WO2008002117A1 - Solución oftálmica de ciprofloxacina y dexametasona - Google Patents

Solución oftálmica de ciprofloxacina y dexametasona Download PDF

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Leopoldo Martín BAIZA DURAN
Norma Patricia Rodriguez Franco
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Definitions

  • the invention relates to the ophthalmic formulation in solution for topical application in the eye for the treatment of certain eye conditions. More specifically, the invention consists of an ophthalmic solution formulated based on ciprofloxacin and dexamethasone and also contains a cyclic oligosaccharide as a complexing agent derived from starch, a non-ionic surfactant and an antiseptic agent, which are physicochemically stable and are properly dissolved in the body of the solution.
  • US Patent No. 6,284,804 of Singh describes a formulation consisting of a corticosteroid (dexamethasone) and an antibiotic (ciprofloxacin) in which due to the poor water solubility of the dexamethasone Ia formulation resulting is a suspension formulation.
  • the preferred forms of the active agents employed are alcohol dexamethasone (corticosteroid) and ciprofloxacin hydrochloride monohydrate (antibiotic), (see Col. 2, lines 11 to 24 of the patent 6,284,804).
  • US Patent No. 5,747,061 describes the formulation of topically administered steroid aqueous suspensions containing a non-ionic polymer, a non-ionic surfactant and a non-ionic toning agent. These patents are primarily focused on stable suspensions of water-insoluble steroid drugs of a certain particle size that is maintained in that state and that can be immediately resuspended despite prolonged settling periods of the formulation.
  • the new formulation includes agents that give rise to an ophthalmic composition in solution, which determines initially a characteristic that is not obtained with the known traditional formulations.
  • the main object of the invention is to propose a new formulation in topical application solution, administered ophthalmically, which contains as main active ingredients ciprofloxacin and dexamethasone.
  • the new formulation is distinguished because unlike known suspension formulations it is a solution formulation that has excellent stability physicochemical and is characterized by its greater bioavailability compared to suspensions.
  • the invention refers to a formulation in solution, and not in suspension, of ciprofloxacin and dexamethasone, which also, unlike those mentioned above, lacks a non-ionic toning agent such as glycerol or mannitol.
  • the new ophthalmic formulation in solution is characterized in that it comprises: 0.1% base dexamethasone base; 0.3% ciprofloxacin monohydrate hydrochloride; sodium chloride in sufficient quantity until an osmolarity between 250 to 350 mOsm / K is obtained in the composition; 6% hydroxypropylbetacyclodextrins; anhydrous sodium sulfate approximately 0.15% as an antiseptic agent; disodium edetate approximately 0.05% as chelating agent; 50% benzalkonium chloride at a concentration of approximately 0.022% as a preservative; and polysorbate 80 to 0.100 ml_ / 100 ml ⁇ of purified water, as a non-ionic surfactant.
  • the present invention consists in the formulation of an aqueous solution with a corticosteroid (dexamethasone) and an antibiotic (ciprofloxacin) as a second active agent, and also an ionic toning agent, in an environment that allows its stability, and facilitates its bioavailability and its absorption.
  • a corticosteroid diexamethasone
  • an antibiotic ciprofloxacin
  • dexamethasone may be present in any ophthalmic formulation either as acetate or in its alcoholic form, however, in this formulation the Ia dexamethasone micronized base.
  • ciprofloxacin was used in its most common form, as ciprofloxacin hydrochloride monohydrate, to have a formula that contains the two active substances.
  • the concentrations used for this formulation were approximately 0.1% for dexamethasone and approximately 0.3% for ciprofloxacin.
  • the formulation of the present invention contains sodium chloride as an ionic toning agent.
  • concentration of the NaCI will depend on the desired osmolarity at the end of the formulation, although generally its concentration will be preferred in a range of 0.1% to 0.9%, to obtain an osmolarity of about 300 mOsm / K.
