ES2250739T3 - Metodo para tratar infecciones del oido medio. - Google Patents

Metodo para tratar infecciones del oido medio.

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ES2250739T3 ES02799587T ES02799587T ES2250739T3 ES 2250739 T3 ES2250739 T3 ES 2250739T3 ES 02799587 T ES02799587 T ES 02799587T ES 02799587 T ES02799587 T ES 02799587T ES 2250739 T3 ES2250739 T3 ES 2250739T3
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Abstract

El uso de una combinación de ciprofloxacina y dexametasona para la preparación de una composición en suspensión acuosa para el tratamiento de la otitis media y de una membrana timpánica abierta en al menos un oído, por aplicación tópica de la composición en el canal auditivo del oído de un paciente.

Description

Método para tratar infecciones del oído medio.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere al uso de combinaciones de ciprofloxacina y dexametasona para la preparación de una composición en suspensión acuosa para tratar infecciones óticas, en particular para tratar infecciones del oído medio en seres humanos.
Las infecciones del oído externo, conocidas como otitis externa aguda ("OEA") se tratan actualmente con antibióticos orales, antibióticos tópicos de entidad única, o productos tópicos de combinaciones antibiótico/esteroide. Un ejemplo de un producto antibiótico oral usado para tratar la OEA es AUGMENTIN® (amoxicilina y ácido clavulánico). Un ejemplo de un producto antibiótico de entidad única aprobado para el uso tópico en el tratamiento de la OEA es FLOXIN® (ofloxacina). Los ejemplos de productos de combinación aprobados para este uso incluyen CORTISPORIN® (hidrocortisona, sulfato de neomicina, y sulfato de polimixina b) y CIPRO®HC (ciprofloxacina e hidrocortisona). Está disponible un producto llamado SOFRADEX (gramicidina, framicetina e hidrocortisona) en algunos países europeos y en Australia. En las infecciones del oído externo están implicadas típicamente bacterias de los siguientes tipos: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus sp. y
Corineformes.
En contraste, en las infecciones del oído medio, conocidas como otitis media ("OM") están implicadas típicamente bacterias de los siguientes tipos: S. pneumonia, H. influenzae y M. catharralis. Los pacientes con infecciones del oído medio crónicas o graves pueden tener sus tambores auditivos (membranas timpánicas) puncionados intencionadamente y tener tubos de drenaje, denominados a menudo tubos de timpanostomía, implantados. En otros casos, particularmente en pacientes con OM grave, la membrana timpánica puede romperse. Ya estén puncionadas quirúrgicamente o rotas accidentalmente, las membranas timpánicas abiertas permiten a las bacterias características de la OEA y de la OM mezclarse.
Los pacientes con OM se tratan actualmente con antibióticos orales, tales como AUGMENTIN®. Cuando persiste el drenaje a través de una membrana timpánica abierta hacia el oído externo, se prescribe a menudo bien un antibiótico oral (p.ej., AUGMENTIN®) o bien un antibiótico tópico (p.ej., FLOXIN®). Adicionalmente, en algunos casos se han usado productos tópicos no aprobados ("off-label") de combinaciones antibiótico/esteroide, aprobados para la OEA, para tratar la OM en pacientes con una membrana timpánica abierta, que incluyen CORTISPORIN®, CIPRO®HC, y TOBRADEX® (tobramicina y dexametasona). Hasta la fecha, sin embargo, no ha sido aprobado ningún producto de combinación antibiótico/esteroide por la Administración de Alimentos y Fármacos (Food and Drug Administration) de EE.UU. para el tratamiento de la OM en pacientes con una membrana timpánica abierta.
Se conocen productos de combinación fija que contienen ciprofloxacina y dexametasona. Aunque no está aprobado ningún producto tal en los EE.UU., estacombinación está disponible comercialmente para uso oftálmico en ciertos países de Sudamérica como Biomotil-D (Allergan Frumtost) y Cilodex (Alcon Laboratories). Aunque el uso de combinaciones de ciprofloxacina/dexametasona para el tratamiento de infecciones oculares y/o óticas se ha descrito en la bibliografía científica y de patentes (véase, por ejemplo, la solicitud de patente española Nº 2.065.846 A1 (16 de febrero de 1995), la solicitud de patente internacional WO 90/01933 y el documento U.S. 6.284.804), no ha habido ninguna descripción del uso de una combinación tal para tratar específicamente la OM en pacientes con membranas timpánicas abiertas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de ciprofloxacina y dexametasona para la fabricación de una composición en suspensión acuosa para tratar por vía tópica la OM en pacientes humanos que tienen membranas timpánicas abiertas. El uso implica la aplicación tópica de una combinación fija de ciprofloxacina y dexametasona como producto en suspensión acuosa. Aunque el régimen de dosificación puede variar dependiendo de la edad y el peso del paciente, así como de la gravedad de la infección, en la mayoría de los casos, el producto en combinación se aplicaría dos veces al día. Cada aplicación implicaría administrar por vía tópica tres o cuatro gotas en el canal auditivo, preferiblemente bombeando el trago para forzar el producto a través de la abertura en la membrana timpánica y hacia el lugar de la infección/inflamación en el oído medio.
Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que una combinación acuosa de ciprofloxacina y dexametasona no fue más eficaz estadísticamente que la ciprofloxacina sola en el tratamiento de la OEA, pero fue, sorprendentemente, más eficaz estadísticamente que la ciprofloxacina sola en el tratamiento de la OM en pacientes con una membrana timpánica abierta. El hecho de que pudiera demostrarse una contribución de los elementos para la ciprofloxacina y dexametasona para sólo la OM y no para la OEA no era predecible, ni lo era el hecho de que tal contribución de los elementos se mostrara en la OM.
