ES2207549T3 - Formulaciones en suspension topicas que contienen ciprofloxacino y desametasona. - Google Patents

Abstract

Una composición en suspensión administrable tópicamente destinada a su aplicación en el ojo, oído o nariz que comprende: a) 0, 01-0, 5% (peso) de dexametasona; b) 0, 1-0, 4% (peso) de ciprofloxacino; c) un agente de tonicidad que consiste esencialmente en NaCl en una cantidad suficiente para originar que la composición tenga una osmolalidad de alrededor de 250-350 mOsm; d) 0, 1-0, 5% (peso) de un polímero no iónico; e) 0, 01-0, 2% (peso) de un tensioactivo no iónico; y f) una disolución amortiguadora.

Description

Formulaciones en suspensión tópicas que contiene ciprofloxacino y dexametasona.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a formulaciones oftálmicas y óticas de ciprofloxacino y dexametasona administrables tópicamente. Las formulaciones de la presente invención son suspensiones que tienen una excelente estabilidad física y se caracterizan por su sencilla y fácil resuspendibilidad. Específicamente, la invención se refiere a formulaciones estables en suspensión de ciprofloxacino y dexametasona que carecen de un agente de tonicidad no iónico, tal como glicerol o manitol.

La solicitud de patente española nº 2.065.846 A1 (de 16 de Febrero de 1995) divulga productos en combinación antibiótico/esteroide oftálmicos y óticos administrables tópicamente. Los ejemplos 1-3 ilustran formulaciones oftálmicas en suspensión que contienen ciertas combinaciones de fármacos con excipientes que incluyen polímeros no iónicos y tensioactivos no iónicos. El ejemplo 1 es una formulación de clobetasona y lomefloxacino que contiene un agente de tonicidad no iónico (glicerina). El ejemplo 2 es una formulación de fluorometalona y norfloxacino que contiene un agente de tonicidad iónico (cloruro sódico). El ejemplo 3 es una formulación de ciprofloxacino y dexametasona que contiene un agente de tonicidad no iónico (manitol).

Las patentes U.S. nº 5.540.930 y 5.747.061 divulgan formulaciones de esteroides en suspensión administrables tópicamente que contienen un polímero no iónico, un tensioactivo no iónico y un agente de tonicidad no iónico. Las patentes están dirigidas hacia "suspensiones estables de fármacos esteroides insolubles en agua de tamaños de partícula \leq 15 \mum, los cuales permanecen en un estado tal, que permiten una suspensión inmediata cuando se desee, incluso después de periodos prolongados de asentamiento" (véase el resumen de la patente '061). Las patentes están basadas en el descubrimiento de que "(in)esperadamente, agentes de tonicidad comunes tales como disoluciones acuosas que contienen 0,9% NaCl, 0,1% EDTA, o disolución amortiguadora de fosfato, incluso en concentraciones tan bajas como 1 mM, no se pueden emplear para proporcionar suspensiones acuosas estables de corticoesteroides tales como [etabonato de loteprednol (LE)]" (patente '061, Col. 2, líneas 52-56).

La patente '061 se dirige a formulaciones que resuelven una necesidad de "suspensiones acuosas de corticoesteroides tales como LE, que se pueden formular sin aglomeración" (Col. 2, líneas 57-59). Las formulaciones de la patente '061 contienen (A) un esteroide blando tal como LE, presente como partículas, que tienen preferentemente un diámetro medio menor que alrededor de 15 micrómetros, (B) un polímero no iónico como agente suspendente, (c) un tensioactivo no iónico y (D) un agente de tonicidad no iónico. La patente '061 define un fármaco "blando" como un componente químico activo biológicamente caracterizado por un previsible metabolismo en vivo a derivados no tóxicos, después de que proporcione su efecto terapéutico. La patente '061 enseña que "es esencial que estos componentes (A)-(D) sean no iónicos en tanto que sea posible, ya que se ha descubierto ahora que la presencia de iones es la mayor causa de apelmazamiento" (Col. 3, líneas 51-53). Los dioles no iónicos tales como glicerina o manitol, "mejor que el comúnmente utilizado cloruro sódico", son identificados como los agentes de tonicidad preferidos (véase Col. 3, líneas 53-56). El agente de tonicidad no iónico está presente preferentemente en una cantidad de alrededor de 0,5 a 10% en peso.

