KR20020069508A

KR20020069508A - 사이프로플록사신 및 덱사메타손 함유 국소용 현탁제

Info

Publication number: KR20020069508A
Application number: KR1020027003205A
Authority: KR
Inventors: 싱온커엔.; 버갯해어쉬지.
Original assignee: 알콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2002-09-04
Also published as: PL201130B1; ES2207549T3; EP1214056B1; SA00210418B1; JP2003510263A; AR025661A1; DE60006262T2; EP1214056A1; MXPA02003130A; DE60006262D1; PT1214056E; CA2379605C; US20010034339A1; BR0014203A; US6284804B1; TWI228423B; CN1158994C; CA2379605A1; US6359016B2; JP2011032293A

Abstract

덱사메타손 및 사이프로플록사신을 함유하는 현탁제가 개시된다. 제제는 비이온성 중합체, 비이온성 계면활성제 및 이온성 삼투압제를 함유하지만, 물리적으로 안정하고 용이하게 재현탁된다. 제제는 눈, 귀 또는 코에 국소 적용된다.

Description

사이프로플록사신 및 덱사메타손 함유 국소용 현탁제{Topical suspension formulations containing ciprofloxacin and dexamethasone}

스페인 특허출원 제 2,065,846 A1호(1995년 2월 16일)에 국소 투여가능한 눈 및 귀용 항생제/스테로이드 배합 생성물이 개시되어 있다. 이 특허의 실시예 1 내지 3은 비이온성 중합체 및 비이온성 계면활성제를 포함한 부형제와 함께 특정 약제 배합물을 함유하는 안 현탁제를 예시하였다. 실시예 1은 비이온성 삼투압제 (글리세린)를 함유하는 클로베타손 및 로메플록사신 제제이다. 실시예 2는 이온성 삼투압제(염화나트륨)를 함유하는 플루오로메탈론 및 노플록사신 제제이다. 실시예 3은 비이온성 삼투압제(만니톨)를 함유하는 사이프로플록사신 및 덱사메타손 제제이다.

미국 특허 제 5,540,930호 및 5,747,061호는 비이온성 중합체, 비이온성 계면활성제 및 비이온성 삼투압제를 함유하는 국소 투여가능한 스테로이드 현탁제를 개시하고 있다. 상기 특허는 "필요한 경우 장기간의 침전후에도, 즉시 현탁될 수 있는 상태로 존재하는 입자 크기 15 ㎛ 이하인 수불용성 스테로이드 약제의 안정한 현탁액"에 관한 것이다(참조: 상기 5,747,061호 특허의 요약서). 상기 특허들은 "뜻밖에도, 0.9% NaCl, 0.1% EDTA 또는 포스페이트 완충액을 함유하는 수용액과 같은 통상의 삼투압제가 1 mM과 같은 저농도에서도 [로테프레드놀 에타보네이트 (LE)]와 같은 코르티코스테로이드의 안정한 수성 현탁액을 제공하기 위해 사용될 수 없다"는 사실에 기초하였다(상기 5,747,061호 특허의 칼럼 2, 52-56 행).

상기 5,747,061호 특허는 "응집없이 제제화될 수 있는 LE와 같은 코르티코스테로이드의 수성 현탁액"에 대한 필요성을 해소시킨 제제를 목적으로 한다(참조: 칼럼 2, 52-59 행). 5,747,061호 특허 제제는 (A) 바람직하게는 평균 직경이 약 15 미크론 미만인 입자로서 존재하는 LE와 같은 소프트(soft) 스테로이드, (B) 현탁제와 같은 비이온성 중합체, (C) 비이온성 계면활성제 및 (D) 비이온성 삼투압제를 함유한다. 5,747,061호 특허는 "소프트" 약제를, 치료효과 제공후 비독성 유도체에 대한 생체내 대사를 예견할 수 있음을 특징으로 하는 생물학적 활성 화학 성분으로 정의하였다. 5,747,061호 특허는 "본 발명에 이르러 이온의 존재가 크래킹(cracking)의 주 요인인 것으로 밝혀졌기 때문에 가능한한 이들 A 내지 D 성분이 비이온성인 것이 필수적임"을 시사하였다(참조: 칼럼 3, 51-53 행). "일반적으로 사용되는 염화나트륨 보다" 글리세린 또는 만니톨과 같은 비이온성 디올이 바람직한 삼투압제로 확인되었다(참조: 칼럼 3, 53-56 행). 비이온성 삼투압제는바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명은 국소 투여가능한 사이프로플록사신 및 덱사메타손의 눈 및 귀용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 물리적 안정성이 뛰어나고, 용이하게 즉시(ready) 재현탁되는 것을 특징으로 하는 현탁제이다. 구체적으로, 본 발명은 글리세롤 또는 만니톨과 같은 비이온성 삼투압제(tonicity agent)를 함유하지 않는 사이프로플록사신 및 덱사메타손의 안정한 현탁제에 관한 것이다.