\newpage
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el número medio de días hasta el momento del cese del dolor de oído en un estudio clínico en seres humanos que compara un producto de combinación ciprofloxacina/dexametasona con un producto de ciprofloxacina de entidad única.
La Fig. 2 muestra el número medio de días hasta el cese de la otorrea en un estudio clínico en seres humanos que compara un producto de combinación ciprofloxacina/dexametasona con un producto de ciprofloxacina de entidad única.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de ingredientes presentadas como un porcentaje están en unidades de % en peso.
El uso de la presente invención implica un medicamento para tratar un paciente humano que tiene OM y una membrana timpánica abierta. "Membrana timpánica abierta" significa que la membrana ha sido puncionada intencionadamente, con o sin implantación de un tubo de timpanostomía, o se ha roto accidentalmente. Una vez diagnosticada una OM y una membrana timpánica abierta, se administra una formulación en suspensión acuosa de una combinación fija de ciproflaxina y dexametasona al canal auditivo del oído del paciente afectado. La OM incluye, pero no está limitada a, otitis media aguda y otitis media supurativa crónica.
La dexametasona puede estar presente en cualquier forma oftálmicamente u óticamente aceptable que tenga una escasa solubilidad en agua, de tal modo que la formulación resultante sea una formulación en suspensión. Las formas adecuadas de dexametasona incluyen alcohol de dexametasona (forma alcohólica de la dexametasona), acetato de dexametasona y fosfato de dexametasona. El alcohol de dexametasona es la forma preferida de dexametasona. El tamaño de partículas medio (base volúmica media) del ingrediente de dexametasona debe ser menor que 10 \mum para evitar irritación o incomodidad. El tamaño de partículas medio es preferiblemente menor que 6 \mum, y lo más preferiblemente menor que 3 \mum. Las partículas de dexametasona pueden ser ajustadas en tamaño usando técnicas conocidas, tales como molienda en molino de bolas, microfluidización y sonicación. El ingrediente de ciprofloxacina puede ser cualquier forma óticamente aceptable, de tal modo que el ingrediente de ciprofloxacina esté en disolución en la formulación final. Una forma preferida de ciprofloxacina es el hidrocloruro de ciprofloxacina,
monohidrato.
El ingrediente de dexametasona comprenderá aproximadamente 0,01-0,5%, y el ingrediente de ciprofloxacina comprenderá aproximadamente 0,1-0,4% de las formulaciones en suspensión acuosa preparadas según la presente invención. Las cantidades preferidas de dexametasona y ciprofloxacina en las formulaciones preparadas según la presente invención son 0,1% y 0,3%, respectivamente.
Además de los agentes activos, las formulaciones en suspensión preparadas según la presente invención contienen un agente de tonicidad. El agente de tonicidad puede ser iónico (p.ej., NaCl) o no iónico (p.ej., manitol). El agente de tonicidad es preferiblemente NaCl. La cantidad de NaCl dependerá de la tonicidad deseada para la formulación final, pero oscilará, de manera general, entre 0,1-0-9%. Las formulaciones en suspensión preparadas según la presente invención contienen preferiblemente una cantidad de agente de tonicidad suficiente para hacer que las formulaciones tengan una osmolalidad de aproximadamente 250-350 mOsm.
Las formulaciones en suspensión también contienen un polímero no iónico como agente de suspensión. Se conocen muchos polímeros no iónicos óticamente aceptables. Estos polímeros incluyen hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico). El polímero no iónico preferido es la hidroxietilcelulosa. El polímero no iónico estará presente en las formulaciones de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,1-0,5%. En el caso de la hidroxietilcelulosa, la concentración preferida de polímero no iónico es 0,2%.
Las formulaciones preparadas según la presente invención también contienen un tensioactivo no iónico en una cantidad de aproximadamente 0,01-0,2%. Se conocen muchos tensioactivos no iónicos óticamente aceptables. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen tiloxapol; ésteres de sorbitán de polioxietileno, tales como polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80; aceites de ricino polietoxilados, tales como Cremaphor EL; aceites de ricino hidrogenados polietoxilados, tales como HCO-40; y poloxámeros. El tensioactivo preferido es el tiloxapol.
Si se desea, las formulaciones pueden contener un haluro de amonio cuaternariocomo conservante. Los haluros de amonio cuaternario adecuados incluyen policuaternio-1 y haluros de benzalconio. Los haluros de benzalconio preferidos son el cloruro de benzalconio ("CBA") y el bromuro de benzalconio. En general, la cantidad del ingrediente conservante oscilará entre 0,005-0,3%. En el caso preferido donde el conservante es CBA, está presente preferiblemente en una concentración de 0,01%.
Si se desea, también puede estar presente un agente quelatante en las formulaciones en suspensión preparadas según la presente invención. Los agentes quelatantes adecuados incluyen edetato disódico ("EDTA"); edetato trisódico; edetato tetrasódico; y pentaacetato de dietilenamina. El más preferido es el EDTA. El agente quelatante, si hubiera alguno, estará presente típicamente en una cantidad de aproximadamente 0,001-0,1%. En el caso del EDTA, el agente quelatante está presente preferiblemente en una concentración de 0,01%.
En el caso de formulaciones conservadas o multidosis, las formulaciones en suspensión preparadas según la presente invención pueden contener ácido bórico en una cantidad entre 0,1-1,5%.
Las formulaciones preparadas según la presente invención tienen un pH entre 3-6, preferiblemente 4,5. El pH se puede ajustar con NaOH/HCl. El sistema amortiguador preferido para estas formulaciones es una combinación de acetato sódico y ácido acético. La concentración de acetato sódico oscilará, de manera general, entre 0,015-0,06%, y será, preferiblemente, aproximadamente 0,03%. La concentración de ácido acético oscilará, de manera general, entre 0,02-0,08%, y será, preferiblemente, aproximadamente 0,04%.
