MXPA03004241A - Preparaciones farmaceuticas que comprenden corticosteroides y agentes antiinfecciosos. - Google Patents

Abstract

La invencion consiste en una preparacion estable de un farmaco en combinacion, que comprende un agente antiinflamatorio y un agente antiinfeccioso; el agente antiinflamatorio en esta invencion es un corticosteroide y el agente antiinfeccioso es un derivado de quinolona, aminoglicosido o sus sales farmaceuticamente aceptables; el farmaco en combinacion comprende esencialmente un agente antiinflamatorio que es corticosteroide, un agente antiinfeccioso seleccionado del grupo que comprende derivados de quinolona, aminoglicosido y sus sales farmaceuticamente aceptables, un polimero realzador de complejacion, un solubilizador que exhibe un fenomeno de inclusion, junto con excipientes farmaceuticamente aceptables con un sistema portador adecuado.

Description

PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN CORTICOSTEROSDES Y AGENTES ANTIINFECCIOSOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a un fármaco en combinación que contiene agente antiinflamatorio en la naturaleza de esferoides y un agente antiinfeccioso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se han usado en combinación agentes aníiinfecciosos en forma de agente antibactéricos y agentes antiinflamatorios de naturaleza de esteroides, paras el control efectivo de infecciones e inflamaciones. El uso de tales fármacos de combinación de tales agentes antibactéricos y esteroides apropiados ayuda a aumentar la anuencia del paciente a terapia, a que reduce el número de instalaciones de diferentes fármacos. Esto es especialmente cierto en el caso del tratamiento oftálmico, cuando se requiere que sea mínimo el número de instalaciones de fármacos. No solamente es conveniente una combinación de esteroides y agentes antibactéricos, si no que es también esencial que la combinación, cuando se requiera con propósitos oftálmicos, esté disponible como una formulación transparente, ya sea una solución o un gel.

En formulaciones para tratamiento oftálmico, una formulación transparente es sumamente conveniente, porque cualquier formulación en forma de suspensión causa irritación al ojo, a ía vez que causa la formación de costra alrededor del ojo. La patente de E.U.A. No. 5,432,954 describe un procedimiento mediante el cual se aumenta la solubilidad de ingredientes activos lipófilos o escasamente solubles (fármaco/cosmético/agroquímico) complejando diferentes derivados de ciclodextrina. Esta patente describe solamente un procedimienío mediante el cual se puede hacer soluble un solo ingrediente activo complejándoio con derivados de ciclodextrina. En el tratamiento oftálmico postoperatorio, en que se usa una terapia de combinación de antibiótico o agente antibactérico y antiinflamatorio, se desea en alto grado una formulación transparente. Incluso en caso no operatorios, se prefieren preparaciones oftálmicas en formulación transparente con respecto a una suspensión, como línea preferida de tratamiento, ya que aumenta la aceptación física y fisiológica de la medicación. La ciprofloxacina, la cual es un derivado de quinolona y un agente antibactérico de espectro amplio, y considerada un "modelo" para el tratamiento de infecciones bactéricas oculares, está disponible normalmente en los mercados locales en combinación con la dexametasona de esteroide en forma de suspensión. La patente de E.U.A. No. 5, 747,061 describe una preparación antiinflamatoria oftálmica que comprende un corticosteroide con o sin antibióticos en forma de suspensión.