달리 특별히 제시되지 않는한, 퍼센트로 존재하는 모든 성분의 양은 wt%의 단위이다.

본 발명의 조성물은 응집을 방지하는 코르티코스테로이드(덱사메타손)의 수성 현탁액 제제이다. 코르티코스테로이드 이외에, 이들 제제는 제 2 활성제로서 항생제(사이프로플록사신)를 포함한다. 본 발명의 제제는 이온성 삼투압제를 함유함에도 불구하고, 필요한 경우 즉시 용이하게 재현탁되도록 안정하다.

본 발명의 제제는 코르티코스테로이드 및 항생제를 포함한다. 코르티코스테로이드는 덱사메타손이며, 항생제는 사이프로플록사신이다. 덱사메타손은 생성된 제제가 현탁제일 수 있도록 수용해도가 좋지 않은 눈 또는 귀에 허용되는 형태로 존재할 수 있다. 적합한 덱사메타손 형태는 덱사메타손 알콜 및 덱사메타손 아세테이트를 포함한다. 덱사메타손 알콜이 바람직한 덱사메타손 형태이다. 사이프로플록사신은 사이프로플록사신 성분이 최종 제제에서 용액 상태이도록 눈 또는 귀에 허용되는 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 사이프로플록사신 형태는 사이프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트이다.

덱사메타손 성분은 본 발명 제제의 약 0.01 내지 0.5%를 구성하며, 사이프로플로사신은 본 발명 제제의 약 0.1 내지 0.4%를 구성할 것이다. 본 발명 제제내의 덱사메타손 및 사이프로플로사신의 바람직한 양은 각각 0.1% 및 0.3%이다.

활성성분 이외에, 본 발명의 제제는 이온성 삼투압제로서 염화나트륨을 함유한다. NaCl의 양은 최종 제제의 목적하는 장성도(tonicity)에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로 0.1 내지 0.9%이다. 눈 및 귀에 적용하는 경우, 본 발명의 현탁제는 바람직하게는 제제의 삼투압 농도(osmolality)가 약 250 내지 350 mOsm이 되도록 하기에 충분한 양으로 NaCl을 함유한다.

현탁제는 또한 비이온성 중합체를 함유한다. 눈 및 귀에 허용되는 많은 비이온성 중합체가 공지되었다. 이들 중합체로는 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈; 메틸 셀룰로즈; 카복시메틸 셀룰로즈; 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알콜이 포함된다. 바람직한 비이온성 중합체는 하이드록시에틸 셀룰로즈이다. 비이온성 중합체는 본 발명의 제제중에 약 0.1 내지 0.5%의 양으로 존재할 것이다. 하이드록시에틸 셀룰로즈의 경우에, 비이온성 중합체의 바람직한 농도는 0.2%이다.

본 발명의 제제는 또한 약 0.01 내지 0.2% 양의 비이온성 계면활성제를 함유한다. 눈 및 귀에 허용되는 많은 비이온성 계면활성제가 공지되었다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 티록사폴; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80; 폴리에톡실화 피마자유, 예를 들어 Cremaphor EL; 폴리에톡실화 수소첨가 피마자유, 예를 들어 HCO-40; 및 폴록사머가 포함된다. 바람직한 계면활성제는 티록사폴이다.

필요한 경우, 제제는 보존제로서 사급 암모늄 할라이드를 함유할 수 있다. 적합한 사급 암모늄 할라이드는 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1) 및 벤잘코늄 할라이드를 포함한다. 바람직한 벤잘코늄 할라이드는 벤잘코늄 클로라이드("BAC") 및벤잘코늄 브로마이드이다. 일반적으로, 보존제 성분의 양은 약 0.005 내지 0.3%일 것이다. 보존제가 BAC인 바람직한 경우, 이것은 바람직하게는 0.01%의 농도로 존재한다.

필요한 경우, 킬레이트제가 또한 본 발명의 현탁제에 존재할 수 있다. 적합한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐("EDTA"); 에데테이트 트리소듐; 에데테이트 테트라소듐 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트를 포함한다. EDTA가 가장 바람직하다. 킬레이트제가 포함되는 경우, 이는 전형적으로 약 0.001 내지 0.1%의 양으로 존재할 것이다. EDTA의 경우, 킬레이트제는 바람직하게는 0.01%의 농도로 존재한다.