Aunque los médicos pueden prescribir otros regímenes de dosificación dependiendo de varios factores, que incluyen la gravedad de la OM, la edad y el peso del paciente, etc., los productos de combinación ciprofloxacina/de-
xametasona se administrarán, de manera general, dos veces al día. Cada administración implicará típicamente poner 3-4 gotas (con un volumen típico de gota de 30-35 \mul) del producto en suspensión en el oído afectado. Preferiblemente, el paciente bombeará el trago del oído afectado para forzar al producto administrado a pasar a través de la abertura en la membrana timpánica y al lugar de la infección/inflamación en el oído medio.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de una combinación de ciprofloxacina y dexametasona para la preparación de una composición en suspensión acuosa de ciprofloxacina/dexametasona que se envasa con instrucciones de uso que indican que la composición puede usarse para tratar la otitis media en pacientes con una membrana timpánica abierta. Como se usa en la presente memoria, "instrucciones de uso" incluye la información contenida en el etiquetado del producto, los insertos de envasado y los cartones u otros materiales de envasado que acompañen a la composición en suspensión acuosa de ciprofloxacina/dexametasona.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención.
Ejemplo 1 Formulaciones representativas
Ingredientes A B C D E
%(p/p) %(p/p) %(p/p) %(p/p) %(p/p)
Ciprofloxacina HCl, monohidrato 0,35* 0,35 0,35 0,35 0,35
Alcohol de dexametasona 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Hidroxietilcelulosa 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Cloruro de benzalconio 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Acetato sódico (trihidrato) 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
Ácido acético 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Cloruro sódico 0,25 0,25 0,80 0,53 - -
Edetato disódico 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Glicerina 1,5 - - - - - - 2,35
Ácido bórico - - - - - - 0,6 - -
NaOH/HCl c.s.pH c.s.pH c.s.pH c.s.pH c.s.pH
4,5 \pm 0,2 4,5 \pm 0,2 4,5 \pm 0,2 4,5 \pm 0,2 4,5 \pm 0,2
Agua purificada c.s. 100 c.s. 100 c.s. 100 c.s. 100 c.s. 100
Osmodalidad (mOsm) 272 99 274 286 290
* equivalente a 0,3% de ciprofloxacina base
Las formulaciones A-E se prepararon usando el siguiente método:
(1)
Para un tamaño de lote de la formulación de 500 ml, formar una suspensión combinando 75 g de bolas de zirconio de 3 mm, 12 g disolución concentrada al 1,0% de tiloxapol y 0,5 g de alcohol de dexametasona en una botella de molienda de polipropileno de 30 ml (se usa aprox. el 48% del requerimiento de tilaxopol del lote final);
(2)
esterilizar por vapor (autoclave) la suspensión, incluyendo las bolas;
(3)
moler asépticamente en un molino de bolas la suspensión esterilizada durante 18 horas, de 50 a 55 rpm;
(4)
preparar una disolución acuosa que contiene el requerimiento restante de tilaxopol y las cantidades requeridas de todos los ingredientes restantes (p.ej., en el caso de la Formulación D, los ingredientes restantes son hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato, cloruro de benzalconio, acetato sódico, ácido acético, cloruro sódico, hidroxietilcelulosa, ácido bórico, edetato disódico, y agua purificada;
(5)
esterilizar por vapor (autoclave) la disolución acuosa preparada en la etapa (4);
(6)
combinar la suspensión estéril obtenida en la etapa 3 con la disolución estéril obtenida en la etapa 5 vertiendo asépticamente la suspensión a través de un tamiz estéril (para retirar las bolas) en la disolución obtenida en la etapa 5;
(7)
ajustar el peso de la formulación a 80-90% del peso del lote, usando agua purificada esterilizada por filtración;
(8)
comprobar el pH final y ajustar a pH 4,5\pm0,2 mediante hidróxido sódico o ácido clorhídrico esterilizados por filtración, si se necesita; y
(9)
llevar la formulación al 100% del peso del lote usando agua purificada esterilizada por filtración.
Un método alternativo de preparar las Formulaciones A-E, especialmente cuando la materia prima de dexametasona se suministra o está disponible cumpliendo ya las especificaciones de tamaño de partículas deseadas, es como sigue:
(1)
esterilizar por calor seco la materia prima de dexametasona (especificación recomendada: entre 7-11 h a 130-140ºC (temperatura interna del polvo));
(2)
preparar una disolución de tilaxopol que contiene el requerimiento de tilaxopol del lote en agua purificada;
(3)
esterilizar la disolución de tilaxopol haciéndola pasar a través de un filtro de 0,2 \mum;
(4)
combinar asépticamente la dexametasona esterilizada con la disolución esterilizada de tilaxopol para formar una suspensión estéril y agitar hasta homogeneidad;
(5)
preparar una disolución acuosa que contiene las cantidades requeridas de los ingredientes restantes (p.ej., en el caso de la Formulación D, los ingredientes restantes son hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato, cloruro de benzalconio, acetato sódico, ácido acético, cloruro sódico, hidroxietilcelulosa, ácido bórico, edetato disódico y agua purificada;
(6)
esterilizar por vapor (autoclave) la disolución acuosa preparada en la etapa (5);
(7)
combinar asépticamente la suspensión estéril preparada en la etapa (4) con la disolución estéril preparada en la etapa (6);
(8)
ajustar el peso de la formulación a 80-90% del peso del lote usando agua purificada esterilizados por filtración;
(9)
comprobar el pH final y ajustar a pH 4,5\pm0,2 mediante hidróxido sódico o ácido clorhídrico esterilizados por filtración, si se necesita; y
(10)
llevar la formulación al 100% del peso del lote usando agua purificada esterilizada por filtración.