La patente de E.U.A. No. 5,516,808 describe así mismo un gel antibiótico para uso no oftálmico que comprende uno o más antibióticos con o sin esteroides como dexameíasona. Este no es así mismo un gel transparente y su uso preferido es por lo tanto con propósitos no oftálmicos. Además, la patente de E.U.A. No. 6,284,404 describe una formulación de suspensión que contiene dexameíasona y ciprofloxacina junto con un polímero no iónico, un agente tensioactivo no iónico y un agente de tonicidad no iónico. Aunque se sabe que la combinación mencionada anteriormente es efectiva contra la mayoría de los patógenos oculares, no se prefiere para su uso en casos postoperatorios, porque está comúnmente disponible solamente en forma de suspensión. La instilación de fármaco en forma de suspensión resulta la formación de costra alrededor del ojo, causando una sensación de cuerpo extraño en el ojo de irritación. Los esteroides son por lo general escasamente solubles en solución acuosa que es la razón por la cual la mayoría de las combinaciones de agentes infecciosos/esteroides estén disponibles en forma de suspensión. El antibiótico y el esíeroide en la forma de sales están disponibles individualmente como solución transparente, pero la combinación no da una solución transparente estable. Una turbidez constante aparece en la mezcla de antibiótico y esferoide. Además, una mera mezcla de agente antibactérico en solución transparente y el esferoide en solución transparente, resulta usualmente en la cristalización del agente antibactérico, a causa del pH más alto usando para disolver el esíeroide, y el esíeroide mismo se degrada en corto tiempo, cuando se mezcla con el agente antibactérico. H. A. Doshi et al (Indian Drugs 31 (4) abril de 2000), han descrito una invención para una preparación oftálmica en que los ingredientes principales son ciprofioxaclna y dexametasona junto con hidroxipropil-ß-ciclodextrina como solubilizador. Se usa una temperatura elevada de 90°C para disolver la dexametasona de una solución reguladora de pH de hidroxipropi-p-ciclodextrina. La dexametasona es un esteroide sensible al calor y el uso de temperaturas elevadas causa cierta degradación de la dexametasona que es sensible al calor y forma ciertos productos de degradación en la preparación. El uso de temperaturas elevadas de 90°C y usando ??-ß-ciclodextrina, en comparación con la ciclodextrina, eleva el costo de fabricación. Además, la hidroxipropiimetilcelulosa que se usa como polímero realzador de complejación no causa un efecto de película lubricante protectora sobre la córnea. La preparación resultante tiene baja estabilidad cuando se almacena a temperaturas ambientes más altas que 37°C durante seis meses. La presente invención es un procedimiento efectivo en cuanto a costo conducido a temperatura ambiente, lo cual resulta en un complejo que es completamente soluble, resultando en una preparación estable transparente, cuando se almacena a temperatura ambiente. La patente No. WO 90/01933 describe una invención para una preparación oftálmica, que consta esencialmente de una quinolona de espectro amplio de un esteroide como la dexametasona. Aunque la invención se refiere al uso de cosolveníes como ciclodexírina y agentes de viscosidad como PVA, la invención no menciona una formulación aquí a causa de la relación crítica entre el agente cocomplejante y el PVA, y se obtiene una solución estable transparente, lo cual es una ventaja decisiva en preparaciones oftálmicas. La presente invención describe por primera vez un fármaco en combinación de un esteroide y un agente antibactérico, en que no se menoscaba o afecta de manera alguna la actividad y la eficacia del agente antibactérica y el esteroide. La invención provee también la preparación del fármaco en combinación en forma de solución transparente o de gel transparente, y es particularmente ideal para el tratamiento oftálmico. La solución transparente o los geles transparentes de agente antibactérico y esteroide sería especialmente adecuada como forma preferida de administración de fármaco en casos oftálmicos operativos. Además, además del solubilizador formador de complejación como ß-ciclodextrina para disolver el esteroide a temperatura ambiente hace el procedimiento efectivo en cuanto a costo. En su aspecto principal, la invención consiste en una preparación estable transparente de un fármaco en combinación, que comprende un agente antiinflamatorio y un agente antünfeccioso. El agente antiinflamatorio de esta invención es un corticosteroide y el agente antiinfeccioso es un derivado de quinolona, aminoglicósido y sus sales farmacéuticamente aceptables. El fármaco en combinación comprende esencialmente i) un agente antiinflamatorio que es un coríicosteroide; ii) un agente antiinfeccioso seleccionado del grupo que comprende derivados de quinolona, aminoglicósido y sus sales farmacéuticamente aceptables; iii) ß-ciclodextrina como agente complejante y solubilizador, en que el solubilizador y el esteroide están en la relación de 1 M: 2M a 1 M:6M; iv) un polímero realzador de complejación capaz de formar una película lubricante protectora; junto con excipientes farmacéuticamente aceptables dentro de un sistema portador adecuado. En otro aspecto, esta invención consiste en una preparación farmacéutica, la cual es un fármaco en combinación de un corticosteroide del grupo que consta de fluorometolona, dexametasona, ß-metasona, coríicosterona, prednisolona y sus derivados que tienen esencialmente una estructura nuclear común pregna-1 ,4-dien-3,20-diona. Se seleccionan los agentes antiinfecciosos del grupo que consta de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, tobramicina, gentamicina y sus derivados y sales farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional de esta invención, se selecciona el polímero realzador de complejación que se usa del grupo que consta de polímeros no iónicos como alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona y sus derivados. En otro aspecto todavía de esta invención, se incorpora el fármaco en combinación en un sistema portador, el cual puede ser de agua, gel o base de ungüento.

