RU2295346C2 - Способ лечения инфекций среднего уха - Google Patents

Способ лечения инфекций среднего уха Download PDF

Info

Publication number
RU2295346C2
RU2295346C2 RU2004111984/14A RU2004111984A RU2295346C2 RU 2295346 C2 RU2295346 C2 RU 2295346C2 RU 2004111984/14 A RU2004111984/14 A RU 2004111984/14A RU 2004111984 A RU2004111984 A RU 2004111984A RU 2295346 C2 RU2295346 C2 RU 2295346C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patients
ear
day
otitis media
treatment
Prior art date
Application number
RU2004111984/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004111984A (ru
Inventor
Майкл Дж. УОЛЛ (US)
Майкл Дж. УОЛЛ
Питер Дж. КОНРОЙ (US)
Питер Дж. КОНРОЙ
Original Assignee
Алькон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23261416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2295346(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алькон, Инк. filed Critical Алькон, Инк.
Publication of RU2004111984A publication Critical patent/RU2004111984A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2295346C2 publication Critical patent/RU2295346C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения острых и хронических инфекций среднего уха. Для этого используют водные суспензионные композиции, содержащие ципрофлоксацин и дексаметазон. Композиции вводят в ухо пациента в количестве трех или четырех капель два раза в день. Дополнительно после введения препарата осуществляют вдавливание козелка. Способ позволяет обеспечить безопасность и эффективность лечения у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 14 табл.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к использованию композиций ципрофлоксацина и дексаметазона для лечения ушных инфекций. В частности, настоящее изобретение относится к местному применению фиксированной комбинации для лечения инфекций среднего уха у человека.
В настоящее время, инфекции наружного уха, известные как острый отит наружного уха ("АОЕ"), лечат пероральным введением антибиотика, местным применением однокомпонентного антибиотика или местным применением комбинированного препарата антибиотик/стероид. Примером перорально вводимого антибиотического препарата, используемого для лечения АОЕ, является аугментин (AUGMENTIN®) (амоксицилин и клавулановая кислота). Примером однокомпонентного препарата-антибиотика, разрешенного для местного применения в целях лечения АОЕ, является Флоксин (FLOXIN®) (офлоксацин). Примерами комбинированных препаратов, разрешенных для такого применения, является Кортиспорин (CORTISPORIN®) (гидрокортизон, сульфат неомицина и сульфат полимиксина b) и Ципро®НС (CIPRO®HC) (ципрофлоксацин и гидрокортизон). Препарат под названием Софрадекс (SOFRADEX) (грамицидин, фрамицетин и гидрокортизон) имеется в продаже в некоторых странах Европы и в Австралии. Бактериями, вызывающими инфекции наружного уха, обычно являются бактерии следующих типов: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus sp. и Coryneforms.
В противоположность этому, бактериями, вызывающими инфекции среднего уха, известные как средний отит ("ОМ"), обычно являются бактерии следующих типов: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. Пациенты с хроническими или тяжелыми инфекциями среднего уха могут иметь искусственно проколотую ушную перепонку (барабанную перепонку) с имплантированной дренажной трубкой, часто называемой тимпаностомической трубкой. В других случаях, особенно у пациентов с тяжелым ОМ, может происходить прободение барабанной перепонки. Независимо от того, произошел ли этот разрыв вследствие хирургической операции или случайно, эта вскрытая барабанная перепонка делает возможным смешивание бактерий, характерных как для АОЕ, так и для ОМ.
В настоящее время пациентов с ОМ лечат путем перорального введения антибиотиков, таких как аугментин®. При дренаже через вскрытую барабанную перепонку часто назначают антибиотик либо перорально (например, AUGMENTIN®), либо местно (например, FLOXIN®). Кроме того, в некоторых случаях для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой были "неофициально" использованы препараты, содержащие комбинацию антибиотик/стероид местного применения и разрешенные для лечения АОЕ, включая Кортиспорин®, Ципро®НС и Тобрадекс (тобрамицин и дексаметазон). Однако в настоящее время комбинированный препарат местного применения, содержащий антибиотик/стероид, не разрешен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств для лечения в США ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой.