보존 또는 다중 투약 제제의 경우, 본 발명의 현탁제는 붕산을 0.1 내지 1.5%의 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 제제는 pH가 3 내지 5, 바람직하게는 4.5이다. pH는 NaOH/HCl로 조정할 수 있다. 제제에 바람직한 완충 시스템은 소듐 아세테이트와 아세트산의 배합물이다. 소듐 아세테이트의 농도는 일반적으로 0.015 내지 0.06% 범위이며, 바람직하게는 약 0.03%일 것이다. 아세트산의 농도는 일반적으로 0.02 내지 0.08% 범위이며, 바람직하게는 약 0.04% 일 것이다.

덱사메타손 성분의 평균 입자 크기(평균 부피 기준)는 자극 또는 불쾌감을 주지 않기 위하여 10 ㎛ 미만이어야 한다. 평균 입자 크기는 바람직하게는 6 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 3 ㎛ 미만이다. 덱사메타손 입자는 공지 기술, 예를 들어 볼-밀링(ball-milling), 마이크로유동화(microfluidization) 및 초음파처리를이용하여 크기를 조정할 수 있다.

본 발명의 현탁제는 눈, 귀 또는 코에 국소 투여하기 위한 것이다.

하기 실시예는 설명만을 목적으로 하며, 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예

제제

성분	A %(w/w)	B %(w/w)	C %(w/w)	D %(w/w)	E %(w/w)
사이프로플록사신 HCl,모노하이드레이트	0.35^*	0.35	0.35	0.35	0.35
덱사메타손 알콜	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
하이드록시에틸셀룰로즈	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
벤잘코늄 클로라이드	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
소듐 아세테이트(트리하이트레이트)	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03
아세트산	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04
염화나트륨	0.25	0.25	0.80	0.53	---
에데테이트 디소듐	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
티록사폴	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
글리세린	1.5	---	---	---	2.35
붕산	---	---	---	0.6	---
NaOH/HCl	pH4.5±0.2에 충분량	pH4.5±0.2에 충분량	pH4.5±0.2에 충분량	pH4.5±0.2 에 충분량	pH4.5±0.2 에 충분량
정제수	100에 충분량	100에 충분량	100에 충분량	100에 충분량	100에 충분량
삼투압 농도(mOsm)	272	99	274	286	290

^*0.3% 사이프로플록사신 염기에 상응

제제 A 내지 E를 하기 방법으로 제조하였다:

(1) 500 ㎖ 제제 배치 크기의 경우, 3 ㎜ 지르코늄 비드 75 g, 티록사폴 1.0% 원액 12 g 및 덱사메타손 알콜 0.5 g을 30 ㎖의 폴리프로필렌 밀링 병에서 배합하여 슬러리를 형성하였다(티록사폴의 최종 배치 필요량의 약 48%가 사용되었다);

(2) 비드를 포함해 슬러리를 스팀 멸균(오토클레이브)시켰다;

(3) 멸균 슬러리를 50 내지 55 rpm에서 18 시간동안 무균 상태로 볼밀하였다;

(4) 필요한 나머지 양의 티록사폴 및 필요한 양의 나머지 모든 성분(예를 들면, 제제 D의 경우, 나머지 성분은 사이프로플록사신 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 벤잘코늄 클로라이드, 소듐 아세테이트, 아세트산, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로즈, 붕산, 에데테이트 디소듐 및 정제수이다)을 함유하는 수용액을 제조하였다;

(5) 단계 (4)에서 제조된 수용액을 스팀 멸균(오토클레이브)시켰다;

(6) 단계 3에서 수득한 멸균 슬러리를 멸균 체(비드 제거 목적)를 통해 단계 5에서 수득한 용액에 무균 상태로 부어 단계 3에서 수득한 멸균 슬러리를 단계 5에서 수득한 멸균 슬러리와 배합하였다;

(7) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제 중량을 배치 중량의 80 내지 90%로 조정하였다;

(8) 최종 pH를 체크하고 필요하다면 멸균-여과된 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 pH를 4.5±0.2로 조정하였다;

(9) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제를 배치 중량의 100%로 조정하였다.