Ejemplo 2 Estudio clínico de la OEA en pacientes humanos
Se realizó un estudio clínico con el principal objetivo de demostrar la superioridad de un producto de combinación ciprofloxacina/dexametasona (ciprofloxacina 0,3%, dexametasona 0,1%; Formulación D anterior) ("CIPRODEX") respecto al producto comercializado de agente único CILOXAN® (ciprofloxacina 0,3%, Alcon Laboratories, Inc.) en cuanto al tiempo hasta el cese del dolor de oído en pacientes con otitis externa aguda (OEA) de moderada a grave. Se proporciona en adelante un resumen de los detalles de estudio para este estudio de OEA.
1 
\newpage
Se evaluó el tiempo hasta que no hubo dolor para el CIPRODEX y CILOXAN, con los resultados mostrados en la Tabla 1 y la Figura 1. Estos resultados muestran el número medio de días hasta el cese del dolor de oído para la población "intento de tratar modificado" ("IDTM") del estudio. El IDTM es un término de la técnica en las ciencias clínicas. Para este estudio, la población IDTM se define como la población que recibió el fármaco del estudio, cumplía los criterios de inclusión y era positiva en cultivo para bacterias en el Día 1. La población IDTM para este estudio comprendió 267 pacientes para CIPRODEX y 261 pacientes para CILOXAN.
TABLA 1 IDTM: Tiempo hasta que no hubo dolor (en días)
Tratamiento Media Mediana
Ciprodex 6,8* 5,0
Ciloxan 6,3 5,0
*valor p = 0,29 (Test Log-Rank; estimaciones de supervivencia de la Tabla de vida de Kaplan-Meier)
Los datos obtenidos en este estudio de OEA demuestran que el tiempo hasta el cese del dolor de oído no fue diferente entre CIPRODEX y CILOXAN, y, por consiguiente, no se mostró ninguna contribución de elementos para CIPRODEX. Estos resultados muestran una ligera ventaja para el CILOXAN (6,8 días) sobre CIPRODEX (6,3 días) en el tiempo medio hasta que no hubo otorrea, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas (valor p=0,29).
Ejemplo 3 Estudio clínico de OM con membrana timpánica abierta en pacientes humanos
Se realizó un estudio clínico con el objetivo principal de mostrar la superioridad terapéutica de CIPRODEX (Formulación D anterior) respecto a CILOXAN en cuanto al cese de la otorrea (descarga del oído) en pacientes con Otitis Media Aguda (OMA) con tubo de timpanostomía. Se proporciona en adelante un resumen de los detalles de estudio para este estudio de OM.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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\cr}
2 
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Los resultados de este estudio para la población IDTM se presentan en la Tabla 2 y la Figura 2. Para este estudio, la población IDTM se define como la población que recibió el fármaco de estudio, cumplía los criterios de inclusión, participó en al menos una visita de terapia, y fue positivo en el cultivo para bacterias en el Día 1. La población IDTM para este estudio comprendió 87 pacientes para CIPRODEX y 80 pacientes para CILOXAN.
TABLA 2 IDTM: Tiempo hasta de no hubo otorrea (en días)
Tratamiento Media Mediana Desv. Est. N Min. Max.
Ciprodex 4,22* 4 2,04 87 2 10
Ciloxan 5,31 5 1,94 80 2 10
*valor p= 0,0040 (test Log-Rank de igualdad sobre estratos)
Los resultados de este estudio de OM demuestran una diferencia clínicamente y estadísticamente significativa en el tiempo hasta el cese de la otorrea para pacientes tratados con CIPRODEX (4,03 días) comparado con pacientes tratados con CILOXAN (5,06 días), aproximadamente una reducción de 20% en el tiempo hasta que no hubo otorrea. En este estudio, se mostró la contribución de elementos para el CIPRODEX.
Ejemplo 4 Estudio de CIPRODEX frente a FLOXIN
Se realizó un estudio clínico que comparó CIPRODEX (Formulación D anterior) con FLOXIN en el tratamiento de pacientes con Otitis Media Aguda (OMA) con tubo de timpanostomía. Se proporciona un resumen de los detalles de estudio para este estudio de OM.
Resumen del estudio de CIPRODEX frente a FLOXIN
Seguridad y eficacia de la Suspensión Ótica tópica CIPRODEX (Ciprofloxacina 0,3%, Dexametasona 0,1%) comparado con la Solución Ótica FLOXIN (Ofloxacina 0,3%) en el tratamiento de Otitis Media Aguda con Tubos de Timpanostomía (OMAT).
Diseño del estudio: estudio de Fase III, aleatorio, enmascarado para el evaluador, controlado de forma activa, de grupos paralelos.
Objetivos:
\bullet
Demostrar la no inferioridad de la Suspensión Ótica CIPRODEX respecto a la Solución Ótica FLOXIN en la respuesta clínica y microbiológica en la visita de la prueba de curación (PDC); y
\bullet
Evaluar la eficacia y seguridad de la Suspensión Ótica CIPRODEX para el tratamiento de pacientes con otitis media aguda y otorrea con tubos de timpanostomía (OMAT).
Población de pacientes: Se planificaron aproximadamente 500 pacientes pediátricos con OMAT y otorrea de tubos post-timpanostomía (250/sección). Se inscribieron un total de 599 pacientes.
Diagnosis y criterios principales de inclusión: Se inscribieron pacientes pediátricos, de 6 meses a 12 años de edad, con un tubo de timpanostomía patente, diagnosticados clínicamente con otitis media aguda y otorrea de 3 semanas de duración o menos, visible por el padre/tutor.
