVBNDZZLJRYRPD-UHFFFAOYSA-N ZM 323881 Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(F)=C1NC1=NC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 NVBNDZZLJRYRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 5
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 5
- 229960002716 bromfenac sodium Drugs 0.000 description 5
- HZFGMQJYAFHESD-UHFFFAOYSA-M bromfenac sodium Chemical compound [Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 HZFGMQJYAFHESD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 5
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 5
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 5
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 5
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 5
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 5
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 5
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 5
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 5
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 5
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 5
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 5
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 5
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 5
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 5
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 5
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 5
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 5
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 5
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 5
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 5
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 4
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 4
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 229940033055 dexamethasone ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 4
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 4
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 4
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 4
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 4
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 3
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 3
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 3
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 3
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 3
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000010164 Multifocal Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 2
- 229920002021 Pluronic® F 77 Polymers 0.000 description 2
- 229920002025 Pluronic® F 88 Polymers 0.000 description 2
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRFGDGZPNFSNCE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyprop-2-enal Chemical compound OC(=C)C=O QRFGDGZPNFSNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMVBPQOACUDRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide Chemical compound NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 VGMVBPQOACUDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002945 Aphakia Diseases 0.000 description 1
- 241000834695 Auchenoglanis occidentalis Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053990 Dacryostenosis acquired Diseases 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000029728 Eyelid disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 208000011671 Lacrimal disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002415 Pluronic P-123 Polymers 0.000 description 1
- 229920002007 Pluronic® 25R4 Polymers 0.000 description 1
- 229920002009 Pluronic® 31R1 Polymers 0.000 description 1
- 229920002035 Pluronic® L 10 Polymers 0.000 description 1
- 229920002043 Pluronic® L 35 Polymers 0.000 description 1
- 229920002046 Pluronic® L 62 LF Polymers 0.000 description 1
- 229920002048 Pluronic® L 92 Polymers 0.000 description 1
- 229920002051 Pluronic® N 3 Polymers 0.000 description 1
- 229920002057 Pluronic® P 103 Polymers 0.000 description 1
- 229920002059 Pluronic® P 104 Polymers 0.000 description 1
- 229920002065 Pluronic® P 105 Polymers 0.000 description 1
- 229920002066 Pluronic® P 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002070 Pluronic® P 84 Polymers 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002508 Poloxamer 181 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N chembl2103874 Chemical compound C1C[C@@H](CS(=O)(=O)NC)CC[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- QZXCCPZJCKEPSA-UHFFFAOYSA-N chlorfenac Chemical group OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl QZXCCPZJCKEPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940100608 glycol distearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000000617 lacrimal duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960004955 oclacitinib Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000008217 ophthalmic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229940085692 poloxamer 181 Drugs 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940106032 poloxamer 335 Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022749 pupil disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013193 stability-indicating method Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Biophysics (AREA)
Abstract
本揭露內容關於包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物、其之製備方法與其之應用。
Description
本揭露內容係關於包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物、其之製備方法與其之應用。
在本說明書中,在提及或論述文件、條例或知識項目的情況下,此提及或論述並非承認該文件、條例或知識項目或其任何組合在優先權日、為公開可獲得的、為公眾所知的、為公知常識之部分、或在其他情況下在可應用的法定條文下構成先前技術;或已知為與試圖解決本說明書關注的任何問題有關。
根據美國國立衛生研究院之分部的美國國立眼科學院,眼部病狀僅在美國就造成據估計1390億美金之經濟負擔。此數量並不令人驚訝,因為考慮到210萬美國人診斷為患有年齡相關黃斑點退化(age-related macular degeneration; AMD),270萬美國人診斷為患有青光眼,770萬美國人診斷為患有糖尿病視網膜病變,且2400萬美國人診斷為患有白內障。眼部病狀不僅是美國的一個問題。實際上,據估計在世界範圍內大致2.85億人為視障者。
大多數眼部病狀可經治療及/或管控以減少包含全盲之負面效應。為對抗此顯著問題,世界衛生組織(World Health Organization; WHO)批准目標為到2019年減少25%之世界上可避免的視障的行動計劃。在其工作中,WHO計劃減少諸如糖尿病視網膜病變、青光眼、及色素性視網膜炎之眼部病狀之效應,該等眼部病狀代表在世界範圍內不可逆失明之大多數狀況。然而,用於眼部病狀之當前治療受輸送有效劑量之藥物至眼睛中之靶組織的困難的限制。
在當前治療中,點眼劑之局部投與為投藥之較佳手段,此歸因於相較於諸如玻璃體內注射及植入物的其他眼用投藥路線而言的便利性及安全性(Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58)。藥物係主要藉由自眼睛表面被動擴散至眼睛及周圍組織中來運送,其中根據菲克定律藥物係藉由溶解藥物分子之梯度而驅動至眼睛中。向眼睛中之被動藥物擴散受三個主要障礙妨礙(Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297;Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179;Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135)。
第一主要障礙為水性藥物可溶性。在先前已知的眼用組成物中,僅溶解藥物分子可滲透穿過生物膜至眼睛中。因此,眼用藥物必須在水性淚液中擁有充分的可溶性以穿透至眼睛中。
第二主要障礙為淚液之快速周轉率及所造成的溶解藥物分子之濃度的減小。在點眼劑(25-50 μl)向角膜前區域上之滴注之後,較大部分之藥物溶液自眼睛表面快速地排乾且眼淚體積回到約7 μl之正常駐留體積。其後,眼淚體積保持恆定,但藥物濃度歸因於藉由眼淚周轉及角膜與非角膜藥物吸收之稀釋而減小。在初始的快速排乾之後,自表面區域排乾點眼劑的一階速率常數之值在人類中典型地為約1.5分鐘-1
。在人類中正常的眼淚周轉為約1.2 μl/分鐘,且局部施用的藥物之角膜前半衰期在1分鐘與3分鐘之間(Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138)。
第三主要障礙為透過膜阻障,亦即,角膜及/或結膜/鞏膜的緩慢藥物滲透。藥物分子必須自水性外部分配至膜中,之後該等藥物分子可被動地滲透膜阻障。結果為通常僅百分之幾的所施用藥物劑量輸送至眼部組織中。所投與劑量之主要部分(50-100%)將自鼻腔吸收至全身藥物循環中,從而會引起各種副作用。
本揭示內容設法藉由提供眼用組成物及製造眼用組成物之方法來輔助WHO的用於減少可避免視障之計劃,該眼用組成物克服在眼睛中之被動藥物擴散之障礙。在此等工作中,申請人提供用於製備眼用組成物之方法,該眼用組成物藉由以下方式克服被動藥物擴散之主要障礙:(1)增加較差可溶性藥物之可溶性,(2)增加局部施用藥物之角膜前半衰期,及(3)自水性外部分配藥物分子至膜中以致能膜阻障之被動滲透。在示範性實施例中,提供包含此等特徵之組合的眼用組成物。