El documento WO 90 01933 divulga una composición oftálmica tópica que comprende dexametasona, ciprofloxacino, edetato de disodio, tiloxapol, cloruro sódico, hidroxietilcelulosa, cloruro de benzalconio, sulfato sódico y ácido sulfúrico a un pH de 5,5 \pm 0,5.

Los documentos US-A-5 540 930 ó US-A-5 747 061 divulgan suspensiones estables oftálmicas y otolaringológicas de corticoesteroides, tales como etabonato de loteprednol, que comprenden un agente de tonicidad no iónico tal como manitol o glicerol.

Compendio de la invención

A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades de ingredientes presentadas como un porcentaje, están en unidades de % en peso.

Las composiciones de la presente invención son formulaciones en suspensión acuosa de corticoesteroides (dexametasona) que evitan la aglomeración. Además de un corticoesteroide, estas formulaciones incluyen un antibiótico (ciprofloxacino) como un segundo agente activo. Las formulaciones de la presente invención contienen un agente de tonicidad iónico, pero son, sin embargo, estables de manera que son inmediatamente y fácilmente re-suspendidas cuando se desee.

Descripción detallada de la invención

Las formulaciones de la presente invención comprenden un corticoesteroide y un antibiótico. El corticoesteroide es dexametasona y el antibiótico es ciprofloxacino. La dexametasona puede estar presente en cualquier forma oftálmicamente u óticamente aceptable que tenga solubilidad pobre en agua de tal manera que la formulación resultante sea una formulación en suspensión. Las formas adecuadas de dexametasona incluyen alcohol de dexametasona y acetato de dexametasona. La alcohol de dexametasona es la forma preferida de dexametasona. El ciprofloxacino puede estar presente en cualquier forma aceptable oftálmicamente u óticamente de tal manera que el ingrediente ciprofloxacino esté en disolución en la formulación final. Una forma preferida de ciprofloxacino es el hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado.

El ingrediente dexametasona comprenderá alrededor de 0,01-0,5% y el ingrediente ciprofloxacino comprenderá alrededor de 0,1-0,4% de las formulaciones de la presente invención. Las cantidades preferidas de dexametasona y ciprofloxacino en las formulaciones de la presente invención son 0,1% y 0,3%, respectivamente.

Además de los agentes activos, las formulaciones de la presente invención contienen cloruro sódico como un agente de tonicidad iónico. La cantidad de NaCl dependerá de la tonicidad deseada para la formulación final, pero variará generalmente desde 0,1-0,9%. Para aplicaciones oftálmicas y óticas, las formulaciones en suspensión de la presente invención contienen preferentemente una cantidad de NaCl suficiente para originar que las formulaciones tengan una osmolalidad de alrededor de 250-350 mOsm.

Las formulaciones en suspensión también contienen un polímero no iónico. Se conocen muchos polímeros no iónicos oftálmicamente y óticamente aceptables. Estos polímeros incluyen hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y poli (alcohol vinílico). El polímero no iónico preferido es la hidroxietilcelulosa. El polímero no iónico estará presente en las formulaciones de la presente invención en una cantidad de alrededor de 0,1-0,5%. En el caso de hidroxietil celulosa, la concentración preferida de polímero no iónico es 0,2%.

Las formulaciones de la presente invención también contienen un tensioactivo no iónico en una cantidad de alrededor de 0,01-0,2%. Se conocen muchos tensioactivos no iónicos oftálmicamente y óticamente aceptables. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen tiloxapol, ésteres de polioxietilén-sorbitán, tales como polisorbato 20, polisorbato 60, y polisorbato 80; aceites de ricino polietoxilados, tales como Cremaphor, EL; aceites de ricino hidrogenados polietoxilados, tales como HCO-40; y poloxámeros. El tensioactivo preferido es tiloxapol.