Producto del ensayo, dosis y modo de administración, número(s) de lotes: Suspensión Ótica CIPRODEX (ciprofloxacina 0,3%/dexametasona 0,1%); administración ótica tópica de 4 gotas en el(los) oído(s) infectado(s) dos veces al día durante 7 días.
Duración del tratamiento: Se requirió a los pacientes sufrir un tratamiento durante o bien siete (7) días para recibir CIPRODEX o bien diez (10) días para recibir FLOXIN, decidido al azar.
Terapia de referencia, dosis y modo de administración, número(s) de lote(s): Solución ótica FLOXIN (ofloxacina 0,3%); administración ótica tópica de 5 gotas en el(los) oído(s) infectado(s) dos veces al día durante 10 días.
Criterios para la evaluación: Posteriormente a la demostración de no inferioridad, se realizaron análisis de superioridad. Los análisis para la determinación de la superioridad estaban basados en el grupo de datos de pacientes que recibieron tratamiento, tenían un cultivo positivo pre-terapia y cumplían los criterios de inclusión/exclusión para la inscripción (intento de tratar modificado, IDTM). Los análisis también se realizaron para grupos de datos intento de tratar (IDT), por protocolo (PP) y por protocolo modificado (PPM).
Eficacia: Las dos variables principales fueron (1) la respuesta clínica en la visita de la PDC; los pacientes calificados por los médicos como resueltos/curados basándose en una escala de 4 puntos (0=resuelto/curado, 1=mejorado, 2=sin cambios, 3=empeorado); y (2) la respuesta microbiológica, éxito o fracaso, en la visita de la PDC para pacientes con cultivos pre-terapia positivos. Las variables secundarias de la eficacia fueron (1) el tiempo hasta el cese de la otorrea registrado en el diario del paciente, y evaluado por el médico en cada visita (2) la respuesta clínica basada en una escala de 4 puntos (0=resuelto/curado, 1=mejorado, 2=sin cambios, 3=empeorado); (3) el tejido de granulación basado en una escala de 4 puntos (0=ninguno, 1=leve, 2=moderado y 3=grave); (4) la presencia o ausencia de otorrea; (5) el volumen de otorrea basado en una escala de 4 puntos (0=ausente, 1=escaso, 2=moderado y 3=grave); y el color/tipo de otorrea basado en una escala de 5 puntos (0=ausente, 1=seroso, 2=mucoide, 3=purulento, 4=sanguinolento).
Seguridad: La evaluación de la seguridad se realizó en todos los pacientes que fueron aleatorizados en el estudio y recibieron al menos una dosis del fármaco de estudio. Los análisis de seguridad estaban basados en lo siguiente: extensión de la exposición al fármaco de estudio; sucesos adversos; y examen audiométrico.
Métodos estadísticos: El objetivo estadístico era demostrar la no inferioridad de CIPRODEX respecto a FLOXIN en la respuesta clínica y microbiológica en la visita de la PDC. Se construyeron intervalos de confianza de 95% de dos lados para la diferencia entre las proporciones entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, debido a la ausencia de cero dentro de los límites de confianza, se demostró la no inferioridad, y los análisis permitieron una reivindicación de superioridad. Por consiguiente, las diferencias entre los dos tratamientos en cuanto a la respuesta clínica y microbiológica fueron evaluados usando el test de independencia de Chi-cuadrado. Para el análisis de las variables secundarias, se presentó el número y proporción de pacientes por respuesta en cada grupo de tratamiento y se evaluaron las diferencias usando LSMEANS (Análisis de la varianza de modelo mixto) o el test de independencia de Chi-cuadrado según fue apropiado. Se realizó el test log-rank (análisis de supervivencia de Kaplan-Meier) para comparar la mediana del tiempo hasta el cese de la otorrea entre los dos tratamientos.
Resumen - Conclusiones
\bullet
La Suspensión Ótica CIPRODEX es superior a la Solución Ótica FLOXIN en la respuesta clínica y microbiológica en la visita de la prueba de curación (PDC); y
\bullet
La Suspensión Ótica CIPRODEX es eficaz y segura para el tratamiento de pacientes pediátricos con otitis media aguda y otorrea con tubos de timpanostomía (OMAT).
Estos datos demuestran la superior eficacia de CIPRODEX, un fármaco de combinación antibiótico-esteroide, para el tratamiento de la OMAT, como se muestra en los análisis comparativos con un producto comercializado aprobado para la misma indicación.
Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de CIPRODEX, un producto de combinación antibiótico-esteroide (ciprofloxacina 0,3%/dexametasona 0,1%) comparado con FLOXIN, que contiene antibiótico solo (ofloxacina 0,3%). La duración del estudio fue de aproximadamente tres semanas, con cuatro visitas previstas. Las condiciones entre los grupos de tratamiento fueron idénticas, excepto para los fármacos de estudio y los respectivos regímenes de dosificación. Ambos fármacos se administraron por vía tópica dos veces al día, sin embargo, el grupo de FLOXIN recibió 5 gotas por dosis durante 10 días (por el inserto del elvase), y el grupo de CIPRODEX, 4 gotas por dosis durante 7 días. Las diferencias en los resultados entre los dos grupos se atribuyen, por consiguiente, a las diferencias en el tratamiento.