Фиксированные комбинированные препараты, содержащие ципрофлоксацин и дексаметазон, являются известными. Хотя применение таких препаратов в США в настоящее время не разрешено, однако в некоторых странах Южной Америки указанный комбинированный препарат имеется в продаже как Biomotil-D (Allergan Frumtost) и Cilodex (Alcon Laboratories) и применяется в офтальмии. Хотя использование комбинаций ципрофлоксацин/дексаметазон для лечения глазных и/или ушных инфекций было описано в научной и в патентной литературе (см., например, заявку на патент Испании №2065846 А1 (16 февраля, 1995), WO 90/01933 и патент США 6284804), однако конкретное применение такой комбинации для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой не было описано.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу местного лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой. Этот способ предусматривает местное применение фиксированной комбинации ципрофлоксацина и дексаметазона в виде водного суспензионного препарата. Хотя схема введения доз может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, а также от тяжести инфекции, однако в большинстве случаев этот комбинированный препарат должен быть введен два раза в день. Каждое применение должно предусматривать местное введение трех или четырех капель в наружный слуховой проход, предпочтительно путем вдавливания козелка для нагнетания данного препарата через отверстие в барабанной перепонке и в область инфекции/воспаления в среднем ухе.
Помимо других факторов, настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что для лечения АОЕ водная комбинация ципрофлоксацина и дексаметазона статистически не более эффективна, чем ципрофлоксацин, взятый отдельно, но, как было неожиданно обнаружено, для лечения ОМ у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой она является статистически более эффективной, чем ципрофлоксацин, взятый отдельно. Тот факт, что совместное действие элементов ципрофлоксацина и дексаметазона может быть продемонстрировано только для ОМ, но не для АОЕ, не является предсказуемым, а также не является предсказуемым тот факт, что такое совместное действие указанных элементов должно быть показано при ОМ.
Краткое описание графического материала
На фиг.1 показано среднее число дней до момента прекращения боли в ушах при клиническом исследовании с участием человека путем сравнения действия препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацин/дексаметазон, с действием препарата, содержащего лишь один агент, а именно, ципрофлоксацин.
На фиг.2 показано среднее число дней до прекращения отореи в ушах при клиническом исследовании на людях путем сравнения действия препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацин/дексаметазон, с действием препарата, содержащего лишь один агент, а именно ципрофлоксацин.
Подробное описание настоящего изобретения
Если это не оговорено особо, то все ингредиенты представлены как процентное содержание, выраженное в мас.%.
Способы настоящего изобретения предусматривают диагностирование ОМ и вскрытой барабанной перепонки у пациента-человека. Термин "вскрытая барабанная перепонка" означает, что данная барабанная перепонка является искусственно проколота, с имплантацией или без имплантации тимпаностомической трубки, либо она была случайно перфорирована. После диагностики ОМ и вскрытой барабанной перепонки, способ настоящего изобретения предусматривает местное введение в наружный слуховой проход пораженного уха пациента водного суспензионного препарата, содержащего комбинацию ципрофлоксацина и дексаметазона. ОМ представляет собой, но не ограничивается ими, острый средний отит и хронический гнойный средний отит.
Дексаметазон может присутствовать в любой офтальмически или отиатрически приемлемой форме, имеющей плохую растворимость в воде и приготовленной в форме суспензии. Подходящими формами дексаметазона являются дексаметазоновый спирт (спиртовая форма дексаметазона), ацетат дексаметазона и фосфат дексаметазона. Предпочтительной формой дексаметазона является дексаметазоновый спирт. Во избежание раздражения или дискомфорта средний размер частиц (исходя из среднего объема) дексаметазонового ингредиента должен составлять менее чем 10 мкм. Предпочтительно, средний размер частиц составляет менее чем 6 мкм, а наиболее предпочтительно, менее чем 3 мкм. Частицы дексаметазона нужного размера могут быть получены известными способами, такими как измельчение в шаровой мельнице, микрофлюидизация и обработка ультразвуком. Ингредиент ципрофлоксацин может иметь любую отиатрически приемлемую форму, так чтобы в конечном препарате этот ципрофлоксациновый ингредиент представлял собой раствор. Предпочтительной формой ципрофлоксацина является моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина.
Ингредиент дексаметазон может составлять примерно 0,01-0,5%, а ингредиент ципрофлоксацин может составлять примерно 0,1-0,4% от всей водной суспензионной композиции, вводимой в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительное количество дексаметазона и ципрофлоксацина в указанных препаратах, используемых в настоящем изобретении, составляет 0,1% и 0,3%, соответственно.