習知環糊精用來提高疏水性化合物的可溶性與生體可用率。在水溶液中,環糊精藉由將活性藥物分子、或更常將分子之一些親脂性部分吸收於中心空腔中而與許多活性藥物成分形成包含複合物。此性質已用於藥物調配物及藥物輸送目的。已審查活性藥物成分/環糊精包含複合物之形成、其對藥物之物理化學性質的效應、其對藥物滲透生物膜之能力的效應及環糊精在醫藥產物中之用途(Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621;Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135;Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79)。
環糊精與活性藥物成分/環糊精複合物能夠在水溶液中自組裝以形成奈米與微米大小聚集體及類微胞結構,其亦能夠經由非包含複合及類微胞溶解作用而溶解較差可溶性活性藥物成分(Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208)。一般而言,環糊精自組裝及形成聚集體之趨向在活性藥物成分/環糊精複合物之形成時增加,且聚集體隨活性藥物成分/環糊精複合物之濃度增加而增加。一般而言,諸如2-羥丙基-β-環糊精及2-羥丙基-γ-環糊精之親水性環糊精衍生物及其複合物在水中可自由溶解。另一方面,天然 α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精及其複合物在純水中具有有限可溶性,或在25℃下分別具有129.5± 0.7、18.4± 0.2及 249.2± 0.2 mg/ml之可溶性(Sabadini E., Cosgrovea T.及do Carmo Egídio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2
O and D2
O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274)。已知的是,其可溶性隨溫度增加稍微增加(Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59)。歸因於其複合物之有限可溶性,天然環糊精最常常顯示BS
-類型或Bi
類型相-可溶性圖表(Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666)。已觀察到天然環糊精之可溶性可在活性藥物成分/環糊精複合物之形成時在純水中減小至低於其可溶性(第2圖) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236)。溶解活性藥物成分/環糊精複合物之低濃度妨礙含有活性藥物成分/環糊精複合物之奈米顆粒及微顆粒之形成。此外,諸如用於穩定奈米顆粒及微懸液之水溶性聚合物的其他賦形劑可與環糊精形成複合物,且因此甚至進一步妨礙活性藥物成分/環糊精複合物之形成。
此前,申請人已描述基於環糊精之點眼劑之製備及測試,該等點眼劑在環糊精奈米顆粒中含有地塞米松(Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556);Thorsteinn Loftsson及Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, 美國專利第7,893,040號(2011年2月22日);Thorsteinn Loftsson及Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, 美國專利第8,633,172號(2015年1月21日);Thorsteinn Loftsson及Einar Stefánsson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, 美國專利第8,999,953號(2015年4月7日);多佐胺(Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics ofγ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556;Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41)、依貝沙坦(Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90)、替米沙坦(C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurðsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31)及環孢素A(S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefánsson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95)。研究證實奈米顆粒增加藥物與眼表之接觸時間及藥物之眼部生體可用率。活性藥物成分/環糊精的奈米顆粒與微顆粒不僅保持在眼睛表面上而且亦增強水性淚液中之藥物可溶性。由活性藥物成分/γ-環糊精複合物構成的奈米顆粒及微顆粒已被證實為用於將活性藥物成分局部輸送至眼睛中的尤其有效的藥物載劑。
存在用於製備奈米顆粒及微顆粒及製造奈米結構及微結構之兩種方法,即由上而下方法及由下而上方法。用於製備活性藥物成分/環糊精奈米顆粒及微顆粒之由上而下方法典型地涉及碾磨固體活性藥物成分/環糊精複合物以產生具有所欲直徑之奈米顆粒及微顆粒。由上而下方法可引入表面缺陷及污染。用於製備活性藥物成分/環糊精奈米顆粒之由下而上方法意味組裝單一分子或單一活性藥物成分/環糊精複合物成具有所欲直徑之微顆粒。由下而上方法常常導致具有較少缺陷及更均質化學組成之微顆粒結構。
活性藥物成分/環糊精微顆粒的由下而上製備方法涉及將活性藥物成分與環糊精懸浮在水性介質中並加熱得到的懸浮液。活性藥物成分與環糊精一旦溶解,形成了活性藥物成分與環糊精的複合物。接著冷卻熱溶液以沉澱活性藥物成分與環糊精的固體複合物。
申請人已經意外地發現可用加熱步驟與冷卻步驟以及水性介質中穩定聚合物的存在來調整顆粒的直徑與組成物的黏度。為了避免或實質上抑制或降低雜質(諸如,活性藥物成分與/或賦形劑衍生之降解產物)的形成,申請人已經發現應避免過度加熱介質且應將熱溶液快速地冷卻至室溫。
再者,本發明的組成物呈現避免儲存過程中微顆粒沉降的提高黏度,且亦有利地提高顆粒在眼睛表面上的接觸時間,藉此改善活性藥物成分的生體可用率。
申請人已發現示範性眼用組成物及製造該組成物之方法,該組成物克服被動藥物擴散之已知主要障礙。
本發明的第一目的為眼用組成物,包含眼用可接受介質中的固體複合物,固體複合物包含活性藥物成分與環糊精,其中基於活性藥物成分的重量,組成物包含小於2%(特別為小於1%,更特別為小於0.8%)重量百分比的雜質。
本發明的第二目的為眼用組成物,包含眼用可接受介質中的固體複合物與聚合物,固體複合物包含活性藥物成分與環糊精,其中組成物的黏度為4至14 cP,較佳為5至13 cP,更佳為6至12 cP。
本發明的第三目的為眼用組成物,包含眼用可接受介質中的固體複合物,固體複合物包含地塞米松與γ-環糊精,其中基於地塞米松的重量,組成物包含小於0.5%(特別為小於0.3%,更特別為小於0.2%)重量百分比的地塞米松烯醇醛。
本發明的第四目的為眼用組成物,包含眼用可接受介質中的固體複合物與聚合物,固體複合物包含地塞米松與γ-環糊精,其中組成物的黏度為4至14 cP,較佳為5至13 cP,更佳為6至12 cP。
本發明的眼用組成物通常形式為微懸液,微懸液包含呈現小於約100 µm直徑的固體複合物。相較於利用先前已知方法製備的習用眼用組成物,藉由本發明提供的含有天然α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精的組成物與方法提供可用活性藥物成分的濃度約10倍至約100倍的提高。再者,示範性方法提供具有降低的雜質濃度與/或提高的黏度的眼用組成物。
本發明亦提供具有高濃度微顆粒活性藥物成分/環糊精複合物的眼用組成物的製備方法。再者,本發明的方法提供降低的雜質濃度與/或提高的黏度的眼用組成物。
因此,本發明的第五目的為眼用組成物的製備方法,其中活性藥物成分與環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液。接著將懸浮液在低於120℃的溫度T1下加熱持續t時間,直到活性藥物成分與環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第六目的為眼用組成物的製備方法,其中環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液。接著將懸浮液加熱直到環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著在低於120℃的溫度T1下以固體形式添加活性藥物成分於該溶液中,並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間,直到活性藥物成分實質上溶解於眼用可接受介質中。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第七目的為眼用組成物的製備方法,其中活性藥物成分懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液,並將該懸浮液加熱直到活性藥物成分實質上溶解於眼用可接受介質中。分別地,將環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液,並將該懸浮液加熱直到環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著在低於120℃的溫度T1下混合兩個組成物,並在低於120℃的溫度T1下加熱持續t時間。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第八目的為眼用組成物的製備方法,其中地塞米松與γ-環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液。接著在低於120℃的溫度T1下加熱懸浮液持續t時間,直到地塞米松與γ-環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第九目的為眼用組成物的製備方法,其中γ-環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液。接著加熱懸浮液直到γ-環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著在低於120℃的溫度T1下以固體形式添加地塞米松於該溶液中,並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間,直到地塞米松實質上溶解於眼用可接受介質中。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第十目的為眼用組成物的製備方法,其中地塞米松懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液,且加熱該懸浮液直到地塞米松實質上溶解於眼用可接受介質中。分別地,將γ-環糊精懸浮於眼用可接受介質中以形成懸浮液,並加熱該懸浮液直到γ-環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中。接著在低於120℃的溫度T1下混合兩個組成物,並在低於120℃的溫度T1下加熱持續t時間。接著將得到的溶液冷卻至溫度T2以得到包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
本發明的第十一目的為可根據本發明方法取得的眼用組成物。
本發明的第十二目的為根據本發明或由根據本發明方法製備用於治療眼部病狀的眼用組成物,特別為前眼部病狀或後眼部病狀,更特別為眼色素層炎、黃斑部水腫、黃斑部退化、視網膜脫落、眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多焦點脈絡膜炎、糖尿病視網膜病變、增殖玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy;PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada (VKH)症候群、組織漿菌症、葡萄膜擴散與血管閉塞。
本發明的第十三目的為根據本發明或由根據本發明方法製備用於治療黃斑部水腫的眼用組成物,其中組成物以一滴的組成物數量每天三次局部地施加至眼睛。
本發明的第十四目的為根據本發明或由根據本發明方法製備作為點眼劑溶液的眼用組成物。
示範性實施例之其他態樣、特徵及優點將根據隨後的實施方式變得明顯。
本文提及的專利、公開申請案及科學文獻建立熟習此項技術者之知識,且因此以全文引用方式併入達如同每一者特定地及個別地經指示為以引用方式併入的相同程度。本文引用的任何參考文獻與本說明書之具體教示內容之間的任何衝突應以有利於後者之方式來解讀。同樣地,用詞或片語之技藝中所理解定義與如本說明書中特定教示的用詞或片語之定義之間的任何衝突應以有利於後者之方式來解讀。
如本文所使用,無論在過渡片語中或請求項之主體中,術語「包含(comprise)」及「包含(comprising)」欲解釋為具有開端式含義。亦即,術語欲與片語「具有至少」或「包含至少」來同義地解釋。當用於方法之上下文中時,術語「包含」意指該方法包含至少所述步驟,但可包含另外的步驟。當用於組成物之上下文中時,術語「包含」意指該組成物包含至少所述特徵或組分,但亦可包含另外的特徵或組分。
術語「主要由……組成(consists essentially of)」或「主要由……組成(consisting essentially of)」具有部分閉合含義,亦即,其不允許包含將實質上改變方法或組成物之基本特性的步驟或特徵或組分;例如,將顯著干擾本文描述的化合物或組成物之所欲性質的步驟或特徵或組分,亦即,該方法或組成物限於指定步驟或材料,及本質上不影響方法或組成物之基本及新穎特性的彼等者。
術語「由……組成」及「組成」為接近術語且僅允許包含所述步驟或特徵或組分。
如本文所使用,單數形式「一」及「該」亦特定地涵蓋術語所提及者之複數形式,除非內容另有明示。
術語「約」在本文用於指大致、大約、粗略地或約。當術語「約」結合數值範圍使用時,其藉由將邊界延伸至高於或低於所闡述數值來修飾彼範圍。一般而言,術語「約」或「大致」在本文用於修飾高於或低於所述值達20%之變動的數值。
術語「溶解」或「實質上溶解」在本文用於指固體在溶液中的溶解作用。當得到的溶液為清透或實質上清透時,可視為固體「溶解」或「實質上溶解」於溶液中。
術語「清透」或「實質上清透」在本文用於指半透明或微透明溶液。因此,「清透」或「實質上清透」溶液具有根據ISO標準量測的≤100比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit; NTU)之濁度。
如本文所使用,術語「混濁的」或「實質上混濁的」或「乳白的」或「實質上乳白的」係指具有根據ISO標準量測的大於100 NTU之濁度的溶液。
如本文所使用,變數之數值範圍之敘述意欲傳達該變數可等於彼範圍內之任何值。因此,對於固有離散的變數而言,該變數可等於數值範圍之任何整數值,包括該範圍之端點。類似地,對於固有連續的變數而言,該變數可等於數值範圍之任何實值,包括該範圍之端點。作為實例,描述為具有在0與2之間的值之變數可針對固有離散的變數為0、1或2,且可針對固有連續的變數為0.0、0.1、0.01、0.001、或任何其他實值。
在說明書及申請專利範圍中,單數形式包括複數指示物,除非上下文另有明示。如本文所使用,除非另外特定地指示,否則用詞「或」係以「及/或」之「包括」意義而非「二者擇其一/或」之「排他」意義來使用。
本文使用的技術及科學術語具有通常藉由熟習本說明書所涉及之技術的人士所理解的含義,除非另外定義。本文對熟習此項技術者所知的各種方法及材料進行參考。闡述藥理學及製藥學之一般原理的標準參考著作包括Goodman及Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics
, 第10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)以及Remington, The Science and Practice of Pharmacology