  • the solution also contains a cyclic oligosaccharide known in many ophthalmic formulations, which may be cyclodextrin alpha, beta or gamma cyclodextrin. For this case, it was decided by the beta form and its ideal concentration for this formulation is approximately 6.0%.
  • the new formulation also contains a non-ionic surfactant, which must be present in a concentration ranging from 0.1% to 0.2%.
  • a non-ionic surfactant known and accepted in ophthalmic and otic are included: tyloxapol; esters of the polyethylene sorbitan, such as polysorbate 20, polysorbate 60 and polysorbate 80; polyethoxylated castor oil, such as cremaformer, hydrogenated polyethoxylated castor oil such as HCO-40 and poloxamers.
  • the surfactant chosen was polysorbate 80.
  • the formulation may contain a quaternary ammonium halogen as a preservative, for example, halogenated benzalkonium (such as benzalkonium chloride and benzalkonium bromide).
  • a quaternary ammonium halogen as a preservative
  • concentration of the preservative ingredient can vary in a range of 0.005% to 0.3%.
  • 50% benzalkonium chloride was chosen as a preservative in a concentration preferably of 0.022%.
  • a chelating agent selected from disodium edetate (EDTA), trisodium edetate, tetrasodium edetate and diethylenamine pentaacetate can be incorporated into the formulation.
  • EDTA would be used, however, it could be any chelating agent as long as it is within a concentration of 0.001% to 0.1%.
  • EDTA was selected as chelating agent in a concentration of approximately 0.05%.
  • the formulation of the present invention may contain anhydrous sodium sulfate in a concentration from 0.1% to 1.5% by weight. This ingredient is used as an antiseptic agent.
  • Some formulations require a pH adjustment with either NaOH / HCI.
  • the solution containing the active ingredients and their excipients has an appropriate initial pH range between 4.0 to 5.5 where it is stable.
  • the solution of the formulation has a pH of 4.9 ⁇ 0.1.
  • the new ophthalmic solution comprises: a) 0.1% base dexamethasone base; b) approximately 0.3% ciprofloxacin monohydrate hydrochloride; c) sodium chloride in sufficient quantity until an osmolarity between 250 to 350 is obtained in the composition
  • the average particle size of dexamethasone in the formulation must be 98% less than 10 ⁇ m and to obtain this value traditional techniques are used to micronize water insoluble compounds such as: ball mill, microfluidization and sonication.
  • formulation F is not a suspension, but an ophthalmic solution where a complex with the 2 active ingredients is mainly formed, and then the rest of the excipients are added, mixed and obtained. a clear, colorless to slightly yellow solution, free of visible particles.
  • the new formulation (F) does not need to be agitated, and it contains the integral assets in each drop because it is an ophthalmic formulation in solution.
  • the antimicrobial effectiveness test of the quaternary ammonium polymer compound in the new formulation was determined using organisms according to the methods described in the pharmacopoeia of the United States of America (USP28).
  • each of the formulations listed in Table 3 passes the test. According to the pharmacopoeia of the United States, the formulation meets the minimum criteria required for the conservative effectiveness test, as the concentration of Candida albicans and Aspergillus niger is not increased after 7 days.

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Abstract

Se describe una formulación de aplicación tópica administrada por vía oftálmica que contiene ciprofloxacina y dexametasona. La formulación de Ia presente invención es una solución que tiene una excelente estabilidad fisicoquímica y se caracteriza por su mayor biodisponibilidad en comparación con las suspensiones, siendo entonces Ia presente invención una formulación en solución, y no en suspensión, de ciprofloxacina y dexametasona.

Description

SOLUCIÓN OFTÁLMICA DE CIPROFLOXACINA Y DEXAMETASONA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de Ia Invención.
La invención se refiere a Ia formulación oftálmica en solución para aplicación tópica en el ojo para el tratamiento de ciertos padecimientos oculares. Mas específicamente, Ia invención consiste en una solución oftálmica formulada a base de ciprofloxacina y dexametasona y que contiene además un oligosacárido cíclico como agente acomplejante derivado del almidón, un surfactante no iónico y un agente antiséptico, los cuales son fisicoquímicamente estables y están apropiadamente disueltos en el cuerpo de Ia solución.