Помимо активных агентов, суспензионные препараты, используемые в настоящем изобретении, содержат агент, придающий тоничность. Этот агент, придающий тоничность, может быть ионогенным (например, NaCl) или неионогенным (например, маннит). Предпочтительным агентом, придающим тоничность, является NaCl. Количество NaCl зависит от нужной тоничности конечного препарата, но обычно оно составляет в пределах от 0,1 до 0,9%. Суспензионные препараты настоящего изобретения, предпочтительно, содержат агент, придающий тоничность, в количестве, достаточном для получения препаратов, имеющих осмомолярность примерно 250-350 мОсм.
Суспензионные препараты также содержат неионогенный полимер в качестве суспендирующего агента. Многие отиатрически приемлемые неионогенные полимеры являются известными. Такими полимерами являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Предпочтительным неионогенным полимером является гидроксиэтилцеллюлоза. Неионогенный полимер может присутствовать в препаратах настоящего изобретения в количестве примерно от 0,1 до 0,5%. В случае гидроксиэтилцеллюлозы, предпочтительная концентрация неионогенного полимера составляет 0,2%.
Препараты настоящего изобретения также содержат неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве примерно от 0,01 до 0,2%. Многие отиатрически приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества являются известными. Подходящими неионогенными поверхностно-активными веществами являются тилоксапол; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как полисорбат 20, полисорбат 60 и полисорбат 80; полиэтоксилированные касторовые масла, такие как Cremaphor EL; полиэтоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, такие как НСО-40, и полоксамеры. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является тилоксапол.
При необходимости, указанные препараты могут содержать галогенид четвертичного аммония в качестве консерванта. Подходящими галогенидами четвертичного аммония являются галогениды поликватерния-1 и бензалкония. Предпочтительными галогенидами бензалкония являются хлорид бензалкония ("ВАС") и бромид бензалкония. В основном, количество такого ингредиента, как консервант, может составлять примерно от 0,005 до 0,3%. В предпочтительном случае, где консервантом является ВАС, его концентрация предпочтительно составляет 0,01%.
При необходимости, в суспензионных препаратах, используемых в способах настоящего изобретения, может также присутствовать хелатообразующий агент. Подходящими хелатообразующими агентами являются динатрийэдетат ("EDTA"); тринатрийэдетат; тетранатрий эдетат и пентаацетат диэтиленамина. Наиболее предпочтительным является EDTA. Количество хелатообразующего агента, если он присутствует, обычно составляет примерно от 0,001 до 0,1%. В случае EDTA хелатообразующий агент предпочтительно присутствует в концентрации 0,01%.
В случае препаратов, предназначенных для длительного хранения или для многократного использования, суспензионные препараты настоящего изобретения могут содержать борную кислоту в количестве от 0,1 до 1,5%.
Препараты, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, имеют рН 3-6, а предпочтительно, 4,5. Значение рН может быть скорректировано с использованием NaOH/HCl. Предпочтительной забуферивающей системой для указанных композиций является комбинация ацетата натрия и уксусной кислоты. Концентрация ацетата натрия обычно составляет в пределах от 0,015 до 0,06%, а предпочтительно, примерно 0,03%. Концентрация уксусной кислоты обычно составляет в пределах от 0,02 до 0,08, а предпочтительно, примерно 0,04%.
Хотя лечащий врач может назначить любой курс лечения в зависимости от ряда факторов, включая тяжесть ОМ, возраст и массу пациента и т.п., однако, в соответствии с настоящим изобретением, комбинированные препараты, содержащие ципрофлоксацин/дексаметазон, предпочтительно вводить два раза в день. Каждое введение обычно предусматривает закапывание 3-4 капель (в основном объем капли составляет 30-35 мкл) суспензионного препарата в пораженное ухо. Предпочтительно, козелок пораженного уха пациента вдавливают для нагнетания данного препарата через отверстие в барабанной перепонке и в область инфекции/воспаления среднего уха.
В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к водной суспензионной композиции, содержащей ципрофлоксацин/дексаметазон и упакованной вместе с инструкцией по ее применению, в которой указано, что данная композиция может быть использована для лечения среднего отита у пациентов со вскрытой барабанной перепонкой. Используемый здесь термин "инструкция по применению" включает информацию, содержащуюся на этикетке продукта, на вкладке в данной упаковке и на картоне или других упаковочных материалах, которые прилагаются к водной суспензионной композиции настоящего изобретения, содержащей ципрофлоксацин/дексаметазон.