, 第22版, Philadelphia (2013)。
如本文所使用,術語「基於組成物體積的化合物X重量%」,亦縮寫成「% w/v」,對應為導入100 mL的組成物中的化合物X數量(以克計)。
如本文所使用,術語「微顆粒」係指直徑D50
為1 μm或更大至約200 μm之顆粒。術語「奈米顆粒」係指直徑D50
為小於1 μm之顆粒。
如本文所使用,「眼部病狀」為影響或涉及眼睛、眼睛之部分或區域中之一者、或諸如淚腺之周圍組織的疾病、病痛或其他病狀。概括而言,眼睛包括眼球及組織及流體,該等組織及流體構成眼球、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)、視神經中處於眼球及周圍組織內或相鄰於眼球及周圍組織之部分,該周圍組織諸如淚腺及眼瞼。
如本文所使用,「前眼部病狀」為影響或涉及前眼部(亦即眼睛前方)區域或位點之疾病、病痛或病狀,該區域或位點諸如眼周肌肉、眼瞼、淚腺或位於晶狀體囊或睫狀肌之後壁前的眼球組織或流體。
因此,前眼部病狀主要地影響或涉及以下一或更多者:結膜、角膜、前房、虹膜、後房(處於視網膜後方但處於晶狀體囊之後壁前方)、晶狀體、或晶狀體囊、以及血管化或神經支配前眼部區域或位點之血管及神經。前眼部病狀亦在本文考慮為延伸至淚器。詳言之,分泌眼淚之淚腺及其運送淚液至眼睛表面之分泌管道。
「後眼部病狀」為主要影響或涉及後眼部區域或位點之疾病、病痛或病狀,該後眼部區域或位點諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊之後壁的平面後的位置中)、玻璃體、玻璃狀房、視網膜、視神經(亦即視盤)、及血管化或神經支配後眼部區域或位點之血管及神經。
因此,後眼部病狀可包括諸如例如以下各項之疾病、病痛或病狀:黃斑點退化(諸如非滲出性年齡相關黃斑點退化及滲出性年齡相關黃斑點退化);脈絡膜血管新生;急性黃斑部視神經網膜病;黃斑部水腫(諸如囊狀黃斑水腫及糖尿病性黃斑部水腫);Behcet氏病癥疾病、視網膜病症、糖尿病視網膜病變(包括增殖性糖尿病視網膜病變);視網膜動脈阻塞性疾病;中心視網膜靜脈閉塞;葡萄膜炎視網膜疾病;視網膜脫落;影響後眼部位點或位置之眼部外傷;藉由眼部雷射治療引起或受眼部雷射治療影響的後眼部病狀;由光動力學療法引起或受光動力學療法影響的後眼部病狀;光凝;輻射視網膜病變;視網膜上膜病症;分支視網膜靜脈閉塞;前缺血性視神經病變;非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。青光眼可被視為後眼部病狀,因為治療目標係阻止歸因於視網膜細胞或視神經細胞傷害或損失之視力損失或減少視力損失之發生(亦即神經保護)。
前眼部病狀包括諸如例如以下各項之疾病、病痛或病狀:無晶狀體;假晶狀體;散光;瞼痙攣;白內障;結膜疾病;結膜炎;角膜疾病;角膜潰瘍;乾眼症候群;眼瞼疾病;淚器疾病;淚管阻塞;近視;老花眼;瞳孔病症;折光力病症及斜視。青光眼亦可視為前眼部病狀,因為青光眼治療之臨床目標可為減少眼睛前房中水狀液之壓力過高(亦即減少眼內壓)。
本說明書涉及且係關於用於向眼睛進行局部藥物輸送之眼用組成物,及用於治療眼部病狀之方法,該眼部病狀諸如前眼部病狀或後眼部病狀或可特性化為前眼部病狀及後眼部病狀兩者的眼部病狀。 環糊精與活性藥物成分的固體複合物
本發明的組成物包含固體複合物,固體複合物包含活性藥物成分與環糊精。包含活性藥物成分與環糊精的複合物可被稱為「活性藥物成分/環糊精複合物」或「藥物/環糊精複合物」。當活性藥物成分為地塞米松而環糊精為γ-環糊精時,包含地塞米松與γ-環糊精的複合物可被稱為「地塞米松/γ-環糊精複合物」。
本發明的組成物的固體複合物可為複合物聚集體。複合物聚集體可對應於複數個複合物的聚集體,特別為複數個包含活性藥物成分與環糊精的包含複合物的聚集體。
根據一個實施例,本發明的眼用組成物係微懸浮液。術語「微懸浮液」意欲指包含懸浮於液體相中之固體複合物微顆粒的組成物。
特別地,本發明的眼用組成物包含直徑D50
小於約100 μm(特別為約1 μm至約100 μm)的固體複合物。在一個實施例中,直徑D50
可在約1 μm至約25 μm(特別為約1 μm至約20 μm,更特別為約1 μm至約10 μm,又更特別為約2 μm至約10 μm,還要更特別為約2 μm至約5 μm或約3 μm至約8 μm)的範圍中。可根據本文所述試驗方法量測直徑D50
。
歐洲藥典(01/2008:1163)教示呈懸浮液形式之點眼劑應符合以下各項:對於每10 μg之固體活性物質而言,不大於約20個顆粒具有大於約25 μm之最大尺寸,且不大於約2個此等顆粒具有大於約50 μm之最大尺寸。顆粒無一者可具有大於約90 μm之最大尺寸。本發明的組成物符合歐洲藥典(01/2008:1163)的要求。
通常,建議水性點眼劑懸浮液中之粒度保持最小值,較佳低於約10 μm以阻止眼刺激。此外,水性懸浮液中之沉降速率與顆粒直徑成比例,假定所有其他因素保持恆定,大顆粒之沉降速率快於小顆粒之沉降速率。 環糊精
本發明的組成物包含環糊精。本發明的組成物可包含環糊精的混合物。
亦稱為環狀直鏈澱粉之環糊精係由澱粉之酶轉化產生。其具有內側上具疏水性及外側上具親水性之環狀結構。由於環之兩親性質,已知環糊精增強疏水性化合物之可溶性及生體可用率。
如第1圖所示,環糊精為含有經由α-1,4-醣苷鍵連接的6 (α-環糊精)、7 (β-環糊精)、及8(γ-環糊精)葡萄哌喃醣單體之環狀寡醣。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精為藉由澱粉之微生物降解形成的天然產物。甜甜圈外形的環形環糊精分子之外表面為親水性,其帶有眾多羥基,但其中心空腔為稍微親脂性的(Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180;Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025)。除三個種天然環糊精之外,已合成並測試作為藥物載劑的眾多水溶性環糊精衍生物,包括環糊精聚合物(Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42)。
在較佳實施例中,環糊精為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或上述之組合。
在特別較佳實施例中,環糊精為γ-環糊精。確實,相較於α-環糊精與β-環糊精在水中的可溶性,γ-環糊精在水中具有較高的可溶性。再者,γ-環糊精易於在淚液與胃腸道中由α-澱粉酶水解成葡萄糖與麥芽糖次單元。
本發明的眼用組成物中環糊精數量可為1至25%、特別為5至20%、更特別為10至18%、又更特別為12至16%,由基於組成物的體積的環糊精重量所計。
除了環糊精以外,本發明的眼用組成物可進一步包含選自下列所構成之群組的水溶性環糊精衍生物:2-羥丙基-α-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2-羥丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚α-環糊精、磺基丁基醚β-環糊精、磺基丁基醚γ-環糊精、甲基化α-環糊精、甲基化β-環糊精、甲基化γ-環糊精與上述之組合。水溶性環糊精衍生物可特別用來進一步增強活性藥物成分的可溶性,即活性藥物成分溶解於組成物中的數量。 活性藥物成分
本發明的組成物包含活性藥物成分。
活性藥物成分可被稱為「藥物」。在本發明的上下文中,活性藥物成分為眼用藥物,即在以足夠數量施用於承受眼部病狀的患者時呈現治療效應的化合物。
特別地,眼用組成物可包含選自下列所構成之群組的活性藥物成分:類固醇,諸如地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍及利美索龍;激酶抑制劑,諸如阿西替尼、BMS-794833(N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺)、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、多韋替尼、依維莫司、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙基胺基)丁基]胺基]-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、托法替尼、凡德他尼、維羅非尼、及ZM323881(5-((7-苄氧喹唑啉-4-基)胺基)-4-氟-2-假基苯);血管收縮素II受體拮抗劑,諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、及纈沙坦;醛醣還原酶抑制劑,如2-甲基山梨糖醇;免疫抑制劑,如西羅莫司;碳酸酐酶抑制劑,諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺及醋甲唑胺;抗微生物劑及抗病毒劑,諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素、及齊多夫定;抗組胺劑,如左卡巴斯汀;及非類固醇消炎活性藥物成分,諸如溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、奈帕芬胺;與上述之組合。
根據較佳實施例,眼用組成物包含選自下列所構成之群組的活性藥物成分:地塞米松、阿西替尼、西地尼布、多韋替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、洛沙坦、奧美沙坦、多佐胺、雙氯芬酸鈉、奈帕芬胺與上述之組合。更佳地,活性藥物成分為地塞米松。
本發明的眼用組成物中活性藥物成分的濃度可為約0.1 mg/mL至約100 mg/mL,特別為約1 mg/mL至約100 mg/mL,特別為約1 mg/mL至約50 mg/mL,更特別為約1 mg/mL至約20 mg/mL,又更特別為約5 mg/mL至約25 mg/mL,還要更特別為約10 mg/mL至約20 mg/mL。
在示範性實施例中,活性藥物成分以約1 mg/mL至約100 mg/mL之濃度存在於初始水溶液中。進一步可能獲得具有約1 mg/mL至約50 mg/mL及約1 mg/mL至約20 mg/mL之初始活性劑藥物濃度的所欲最終活性藥物成分/環糊精複合物濃度。
在其他示範性實施例中,活性藥物成分以約0.01 mg/mL至約10 mg/mL之濃度存在於初始水溶液中。
與根據已知方法製備的組成物相比時,本發明的組成物可具有約10倍至約100倍提高的活性藥物成分 濃度。
特別地,組成物中活性藥物成分的60至95%重量(更特別為70至90%重量)可為活性藥物成分與環糊精的固體複合物的形式。
又更特別地,組成物中活性藥物成分的5至40%重量(特別為10至30%重量)可為溶解形式。溶解形式包括溶解於液相中的未複合活性藥物成分以及溶解於液相中的活性藥物成分與環糊精的複合物。
較佳地,組成物中活性藥物成分的0%至0.5%重量可為未複合固體形式。因此,本發明的組成物可實質上不具有活性藥物成分的固體未複合顆粒。
在一個實施例中,微懸浮液可包含約70%至約99%的活性藥物成分於微顆粒中與約1%至約30%的活性藥物成分於奈米顆粒中。更明確地,微懸浮液可包含約80%的活性藥物成分於直徑約1 μm至約10 μm的微顆粒中與約20%的活性藥物成分於奈米顆粒中。
在另一個實施例中,微懸浮液可包含約40%至約99%的活性藥物成分於微顆粒中與約1%至約60%的活性藥物成分於奈米顆粒或水溶性活性藥物成分/環糊精複合物中。特別地,微懸浮液可包含約80%至約90%的活性藥物成分於直徑約1 μm至約10 μm的微顆粒中與約10%至約20%的活性藥物成分於奈米顆粒或水溶性活性藥物成分/環糊精複合物中。 聚合物
本發明的組成物可進一步包含聚合物。
特別地,上述聚合物可為水溶性聚合物。再者,上述聚合物可為黏度增強聚合物。術語「黏度增強聚合物」意欲指提高液體黏度的聚合物。聚合物提高本發明的組成物的黏度。黏度的提高造成組成物的增強物理穩定性。因此,當組成物包含聚合物時,組成物較不易發生固體複合物的沉降。聚合物可因此被視為聚合性穩定劑。
特別地,聚合物可為表面活性聚合物。術語「表面活性聚合物」意欲指呈現表面活性劑性質的聚合物。表面活性聚合物可例如包含接枝至親水性骨幹聚合物的疏水性鏈;接枝至疏水性骨幹的親水性鏈;或交替的親水性與疏水性部分。前兩個類型稱為接枝共聚物而第三類型被叫做嵌段共聚物。
在一個實施例中,本發明的眼用組成物包含選自下列所構成之群組的聚合物:聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯烷基醚、纖維素衍生物(諸如,烷基纖維素、羥烷基纖維素及羥烷基烷基纖維素)、羧基乙烯基聚合物(例如卡波姆,諸如Carbopol 971及Carbopol 974)、聚乙烯聚合物、聚乙烯醇、及聚乙烯吡咯啶酮、聚氧丙烯與聚氧乙烯的共聚物、泰洛沙泊與上述之組合。
適當聚合物的實例包括但不限於:聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚、聚氧乙烯硬脂醯基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯油烯基醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯十六基醚(例如,聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如,吐溫20及吐溫80 (ICI Specialty Chemicals));聚乙二醇(例如,卡波蠟3550及934 (Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol; PVA)、泊洛沙姆(例如,Pluronics F68及FI08,其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物);洛沙胺(例如,Tetronic 908,亦稱為洛沙胺908,其為連續添加環氧丙烷及環氧乙烷至乙二胺所衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.));Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),Tritons X-200,其為烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm及Haas);PEG衍生的磷脂、PEG衍生的膽固醇、PEG衍生的膽固醇衍生物、PEG衍生的維生素A、PEG衍生的維生素E、乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之隨機共聚物、上述之組合及類似者。
根據本發明的聚合物的特別較佳實例為泰洛沙泊、聚氧丙烯與聚氧乙烯的共聚物。
更明確地,聚氧丙烯與聚氧乙烯的共聚物可為包含親水性嵌段-疏水性嵌段-親水性嵌段配置的三嵌段共聚物。
在一個實施例中,本發明的組成物包含的聚合物為泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括技術中所知的任何類型的泊洛沙姆。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯與泊洛沙姆182二苯甲酸酯。泊洛沙姆亦以其商標名Pluronic來代表,諸如Pluronic 10R5、Pluronic 17R2、Pluronic 17R4、Pluronic 25R2、Pluronic 25R4、Pluronic 31R1、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108、Pluronic F 108NF、Pluronic F 127、Pluronic F 127 NF、Pluronic F 127、Pluronic F 127、Pluronic F 38、Pluronic F 38、Pluronic F 68、Pluronic F 68 Pastille、Pluronic F 68、Pluronic F 68、Pluronic F 68 、Pluronic F 77、Pluronic F 77、Pluronic F 87、Pluronic F 87、Pluronic F 87、Pluronic F 88、Pluronic F 88、Pluronic F 98、Pluronic L 10、Pluronic L 101、Pluronic L 121、Pluronic L 31、Pluronic L 35、Pluronic L 43、Pluronic L 44、Pluronic L 61、Pluronic L 62、Pluronic L 62 LF、Pluronic L 62D、Pluronic L 64、Pluronic L 81、Pluronic L 92、Pluronic L 44、Pluronic N 3、Pluronic P 103、Pluronic P 104、Pluronic P 105、Pluronic P 123、Pluronic P 65、Pluronic P 84、Pluronic P 85、上述之組合及類似者。