En el aspecto fina! de esta invención, el fármaco en combinación, cuando se incorpora en un sistema portador de agua o gel, es una preparación farmacéutica transparente y estable, adecuada para el tratamiento ocular.

BREVE DESCRSPCiON DE LA INVENCION En su modalidad principal, la invención consiste en una preparación farmacéutica estable de un fármaco en combinación que comprende i) agentes antiinflamatorios que son corticosteroides; ii) agentes aníiinfecciosos del grupo que consta de derivados de quinolona, derivados de aminoglicósido y sus sales farmacéuticamente aceptables; iii) un polímero realzador de complejación; y iv) un solubilizador que exhibe un fenómeno de inclusión; v) excipientes farmacéuticamente aceptables en un sistema portador. El procedimiento de elaborar este fármaco en combinación consiste en los siguientes pasos: i) incluir el esferoide dentro de un solubilizador que sea capaz de formar un complejo con el esferoide para formar una mezcla de solubilizador y esferoide. Se toman el solubilizador y el esteroide en las cantidades deseadas que varían usualmente en la relación entre 1M:2M a 1M:6M y se mezcla perfectamente en una bolsa de polietileno para formar una mezcla. La relación exacta en la cual se toman el esteroide y el solubilizador depende del esferoide y el agente antiinfeccioso que se usen. El solubilizador que se usa es ß-ciciodextrina o sus derivados. El uso de ß-ciclodextrina y el echo de que se haga la preparación a temperatura ambiente hace este procedimiento comercialmente efectivo en cuanto a costo. ii) Dispersar o disolver el agente antiinfeccioso en un solvente adecuado, preferiblemente agua. Se agitan el solvente y el agente antiinfeccioso para formar una suspensión espesa. Se le añade a la suspensión espesa una solución de polímero realzador de complejación capaz de formar una película lubricante protectora y se añade suficiente agua y se agita durante 10 a 30 minutos para formar una solución polimérica transparente de agente anti infeccioso. El uso de un polímero capaz de causar una película lubricante protectora da al usuario una ventaja, ya que forma un revestimiento protector sobre la cornea. Se lleva a cabo la dispersión usualmente a una temperatura entre 20° y 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Se mantiene la solución a un intervalo de pH entre 4 y 7. iii) Adición controlada de una solución polimérica de agente antiinfeccioso a la mezcla solubilizadora de esteroide con agitación constante para formar un complejo soluble en agua de polímero de agente antiinfeccioso y esteroide y solubilizador. Se puede hacer incluso la adición a temperatura ambiente. La transparencia de la solución final es dependiente de la relación crucial de la solución polimérica de agente antiinfeccioso a la mezcla de esteroide y solubilizador. La relación depende del tipo de agente antiinfeccioso y de agente antiinflamatorio que se usen. Y si se altera la relación, se afecta la transparencia de la solución final. La complejacion ocurre usualmente en el transcurso de 30 minutos. El complejo formado es estable hasta una temperatura de 50°C. iv) Incorporar el complejo en un sistema portador. Se puede incorporar el complejo junto con excipientes adecuados, en agua, base de ungüento o un gel, dependiendo del propósito final de su uso. El complejo, cuando se disuelve en agua o gel junto con excipientes, forma una solución estable transparente y un gel estable transparente respectivamente, lo cual es muy adecuado para el tratamiento ocular. Los excipientes usados son cloruro de benzalconio como conservador, EDTA disódico como agente quelante, fosfato de sodio mono- o dibásico como agente regulador de pH y cloruro de sodio como ajustador de tonicidad. Con respecto a las preparaciones en gel, se usa sorbiíol como ajustador de tonicidad. En su modalidad preferida, se seleccionan los esferoides usados de! grupo que tiene una estructura nuclear general pregna-1 ,4-dien-3,20-diona que podría ser dexametasona, fluorometolona, ß-metasona, corticosterona, prednisolona y otros parecidos. Se seleccionan los agente antiinfecciosos del grupo que consta de derivados de ciprofloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, norfloxacina, sulfato de íobramicina, sulfato de gentamicina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los siguientes ejemplos describen específicamente los varios fármacos en combinación y el procedimiento para las diferentes combinaciones de esteroides y agentes anííinfecciosos que se usan en los varios sistemas portadores.