Arte previo relacionado.
En el estado de Ia técnica se conocen algunas propuestas de formulaciones oftálmicas de ciprofloxacina y dexametasona en suspensión para aplicación tópica en el ojo. Por ejemplo, Ia patente Española No. 2 065 846 describe formulaciones oftálmicas en suspensión que combinan un agente antibiótico y un agente esteroideo, específicamente Ia combinación de ciprofloxacina y dexametasona y un agente tonificante no iónico (manitol), tal y como se describe en el ejemplo 3 de dicho documento de patente.
Asimismo, Ia patente norteamericana No. 6,284,804 de Singh describe una formulación que consiste de un corticosteroide (dexametasona) y un antibiótico (ciprofloxacina) en Ia que debido a Ia pobre solubilidad en agua de Ia dexametasona Ia formulación resultante es una formulación en suspensión. Además, para Ia formulación en suspensión propuesta en este documento de patente las formas preferidas de los agentes activos empleados son Ia dexametasona alcohol (corticosteroide) y clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato (antibiótico), (véase Col. 2, líneas 11 a 24 de Ia patente 6,284,804).
Por su parte, Ia patente norteamericana No. 5,747,061 describe Ia formulación de suspensiones acuosas esteroideas administradas tópicamente que contienen un polímero no iónico, un surfactante no iónico y un agente tonificador no iónico. Estas patentes están enfocadas primordialmente a suspensiones estables de drogas esteroideas insolubles en agua de un determinado tamaño de partícula que se mantiene en ese estado y que puede ser resuspendida inmediatamente a pesar de prolongados períodos de asentamiento de Ia formulación.
A diferencia de las formulaciones anteriores, que están en suspensión, Ia nueva formulación incluye agentes que dan lugar a una composición oftálmica en solución, Io que determina de inicio una característica que no se obtiene con las formulaciones tradicionales conocidas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El principal objeto de Ia invención es proponer una nueva formulación en solución de aplicación tópica, administrada por vía oftálmica, que contiene como ingredientes activos principales ciprofloxacina y dexametasona. La nueva formulación se distingue porque a diferencia de las formulaciones en suspensión conocidas es una formulación en solución que tiene una excelente estabilidad fisicoquímica y se caracteriza por su mayor biodisponibilidad en comparación con las suspensiones. De esta manera, Ia invención refiere a una formulación en solución, y no en suspensión, de ciprofloxacina y dexametasona, Ia cual además, a diferencia de las antes referidas, carece de un agente tonificador no iónico tal como el glicerol o manitol.
En una modalidad de realización preferida de Ia invención, Ia nueva formulación oftálmica en solución se caracteriza porque comprende: dexametasona base al 0.1% aproximadamente; clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3% aproximadamente; cloruro de sodio en cantidad suficiente hasta obtener en Ia composición una osmolaridad entre 250 a 350 mOsm/K; hidroxipropilbetaciclodextrinas al 6%; sulfato de sodio anhidro aproximadamente al 0.15% como agente antiséptico; edetato disódico aproximadamente al 0.05% como agente quelante; cloruro de benzalconio al 50% en una concentración aproximada al 0.022% como conservador; y polisorbato 80 al 0.100 ml_ /100 mi¬ de agua purificada, como surfactante no iónico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en Ia formulación de una solución acuosa con un corticosteroide (dexametasona) y un antibiótico (ciprofloxacina) como un segundo agente activo, y además un agente tonificante iónico, en un ambiente que permite su estabilidad, y facilita su biodisponibilidad y su absorción.