可被導入本發明的組成物中的聚合物可呈現的重量平均分子量為2,000克/莫耳或更高、重量平均分子量特別為2,000至50,000克/莫耳、更特別為5,000至25,000克/莫耳、又更特別為9,000至15,000克/莫耳。
本發明的組成物中的聚合物數量可為0.5至5%、特別為1至4%、更特別為2至3%、更特別為2.2至2.8%,由基於組成物的體積的聚合物重量所計。
當組成物包含聚合物時,組成物的黏度可為4至14 cP,較佳為5至13 cP,更佳為6至12 cP。
導入本發明的組成物的聚合物的部分可包含於活性藥物成分與環糊精的固體複合物中。因此,某些聚合物佔據於固體複合物中與/或聚合物的部分可塗覆於固體複合物的表面上。微懸浮液可因此包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物。上述藥物/環糊精/聚合物複合物可包含聚合物塗層。 眼用可接受介質
本發明的組成物包含眼用可接受介質。
術語「眼用可接受介質」意欲指適合組成物的眼用施加的介質。眼用可接受介質較佳為液體。眼用可接受介質可特別地包含水。特別地,眼用可接受介質不包含水以外的任何其他溶劑。眼用可接受介質可因此對應於水性點眼劑載體。
根據較佳實施例,眼用可接受介質包含水以及選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。
特別地,眼用可接受介質可包含防腐劑。防腐劑可用來限制組成物中的細菌增生。
防腐劑的適當實例為亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化苄烷銨、氯丁醇、乙汞硫柳酸鈉、乙酸苯汞、硝酸苯汞、羥苯甲酸甲酯、苯乙醇與上述之組合。較佳地,防腐劑為氯化苄烷銨。
本發明的組成物中的防腐劑數量可為0至1%、特別為0.001至0.5%、更特別為0.005至0.1%、又更特別為0.01至0.04%,由基於組成物體積的防腐劑重量所計。
特別地,眼用可接受介質可包含穩定劑。穩定劑可用來在儲存過程中減少降解惑或穩定組成物。
適當穩定劑的實例為依地酸二鈉。
本發明的組成物中的穩定劑數量可為0至1%、特別為0.01至0.5%、更特別為0.08至0.2%,由基於組成物體積的穩定劑重量所計。
特別地,眼用可接受介質可包含電解質。電解質可特別用來使組成物等滲。
適當電解質的實例包括氯化鈉、氯化鉀與上述之組合。較佳地,電解質為氯化鈉。
本發明的組成物中的電解質數量可為0至2%、特別為0.1至1.5%、更特別為0.5至1%,由基於組成物體積的電解質重量所計。 雜質
根據本發明的組成物可尤其地呈現低濃度的雜質。本發明的組成物中雜質的低數量由本文後方所述的特定製備處理所導致,特定製備處理特別為製備處理中實施的特定加熱與冷卻步驟。
因此,根據本發明的組成物可包含小於2%、特別為小於1%、更特別為小於0.8%的雜質,由基於活性藥物成分重量的雜質重量所計。
術語「雜質」意欲指非主動導入本發明的組成物中而是在組成物的製造過程中原位產生的產物。因此,術語「雜質」包含本文上方界定的活性藥物成分、環糊精、活性藥物成分與環糊精的複合物、聚合物、水、防腐劑、穩定劑與電解質以外的任何產物。雜質通常對應於活性藥物成分的副產物或降解產物。可藉由習用分析技術來確定組成物中的雜質數量,習用分析技術包括諸如液相層析法、質譜法與/或NMR。可在組成物的製備後立即(例如,在組成物的製備後後小於24小時內)或在組成物的儲存後(例如,組成物高達兩年的儲存後)在25℃下量測雜質數量。
令人驚訝地,申請人發現含有特定活性藥物成分的本發明組成物在其之水性溶液或懸浮液在環糊精(例如,γ-環糊精)存在下在高於120℃溫度下加熱時特別容易產生雜質。然而,當組成物由根據本文後方所述的發明方法所製備時,得到微不足道的雜質數量。
因此,根據一個實施例,本發明提供的眼用組成物包含眼用可接受介質中的固體複合物,固體複合物包含活性藥物成分與環糊精;其中組成物包含小於2%、特別為小於1%、更特別為小於0.8%的雜質,由基於活性藥物成分重量的雜質重量所計;其中活性藥物成分係選自下列所構成之群組:地塞米松、阿西替尼、西地尼布、多韋替尼、莫替沙尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、洛沙坦、奧美沙坦、多佐胺、雙氯芬酸鈉、奈帕芬胺與上述之組合;且其中環糊精為γ-環糊精。
特別地,當活性成分為地塞米松時,本發明的組成物可包含小於0.5%、特別為小於0.3%、更特別為小於0.2%的地塞米松烯醇醛,由基於地塞米松重量的地塞米松烯醇醛重量所計。
特別地,當活性成分為地塞米松時,本發明的組成物可包含小於0.5%、特別為小於0.3%、更特別為小於0.2%的16,17-不飽和地塞米松,由基於地塞米松重量的16,17-不飽和地塞米松重量所計。
已知的是,地塞米松可在水溶液中經歷鹼催化及光化學降解(E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197)且活性藥物成分經受氧化分解(R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem. 67, 6835-6836)。歐洲藥典中之地塞米松專論(01/2014:0388)列出11種雜質及降解產物,且描述用於其偵測之方法。英國藥典(2015,第19.0版)具有關於地塞米松點眼劑懸浮液之專論且列出5種降解雜質及產物以及用於其偵測之方法。對於水溶液中之最大化學穩定性而言,地塞米松點眼劑懸浮液之pH應保持在約5.0與約6.0之間。令人驚訝地,在含有環糊精之水性地塞米松點眼劑懸浮液之製備及在高壓釜中點眼劑之滅菌期間形成的主要降解產物係測定為地塞米松烯醇醛之E及Z異構物之混合物,其係經由地塞米松之脫水藉由Mattox重排形成(B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compounds under acidic alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41)。歸因於空間位阻,在地塞米松的狀況下,主要產物為地塞米松烯醇醛Z異構物。此降解產物未列入藥典中。此前,已在加熱至約75℃達約10天的不經腸地塞米松溶液中偵測到16,17-不飽和地塞米松(M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334),其亦為地塞米松的脫水降解產物,且由於作者未分析產物,作者有可能偵測到烯醇醛。此前,日本團隊描述該兩種烯醇醛及倍他米松之16,17-不飽和降解產物,兩者皆藉由酸式催化作用達成(T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100 72-80),且由於倍他米松為地塞米松的鏡相異構物,其之化學性質非常相似。在水性γ-環糊精溶液中地塞米松烯醇醛之形成率的表觀活化能特別高,且因此,在周圍溫度基本上不形成地塞米松烯醇醛。水性點眼劑中環糊精之存在似乎促進在高壓釜處理形成地塞米松烯醇醛期間地塞米松之脫水。
在水溶液中,雙氯芬酸鈉在受保護免於光及氧時在室溫下為相對穩定的(R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635)。儘管已證實β-環糊精在約pH 7下在水溶液中穩定雙氯芬酸鈉,但吾等觀察到γ-環糊精可促進在高壓釜處理期間之降解,從而引起雙氯芬酸鈉水溶液之強烈著色。
此處,申請人已令人驚訝地發現所請求方法提供包含在水溶液中穩定的活性藥物成分/環糊精複合物之溶液及微懸液。例如,所請求方法提供地塞米松/γ-環糊精點眼劑溶液,其中形成非常低量的地塞米松烯醇醛。此外,本揭示內容提供雙氯芬酸鈉/γ-環糊精溶液,其中觀察不到降解產物或沉降達至少約12個月。此等含有γ-環糊精的水性點眼劑亦具有以下益處:具有溶解活性藥物成分之濃度的10至100倍增加,在地塞米松的狀況下約30倍增加,且具有所欲粒度以達成最大藥物擴散。 地塞米松組成物
根據特別佳實施例,本發明提供的眼用地塞米松組成物包含眼用可接受介質中的固體複合物,固體複合物包含地塞米松與γ-環糊精。
在一個實施例中,本發明的眼用地塞米松組成物包含小於0.5%、特別為小於0.3%、更特別為小於0.2%的地塞米松烯醇醛,由基於地塞米松重量的地塞米松烯醇醛重量所計。
在另一個實施例中,本發明的眼用地塞米松組成物包含本文上方所界定的聚合物。上述眼用地塞米松組成物的黏度可為4至14 cP,較佳為5至13 cP,更佳為6至12 cP。
在又另一實施例中,本發明的眼用地塞米松組成物包含小於0.5%、特別為小於0.3%、更特別為小於0.2%的地塞米松烯醇醛,由基於地塞米松重量的地塞米松烯醇醛重量所計;本發明的眼用地塞米松組成物包含聚合物;而眼用地塞米松組成物的黏度為4至14 cP,較佳為5至13 cP,更佳為6至12 cP。
本發明的眼用組成物中的地塞米松濃度可為10 mg/mL至20 mg/mL。因此,本發明的組成物中的地塞米松數量遠高於已知的地塞米松組成物,已知的地塞米松組成物包含約1 mg/mL的地塞米松濃度,其中約0.1 mg/mL處於溶液中。特別地,本發明的眼用組成物中的地塞米松濃度可為約15 mg/mL,其中約4 mg/mL處於溶液中。
特別地,組成物中60至95%重量、更特別為70至90%重量的地塞米松可為地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的形式。
更特別地,組成物中5至40%重量、特別為10至30%重量的地塞米松可為溶解形式。溶解形式包括溶解於液相中的未複合地塞米松以及溶解於液相中的地塞米松與環糊精的複合物。
較佳地,組成物中0%至0.5%重量的地塞米松可為未複合固體形式。因此,本發明的組成物可實質上不具有地塞米松的固體未複合顆粒。
在一個實施例中,微懸浮液可包含約70%至約99%的地塞米松於微顆粒中與約1%至約30%的地塞米松於奈米顆粒中。更特別地,微懸浮液可包含約80%的地塞米松於直徑約1 μm至約10 μm的微顆粒中與約20%的地塞米松於奈米顆粒中。
在另一個實施例中,微懸浮液可包含40%至99%的地塞米松於微顆粒中與約1%至約60%的地塞米松於奈米顆粒或水溶性地塞米松/γ-環糊精複合物中。特別地,微懸浮液可包含約80至90%的地塞米松於直徑約1 μm至約10 μm的微顆粒中與約10至20%的地塞米松於奈米顆粒或水溶性地塞米松/γ-環糊精複合物中。
眼用地塞米松組成物中的γ-環糊精數量可為1至25%、特別為5至20%、更特別為10至18%、又更特別為12至16%,由基於組成物體積的γ-環糊精重量所計。
除了γ-環糊精以外,本發明的眼用組成物可進一步包含α-環糊精、β-環糊精與/或上方所界定的水溶性環糊精衍生物。
本發明的地塞米松眼用組成物包含如上所界定的眼用可接受介質。
根據較佳實施例,眼用可接受介質包含水以及選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:上方所界定的防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。
在特別較佳實施例中,眼用地塞米松組成物包含: -1至2%的地塞米松,例如1.5%的地塞米松; -12至16%的γ-環糊精,例如14%的γ-環糊精; -2.2至2.8%的聚合物,例如2.5%的泊洛沙姆; -0至0.2%的穩定劑,例如0.1%的依地酸二鈉; -0至1%的電解質,例如0.57%的氯化鈉;及 -水; 其中%為基於組成物體積的重量%。 根據本發明製備眼用組成物的方法
藉由下列方法可取得或獲得本發明的組成物。先前章節所記載的所有實施例、優先記載內容與特別實例同等地適用於本發明的方法與以本發明的方法取得的組成物。
在第一實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a)懸浮活性藥物成分與環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液; b)在低於120℃的溫度T1下加熱懸浮液持續t時間,直到活性藥物成分與環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中;及 c)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
在第一實施例的方法中,可將活性藥物成分與環糊精懸浮於眼用可接受介質中以提供具有乳白外觀的懸浮液。接著可將懸浮液在足夠溫度下加熱持續足夠時間直到活性藥物成分環糊精兩者溶解於眼用可接受介質中,且未形成降解產物。一旦活性藥物成分與環糊精溶解,乳白的懸浮液會轉變成實質上清透溶液。接著可將得到的溶液在足夠的速率下冷卻以產生包含固體活性藥物成分/環糊精複合物的微懸浮液。
在第二實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a)懸浮環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液; b)加熱懸浮液直到環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中; c)在低於120℃的溫度T1下添加固體形式的活性藥物成分於步驟b)的溶液中,並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間,直到活性藥物成分實質上溶解於眼用可接受介質中;及 d)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
在第二實施例的方法中,可將環糊精懸浮於眼用可接受介質中以提供具有乳白外觀的。可在足夠溫度下加熱環糊精懸浮液持續足夠時間直到環糊精溶解於眼用可接受介質中。可添加固體形式的活性藥物成分至受熱的水溶液同時攪拌溶液。可在足夠溫度下執行加熱持續足夠時間直到活性藥物成分溶解於眼用可接受介質中,且未形成降解產物。可在足夠的速率下冷卻得到的溶液以產生包含固體活性藥物成分/環糊精複合物的微懸浮液。
在第三實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a)懸浮活性藥物成分於眼用可接受介質中以形成懸浮液並加熱該懸浮液直到活性藥物成分實質上溶解於眼用可接受介質中; b)懸浮環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液並加熱該懸浮液直到環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中; c)在低於120℃的溫度T1下混合步驟a)與步驟b)的組成物並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間;及 d)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含活性藥物成分與環糊精的固體複合物的眼用組成物。
在第三實施例的方法中,可將活性藥物成分懸浮於不具有環糊精的眼用可接受介質中。得到的懸浮液可具有乳白外觀。分別地,可將環糊精懸浮於不具有活性藥物成分的眼用可接受介質中。得到的懸浮液可具有乳白外觀。可藉由例如在121℃下持續20分鐘的高壓釜處理中來加熱或滅菌兩個懸浮液。接著兩個懸浮液或熱溶液可混合在一起並加熱混合物直到形成活性藥物成分與環糊精的複合物,且未形成降解產物。可在足夠的速率下冷卻得到的溶液以產生包含固體活性藥物成分/環糊精複合物的微懸浮液。
以第一、第二與第三實施例的方法取得的眼用組成物可包含小於2%、特別為小於1%、更特別為小於0.8%的雜質,由基於活性藥物成分重量的雜質重量所計。
本發明亦提供製備根據本發明的地塞米松眼用組成物的方法。