Нижеследующие примеры представлены лишь в иллюстративных целях, и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.
Пример 1: Репрезентативные препараты
Ингредиенты А % (мас./мас.) В % (мас./мас.) С % (мас./мас.) D % (мас./мас.) Е % (мас./мас.)
Моногидрат ципрофлоксацина-HCl 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
Дексаметазоновый спирт 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Хлорид бензалкония 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Ацетат натрия (тригидрат) 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
Уксусная кислота 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Хлорид натрия 0,25 0,25 0,80 0,53 -
Динатрийэдетат 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Тилоксапол 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Глицерин 1,5 - - - 2,35
Борная кислота - - - 0,6 -
NaOH/HCl До pH 4,5±0,2 До pH 4,5±0,2 До pH 4,5±0,2 До pH 4,5±0,2 До pH 4,5±0,2
Очищенная вода До 100 До 100 До 100 До 100 До 100
Осмомолярность (мОсм) 272 99 274 286 290
* эквивалентно 0,3% ципрофлоксациновому основанию
Препараты А-Е были получены нижеследующим методом:
(1) Для получения партии препарата объемом 500 мл приготавливали суспензию путем объединения 75 г циркониевых сфер размером 3 мм, 12 г тилоксапола в 1,0% маточном растворе и 0,5 г дексаметазонового спирта в 30 мл полипропиленовом сосуде для размола (приблизительно использовалось 48% тилоксапола от требуемого количества в конечной партии);
(2) суспензию, включающую сферы, стерилизуют паром (в автоклаве);
(3) стерилизованную суспензию асептически размалывают в шаровой мельнице в течение 18 часов при 50-55 об/мин;
(4) получают водный раствор, содержащий требуемое остальное количество тилоксапола и требуемое количество всех остальных ингредиентов (например, в случае Препарата D, такими остальными ингредиентами являются моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина, хлорид бензалкония, ацетат натрия, уксусная кислота, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, борная кислота, динатрийэдетат и очищенная вода);
(5) водный раствор, полученный на стадии (4), стерилизуют паром (в автоклаве);
(6) стерильную суспензию, полученную на стадии 3, объединяют со стерильным раствором, полученным на стадии 5 путем выливания, в асептических условиях, указанной суспензии через стерильное сито (для удаления сфер) в раствор, полученный на стадии 5;
(7) массу препарата доводят до 80-90% от массы всей партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды;
(8) конечный pH контролируют и доводят до pH 4,5±0,2 путем добавления, если это необходимо, стерильно отфильтрованного гидроксида натрия и соляной кислоты; и
(9) указанный препарат доводят до 100% от массы партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды.
Альтернативным методом получения препаратов А-Е, особенно, если используется исходный материал дексаметазона или уже готовый материал с нужным размером частиц, удовлетворяющий техническим требованиям, является следующий метод:
(1) исходный дексаметазоновый материал подвергают стерилизации сухим жаром (рекомендуемые условия: в течение от 7 до 11 часов, при 130-140°С (внутренняя температура порошка));
(2) получают раствор тилоксапола, соответствующий требуемой партии тилоксапола, в очищенной воде;
(3) раствор тилоксапола стерилизуют путем его пропускания через 0,2 мкм-фильтр;
(4) стерилизованный дексаметазон объединяют в асептических условиях со стерилизованным раствором тилоксапола с получением стерильной суспензии, и эту суспензию перемешивают до гомогенности;
(5) получают водный раствор, содержащий требуемое количество всех остальных ингредиентов (например, в случае препарата D, такими остальными ингредиентами являются моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина, хлорид бензалкония, ацетат натрия, уксусная кислота, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, борная кислота, динатрийэдетат и очищенная вода);
(6) водный раствор, полученный на стадии (5), стерилизуют паром (в автоклаве);
(7) стерильную суспензию, полученную на стадии (4), объединяют, в асептических условиях, со стерильным раствором, полученным на стадии (6);
(8) массу препарата доводят до 80-90% от массы всей партии, с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды;
(9) конечный pH контролируют и доводят до pH 4,5±0,2 путем добавления, если это необходимо, стерильно отфильтрованного гидроксида натрия и соляной кислоты; и
(10) указанный препарат доводят до 100% от массы всей партии с использованием стерильно отфильтрованной очищенной воды.