Resultados de eficacia
Fueron evaluables un total de 599 pacientes para el análisis IDT, 424 para el IDTM, 460 para el PP y 357 para el PPM. Del grupo de datos IDT, el 62% fueron varones, 81% fueron caucasianos, el 41% se inscribieron por el oído derecho, el 36% se inscribieron por el oído izquierdo, y el 23% se inscribieron por ambos oídos. La edad media fue 2,45 años y la duración media del episodio presente de OMAT fue 4,49 días en el oído derecho y 4,71 días en el oído izquierdo. En los análisis principales, en la visita de la PDC, CIPRODEX fue superior a FLOXIN en cuanto a las curaciones clínicas para todos los grupos de datos (p\leq0,0027) y en cuanto a la erradicación microbiológica para los grupos de datos IDTM y PPM (p\leq0,0061). Adicionalmente, para todos los grupos de datos, CIPRODEX fue superior a FLOXIN en cuanto a la tasa de fracaso del tratamiento (p\leq0,0189). En los análisis de las variables de eficacia secundarias, CIPRODEX fue superior a FLOXIN en cuanto al tiempo hasta el cese de la otorrea para todos los grupos de datos (p\leq0,018). Clínicamente, esto se traduce en el cese de la otorrea en de 20 a 33% menos de tiempo para los pacientes tratados con CIPRODEX en comparación con los pacientes tratados con FLOXIN (mediana del tiempo de 4 días para CIPRODEX frente a 5-6 días para FLOXIN). En cuanto a las restantes variables secundarias de eficacia, la mejora en la respuesta clínica, ausencia de otorrea, reducción en el volumen de otorrea y ausencia de color en la otorrea, CIPRODEX fue superior a FLOXIN en cada visita de estudio después de la línea de base (p\leq0,0023, p\leq0,0012, p\leq0,0003 y p\leq0,0003, respectivamente). Además, en las visitas de estudio del Día 11 y del Día 18, CIPRODEX fue superior a FLOXIN en cuanto a la reducción en el tejido de granulación (p=0,0086 y p=0,0383, respectivamente). Estos resultados demuestran que CIPRODEX no sólo es un tratamiento más eficaz para la OMAT en comparación con FLOXIN, sino que también da como resultado una respuesta al tratamiento y una resolución de los signos clínicos y síntomas de OMAT más rápidas respecto a FLOXIN. CIPRODEX es eficaz en el tratamiento de otitis media aguda con otorrea en pacientes con timpanostomía (OMAT) y da como resultado un 90% de pacientes con curación
clínica, 92% de pacientes con éxito microbiológico y una mediana de tiempo de 4 días hasta el cese de la otorrea.
Conclusiones sobre la eficacia
1. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a las curaciones clínicas en la visita de la PDC.
Tasas de curación clínica e intervalos de confianza de 95% por el grupo de tratamiento (todos los grupos de datos)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
Curación Clínica Curación Clínica
No Sí No Sí
N % N % N % N % Delta Inferior Superior valor p^{a}
Grupo de datos
IDT 75 25,25 222 74,75 117 38,74 185 61,26 13,49 6,10 20,88 0,0004
IDTM 43 20,67 165 79,33 78 36,11 138 63,89 15,44 6,99 23,88 0,0004
PP 28 12,07 204 87,93 50 22,73 170 77,27 10,66 3,71 17,60 0,0027
PPM 18 10,00 162 90,00 37 21,76 133 78,24 11,76 4,17 19,36 0,0025
^{a} test de independencia Chi-cuadrado (test exacto de Fisher cuando N<5). 
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2. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la erradicación microbiológica en la visita de la PDC.
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
Erradicación Erradicación
microbiológica microbiológica
Fracaso Éxito Fracaso Éxito
N % N % N % N % Delta Inferior Superior valor p^{a}
Grupo de datos
IDT 128 43,10 169 56,90 154 50,99 148 49,01 7,90 -0,07 15,87 0,0529
IDTM 41 19,71 167 80,29 72 33,33 144 66,67 13,62 5,33 21,91 0,0015
PP 67 28,88 165 71,12 81 36,82 139 63,18 7,94 -0,70 16,58 0,0722
PPM 15 8,33 165 91,67 31 18,24 139 81,76 9,90 2,83 16,97 0,0061
^{a} test de independencia Chi-cuadrado (test exacto de Fisher cuando N<5). 
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3. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la tasa de fracaso del tratamiento.
Discontinuidades debidas al fracaso del tratamiento por el grupo de tratamiento
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
Fracaso del tratamiento Fracaso del tratamiento
No Sí No Sí
N % N % N % N % valor p^{a}
Grupo de datos
IDT 281 94,61 16 5,39 270 89,40 32 10,60 0,0189
IDTM 199 95,97 9 4,33 192 88,89 24 11,11 0,0091
PP 220 94,83 12 5,17 188 85,45 32 14,55 0,0008
PPM 172 95,56 8 4,44 146 85,88 24 14,12 0,0017
^{a} test de independencia Chi-cuadrado (test exacto de Fisher cuando N<5).
4. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la mejora de la respuesta clínica en los Días 3, 11 y 18.
Respuesta clínica por el grupo de tratamiento (IDTM)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Respuesta clínica
Día 3 Faltan 1 0 0 0 <,0001
Curados 64 30,92 38 17,59
Mejorados 130 62,80 134 62,04
Sin cambios 9 4,35 35 16,20
Peor 4 1,93 9 4,17
Día 11 Faltan 1 0 0 0 <,0001
Curados 174 84,06 136 62,96
Mejorados 25 12,08 58 26,85
Sin cambios 4 1,93 12 5,56
Peor 4 1,93 10 4,63
Día 18 Faltan 1 0 0 0 0,0023
Curados 174 84,06 153 70,83
Mejorados 20 9,66 38 17,59
Sin cambios 6 2,90 12 5,56
Peor 7 3,38 13 6,02
^{a} Diferencia de tratamiento a partir de LSMEANS (Análisis de Varianza de modelos mixtos) 
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5. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto al tiempo hasta el cese de otorrea.