因此,在第四實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a) 懸浮地塞米松與γ-環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液; b)在低於120℃的溫度T1下加熱懸浮液持續t時間,直到地塞米松與γ-環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中;及 c)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
在第五實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a) 懸浮γ-環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液; b)加熱懸浮液直到γ-環糊精溶解於眼用可接受介質中; c)在低於120℃的溫度T1下添加固體形式的地塞米松於步驟b)的溶液中,並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間,直到地塞米松實質上溶解於眼用可接受介質中;及 d)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
在第六實施例中,製備眼用組成物的方法包含下列步驟: a)懸浮地塞米松於眼用可接受介質中以形成懸浮液並加熱該懸浮液直到地塞米松實質上溶解於眼用可接受介質中; b)懸浮γ-環糊精於眼用可接受介質中以形成懸浮液並加熱該懸浮液直到γ-環糊精實質上溶解於眼用可接受介質中; c)在低於120℃的溫度T1下混合步驟a)與步驟b)的組成物並在低於120℃的溫度T1下加熱混合物持續t時間;及 d)冷卻得到的溶液至溫度T2以取得包含地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的眼用組成物。
以第三、第四與第五實施例的方法取得的眼用組成物可包含小於0.5%、特別為小於0.3%、更特別為小於0.2%的地塞米松烯醇醛,由基於地塞米松重量的地塞米松烯醇醛重量所計。
在低於120℃的溫度T1下執行本發明方法的加熱步驟以避免產生雜質。特別地,溫度T1可為80至110℃,更特別為85至105℃,又更特別為90至100℃。
執行本發明方法的加熱步驟持續t時間。特別地,加熱時間t為5分鐘至2小時,更特別為10分鐘至1小時,又更特別為15至30分鐘。
加熱循環過程中,活性藥物成分與/或環糊精溶解而活性藥物成分與環糊精的複合物形成。藉由本領域具有通常知識者已知的任何方法或手段來完成加熱。在較佳實施例中,以高壓釜處理或帶有蒸氣的夾套反應器來完成加熱。
本發明方法的冷卻步驟由溫度T1降低組成物的溫度至溫度T2以沉澱活性藥物成分與環糊精的固體複合物。特別地,溫度T2可為10至40℃,更特別為15至35℃,又更特別為20至30℃。
藉由以1至25℃/分、特別為2至20℃/分、更特別為5至18℃/分的速率降低溫度T1至溫度T2來執行本發明方法的冷卻速率。
藉由本領域具有通常知識者已知的任何方法或手段來完成冷卻。在較佳實施例中,以冰浴或帶有冷凍劑的夾套反應器來完成冷卻。
在第一、第二、第三、第四、第五與第六實施例的方法中,步驟a)的懸浮液可進一步包含上方所界定的聚合物。在第三與第六實施例的方法中,步驟b)的懸浮液可進一步包含上方所界定的聚合物。當初始懸浮液包含聚合物時,部分的聚合物可佔據於固體複合物中與/或部分的聚合物可塗覆於固體複合物的表面上。以本發明方法取得的微懸浮液可因此包含微顆粒藥物/環糊精/聚合物複合物。上述藥物/環糊精/聚合物複合物可包含聚合物塗層。
當將聚合物導入本發明方法的初始懸浮液中時,以上述方法取得的眼用組成物可呈現4至14 cP、較佳為5至13 cP、更佳為6至12 cP的黏度。
以本發明方法取得的組成物的黏度高於以已知製造方法取得的組成物的黏度。並不想受限於理論,申請人咸信方法的受控制冷卻步驟的實施(特別為加熱步驟後的1至25℃/分鐘的冷卻速率)允許較少的聚合物包含於固體複合物中並因此較多的聚合物發現於溶液中,藉此提高配方的黏度。因此,本申請案中揭露的初始製造處理能夠取得具有與先前技術配方相似數量的聚合物、環糊精與活性藥物成分並具有提高黏度的新配方。
在第一、第二、第三、第四、第五與第六實施例的方法中,眼用可接受介質可包含水與選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。
特別地,在第一、第二、第四與第五實施例的方法中,步驟a)的眼用可接受介質可包含水與選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。
特別地,在第三與第六實施例的方法中,步驟a)的眼用可接受介質可僅包含水而步驟b)的眼用可接受介質可包含水與選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。
或者,在第三與第六實施例的方法中,步驟b)的眼用可接受介質可僅包含水而步驟a)的眼用可接受介質可包含水與選自下列所構成之群組的選擇性添加劑:防腐劑、穩定劑、電解質、緩衝劑與上述之組合。 本發明的組成物的應用
本發明的眼用組成物可用於治療眼部病狀,特別為前眼部病狀或後眼部病狀,更特別為眼色素層炎、黃斑部水腫、黃斑部退化、視網膜脫落、眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多焦點脈絡膜炎、糖尿病視網膜病變、增殖玻璃體視網膜病變(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada (VKH)症候群、組織漿菌症、葡萄膜擴散與血管閉塞。本發明的組成物可特別用於治療眼色素層炎、黃斑部水腫、糖尿病視網膜病變、增殖玻璃體視網膜病變(PVR)與血管閉塞。
根據本發明的地塞米松眼用組成物可特別用於治療黃斑部水腫。在此例子中,根據本發明的地塞米松眼用組成物可以一滴的組成物數量每天三次局部地施加至眼睛。上述組成物中的地塞米松數量可為1至2%、特別為1.5%,由基於組成物體積的地塞米松重量所計。
本發明的組成物不需要如同已知局部地塞米松組成物(即,1滴組成物每天六次)頻繁地施加。確實,由於組成物的增強黏度,本發明的組成物的固體複合物相較於已知組成物呈現眼睛表面上較高的接觸時間,此提高了活性藥物成分的生體可用率。
本發明亦涉及使用本發明的眼用組成物作為點眼劑溶液。量測方法 直徑
除非另有明示,顆粒(例如,活性藥物成分與環糊精的固體複合物)的直徑對應於顆粒的D50
直徑。直徑D50
亦稱為中位直徑或粒度分佈的中值。直徑D50
對應於累積分佈中位於50%處的顆粒直徑的數值。舉例而言,若D50
為5 μm,則樣本中50%的顆粒大於5 μm而50%小於5 μm。直徑D50
通常用來代表一群顆粒的粒度。
顆粒或複合物之直徑及/或大小可根據一般技藝人士所知的任何方法量測。例如,直徑D50係藉由雷射衍射粒度分析來量測。通常,存在用於量測/評估環糊精/藥物顆粒或複合物直徑及/或大小之有限數量的典型技術。詳言之,一般技藝人士已知物理性質(例如,粒度、直徑、平均直徑、平均粒度等等)係典型地使用此等有限、典型已知技術來評估/量測。例如,此等已知技術係描述於上文引用的Int. J. Pharm. 493(2015), 86-95中,其係以全文引用方式併入本文。另外,此等有限、已知量測/評估技術在此項技術中為已知的,如藉由其他技術參考文獻上證明,諸如,例如,歐洲藥典(2.9.31藉由雷射衍射之粒度分析,2010年1月),及Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, 第2章, Natural Polymer Drug Delivery Systems, 第33-94頁, Springer, 2016,其亦係以全文引用方式併入本文。
直徑D50係藉由雷射衍射粒度分析來量測。
對於包含地塞米松以外之活性藥物成分的複合物的粒度而言,藉由根據歐洲藥典2.9.31的雷射衍射粒度分析來量測粒度。
對於包含地塞米松的複合物的粒度而言,藉由根據歐洲藥典2.9.31的雷射衍射粒度分析與下列參數來量測粒度: 系統:帶有水力MV分散器的Malvern Mastersizer 3000 Fraunhofer近似 分散劑:水 分散劑的折射率:1.33 量測時間:1秒 背景的量測時間:10秒 攪拌器速度:1200 rpm 遮蔽範圍:1-20% 模式:標準 樣本製備:藉由搖動均質化點眼劑 樣本大小:添加0.5 ml的點眼劑至分散器 清洗:以分散劑(水)沖洗兩次並開始量測,確認第一通道中的束強度小於120單位。裝載背景。黏度
組成物的黏度對應於上述組成物的動態黏度。以Brookfield數位黏度劑在25℃下量測黏度。在組成物製備後隨即(即,製備後小於24小時)量測組成物的黏度。固體複合物中的藥物百分比與溶解藥物的百分比
藉由在22-230C的溫度下在6000 rpm下離心組成物達20-30分鐘來取得固體複合物形式中藥物的數量與溶解藥物的數量。
溶解藥物的數量對應於藉由高效能液相層析法量測的上清液中的藥物數量。 以下列方程式取得固體複合物形式中的藥物百分比: 固體複合物中的藥物%=(總藥物 - 溶解藥物)/總藥物×100 其中 「總藥物」為導入組成物中藥物的總數量,以mg/mL計;及 「溶解藥物」為上清液中的藥物數量,以mg/mL計。
以下列方程式取得溶解藥物的百分比: 溶解藥物%=100-固體複合物中的藥物%實例
以下實例僅經由說明來詳細描述且不欲解釋為限制精神或範疇,在材料及方法中之許多修改將對熟習此項技術者顯而易見。實例 1
水性地塞米松點眼劑之組成如下:在純化水中,地塞米松(1.50%)、γ-環糊精(14.00%)、泊洛沙姆407 (2.50%)、氯化苄烷銨(0.02%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.57%),全部以w/v%計。應用五種不同的方法。
F1:將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘。自高壓釜移除包含實質上清透水溶液之小瓶,且隨著冷卻至周圍溫度而變得混濁。固體粒子係藉由傅立葉轉換紅外光譜學(Fourier transform infra-red spectroscopy; FTIR)、差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry; DSC)及x射線繞射(x-ray diffraction; XRD)分析,指示該等固體粒子包含地塞米松/γ-環糊精複合物。
F2:將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且歷經30分鐘加熱混合物至90℃以形成清透溶液。在90℃下進一步加熱15分鐘,使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁,在大致3小時內達到室溫。
F3:將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中,加熱混合物至90℃以形成清透溶液且隨後添加固體地塞米松粉末至熱溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時,使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁,在大致3小時內達到室溫。
F4:將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後,將固體地塞米松粉末添加至溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時,使溶液冷卻且在周圍溫度下變得混濁,歷經大致3小時達到室溫。
F5:將醫藥賦形劑溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘以形成清透溶液。在冷卻至95℃之後,將固體地塞米松粉末添加至溶液。當地塞米松溶解(在攪拌下達15分鐘)時,使溶液快速地冷卻至室溫(歷經20分鐘),且在冷卻時變得混濁。
F6:賦形劑分成兩個部分A及B。在A中,將除γ-環糊精之外的所有賦形劑在80℃下溶於純水中;及,在B中,將γ-環糊精在80℃下單獨溶解於純水中。正好在滅菌之前將地塞米松添加至賦形劑混合物。在121℃下將在水中的含有地塞米松之賦形劑混合物(A)及溶解於水中的γ-環糊精(B)滅菌15分鐘。在滅菌之後,在95℃下將A及B混合。在攪拌15分鐘之後,將溶液快速地冷卻至室溫(歷經20分鐘)以形成混濁懸浮液。F6不包含氯化苄烷銨。表 1
結果展示:快速冷卻(F5)得到其中超過約80%之活性藥物成分及γ-環糊精作為活性藥物成分/γ-環糊精複合物處於固相中且其中大多數聚合物處於水溶液中(亦即具有最高黏度)之微懸液。F1隨時間沉降,但能夠在一定攪動下再分散。然而,F5具有隨時間沉降之低傾向且容易在攪動下再分散。因此,F5顯示比F1顯著更大的物理穩定性。實例 2
在實例1(調配物F1、F2、F3、F4、F5、及F6)中描述的水性地塞米松點眼劑之製備期間地塞米松之脫水係藉由在製造之後定量測定點眼劑中之地塞米松烯醇醛來測定。調配物F7、F8及F9係如F1所述來製備,亦即,藉由將包括地塞米松之成分溶解或懸浮於純水中且在密封小瓶中在121℃下高壓釜處理混合物20分鐘。將實質上清透水性小瓶自高壓釜移除且在周圍條件下冷卻時變得混濁。F7之組成與F1一致,但不含有γ-環糊精。F8包含懸浮於純水中之地塞米松及γ-環糊精。F9包含懸浮於純水中之地塞米松。
表2中呈現的結果展示:地塞米松烯醇醛之形成係藉由在高壓釜中加熱調配物F1 (包含所有賦形劑)及F8 (包含γ-環糊精但不包含其他賦形劑)期間γ-環糊精之存在來催化。當自調配物移除γ-環糊精(F7)時或當藉由加熱至90℃達15分鐘製備點眼劑(F2、F3及F4)時,在水性點眼劑調配物中形成少得多的地塞米松烯醇醛。在室溫(22-23℃)下儲存超過12個月期間,在點眼劑中形成很少或不形成地塞米松烯醇醛。在F6之調配期間,在121℃下高壓釜處理γ-環糊精之水性懸浮液及單獨地含有地塞米松及除γ-環糊精之外的所有其他成分的水性懸浮液達15分鐘。在高壓釜處理之後,將兩種懸浮液/溶液冷卻至95℃,之後混合且隨後進一步冷卻至周圍溫度(參見實例1)。當在不存在γ-環糊精的情況下滅菌地塞米松時,在水性點眼劑調配物中形成僅小量之地塞米松烯醇醛。實例 3
在沒有高壓釜處理(亦即,加熱至121℃達20分鐘)、一次、兩次及三次高壓釜處理之後在水性點眼劑中形成的作為降解以形成地塞米松烯醇醛的地塞米松之分數(以%計)呈現的地塞米松烯醇醛之量展示在下文。
在所有四個所測試pH下觀察到地塞米松烯醇醛之形成。儘管在pH 7.0下比在5.5下形成更少地塞米松烯醇醛,但出現其他降解產物。根據英國藥典2015 (第19.0版),水性地塞米松點眼劑懸浮液之pH應在5.0與6.0之間。實例 4
F5中地塞米松之降解係在25℃、40℃、60℃、70℃及95℃下研究。測定地塞米松消失之表觀一階速率常數,且藉助於阿瑞尼斯方程式計算表觀活化能。方程式亦係用於估計在25℃下地塞米松消失之一階速率常數。亦由速率常數計算達成10% (t90
;庫存壽命)及0.5% (t99.5
)降解之時間。
在pH 7.0下在包含γ-環糊精之水性點眼劑調配物(亦即F5)中地塞米松之降解的一階速率常數。表 4 <img wi="171" he="33" file="IMG-2/Draw/02_image001.jpg" img-format="jpg">
一般而言,Ea
之值在約50 KJ/mol至85 kJ/mol之範圍,且大於100 kJ/mol之值極為罕有。在水性γ-環糊精溶液中地塞米松脫水形成地塞米松烯醇醛之Ea
表觀值為134.5 kJ/mol,且因此在水性γ-環糊精溶液中僅在異常高溫下形成地塞米松烯醇醛。實例 5
在調配物F6的狀況下檢查滅菌時間及溫度之效應及混合時間之效應。如實例1所述製備調配物。在F6之調配期間,在121℃下高壓釜處理γ-環糊精之水性懸浮液(B)及單獨地含有地塞米松及除γ-環糊精之外的所有其他成分的水性懸浮液(A)達15分鐘。在高壓釜處理之後,將兩種懸浮液/溶液冷卻至95℃,之後混合且隨後進一步冷卻至周圍溫度(參見實例1及實例3)。
在滅菌及混合γ-環糊精至其他賦形劑期間的經修改技術參數及降解至地塞米松烯醇醛的所得分數量係展示在以下表5中。
調配物F6a及F6b不含有任何γCD且僅展示滅菌步驟之效應。F6a在高壓釜中於121℃下滅菌一次達15分鐘,而F6b在相同條件下經歷兩個滅菌循環。一個滅菌循環增加0.05%之地塞米松烯醇醛(點眼劑中地塞米松之總量之%),且兩個滅菌循環增加0.10%之地塞米松烯醇醛。