Si se desea, las formulaciones pueden contener un haluro de amonio cuaternario como conservante. Los haluros de amonio cuaternario adecuados incluyen haluros de poliquaternium-1 y benzalconio. Los haluros de benzalconio preferidos son el cloruro de benzalconio ("BAC") y el bromuro de benzalconio. En general, la cantidad del ingrediente conservante variará desde alrededor de 0,005-0,3%. En el caso preferido donde el conservante es BAC, está presente preferentemente en una concentración de 0,01%.

Si se desea, también puede estar presente un agente quelante en las formulaciones en suspensión de la presente invención. Los agentes quelantes adecuados incluyen edetato de disodio ("EDTA"), edetato de trisodio, edetato de tetrasodio, y pentaacetato de dietilenamina. El más preferido es EDTA. El agente quelante, si existe, estará presente típicamente en una cantidad desde alrededor de 0,001-0,1%. En el caso del EDTA, el agente quelante está presente preferentemente en una concentración de 0,01%.

En el caso de formulaciones conservadas o multi-dosis, las formulaciones en suspensión de la presente invención pueden contener ácido bórico en una cantidad desde 0,1-1,5%.

Las formulaciones de la presente invención tienen un pH desde 3-5, preferentemente 4,5. El pH se puede ajustar con NaOH/HCl. El sistema amortiguador preferido para las formulaciones es una combinación de acetato sódico y ácido acético. La concentración de acetato sódico generalmente variará desde 0,015-0,06%, y será preferentemente alrededor de 0,03%. La concentración de ácido acético generalmente variará desde 0,02-0,08%, y será preferentemente alrededor de 0,04%.

El tamaño de partícula medio (en base al volumen medio) del ingrediente dexametasona debería ser menor que 10 \mum para evitar irritación o molestia. El tamaño de partícula medio es preferentemente menor que 6 \mum y lo más preferentemente menor que 3 \mum. Las partículas de dexametasona se pueden clasificar según el tamaño usando técnicas conocidas, tales como por molino de bolas, microfluidización y sonicación.

Las formulaciones en suspensión de la presente invención están destinadas a administración tópica en el ojo, oído o nariz.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención.

Ejemplo 1 Formulación

1

Las formulaciones A-E se prepararon utilizando el método siguiente:

(1)

Para un tamaño de lote de formulación de 500 ml, se forma una suspensión combinando 75 g de bolas de circonio de 3 mm, 12 g de disolución patrón de tiloxapol al 1,0% y 0,5 g de alcohol de dexametasona en una botella de molienda de polipropileno de 30 ml (se utiliza aproximadamente el 48% del requerimiento de tiloxapol para el lote final);

(2)

Se esteriliza con vapor (autoclave) la suspensión, incluyendo las bolas;

(3)

Se muele asépticamente con molino de bolas la suspensión esterilizada durante 18 h en 50 a 55 rpm;

(4)

Se prepara una disolución acuosa que contenga el resto del requerimiento de tiloxapol y las cantidades requeridas de todos los ingredientes restantes, (por ejemplo, en el caso de la formulación D, los ingredientes restantes son hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado, cloruro de benzalconio, acetato sódico, ácido acético, cloruro sódico, hidroxietilcelulosa, ácido bórico, edetato de disodio, y agua purificada);

(5)

Se esteriliza con vapor (autoclave) la disolución acuosa preparada en la etapa (4);

(6)

Se combina la suspensión estéril obtenida en la etapa 3 con la disolución estéril obtenida en la etapa 5 vertiendo asépticamente la suspensión a través de un tamiz estéril (para separar las bolas) en la disolución obtenida en la etapa 5;

(7)

Se ajusta el peso de la formulación al 80-90% del peso del lote utilizando agua purificada filtrada de forma estéril;

(8)

Se comprueba el pH final y se ajusta a pH 4,5 \pm 0,2 con hidróxido sódico o ácido clorhídrico filtrados de forma estéril, si es necesario; y

(9)

Se lleva la formulación al 100% del peso del lote utilizando agua purificada filtrada de forma estéril.