PROCEDIMIENTO DE ELABORACION DE LAS GOTAS PARA OJOS EJEMPLO 1 Esteroide - dexametasona Agente antiinfeccioso - clorhidrato de ciprofloxacina 1. - Se pesan con precisión 0.1% de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2. - Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.35% de clorhidrato de ciprofloxacina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Se añade lentamente 1% de solución de alcohol polivinílico como agente realzador de complejacion. Se añade agua suficiente y se agita durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Se añade gradualmente una mezcla de dexametasona y ß-ciclodextrina solubilizadas al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Se añade 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y se agita durante 5 minutos. 7. - Se añade 0.1 % de edeíato disodico al paso No. 6 como agente quelante. 8.- Se añade 0.01% de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9. - Se añade 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10. - Se agita la solución durante 10 minutos y se verifica el pH de la solución. Se usa solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución entre 4.5 y 5.0. * Se llevan a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 1 1. - Se filtra la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Se vierte la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO 2 Esteroíde - dexametasona Agente antiinfeccioso - sulfato de tobramícina 1.- Se pesan con precisión 0.1% de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2. - Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de sulfato de tobramicina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4.- Se añade lentamente 1 % de solución de alcohol polivinílico como agente cocomp!ejante. Se añade agua suficiente y se agita durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Se añade gradualmente un esteroide solubilizado mezclado de dexametasona y ß-ciclodextrina al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Se añade 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y se agita durante 5 minutos. 7. - Se añade 0.1 % de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelante. 8.- Se añade 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9. - Se añade 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10. - Se agita la solución durante 10 minutos y se verifica el pH de la solución. Se usa solución de hidróxido de sodio para ajusfar el pH de la solución entre 7.0 y 7.5. * Se llevan a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 11.- Se filtra la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Se vierte la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO 3 Esterolde - dexametasona Agente antiinfeccioso - ofloxacina 1.- Se pesan con precisión 0.1 % de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2.- Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de ofloxacina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Se añade lentamente 1 % de solución de alcohol poiivinílico como agente cocomplejante. Se añade agua suficiente y se agita durante 10- 30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Se añade gradualmente una mezcla de dexametasona y ß-ciclodextrina solubilizadas al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Se añade 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y se agita durante 5 minutos. 7. - Se añade 0.1 % de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelante. 8. - Se añade 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9. - Se añade 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10.- Se agita la solución durante 10 minutos y se verifica el pH de la solución. Se usa solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución entre 6.5 y 7. * Se llevan a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 1 .- Se filtra la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Se vierte la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO 4 Esteroide - dexametasona Agente anti infeccioso - esparfloxacina 1. - Se pesan con precisión 0.1% de dexametasona y 1% de ß-ciclodextrina. 2. - Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de esparfloxacina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Se añade lentamente 1% de solución de alcohol polivinílico como agente complejante. Se añade agua suficiente y se agita durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Se añade gradualmente un esteroide solubiiizado mezclado de dexametasona y ß-ciclodextrina al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Se añade 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y se agita durante 5 minutos. 7. - Se añade 0.1% de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelaníe. 8. - Se añade 0.01 % de cloruro de benzaiconio como conservador al paso No. 7. 9. - Se añade 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10.- Se agita la solución durante 10 minutos y se verifica el pH de la solución. Se usa solución de hidróxido de sodio para ajusfar el pH. * Se llevan a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 11.- Se filtra la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Se vierte la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO S Esteroide - dexametasona Agente antiinfeccioso - sulfato de gentamieina 1.- Se pesan con precisión 0.1 % de dexametasona y 1% de ß-ciclodextrina. 2. - Se mezclan perfectamente la ß-ciciodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de sulfato de gentamieina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Se añade lentamente 1% de solución de alcohol polivinílico como agente cocomplejante. Se añade agua suficiente y se agita durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Se añade gradualmente una mezcla de dexametasona y ß-ciclodextrina solubilizadas al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Se añade 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y se agita durante 5 minutos. 7. - Se añade 0.1% de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelante. 8.- Se añade 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9.- Se añade 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 0. - Se agita la solución durante 10 minutos y se verifica el pH de la solución. Se usa solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución entre 4.5 y 5.0. * Se llevan a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 11. - Se filtra la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Se vierte la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO 6 Esferoide - dexametasona Agente antiinfeccioso - norfloxacina 1.- Pesar con precisión 0.1% de dexametasona y 1% de ß-ciclodextrina. 2.- Mezclar perfectamente la ß-ciclodexírina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Dispersar en agua 0.3% de norfloxacina para formar una suspensión espesa y agitar durante 5 minutos. 4. - Añadir lentamente 1% de solución de alcohol polivinílico como agente complejante. Añadir agua suficiente y agitar durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Añadir gradualmente una mezcla de esteroide solubilizado dexametasona y ß-ciclodextrina al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Añadir 0.0005% de fosfato de sodio al paso 5 como agente regulador de pH y agitar durante 5 minutos. 7. - Añadir 0.1 % de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelante. 8. - Añadir 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9 - Añadir 0.8% de cloruro de sodio al paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10. - Agitar la solución durante 10 minutos y verificar el pH de la solución. Usar solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución entre 4.5 y 5.0. * Llevar a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 1 1. - Filtrar la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Verter la solución en un recipiente adecuado.