특히, 목적하는 입자 크기 규격을 이미 충족하는 덱사메타손 원료가 공급되거나, 입수할 수 있는 경우, 제제 A 내지 E를 제조하는 또 다른 방법은 다음과 같다:

(1) 덱사메타손 원료를 건조상태로 가열 멸균시켰다(추천 조건: 130 내지 140 ℃(내부 분말 온도)에서 7 내지 11 시간);

(2) 정제수중에 배치 필요량의 티록사폴을 함유하는 티록사폴 용액을 제조하였다;

(3) 티록사폴 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 멸균시켰다;

(4) 멸균 덱사메타손을 멸균 티록사폴 용액과 무균상태로 배합하여 멸균 슬러리를 형성하고 균질해 질때까지 교반하였다;

(5) 필요량의 나머지 성분(예를 들면, 제제 D의 경우, 나머지 성분은 사이프로플록사신 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 벤잘코늄 클로라이드, 소듐 아세테이트, 아세트산, 염화나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 붕산, 에데테이트 디소듐 및 정제수이다)을 함유하는 수용액을 제조하였다;

(6) 단계 (5)에서 수득한 수용액을 스팀 멸균(오토클레이브)시켰다;

(7) 단계 (4)에서 수득한 멸균 슬러리를 단계 (6)에서 제조된 멸균 용액과 무균 배합하였다;

(8) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제 중량을 배치 중량의 80 내지 90%로 조정하였다;

(9) 최종 pH를 체크하고 필요하다면 멸균-여과된 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 pH를 4.5±0.2로 조정하였다;

(10) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제를 배치 중량의 100%로 조정하였다.

실시예 2

제제 A 내지 E를 "촉진(accelerated)" 및 "실시간(real time)" 침전 조사로 재현탁 시간에 대해 시험하였다.

별도의 16×125 ㎜ 평저 유리관내에 들어 있는 각 제제 5 g을 IEC CENTRA-7 원심분리기로 3100 rpm에서 30 분간 원심분리하여 촉진 침전 조사를 행하였다. 침강물을 손으로 진탕하여 완전히 재현탁시키는데 필요한 시간을 초로 측정하여 침전 물질의 재현탁성을 시험하였다.

16×125 ㎜ 평저 유리관내에 들어 있는 각 제제 5 g을 7일동안(단, 제제 B는 4일후 시험되었다) 자연적으로 침전되도록(중력하에) 방치하여 실시간 침전 조사를 행하였다. 침강물을 재현탁시키는데 필요한 역전(inversion)수를 측정하여 침전 물질의 재현탁성을 시험하였다. 표 2는 시험 제제의 재현탁성 결과를 포함한다.

	촉진 침전	실시간 침전
제제	재현탁 시간(초)	완전히 재현탁시키는데 필요한 역전수
A	111211	171619
B^*	67	1616
C	131619	121311
D	796	121311
E	>60>60>60	182619

^*제제 B는 4일동안 정치후 시험하였다; 기타 다른 것은 7일후 시험하였다.

실시예 3

보전 효과 시험:

미국 약전(USP) 및 유럽 약전(Ph.Eur)에 기술된 방법에 따른 유기체 챌린지 시험(organism challenge test)을 이용하여 본 발명의 중합 사급 암모늄 화합물/붕산 배합물의 항균 보전 효과를 결정하였다. 샘플을 공지된 수준의 그램-양성(스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538) 및 그램-음성(슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027) 및 에셰리키아 콜리(Escherichia coli) ATCC 8739) 성장균, 효모(캔디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231) 및 사상균(아스퍼질루스 니거(Aspergillus niger) ATCC 16404)으로 접종하고, 지정된 간격으로 샘플링하여 항균 보전 시스템이 제제에 의도적으로 도입된 유기체의 증식을 구제 또는 억제할 수 있는지의 여부를 측정하였다. 측정된 항균 활성 비율 또는 수준은 안 제제에 대한 USP 및/또는 Ph.Eur.의 보전 효과 표준에 부합하였다.

안제제에 대한 컴펜디얼(compendial) 보전 표준 요건을 다음에 나타내었다:

박테리아:

(스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 에루기노사 및 에셰리키아 콜리)

유기체군의 로그 감소

타임 풀(Time Pull)USPPh.Eur.A(표적)Ph.Eur.A(최소)

6시간-2-

24시간-31

7일--3

14일3--

28일^*NI^**NRNI

진균:

(캔디다 알비칸스, 아스퍼질루스 니거)

타임 풀

7일-2-

14일NI-1

28일 NI NI NI

^*NI = 이때의 타임 풀 또는 이후 어떤 타임 풀에서도 증가없음

^**NR = 회수된 유기체 없음

- = 이 타임 풀에서 요구조건 없음

실시예 1 내지 4의 제제에 대해 수행된 보존 챌린지 조사 결과를 표 3에 나타내었다. 이들 결과는 필요에 따라, 본 발명의 현탁제가 눈 및 귀용 제제에 대한 미국 약전(USP) 및 유럽 약전(Ph.Eur.)의 최소 보전 요건을 충족하도록 보전될 수 있음을 예시한다.