調配物F6c展示在95℃下添加γCD之後的兩倍混合時間之效應。額外15分鐘之混合增加額外0.08%之地塞米松烯醇醛至0.20%之F6。
調配物F6d展示在添加γCD之後在95℃下與15分鐘混合組合在一起的雙重高壓釜處理(兩個滅菌循環)之效應。雙重滅菌添加額外0.05%之地塞米松烯醇醛至0.20%之F6,其與不含有γCD之F6a及F6b之結果相應。
調配物F6e展示在添加γCD之後在135℃而非在121℃下滅菌達15分鐘且隨後在95℃下15分鐘混合之效應。地塞米松烯醇醛之量自0.20%增加至0.34%。
結果展示:製造方法為穩健的且技術參數之小的改變將基本上不影響最終產物中地塞米松烯醇醛之量。實例 6
製造過程F6以工業規模來實施。水性地塞米松點眼劑之組成如下:在純化水中,地塞米松(1.50% w/v)、γ-環糊精(14.00% w/v)、泊洛沙姆407 (2.50% w/v)、依地酸二鈉(0.10% w/v)、氯化鈉(0.57% w/v)。批量為400公升(F10)。
F10:在80℃下將地塞米松及除γ-環糊精之外的所有賦形劑溶解或懸浮於純水中(溶液A)。在80℃下將γ-環糊精單獨溶於純水中(溶液B)。溶液A及溶液B在121℃下滅菌15分鐘。在滅菌及冷卻之後,將溶液A及溶液B混合。隨後將混合物再加熱至95℃且在攪拌下保持在彼溫度達15分鐘。在40分鐘內將溶液冷卻至40℃且隨後冷卻至室溫(在另外40分鐘內)。隨後將所得微懸液填充至單位劑量容器中。參見,表6。
水性地塞米松點眼劑(F11)之組成如下:在純化水中,地塞米松(1.50%)、γ-環糊精(14.00%)、泊洛沙姆407 (2.50%)、依地酸二鈉(0.10%)、氯化鈉(0.57%),全部以w/v%計。賦形劑分成兩個部分A及B。在A中,在80℃下將除γ-環糊精之外的所有賦形劑溶於純水,且在B中,在80℃下將γ-環糊精單獨地溶於純水中。正好在滅菌之前將地塞米松添加至賦形劑混合物。在121℃下將在水中含有地塞米松之賦形劑混合物(A)及溶於水中之γ-環糊精(B)滅菌15分鐘。在滅菌之後,在95℃下混合A及B。在攪拌15分鐘之後,以三種不同的冷卻速率(ΔT/Δt)將溶液自95℃冷卻至40℃。F11a之冷卻速率為17.7℃/分鐘,F11b之冷卻速率為1.3℃/分鐘且F11c之冷卻速率為1.2℃/分鐘(表5)。表 7
表顯示如何藉由冷卻速率控制平均粒度。冷卻速率越快,顆粒越小且黏度越高。實例 8
將激酶抑制劑懸浮於含有1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精之水溶液中。在高壓釜中加熱所形成的懸浮液(121℃達15分鐘)產生激酶抑制劑之至多50%降解,而加熱至95℃達15分鐘及快速冷卻至25℃導致顯著的較少降解且產生微顆粒懸浮液。激酶抑制劑在純水中之可溶性(S0
)及活性藥物成分/γ-環糊精複合物之穩定常數(K1:1
)係自相-可溶性輪廓之初始線性技藝來測定(表8)。表 8 實例 9
將激酶抑制劑懸浮於由純水、水性γ-環糊精溶液、含有γ-環糊精及泰洛沙泊(1% w/v)之水溶液、及含有γ-環糊精、氯化苄烷銨(0.02% w/v)、依地酸二鈉(0.10% w/v)及氯化鈉(0.05% w/v)之水性點眼劑介質組成的水性介質中。γ-環糊精之濃度取決於激酶抑制劑而變化。可溶性係如實例8所述來測定。表9展示γ-環糊精濃度及泰洛沙泊及點眼劑賦形劑混合物對激酶抑制劑之γ-環糊精增溶作用之效應。表 9
結果展示:賦形劑可對激酶抑制劑增溶作用具有顯著效應。實例 10
多韋替尼懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成多韋替尼的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體多韋替尼/γ-環糊精複合物與顯著較少的多韋替尼降解物的組成物。實例 11
洛沙坦懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成洛沙坦的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體洛沙坦/γ-環糊精複合物與顯著較少的洛沙坦降解物的組成物。實例 12
奧美沙坦懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成奧美沙坦的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體奧美沙坦/γ-環糊精複合物與顯著較少的奧美沙坦降解物的組成物。實例 13
多佐胺懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成多佐胺的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體多佐胺/γ-環糊精複合物與顯著較少的多佐胺降解物的組成物。實例 14
雙氯芬酸鈉懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成雙氯芬酸鈉的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體雙氯芬酸鈉/γ-環糊精複合物與顯著較少的雙氯芬酸鈉降解物的組成物。實例 15
奈帕芬胺懸浮於包含1% (w/v)至15% (w/v)γ-環糊精的水溶液中。形成的懸浮液在高壓釜(121℃持續15分鐘)中的加熱應會造成奈帕芬胺的降解,因此加熱至95℃持續15分鐘並歷經20分鐘冷卻至25℃應會造成包含固體奈帕芬胺/γ-環糊精複合物與顯著較少的奈帕芬胺降解物的組成物。
表示用於說明書中之成分、組成部分、反應條件、等等之數量的任何數字係理解為在所有情況下藉由術語「約」修飾。不管闡述本文提出的標的之廣泛範疇的數值範圍及參數,所闡述的數值係儘可能精確地指示。然而,任何數值可固有地含有某些誤差或不精確度,如根據在其各別量測技術中可見的標準偏差而顯而易見。本文敘述的特徵中無一者應援引專利法或適用舊法來解釋,除非明確地使用術語「手段/構件」。
儘管本發明已結合其示範性實施例來描述,但熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本揭示內容之精神及範疇的情況下進行未特定描述的添加、刪除、修改、及置換。
本發明亦包含下列實施例,下列實施例可獨立地與先前實施例的任一者或隨附申請專利範圍的任一項組合: 實施例1 一種眼用組成物,其包含: 一複合物,其具有小於約100 μm之一直徑,其中該複合物包含溶於一水性媒劑中之一活性劑及至少一種環糊精,及 其中在製造及當在25℃下儲存時儲存達至少約2年期間,一副產物或一降解產物保持低於0.5%。 實施例2 如實施例1所述之眼用組成物,其中該活性劑為一活性藥物成分或一藥物。 實施例3 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該副產物或該降解產物為一熱降解產物。 實施例4 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該組成物為一微懸浮液或一點眼劑。 實施例5 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該複合物具有約1 μm至約25 μm的一直徑。 實施例6 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該複合物具有約1 μm至約25 μm的一平均直徑。 實施例7 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中約40%至約80%的該藥物係處於具有大於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中,且約20%至約60%的該藥物係處於具有小於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中。 實施例8 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中約80%的該藥物係處於具有大於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中,且約20%的該藥物係處於具有小於約1 μm之一直徑的複合物聚集體中。 實施例9 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該至少一種環糊精為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、或其混合物。 實施例10 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該環糊精為γ-環糊精。 實施例11 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,進一步包含選自由以下各項組成之群的一水溶性環糊精衍生物:2-羥丙基-α-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精與2-羥丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚α-環糊精、磺基丁基醚β-環糊精、磺基丁基醚γ-環糊精、甲基化α-環糊精、甲基化β-環糊精、甲基化γ-環糊精及其組合。 實施例12 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑以約0.1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例13 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑以約1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例14 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑以約1 mg/mL至約50 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例15 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑以約1 mg/mL至約20 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例16 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑以約0.01 mg/mL至約10 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例17 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑為地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍與利美索龍;激酶抑制劑,諸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、多韋替尼、依維莫司、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、托法替尼、凡德他尼、維羅非尼與ZM323881;血管收縮素II受體拮抗劑,諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦及纈沙坦;醛醣還原酶抑制劑,例如2-甲基山梨糖醇;免疫抑制劑,例如西羅莫司;碳酸酐酶抑制劑,諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺與醋甲唑胺;抗微生物劑與抗病毒劑,諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素與齊多夫定;抗組胺劑,例如左卡巴斯汀;及非類固醇消炎藥物,諸如溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、奈帕芬胺或其組合。 實施例18 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑為地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍與利美索龍;激酶抑制劑,諸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韋替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼與ZM323881;血管收縮素II受體拮抗劑,諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦及纈沙坦;醛醣還原酶抑制劑,例如2-甲基山梨糖醇;免疫抑制劑,例如西羅莫司;碳酸酐酶抑制劑,諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺與醋甲唑胺;抗微生物劑與抗病毒劑,諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素與齊多夫定;抗組胺劑,例如左卡巴斯汀;與非類固醇消炎藥物,諸如溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、奈帕芬胺或其組合。 實施例19 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑為地塞米松。 實施例20 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該活性劑為地塞米松而該副產物或該降解產物為地塞米松烯醇醛。 實施例21 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該複合物或複合物聚集體塗佈有一聚合物。 實施例22 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該複合物或複合物聚集體塗佈有一表面活性聚合物。 實施例23 如先前實施例任一者所述之眼用組成物,其中該組成物包含選自由以下各項組成之群的一聚合物穩定劑:一聚氧乙烯脂肪酸酯、一聚氧乙烯烷基苯基醚、一聚氧乙烯烷基醚、一纖維素衍生物、一羧基乙烯基聚合物、一聚乙烯聚合物、一聚乙烯醇、一聚乙烯吡咯啶酮及其組合。 實施例24 如實施例23所述之眼用組成物,其中該聚合物穩定劑為一三嵌段共聚物,該三嵌段共聚物包含一親水性嵌段-疏水性嵌段-親水性嵌段構型。 實施例25 如實施例23或實施例24所述之眼用組成物,其中該聚合物穩定劑為泊洛沙姆。 實施例26 一種如前述實施例任一者所述之組成物在一點眼劑溶液中之用途。 實施例27 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將一活性劑及至少一種環糊精懸浮於一水性媒劑中以形成一懸浮液,其中該懸浮液具有一乳狀外觀, b)將該懸浮液加熱直至該藥物及該環糊精溶於該水性媒劑,其中在一足夠溫度下將該懸浮液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物之產生且提供一實質上清透溶液,及 c)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一微懸液,其包含具有小於約100 μm之一直徑的一藥物/環糊精複合物。 實施例28 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將一活性劑、至少一種環糊精、及至少一種聚合物懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液, b)將該懸浮液加熱直至該藥物、該環糊精、及該聚合物溶於該水性媒劑,其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物且提供一實質上清透溶液,及 c)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一藥物/環糊精/聚合物複合物,其具有小於約100 μm之一直徑。 