Para el presente caso, Ia dexametasona puede estar presente en cualquier formulación oftálmica ya sea como acetato o en su forma alcohólica, sin embargo, en esta formulación se utilizó Ia dexametasona base micronizada. Por su parte, la ciprofloxacina se usó en su forma más común, como clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada, para tener una fórmula que contiene las dos sustancias activas. En Ia modalidad preferida de realización, las concentraciones utilizadas para esta formulación fueron de aproximadamente 0.1% para dexametasona y de aproximadamente 0.3% para Ia ciprofloxacina.
Además de los agentes activos, Ia formulación del presente invento contiene cloruro de sodio como un agente tonificante iónico. La concentración del NaCI dependerá de Ia osmolaridad deseada al final de Ia formulación, aunque generalmente su concentración se preferirá en un rango de 0.1% a 0.9%, para obtener una osmolaridad de alrededor de 300 mOsm/K. La solución también contiene un oligosacárido cíclico conocido en muchas formulaciones oftálmicas pudiendo ser ciclodextrina alfa, beta o gamma ciclodextrina. Para este caso, se decidió por Ia forma beta y su concentración ideal para esta formulación es aproximadamente al 6.0 %. Adicionalmente, Ia nueva formulación también contiene un surfactante no iónico, el cual debe estar presente en una concentración que va de 0.1% a 0.2%. Entre los surfactantes no iónicos conocidos y aceptados en oftálmicos y óticos se encuentran incluidos: tiloxapol; esteres del sorbitán polixietileno, tales como el polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80; el aceite de ricino polietoxilado, como cremafor, el aceite de ricino polietoxilado hidrogenado como el HCO-40 y poloxámeros. Para el presente caso, el surfactante elegido fue el polisorbato 80. Eventualmente, la formulación puede contener un halógeno cuaternario de amonio como conservador, por ejemplo, el benzalconio halogenado (como cloruro de benzalconio y bromuro de benzalconio). La concentración del ingrediente conservador puede variar en un rango de 0.005% a 0.3%. Para el presente caso se eligió como conservador el cloruro de benzalconio al 50% en una concentración preferentemente de 0.022%.
Asimismo, si se prefiere puede incorporarse a Ia formulación un agente quelante seleccionado de entre edetato disódico (EDTA), edetato trisódico, edetato tetrasódico y pentaacetato de dietilenamina. Preferiblemente, se usaría el EDTA, sin embargo, pudiera ser cualquier agente quelante siempre y cuando se encuentre dentro de una concentración de 0.001% a 0.1%. Para Ia presente formulación, se seleccionó el EDTA como agente quelante en una concentración de aproximadamente 0.05%.
Para el caso de formulaciones conservadas o multidosis, Ia formulación de Ia presente invención puede contener sulfato de sodio anhidro en una concentración desde 0.1% a 1.5% en peso. Este ingrediente es utilizado como agente antiséptico. Algunas formulaciones requieren de un ajuste del pH ya sea con NaOH / HCI. En este caso, Ia solución que contiene a los principios activos y sus excipientes tienen un rango apropiado de pH inicial de entre 4.0 a 5.5 en donde es estable. La solución de Ia formulación tiene un pH de 4.9 ± 0.1. En una modalidad preferida, Ia nueva solución oftálmica comprende: a) dexametasona base al 0.1% aproximadamente; b) clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3% aproximadamente; c) cloruro de sodio en cantidad suficiente hasta obtener en Ia composición una osmolaridad entre 250 a 350
-mOsm/K; d) hidroxipropilbetaciclodextrinas al 6%; e) sulfato de sodio anhidro aproximadamente al 0.15% como agente antiséptico; f) edetato disódico aproximadamente al 0.05% como agente quelante; g) cloruro de benzalconio al 50% en una concentración aproximada al 0.022% como conservador; y h) polisorbato 80 al 0.100 ml_ /100 ml_ de agua purificada, como surfactante no iónico.
El promedio del tamaño de partícula de Ia dexametasona en Ia formulación deberá ser en un 98% menor a 10 μm y para obtener este valor se emplean las técnicas tradicionales para micronizar compuestos insolubles en agua como son: molino de bola, microfluidización y sonicación.