EJEMPLO 7 Esteroide - dexametasona Agente antünfeccioso - ciprofloxacína Polímero - polsvsnifpirroiidona 1 . - Pesar con precisión 0.1 % de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2. - Mezclar perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Dispersar en agua 0.35% de clorhidrato de ciprofloxacína y agitar durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Añadir lentamente 1 % de soluciones de polivinilpirrolidona PVP) como agente cocomplejante. Añadir agua suficiente y agitar durante 10-30 minutos para formar una solución transparente. 5. - Añadir gradualmente una mezcla solubilizada de dexametasona y ß-ciclodextrina al paso No. 4, agitándola durante 10-30 minutos. 6. - Añadir 0.0005% de fosfato de sodio como agente regulador de pH al paso 5 y agitar durante 5 minutos. 7. - Añadir 0.1 % de edetato disódico al paso No. 6 como agente quelante. 8. - Añadir 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador al paso No. 7. 9. - Añadir 0.8% de cloruro de sodio en el paso No. 8 como ajustador de tonicidad. 10. - Agitar la solución durante 10 minutos y verificar el pH de la solución. Usar solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución entre 4.5 y 5.0. * Llevar a cabo todos los pasos del 1 al 9 en el área de clase 100. 1 1. - Filtrar la solución a través de un filtro de 0.2 µ para obtener una solución oftálmica estéril. Verter la solución en un recipiente adecuado.

PROCEDIMIENTO DE ELABORACION DEL GEL OFTALMICO EJEMPLO 8 Esteroide - dexametasona Agente antiinfeccioso - clorhidrato de ciprofloxacina 1. - Se pesan con precisión 0.1 % de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2. - Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de clorhidrato de ciprofloxacina y se agita durante 5 minutos para formar una suspensión espesa. 4. - Se añade gradualmente una mezcla de dexametasona y ß-ciclodextrina solubilizadas, agitándola durante 10-30 minutos. 5. - Se disuelve 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador en agua caliente y se añade al paso No. 4. 6.- Se filtra la solución del paso 5 a través de un filtro de membrana de 0.2 µ y se le da un lavado con agua. 7.- Se dispersa el HPMC 2% como agente de viscosidad en agua caliente con agitación continua hasta obtener un gel uniforme sin formación de terrones. 8.- Se añade 12% al paso 6 como humectante/ajustador de tonicidad bajo agitación constante. 9. - Se esteriliza en autoclave el gel a 121 °C durante aproximadamente 15 minutos. 0. - Se mezcla asépticamente el gel esterilizado en autoclave (a temperatura ambiente) con la solución del paso 6 bajo agitación continua hasta que se forma un gel transparente.

PROCEDIMIENTO DE ELABORACION DEL GEL OFTALMICO EJEMPLO 9 Esteroide - dexametasona Agente antünfeccioso - sulfato de tobramicina 1.- Se pesan con precisión 0.1 % de dexametasona y 1 % de ß-ciclodextrina. 2 - Se mezclan perfectamente la ß-ciclodextrina y la dexametasona durante 5 minutos. 3. - Se dispersa en agua 0.3% de sulfato de tobramicina para formar una solución y se agita durante 5 minutos. 4. - Se añade gradualmente una mezcla de dexametasona y ß-ciclodextrina solubilizadas, agitándola durante 10-30 minutos. 5.- Se disuelve 0.01 % de cloruro de benzalconio como conservador en agua caliente y se añade al paso No. 4. 6. - Se filtra la solución del paso 5 a través de un filtro de membrana de 0.2 µ y se le da un lavado con agua. 7. - Se dispersa el HPMC 2% como agente de viscosidad en agua caliente con agitación continua hasta obtener un gel uniforme sin formación de terrones. 8. - Se añade 12% al paso 6 como humectante/ajustador de tonicidad bajo agitación constante. 9. - Se esteriliza en autoclave el gel a 121°C durante aproximadamente 15 minutos. 10. - Se mezcla asépticamente el gel esterilizado en autoclave (a temperatura ambiente) con la solución del paso 6 bajo agitación continua hasta que se forma un gel transparente.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una preparación farmacéutica estable transparente de un fármaco en combinación, caracterizado porque comprende entre otras cosas: (i) un agente antiinfeccioso, seleccionado del grupo que consta de derivados de quinolona, derivados de aminoglicósido y sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) un agente antiinflamatorio que es corticosteroide; (iii) ß-ciclodextrina como agente complejante y solubilizador, en que el solubilizador y el esteroide están en la relación de 1 :2 a 1M: 6M, para formar un complejo de esteroide y solubilizador; (iv) un polímero realzador de complejacion de esteroide y solubilizador capaz de disolver el esteroide y solubilizador y el agente antiinfeccioso; (v) excipientes farmacéuticamente aceptables dentro de un sistema portador adecuado.