實施例29 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將至少一種環糊精懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液, b)將該懸浮液加熱直至該環糊精實質上溶於該水性媒劑,其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以限制一降解產物且提供一實質上清透溶液, c)將一固體活性劑在攪拌下溶於加熱的水性懸浮液中直至該藥物溶於該溶液中,及 d)在一足夠速率下冷卻該所得之清透溶液以產生一藥物/環糊精/聚合物複合物,其具有小於約100 μm之一直徑。 實施例30 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將至少一種環糊精及至少一種聚合物懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液, b)將該懸浮液加熱直至該環糊精及該聚合物溶於該水性媒劑,其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以實質上限制一降解產物且提供一實質上清透溶液,及 c)將一固體活性劑在攪拌下溶於該加熱的水性懸浮液中直至該藥物溶於該溶液中,及 d)在一足夠速率下冷卻該所得之清透溶液以產生一藥物/環糊精/聚合物複合物,其具有小於約100 μm之一直徑。 實施例31 如實施例27-30的任一者所述的方法,其中該活性劑為一活性藥物成分或一藥物。 實施例32 如實施例27-31的任一者所述的方法,其中該至少一種環糊精為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、或其混合物。 實施例33 如實施例27-31的任一者所述的方法,其中該至少一種環糊精為γ-環糊精。 實施例34 如實施例27-33的任一者所述的方法,進一步包含選自由以下各項組成之群的一水溶性環糊精衍生物:2-羥丙基-α-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、2-羥丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚α-環糊精、磺基丁基醚β-環糊精、磺基丁基醚γ-環糊精、甲基化α-環糊精、甲基化β-環糊精、甲基化γ-環糊精及其組合。 實施例35 如實施例27-34的任一者所述的方法,其中該活性劑以約0.1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例36 如實施例27-35的任一者所述的方法,其中該活性劑以約1 mg/mL至約100 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例37 如實施例27-36的任一者所述的方法,其中該活性劑以約1 mg/mL至約50 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例38 如實施例27-37的任一者所述的方法,其中該活性劑以約1 mg/mL至約20 mg/mL之一濃度存在於該組成物中。 實施例39 如實施例27-38的任一者所述的方法,其中該活性劑為地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍與利美索龍;激酶抑制劑,諸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、多韋替尼、依維莫司、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、托法替尼、凡德他尼、維羅非尼與ZM323881;血管收縮素II受體拮抗劑,諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦及纈沙坦;醛醣還原酶抑制劑,例如2-甲基山梨糖醇;免疫抑制劑,例如西羅莫司;碳酸酐酶抑制劑,諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺與醋甲唑胺;抗微生物劑與抗病毒劑,諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素與齊多夫定;抗組胺劑,例如左卡巴斯汀;與非類固醇消炎藥物,諸如溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、奈帕芬胺或其組合。 實施例40 如實施例27-39的任一者所述的方法,其中該活性劑為地塞米松、二氟潑尼酯、雌二醇、氟輕鬆、氟米龍、氫化可體松、依碳氯替潑諾、普賴蘇穠、曲安西龍與利美索龍;激酶抑制劑,諸如阿西替尼、BMS-794833、卡博替尼、西地尼布、多韋替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、莫替沙尼、尼達尼布、奧拉替尼、PD173074、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼與ZM323881;血管收縮素II受體拮抗劑,諸如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦及纈沙坦;醣還原酶抑制劑,例如2-甲基山梨糖醇;免疫抑制劑,例如西羅莫司;碳酸酐酶抑制劑,諸如乙酸唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧苯唑胺與醋甲唑胺;抗微生物劑與抗病毒劑,諸如無環鳥苷、氯黴素、氯四環素、賽普沙辛、梭鏈孢酸、更昔洛韋、諾氟沙星、氧氟沙星、四環素與齊多夫定;抗組胺劑,例如左卡巴斯汀;與非類固醇消炎藥物,諸如溴芬酸鈉、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、奈帕芬胺或其組合。 實施例41 如實施例27-40的任一者所述的方法,其中該活性劑為地塞米松。 實施例42 如實施例27-41的任一者所述的方法,其中該活性劑為地塞米松而該副產物或該降解產物為地塞米松烯醇醛。 實施例43 如實施例27-42的任一者所述的方法,其中該複合物塗佈有一聚合物。 實施例44 如實施例27-43的任一者所述的方法,其中該複合物塗佈有一表面活性聚合物。 實施例45 如實施例43或實施例44任一者所述的方法,其中該組成物包含選自由以下各項組成之群的一聚合物穩定劑:一聚氧乙烯脂肪酸酯、一聚氧乙烯烷基苯基醚、一聚氧乙烯烷基醚、一纖維素衍生物、一羧基乙烯基聚合物、一聚乙烯聚合物、一聚乙烯醇、一聚乙烯吡咯啶酮及其組合。 實施例46 如實施例45所述的方法,其中該聚合物穩定劑為一三嵌段共聚物,該三嵌段共聚物包含一親水性嵌段-疏水性嵌段-親水性嵌段構型。 實施例47 如實施例46所述的方法,其中該聚合物穩定劑為泊洛沙姆。 實施例48 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將至少一種環糊精懸浮於一水性點眼劑媒劑中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液, b)將該懸浮液加熱直至該環糊精溶於該水性媒劑,其中在一足夠溫度下將該溶液加熱一充分時間以限制一降解產物且提供一實質上清透溶液, c)將固體地塞米松在攪拌下溶於該加熱的水性懸浮液中直至該地塞米松溶於該溶液中,及 d)在一足夠速率下冷卻該所得之清透溶液以產生一地塞米松/環糊精複合物,其具有小於約100 μm之一直徑。 實施例49 如實施例48所述的方法,其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約10 μm的一直徑。 實施例50 如實施例48所述的方法,其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約5 μm的一直徑。 實施例51 如實施例48所述的方法,其中小於約0.5%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例52 如實施例48所述的方法,其中小於約0.3%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例53 如實施例48所述的方法,其中小於約0.2%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例54 如實施例48所述的方法,其中小於約0.5%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。 實施例55 如實施例48所述的方法,其中小於約0.3%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。 實施例56 如實施例48所述的方法,其中小於約0.2%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。 實施例57 一種製備一眼用微懸液之方法,其包含以下步驟: a)將環糊精懸浮於水或醫藥賦形劑之一水性組成物中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液且在一高壓釜中滅菌, b)將地塞米松懸浮於水或醫藥賦形劑但非環糊精之一水性組成物中以形成具有一乳狀外觀之一懸浮液且在一高壓釜中滅菌, c)在冷卻至約95℃之後將該兩個水性組成物混合以獲得實際清透溶液, d)在一足夠速率下冷卻該所得清透溶液以產生一地塞米松/環糊精複合物聚集體,其具有小於約100 μm之一直徑。 實施例58 如實施例57所述的方法,其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約10 μm的一直徑。 實施例59 如實施例57所述的方法,其中該地塞米松/環糊精複合物聚集體具有小於約5 μm的一直徑。 實施例60 如實施例57所述的方法,其中小於約0.5%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例61 如實施例57所述的方法,其中小於約0.3%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例62 如實施例57所述的方法,其中小於約0.2%的地塞米松降解以形成16,17-不飽和地塞米松。 實施例63 如實施例57所述的方法,其中小於約0.5%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。 實施例64 如實施例57所述的方法,其中小於約0.3%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。 實施例65 如實施例57所述的方法,其中小於約0.2%的地塞米松降解以形成地塞米松烯醇醛。
無
現將參考某些實施例之圖式描述本發明之此等及其他特徵,該等實施例意欲說明而不限制本發明。
第1圖描繪天然α-環糊精、β-環糊精、及γ-環糊精之結構。
第2圖描繪γ-環糊精之自聚集對活性藥物成分溶解作用之效應。地塞米松及天然γ-環糊精(γCD)於水性點眼劑中之相-可溶性分佈。實曲線為活性藥物成分之可溶性(•),間斷曲線為γCD之可溶性(o),且直線為溶解γCD於水性點眼劑介質中之理論量。將過量地塞米松添加至在眼用可接受介質中含有0至20% (w/v)γCD之溶液,該眼用可接受介質包含氯化苄烷銨(0.02% w/v)、依地酸鈉(0.1% w/v)及足量氯化鈉以獲得等滲溶液。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
Claims (16)
- 一種眼用組成物,在一眼用可接受介質中包含:一固體複合物,包含地塞米松與γ-環糊精,其中該組成物包含小於0.5%的地塞米松烯醇醛,由基於該地塞米松的重量的該地塞米松烯醇醛的重量所計。
- 如請求項1所述之眼用組成物,其中該組成物包含小於0.2%的地塞米松烯醇醛,由基於該地塞米松的重量的該地塞米松烯醇醛的重量所計。
- 如請求項1所述之眼用組成物,其中該組成物進一步包含一聚合物。
- 如請求項3所述之眼用組成物,其中該聚合物為0.5至5%,由基於該組成物的體積的該聚合物的重量所計。
- 如請求項4所述之眼用組成物,其中該組成物的黏度為4至14cP。
- 如請求項1至5任何一項所述之眼用組成物,其中該地塞米松以10mg/mL至20mg/mL之一濃度存在於該組成物中。
- 如請求項1至5任何一項所述之眼用組成物,其中該組成物中的60至95%重量的該地塞米松係處 於地塞米松與γ-環糊精的固體複合物的形式中。
- 如請求項1至5任何一項所述之眼用組成物,其中該γ-環糊精為1至25%,由基於該組成物的體積的γ-環糊精的重量所計。
- 如請求項1至5任何一項所述之眼用組成物,其中該組成物包含:- 1至2%的地塞米松;- 12至16%的γ-環糊精;- 2.2至2.8%的聚合物;- 0至0.2%的穩定劑;- 0至1%的電解質;及- 水;其中%為基於該組成物的體積的重量%。
- 如請求項9所述之眼用組成物,其中該組成物包含:- 1.5%的地塞米松;- 12至16%的γ-環糊精;- 2.2至2.8%的聚合物;- 0至0.2%的穩定劑;- 0至1%的電解質;及- 水;其中%為基於該組成物的體積的重量%。
- 如請求項9所述之眼用組成物,其中該組成物包含:- 1.5%的地塞米松;- 14%的γ-環糊精;- 2.5%的泊洛沙姆;- 0.1%的依地酸二鈉;- 0.57%的氯化鈉;及- 水;其中%為基於該組成物的體積的重量%。
- 一種製備一眼用組成物的方法,包含下列步驟:a)懸浮地塞米松於一眼用可接受介質中以形成一懸浮液,並加熱該懸浮液直到該地塞米松實質上溶解於該眼用可接受介質中;b)懸浮γ-環糊精於一眼用可接受介質中以形成一懸浮液,並加熱該懸浮液直到該γ-環糊精實質上溶解於該眼用可接受介質中;c)在一低於120℃的溫度T1下混合步驟a)與步驟b)的該組成物,並在一低於120℃的溫度T1下加熱該混合物持續t時間;及d)冷卻該得到的溶液至一溫度T2以取得一眼用組成物,該眼用組成物包含地塞米松與γ-環糊精的一固 體複合物,其中該眼用組成物包含小於0.5%的地塞米松烯醇醛,由基於該地塞米松的重量的該地塞米松烯醇醛的重量所計。
- 如請求項12所述之方法,其中溫度T1為80至110℃。
- 如請求項12所述之方法,其中溫度T2為10至40℃。
- 如請求項12所述之方法,其中溫度T1冷卻至溫度T2的一速率為1至25℃/分。
- 一種可藉由如請求項12至15任何一項所述之方法得到的眼用組成物,其中該眼用組成物包含小於0.5%的地塞米松烯醇醛,由基於該地塞米松的重量的該地塞米松烯醇醛的重量所計。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662427737P | 2016-11-29 | 2016-11-29 | |
US62/427,737 | 2016-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201825100A TW201825100A (zh) | 2018-07-16 |
TWI773706B true TWI773706B (zh) | 2022-08-11 |
Family
ID=61656066
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106141572A TWI810167B (zh) | 2016-11-29 | 2017-11-29 | 用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備 |
TW106141577A TWI773706B (zh) | 2016-11-29 | 2017-11-29 | 用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106141572A TWI810167B (zh) | 2016-11-29 | 2017-11-29 | 用於眼用藥物輸送的環糊精奈米顆粒之製備 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US11135311B2 (zh) |
EP (2) | EP3548091B1 (zh) |
JP (2) | JP7138103B2 (zh) |
KR (3) | KR20240036731A (zh) |
CN (2) | CN117018220A (zh) |
AR (2) | AR110269A1 (zh) |