Con el único propósito de establecer algunas diferencias sustanciales entre Ia composición de Ia nueva formulación oftálmica con respecto de otras anteriores, se incluye Ia siguiente tabla 1 que de Ia columna A a E es igual a aquella contenida en Ia patente norteamericana No. 6,284,804, excepto que a ella se ha adicionado
Ia columna F con las características cualitativas y cuantitativas de nuestra propia formulación. En dicha Tabla 1 se muestran claramente los ingredientes presentes en cada una de las formulaciones de manera que será más fácilmente evidente observar las diferencias de nuestra formulación (F) respecto de las otras anteriores (A a E) propuestas en el documento de patente mencionado.
TABLA 1
Formulación
Figure imgf000008_0001
* Equivalente a 0.3 % de ciprofloxacina base.
A diferencia de las formulaciones A a E, Ia formulación F no es una suspensión, sino una solución oftálmica en donde principalmente se forma un complejo con los 2 principios activos, y después se Ie agrega el resto de los excipientes, se mezclan y se obtiene una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, libre de partículas visibles.
A diferencia de las otras formulaciones conocidas, Ia nueva formulación (F) no necesita agitarse, y contiene los activos íntegros en cada gota por ser una formulación oftálmica en solución.
La prueba de efectividad antimicrobiana del compuesto polimérico cuaternario de amonio en Ia nueva formulación fue determinada usando organismos de acuerdo a los métodos descritos en Ia farmacopea de los Estados Unidos de América (USP28).
Los criterios de aceptación y los microorganismos para Ia prueba de efectividad de conservadores para preparaciones oftálmicas están descritos en Ia Tabla 2.
TABLA 2
Figure imgf000009_0001
Nl: No hay incremento
El resultado del estudio de eficacia de los conservadores realizado en los ejemplos de las formulaciones A a Ia F se muestran en Ia Tabla 3. Estos resultados muestran que para una formulación en suspensión o solución el presente invento cumple con el requerimiento mínimo de conservador para formulaciones oftálmicas según Ia USP 28. TABLA 3
Figure imgf000010_0001
Cada una de las formulaciones enlistada en Ia Tabla 3, pasa Ia prueba. De acuerdo a Ia farmacopea de los Estados Unidos, Ia formulación cumple con el criterio mínimo requerido para Ia prueba de efectividad al conservador, al no incrementar Ia concentración e Candida albicans y Aspergillus niger a los 7 días.
Si bien Ia invención ha sido descrita en su modalidad preferida, se comprenderá que algunos especialistas en Ia materia pudieran hacer o proponer cambios, adiciones o modificaciones a Ia composición antes descrita que necesariamente caerán dentro del alcance y espíritu inventivo de Ia materia aquí revelada. Por consiguiente, la interpretación de los conceptos novedosos de Ia presente invención deberá ser en su sentido más amplio a Ia luz del contenido de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oftálmica para administración vía tópica, que comprende: a) dexametasona base micronizada aproximadamente al
0.1%; b) clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada aproximadamente al 0.3%; c) cloruro de sodio en cantidad suficiente hasta obtener en Ia composición una osmolaridad entre 250 a 350 mOsm/K; d) hidroxipropilbetaciclodextrinas al 6%;
. e) sulfato de sodio anhidro al 0.15% como agente antiséptico; f) edetato disódico al 0.05% como agente quelante; g) cloruro de benzalconio al 50% en una concentración aproximada al 0.022% como conservador; y h) polisorbato 80 al 0.10OmL /100 ml_ de agua purificada, como surfactante no iónico; en donde Ia formulación obtenida es en forma de solución.
2.- La formulación oftálmica de Ia reivindicación 1 , Ia cual tiene un pH inicial de 4.9 ± 0.1.
3.- La formulación de Ia reivindicación 1 , en Ia que el tamaño de partículas de Ia dexametasona base es menor de 10 μm.
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