2. - La preparación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el esteroide tiene una estructura nuclear común pregna-1, 4-dien-3, 20-diona.

3. - La preparación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente antiinflamatorio es un corticosteroide seleccionado del grupo que consta de fluorometolona, ß-metasona, prednisolona, dexametasona y sus derivados.

4. - La preparación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente antiinflamatorio es un derivado de quinolona seleccionado del grupo que consta de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- La preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente antiinfeccioso es un derivado de aminoglicósido seleccionado de entre tobramicina, gentamicina y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sulfatos. 6 - La preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la solución polimérica es alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona. 7 - La preparación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agente complejante es ß-ciclodextrina y su derivado. 8. - La preparación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque se encuentra la preparación en un sistema portador que consta de agua y excipientes que resultan en una solución estable transparente para tratamiento ocular. 9. - La preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se incorpora la preparación en un portador que tiene polímero gelificante y excipientes que resultan en un gel estable transparente. 10. - La preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente se incorpora la preparación en un portador que consta de base de ungüento hidrófobo y excipientes. 1 1. - La preparación de conformidad con las reivindicaciones 8, 9 y 10, caracterizada además porque los excipientes usados son un agente regulador de pH, un agente quelante, un conservador y un ajustador de tonicidad. 12. - La preparación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque los excipientes son cloruro de benzalconio como conservadores, edetato disódico (EDTA) como agente quelante, fosfato de sodio mono- o dibásico como agente regulador de pH y cloruro de sodio como ajustador de tonicidad, todos en concentraciones farmacéuticamente aceptables. 13. - La preparación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el sistema portador es agua y el cloruro de sodio está en cantidades suficientes para hacer que la composición tenga una osmolalidad de aproximadamente 270-320 MOSM. 14. - La preparación de conformidad con la reivindicación . 13, caracterizada además porque las concentraciones del agente antiinfeccioso varían de 0.3% a 0.5% p/v y el esteroide varía de 0.1 % a 0.3% p/v en la preparación final. 15.- Un método para elaborar una preparación como la que se reclama en la reivindicación 14, caracterizado por un procedimiento que consiste esencialmente en: a) incluir el esteroide dentro de un solubilizador formador de complejación, para formar una mezcla de solubilizador y esteroide; b) dispersar o disolver un agente antiinfeccioso en un solvente adecuado, el cual se diluye subsiguientemente con la solución polimérica soluble en agua realzadora de complejación para dar una solución polimérica de agente antiinfeccioso; c) combinar la solución polimérica de agente antiinfeccioso y la mezcla de esteroide y solubilizador para formar un complejo soluble en agua; d) incorporar el complejo en un sistema portador farmacéuticamente aceptable; para dar una preparación farmacéutica estable transparente. 1

6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el solvente usado para disolver o dispersar el agente antiinfeccioso es agua. 1

7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el polímero realzador de complejación que se usa es no iónico, seleccionado del grupo que consta de alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona. 1

8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque se liofiliza el complejo soluble en agua. 1

9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se incorpora el complejo liofiiizado en un sistema portador adecuado. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 ó 19, caracterizado además porque el sistema portador es agua con excipientes adecuados que resultan en una preparación farmacéutica transparente para el tratamiento ocular. 21- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 ó 19, caracterizado además porque el portador consta de agua, polímero gelificante y excipientes. 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque se gelifica el polímero gelificante seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o sus derivados, carboximetilcelulosa o metilcelulosa o hidroxietilcelulosa. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 ó 19, caracterizado además porque el portador consta de base de ungüento y excipientes.