Tiempo hasta el cese de la Otorrea por el grupo de tratamiento (IDTM)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN valor P^{a}
0,0204
Media 6,02 7,10
Mediana 4,00 5,00
Desv. Estd. 4,87 4,68
N 208 216
Min 2 2
Max 21 21
^{a} test Log-Rank (análisis de supervivencia de Kaplan-Meier) 
\vskip1.000000\baselineskip
6. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la ausencia de otorrea en los Días 3, 11 y 18.
Presencia/ausencia de Otorrea por el grupo de tratamiento (IDTM)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Otorrea
Día 1 Presente 208 100,00 216 100,00
Día 3 Ausente 67 32,21 40 18,52 0,0012
Presente 141 67,79 176 81,48
(Continuación)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Otorrea
Día 11 Ausente 176 84,62 137 63,43 <,0001
Presente 32 15,38 79 36,57
Día 18 Faltan 1 0 0 0 0,0004
Ausente 176 85,02 153 70,83
Presente 31 14,98 63 29,17
^{a} test de independencia Chi-cuadrado (test exacto de Fisher cuando N<5) 
\vskip1.000000\baselineskip
7. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la reducción en el tejido de granulación en los Días 11 y 18.
Tejido de granulación por el grupo de tratamiento (IDTM)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Tejido de granulación
Día 1 Ausente 159 76,44 175 81,02 0,3449
Leve 30 14,42 21 9,72
Moderado 15 7,21 16 7,41
Grave 4 1,92 4 1,85
Día 3 Faltan 1 0 0 0 0,3285
Ausente 177 85,51 182 84,26
Leve 24 11,59 22 10,19
Moderado 6 2,90 10 4,63
Grave 0 0,00 2 0,93
Día 11 Faltan 1 0 0 0 0,0086
Ausente 198 95,65 186 86,11
Leve 8 3,86 22 10,19
Moderado 1 0,48 8 3,70
Peor 4 1,93 10 4,63
Día 18 Faltan 1 0 0 0 0,0383
Ausente 203 98,07 192 88,89
Leve 3 1,45 21 9,72
Moderado 1 0,48 3 1,39
^{a} Diferencia de tratamiento a partir de LSMEANS (Análisis de Varianza de modelos mixtos) 
\vskip1.000000\baselineskip
8. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la reducción del volumen de otorrea en los Días 3, 11 y 18.
Volumen por el grupo de tratamiento (IDTM)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Volumen
Día 1 Escaso 17 8,17 14 6,48 0,3195
Moderado 104 50,00 99 45,83
Abundante 87 41,83 103 47,69
(Continuación)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Volumen
Día 3 Faltan 1 0 0 0 <,0001
Ausente 66 31,88 39 18,06
Escaso 98 47,34 84 38,89
Moderado 34 16,43 77 35,65
Abundante 9 4,35 16 7,41
Día 11 Faltan 1 0 0 0 <,0001
Ausente 175 84,54 136 62,96
Escaso 19 9,18 42 19,44
Moderado 7 3,38 26 12,04
Abundante 6 2,90 12 5,56
Día 18 Faltan 2 0 0 0 0,0003
Ausente 175 84,95 153 70,83
Escaso 14 6,80 21 9,72
Moderado 8 3,88 27 12,50
Abundante 9 4,37 15 6,94
^{a} Diferencia de tratamiento a partir de LSMEANS (Análisis de Varianza de modelos mixtos)
9. CIPRODEX es superior a FLOXIN en cuanto a la ausencia de color en la otorrea y otorrea menos purulenta en el Día 3, y ausencia de color en la otorrea y otorrea menos mucoide en los Días 11 y 18.
Color/Tipo por el grupo de tratamiento (MITT)
Tratamiento
CIPRODEX FLOXIN
N % N % valor P^{a}
Visita Color/Tipo
Día 1 Ausente 0 0 0 0 ^{b}
Seroso 21 60,00 14 40,00 0,2301
Mucoide 100 54,64 83 45,36 0,1417
Purulento 149 46,71 170 53,29 0,0607
Sanguinolento 14 48,28 15 51,72 0,8335
Día 3 Ausente 67 63,21 39 36,79 0,0003
Seroso 55 48,67 58 51,33 0,8593
Mucoide 63 43,75 81 56,25 0,2244
Purulento 36 38,71 57 61,29 0,0461
Sanguinolento 1 14,29 6 85,71 0,1244
Día 11 Ausente 176 56,23 137 43,77 0,0000
Seroso 12 34,29 23 65,71 0,0770
Mucoide 7 15,91 37 84,09 0,0000
Purulento 14 40,00 21 60,00 0,2879
Sanguinolento 0 0,00 3 100,00 0,2488
Día 18 Ausente 176 53,50 153 46,50 0,0002
Seroso 8 44,44 10 55,56 0,7183
Mucoide 7 18,42 31 81,58 0,0001
Purulento 18 41,86 25 58,14 0,3510
Sanguinolento 0 0,00 2 100,00 0,4992
^{a} test de independencia Chi-cuadrado (test exacto de Fisher cuando N<5)
^{b} No pudo ser calculado.