AU (1) | AU2017369971B2 (zh) |
BR (1) | BR112019011067A2 (zh) |
CA (1) | CA3045226A1 (zh) |
CL (1) | CL2019001447A1 (zh) |
CO (1) | CO2019005729A2 (zh) |
CY (1) | CY1124917T1 (zh) |
DK (1) | DK3548091T3 (zh) |
EA (1) | EA201991299A1 (zh) |
ES (1) | ES2903383T3 (zh) |
HR (1) | HRP20220046T1 (zh) |
HU (1) | HUE057221T2 (zh) |
IL (2) | IL310360A (zh) |
LT (1) | LT3548091T (zh) |
MA (1) | MA46997B1 (zh) |
MD (1) | MD3548091T2 (zh) |
MX (1) | MX2019006221A (zh) |
PH (1) | PH12019550088A1 (zh) |
PL (1) | PL3548091T3 (zh) |
PT (1) | PT3548091T (zh) |
RS (1) | RS62845B1 (zh) |
SI (1) | SI3548091T1 (zh) |
TW (2) | TWI810167B (zh) |
UA (1) | UA124774C2 (zh) |
WO (1) | WO2018100434A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201903307B (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2903383T3 (es) * | 2016-11-29 | 2022-04-01 | Oculis SA | Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico |
IT201900000561A1 (it) * | 2019-01-14 | 2020-07-14 | Medivis S R L | Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac |
CN110051859B (zh) * | 2019-06-06 | 2020-06-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿昔替尼环糊精包合物 |
AU2020298754A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-12-23 | Oculis Operations Sàrl | Method for stabilizing the pH of an aqueous composition comprising a drug |
TWI756547B (zh) * | 2019-07-15 | 2022-03-01 | 高雄榮民總醫院 | 奈米眼藥水及其製造方法 |
EP4171507A1 (en) * | 2020-06-30 | 2023-05-03 | Oculis SA | Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery |
CN111728953B (zh) * | 2020-07-29 | 2023-08-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法 |
US20240082188A1 (en) * | 2021-01-21 | 2024-03-14 | Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition |
WO2023132947A1 (en) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | The Regents Of The University Of California | Closo-dodecaiododecaborate complexes and methods of use for same |
WO2023148231A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Oculis SA | Multidose ophthalmic compositions |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
EP0938896A1 (en) | 1998-01-15 | 1999-09-01 | Novartis AG | Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent |
US20020198174A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-12-26 | Allergan Sales, Inc. | Disinfecting and solubilizing steroid compositions |
DE60137960D1 (de) * | 2000-11-15 | 2009-04-23 | Mohan A Chandavarkar | Pharmazeutische zusammensetzungen mit corticosteroiden und antiinfektiva |
WO2004069280A1 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Cipla Ltd | Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent |
WO2004087043A2 (en) * | 2003-02-21 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable ophthalmic formulation containing an antibiotic and a corticosteroid |
US7893040B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
US20140163080A1 (en) * | 2011-02-03 | 2014-06-12 | Gnt, Llc | Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma |
KR20190137963A (ko) * | 2012-05-08 | 2019-12-11 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법 |
HRP20230559T1 (hr) * | 2012-08-24 | 2023-09-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oftalmička formulacija polioksil lipida ili polioksil masne kiseline i tretman očnih stanja |
ES2903383T3 (es) * | 2016-11-29 | 2022-04-01 | Oculis SA | Preparación de complejos sólidos de ciclodextrina para la administración de un principio farmacéutico activo oftálmico |
-
2017
- 2017-11-29 ES ES17851871T patent/ES2903383T3/es active Active
- 2017-11-29 KR KR1020247008223A patent/KR20240036731A/ko active Search and Examination
- 2017-11-29 EP EP17851871.8A patent/EP3548091B1/en active Active
- 2017-11-29 AR ARP170103327A patent/AR110269A1/es unknown
- 2017-11-29 TW TW106141572A patent/TWI810167B/zh active
- 2017-11-29 IL IL310360A patent/IL310360A/en unknown
- 2017-11-29 MD MDE20191148T patent/MD3548091T2/ro unknown
- 2017-11-29 MA MA46997A patent/MA46997B1/fr unknown
- 2017-11-29 CN CN202311057733.4A patent/CN117018220A/zh active Pending
- 2017-11-29 UA UAA201907103A patent/UA124774C2/uk unknown
- 2017-11-29 AR ARP170103328A patent/AR110270A1/es unknown
- 2017-11-29 HU HUE17851871A patent/HUE057221T2/hu unknown
- 2017-11-29 EA EA201991299A patent/EA201991299A1/ru unknown
- 2017-11-29 TW TW106141577A patent/TWI773706B/zh active
- 2017-11-29 US US15/826,247 patent/US11135311B2/en active Active
- 2017-11-29 IL IL266964A patent/IL266964B1/en unknown
- 2017-11-29 CN CN201780073668.0A patent/CN110177576B/zh active Active
- 2017-11-29 KR KR1020237004598A patent/KR20230025939A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-11-29 LT LTEPPCT/IB2017/001659T patent/LT3548091T/lt unknown
- 2017-11-29 SI SI201731027T patent/SI3548091T1/sl unknown
- 2017-11-29 EP EP21209378.5A patent/EP4194011A1/en active Pending
- 2017-11-29 PL PL17851871T patent/PL3548091T3/pl unknown
- 2017-11-29 WO PCT/IB2017/001659 patent/WO2018100434A1/en unknown
- 2017-11-29 KR KR1020197018914A patent/KR102525438B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-29 US US16/465,138 patent/US20190343846A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-29 BR BR112019011067A patent/BR112019011067A2/pt active Search and Examination
- 2017-11-29 CA CA3045226A patent/CA3045226A1/en active Pending
- 2017-11-29 DK DK17851871.8T patent/DK3548091T3/da active
- 2017-11-29 MX MX2019006221A patent/MX2019006221A/es unknown
- 2017-11-29 JP JP2019528740A patent/JP7138103B2/ja active Active
- 2017-11-29 HR HRP20220046TT patent/HRP20220046T1/hr unknown
- 2017-11-29 AU AU2017369971A patent/AU2017369971B2/en active Active
- 2017-11-29 PT PT178518718T patent/PT3548091T/pt unknown
- 2017-11-29 RS RS20220012A patent/RS62845B1/sr unknown
-
2019
- 2019-05-24 ZA ZA2019/03307A patent/ZA201903307B/en unknown
- 2019-05-27 PH PH12019550088A patent/PH12019550088A1/en unknown
- 2019-05-28 CL CL2019001447A patent/CL2019001447A1/es unknown
- 2019-05-31 CO CONC2019/0005729A patent/CO2019005729A2/es unknown
-
2021
- 2021-09-28 US US17/487,354 patent/US11491240B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-25 CY CY20221100060T patent/CY1124917T1/el unknown
- 2022-09-05 JP JP2022140610A patent/JP7455917B2/ja active Active
- 2022-09-28 US US17/955,064 patent/US20230037486A1/en not_active Abandoned
- 2022-10-26 US US17/973,749 patent/US20230042785A1/en active Pending
-
2023
- 2023-11-22 US US18/517,529 patent/US20240091377A1/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 PHATSAWEE JANSOOK ET AL yCD/HPyCD mixtures as solubilizer: solid-state characterization and sample dexamethasone eye drop suspension JOURNAL OF PHARMACY & PHARMACEUTICAL SCIENCES 13(3) JOURNAL OF PHARMACY & PHARMACEUTICAL SCIENCES 2010 336-350 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI773706B (zh) | 用於眼用活性藥物成分輸送的固體環糊精複合物之製備 | |
US20230263907A1 (en) | Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery | |
US20240058361A1 (en) | Ocular inflammation treatment with stabilized dexamethasone | |
EA041985B1 (ru) | Офтальмологические микросуспензии на основе твердых циклодекстриновых комплексов дексаметазона, способы их получения и их применение | |
US20240058358A1 (en) | Ph stabilized topical ophthlamic compositions |