Un método alternativo para preparar las formulaciones A-E, especialmente cuando la materia prima de dexametasona es suministrada o está ya disponible con las especificaciones de tamaño de partícula deseadas, es como sigue:

(1)

Se esteriliza con calor seco la materia prima de dexametasona (especificación recomendada: entre 7-11 h. a 130-140ºC (temperatura interna del polvo));

(2)

Se prepara una disolución de tiloxapol que contiene el requerimiento de tiloxapol para el lote en agua purificada;

(3)

Se esteriliza la disolución de tiloxapol pasándola a través de un filtro de 0,2 \mum;

(4)

Se combina asépticamente la dexametasona esterilizada con la disolución esterilizada de tiloxapol para formar una suspensión estéril y se agita hasta homogeneidad;

(5)

Se prepara una disolución acuosa que contiene las cantidades requeridas de los restantes ingredientes, (por ejemplo, en el caso de la formulación D, los restantes ingredientes son hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado, cloruro de benzalconio, acetato sódico, ácido acético, cloruro sódico, hidroxietilcelulosa, ácido bórico, edetato de disodio y agua purificada);

(6)

Se esteriliza con vapor (autoclave) la disolución acuosa preparada en la etapa (5);

(7)

Se combina asépticamente la suspensión estéril preparada en la etapa (4) con la disolución esterilizada preparada en la etapa (6);

(8)

Se ajusta el peso de la formulación al 80-90% del peso del lote utilizando agua purificada filtrada de forma estéril.

(9)

Se comprueba el pH final y se ajusta a pH 4,5 \pm 0,2 con hidróxido sódico o ácido clorhídrico filtrados de forma estéril, si es necesario; y

(10)

Se lleva la formulación al 100% del peso del lote utilizando agua purificada filtrada de forma estéril.

Ejemplo 2

Las formulaciones A-E fueron ensayadas para determinar su tiempo de resuspensión en estudios de asentamiento "acelerado" y en "tiempo real".

Los estudios de asentamiento acelerado se realizaron sometiendo a centrifugación 5 g de cada formulación en un tubo de vidrio de fondo plano de 16 \times 125 mm independiente durante 30 minutos a 3100 rpm utilizando una centrífuga IEC CENTRA-7. La resuspendibilidad del material asentado se ensayó midiendo el número de segundos agitando con la muñeca requeridos para resuspender completamente el sedimento.

Los estudios de asentamiento en tiempo real se realizaron colocando 5 g de cada formulación en tubos de vidrio de fondo plano de 16 \times 125 mm y dejando que se asentasen de forma natural (bajo gravedad) durante siete días (excepto la formulación B, que fue ensayada durante cuatro días). La resuspendibilidad del material asentado se ensayó midiendo el número de inversiones requeridas para resuspender completamente el sedimento. La tabla 2 contiene los resultados de resuspendibilidad de las formulaciones ensayadas.

TABLA 2

2

Ejemplo 3 Ensayo de eficacia del conservante

La eficacia como conservante antimicrobiano de la combinación compuesto de amonio cuaternario polimérico/
ácido bórico de la presente invención, fue determinada utilizando un ensayo de exposición a microbios según los métodos descritos en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Las muestras fueron inoculadas con niveles conocidos de bacterias vegetativas gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538) y gram-negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404) y muestreados en intervalos especificados para determinar si el sistema conservante antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de organismos introducidos a propósito en la formulación. La tasa o nivel de la actividad antimicrobiana determinó su cumplimiento con los estándares de eficacia del conservante para preparaciones oftálmicas de las Farmacopeas USP y/o Ph. Eur.

Los requisitos del compendio de estándares de conservantes para preparaciones oftálmicas se presentan a continuación:

Para bacterias: (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli)

5

Para hongos: (Candida albicans, Aspergillus niger)

6

Los resultados del estudio de exposición del conservante realizados en las formulaciones de los ejemplos 1-4 se muestran en la Tabla 3. Estos resultados ilustran que, si se desea, la formulación en suspensión de la presente invención se puede conservar de modo que satisfaga tanto en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) como en la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), los requisitos mínimos de conservante para formulaciones oftálmicas y óticas.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

3

Cada una de las formulaciones enumeradas en la Tabla 3 superó los criterios de conservación de la Ph. Eur. A contra las bacterias y Candida albicans, pero las formulaciones que carecían de ácido bórico tuvieron dificultad para superar los criterios de conservación de la Ph. Eur. B contra Aspergillus niger.