Resultados de seguridad
La seguridad de CIPRODEX y FLOXIN ffue evaluada en 599 pacientes pediátricos con otitis media aguda con tubos de timpanostomía. No se presentaron sucesos adversos serios relacionados con la terapia durante este estudio. Se interrumpió el estudio en setenta y ocho pacientes (CIPRODEX: 32; FLOXIN: 46) debido a sucesos adversos, de los cuales 76 fueron debidos a sucesos no relacionados con el tratamiento. Todos los sucesos adversos en la población de seguridad global fueron no serios, con la excepción de tres informes (dolor abdominal, neumonía, celulitis), fueron, de manera general, de leves a moderados, se resolvieron usualmente con o sin tratamiento, y no interrumpieron, de manera general, la continuación de los pacientes en el estudio. Se anotaron los tipos similares de sucesos adversos óticos y no óticos en la población de bebés y niños en edad de empezar a andar y en la población de niños para CIPRODEX y FLOXIN. No se observaron tendencias en el análisis de sucesos adversos según la categoría de edad, ni dentro ni entre los grupos de tratamiento con CIPRODEX y FLOXIN. Sólo estaban inscritos tres pacientes en la población adolescente, y ninguno de los adolescentes presentaron sucesos adversos.
Se realizaron pruebas de audiometría para evaluar adicionalmente la seguridad de CIPRODEX en la población pediátrica. No se observó una diferencia clínicamente relevante o estadísticamente significativa (p=0,3863) en el cambio medio del umbral de recepción del habla (URH) desde la línea de base entre CIPRODEX y FLOXIN, y no se observó una disminución clínicamente relevante en la audición desde la línea de base con CIPRODEX o FLOXIN, basándose en una evaluación de parámetros de audiometría de la conducción de los huesos y el aire.
CIPRODEX, administrado dos veces al día en el(los) oído(s) afectado(s), es seguro y bien tolerado en pacientes pediátricos con otitis media aguda con tubos de timpanostomía, basándose en una inspección de sucesos adversos y en una evaluación de parámetros de audiometría.
Conclusiones sobre la seguridad
1. CIPRODEX, administrado dos veces al día en el(los) oído(s) afectado(s), es seguro y bien tolerado en pacientes pediátricos con otitis media aguda con tubos de timpanostomía, basándose en una inspección de sucesos adversos y una evaluación de parámetros de audiometría.
2. Todos los sucesos adversos en la población de seguridad global fueron no serios, con la excepción de tres informes (dolor abdominal, neumonía, celulitis), fueron, de manera general, de leves a moderados, se resolvieron usualmente con o sin tratamiento, y no interrumpieron, de manera general, la continuación de los pacientes en el estudio.
3. No se observó una diferencia clínicamente relevante o estadísticamente significativa en el cambio medio del umbral de reconocimiento del habla (URH) desde la línea de base entre CIPRODEX y FLOXIN.
4. No se observó una disminución significativa en la audición desde la línea de base con CIPRODEX o FLOXIN, basándose en una evaluación de parámetros de audiometría de la conducción de los huesos y el aire.
La invención ha sido descrita por referencia a ciertas realizaciones preferidas. Se considera que las realizaciones descritas anteriormente, por consiguiente, son ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, estando el alcance de la invención indicado por las reivindicaciones anexas más que por la descripción precedente.

Claims (11)

  1. \global\parskip0.940000\baselineskip
    1. El uso de una combinación de ciprofloxacina y dexametasona para la preparación de una composición en suspensión acuosa para el tratamiento de la otitis media y de una membrana timpánica abierta en al menos un oído, por aplicación tópica de la composición en el canal auditivo del oído de un paciente.
  2. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición en suspensión acuosa comprende
    a)
    0,01-0,5% (en peso) de dexametasona;
    b)
    0,1-0,4% (en peso) de ciprofloxacina;
    c)
    un agente de tonicidad que consiste esencialmente en NaCl, en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de aproximadamente 250-350 mOsm;
    d)
    0,1-0,5% (en peso) de un polímero no iónico;
    e)
    0,01-0,2% (en peso) de un tensioactivo no iónico; y
    f)
    un tampón,
    en el que la composición tiene un pH de aproximadamente 3-5.
  3. 3. El uso según la reivindicación 1, en el que la dexametasona es alcohol de dexametasona y la ciprofloxacina es hidrocloruro de ciprofloxacina, monohidrato.
  4. 4. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición en suspensión acuosa contiene 0,1% (en peso) de dexametasona y 0,3% (en peso) de ciprofloxacina.
  5. 5. El uso según la reivindicación 4, en el que se administran tres o cuatro gotas de la composición en suspensión acuosa al oído del paciente dos veces al día, en el que cada gota son 30-35 \mul.
  6. 6. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición en suspensión acuosa consiste esencialmente en
    a)
    0,1% (en peso) de alcohol de dexametasona;
    b)
    0,35% (en peso) de hidrocloruro de ciprofloxacina, monohidrato;
    c)
    NaCl en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de aproximadamente 250-350 mOsm;
    d)
    0,2% (en peso) de hidroxietilcelulosa;
    e)
    0,05% (en peso) de tiloxapol;
    f)
    un tampón que comprende acetato sódico y ácido acético;
    g)
    0,01% (en peso) de cloruro de benzalconio;
    h)
    0,01% (en peso) de edetato disódico;
    i)
    0,6% (en peso) de ácido bórico; y
    en el que la composición tiene un pH de aproximadamente 4,5.
  7. 7. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende además la etapa de bombear el trago para forzar a la composición en suspensión acuosa a pasar a través de la membrana timpánica abierta y dentro del oído medio.
  8. 8. El uso según la reivindicación 1, en el que la dexametasona tiene un tamaño medio de partículas o una base volúmica media menor que 3 \mum.
  9. 9. El uso según la reivindicación 1, en el que la otitis media es otitis media aguda.
  10. 10. El uso según la reivindicación 1, en el que la otitis media es otitis media supurativa crónica.
  11. 11. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición en suspensión acuosa que contiene una combinación de ciprofloxacina y dexametasona se envasa con instrucciones de uso que indican que la composición puede usarse para tratar la otitis media en pacientes con una membrana timpánica abierta.
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