표 3에 기재된 각 제제는 박테리아 및 캔디다 알비칸스에 대한 Ph.Eur.A 보전 기준을 통과하였으나, 붕산을 함유하지 않는 제제는 아스퍼질루스 니거에 대한 Ph.Eur.B 보전 기준을 통과하는데 어려움이 있었다.

붕산과 벤잘코늄 클로라이드의 배합은 아스퍼질루스 니거에 대한 보전 활성을 개선시켰으며, 제제는 Ph.Eur.B 보전 효과 기준을 쉽사리 충족하였다. 제제 B(붕산을 함유하지 않음)는 USP 기준을 충족하였으나, 최소 Ph.Eur. 보전 요건을 충족시키지 못하였다. 제제 C(붕산을 함유하지 않음)는 USP 및 Ph.Eur.B(최소) 요건을 충족하였다. 제제 A는 초기에 Ph.Eur.B 요건을 충족하였으나, 52 주째에 재시험하였을 때 아스퍼질루스 니거에 대한 활성이 감소하였다. 제제 A에 대한 초기 및 52-주 결과를 표 4에 나타내었다.

본 발명이 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 기술되었지만, 본 발명의 정신 또는 필수적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태 또는 변형된 형태로 구체화될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 구체예는 상기 상세한 설명 보다는 첨부된 청구범위로 제시되는 본 발명의 영역을 모든 측면에서 설명하고자 하며, 제한할 목적은 아니다.

Claims

a) 덱사메타손 0.01 내지 0.5%(wt);

b) 사이프로플록사신 0.1 내지 0.4%(wt);

c) 필수적으로 조성물이 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압 농도(osmolality)를 갖도록 하기에 충분한 양의 NaCl로 구성된 삼투압제(tonicity agent);

d) 비이온성 중합체 0.1 내지 0.5%(wt);

e) 비이온성 계면활성제 0.01 내지 0.2%(wt); 및

f) 완충액을 함유하며 약 3 내지 5의 pH를 갖는, 눈, 귀 또는 코에 적용하기 위한 국소 투여용 현탁액 조성물.
제 1 항에 있어서, 덱사메타손이 덱사메타손 알콜 및 덱사메타손 아세테이트로 구성된 그룹중에서 선택되며; 사이프로플록사신이 사이프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트인 조성물.
제 1 항에 있어서, 덱사메타손이 0.1%(wt)의 농도로 존재하며, 사이프로플록사신이 0.3%의 농도로 존재하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비이온성 중합체가 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈; 메틸 셀룰로즈; 카복시메틸 셀룰로즈; 폴리비닐 피롤리돈 및폴리비닐 알콜로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 티록사폴; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 폴리에톡실화 피마자유; 폴리에톡실화 수소첨가 피마자유; 및 폴록사머로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
제 4 항에 있어서, 비이온성 중합체가 하이드록시에틸 셀룰로즈이고, 하이드록시에틸 셀룰로즈가 0.2%(wt)의 농도로 존재하며, 비이온성 계면활성제가 티록사폴이고, 티록사폴이 0.05%(wt)의 농도로 존재하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 0.005 내지 0.3%(wt)의 사급 암모늄 할라이드; 0.001 내지 0.1%(wt)의 킬레이트제; 및 0.1 내지 1.5%(wt)의 붕산을 추가로 포함하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 사급 암모늄 할라이드가 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1) 및 벤잘코늄 할라이드로 구성된 그룹중에서 선택되고; 킬레이트제가 에데테이트 디소듐; 에데테이트 트리소듐; 에데테이트 테트라소듐; 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
제 8 항에 있어서, 사급 암모늄 할라이드가 벤잘코늄 클로라이드이고, 킬레이트제가 에데테이트 디소듐인 조성물.
필수적으로

a) 덱사메타손 알콜 0.1%(wt);

b) 사이프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트 0.35%(wt);

c) 조성물이 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압 농도를 갖도록 하기에 충분한 양의 NaCl;

d) 하이드록시에틸 셀룰로즈 0.2%(wt);

e) 티록사폴 0.05%(wt);

f) 소듐 아세테이트 및 아세트산을 함유하는 완충액;

g) 벤잘코늄 클로라이드 0.01%(wt);

h) 에데테이트 디소듐 0.01%(wt); 및

i) 붕산 0.6%(wt)로 구성되며 약 4.5의 pH를 갖는, 눈, 귀 또는 코에 적용하기 위한 국소 투여용 현탁액 조성물.