La combinación de ácido bórico y cloruro de benzalconio mejoró la actividad conservante contra Aspergillus niger y la formulación satisfizo fácilmente los criterios de eficacia conservante de la Ph. Eur. B. La formulación B (sin ácido bórico) satisfizo solo los criterios de la USP y no superó el mínimo de los requisitos de conservación de la Ph. Eur. La formulación C (sin ácido bórico) satisfizo los requisitos de la USP y la Ph. Eur. B (mínimos). La formulación A inicialmente satisfizo los requisitos de la Ph. Eur. B, pero mostró un decrecimiento de la actividad contra Aspergillus niger cuando se re-ensayó a las 52 semanas. Los resultados iniciales y a la semana 52 para la formulación A se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

4

La invención se ha descrito en referencia a ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debería entender que se puede realizar en otras formas específicas o variaciones de las mismas sin alejarse de su espíritu o características esenciales. Las realizaciones descritas más arriba son por lo tanto consideradas que son ilustrativas a todos los respectos y no restrictivas, estando indicado el alcance de la invención por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción anterior.

Claims (10)

1. Una composición en suspensión administrable tópicamente destinada a su aplicación en el ojo, oído o nariz que comprende:

a)

0,01-0,5% (peso) de dexametasona;

b)

0,1-0,4% (peso) de ciprofloxacino;

c)

un agente de tonicidad que consiste esencialmente en NaCl en una cantidad suficiente para originar que la composición tenga una osmolalidad de alrededor de 250-350 mOsm;

d)

0,1-0,5% (peso) de un polímero no iónico;

e)

0,01-0,2% (peso) de un tensioactivo no iónico; y

f)

una disolución amortiguadora,

en la que la composición tiene un pH de 4,5 \pm 0,2.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la dexametasona es seleccionada del grupo que consiste en alcohol de dexametasona y acetato de dexametasona; y el ciprofloxacino es hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la dexametasona está presente en una concentración de 0,1% (peso) y el ciprofloxacino está presente en una concentración de 0,3%.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero no iónico es seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y poli (alcohol vinílico).

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste en tiloxapol, ésteres de polioxietilén- sorbitán, aceites de ricino polietoxilados, aceites de ricino hidrogenados polietoxilados, y poloxámeros.

6. La composición de la reivindicación 4, en la que el polímero no iónico es hidroxietilcelulosa, la hidroxietilcelulosa está presente en una concentración de 0,2% (peso), el tensioactivo no iónico es tiloxapol, y el tiloxapol está presente en una concentración de 0,05% (peso).

7. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente 0,005-0,3% (peso) de un haluro de amonio cuaternario, 0,001-0,1% (peso) de un agente quelante, y 0,1-1,5% (peso) de ácido bórico.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el haluro de amonio cuaternario es seleccionado del grupo que consiste en haluros de poliquaternium-1 y de benzalconio; y el agente quelante es seleccionado del grupo que consiste en edetato de disodio, edetato de trisodio, edetato de tetrasodio, y pentaacetato de dietilenamina.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el haluro de amonio cuaternario es cloruro de benzalconio, y el agente quelante es edetato de disodio.

10. Una composición en suspensión administrable tópicamente destinada a su aplicación en el ojo, oído o nariz, que consiste esencialmente en:

a)

0,1% (peso) de alcohol de dexametasona;

b)

0,35% (peso) de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado;

c)

NaCl en una cantidad suficiente para originar que la composición tenga una osmolalidad de alrededor de 250-350 mOsm;

d)

0,2% (peso) de hidroxietilcelulosa;

e)

0,05% (peso) de tiloxapol;

f)

una disolución amortiguadora que comprende acetato sódico y ácido acético;

g)

0,01% (peso) de cloruro de benzalconio;

h)

0,01% (peso) de edetato de disodio;

i)

0,6% (peso) de ácido bórico; y

en la que la composición tiene un pH de 4,5 \pm 0,2.