Пример 2: Клиническое исследование с участием пациентов с АОЕ
Было проведено клиническое исследование, главной целью которого было проиллюстрировать преимущество комбинированного препарата, содержащего ципрофлоксацин/дексаметазон (ципрофлоксацин, 0,3%, дексаметазон, 0,1%; вышеуказанный препарат D) ("Ципродекс") по сравнению с препаратом, имеющимся в продаже под товарным знаком Цилоксан®, и содержащим лишь один агент (ципрофлоксацин, 0,3%; Alcon Laboratories, Inc.), где указанные препараты тестировали на время, проходящее до прекращения боли в ухе у пациентов с умеренным или тяжелым острым отитом наружного уха (АОЕ). Эти исследования, относящиеся к АОЕ, подробно представлены ниже.
Описание исследования, относящегося к АОЕ
Сравнение суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин - 0,3%), раствора Цилоксан (CILOXAN) (ципрофлоксацин - 0,3%), суспензии Кортиспорин (CORTISPORIN)(неомицин - 0,35%, полимиксин В, 10000 МЕ/мл, гидрокортизон - 1,0%), применяемых для местного лечения пациентов с умеренным или тяжелым острым отитом наружного уха (АОЕ)
План исследования: Многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, проводимое односторонним слепым методом, с использованием активного контроля и параллельных групп
Цели исследования: Главными целями настоящего исследования являлось продемонстрировать, что:
- Комбинированный препарат Ципродекс превосходит Цилоксан, содержащий один активный агент, в отношении периода времени до прекращения боли в ухе.
- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Ципродекс не ниже эффективности Цилоксана, содержащего один активный агент, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при визите в тесте на излечение (ТОС) (день 18).
- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Ципродекс не ниже эффективности комбинированного препарата Кортиспорина, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при ТОС-визите.
- Терапевтическая эффективность комбинированного препарата Цилоксана не ниже эффективности комбинированного препарата Кортиспорина, как было определено исходя из клинического ответа, оцененного при ТОС-визите.
Пациенты, участвующие в исследовании: В исследованиях, проводимых в 48 исследовательских центрах в Соединенных Штатах в период времени с апреля 1998 и по май 2000, участвовало всего 909 пациентов.
Критерий включения пациента в исследование: Клинический диагноз умеренного или тяжелого АОЕ; возраст, по крайней мере, один год, информированное согласие на такое исследование, и согласие на проведение соответствующих процедур исследования.
Дозировка: Допущенным к исследованию пациентам вводили в течение 7 дней, два раза в день, три капли Ципродекса (n=305), три капли, два раза в день, Цилоксана (n=305), или четыре капли, три раза в день, Кортиспорина (n=299).
Визиты при исследовании: 1-й день, 3-й день, 8-й день (по окончании лечения, ЕОТ) и 18-й день (ТОС).
Клиническая оценка: Оценка самим пациентом наличия боли и болезненности при дотрагивании с использованием ежедневника. Оценка врачом признаков и симптомов АОЕ, включая воспаление, болезненность, отек и выделения из уха при визите.
Микробиология: Результаты микробиологического анализа проводились на основе предполагаемой или подтвержденной ликвидации бактериальной инфекции.
Критерий эффективности: Прекращение боли в ухе считалось со дня, который определяли как первый день, когда оценка боли пациентом составляла ноль, причем за 24 часа до этого аналгетики не использовались, и если эта оценка боли в ухе оставалась равной нулю при всех последующих визитах.
Оценка врачом клинического ответа у пациента при ТОС по 4-бальной шкале (0 = излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение).
Оценка безопасности: Оценка проводилась исходя из частоты и случаев возникновения зарегистрированных побочных эффектов.
Общие выводы: - Время прекращения боли не отличалось при лечении Ципродексом и Цилоксаном (то есть элементы, входящие в их состав, не влияют на время до прекращения боли).
- Ципродекс был не хуже Цилоксана по клиническому излечению и ликвидации бактериальной инфекции.
- Ципродекс превосходил Кортиспорин в отношении клинического излечения, и был не хуже Кортиспорина в отношении ликвидации бактериальной инфекции.
- Цилоксан превосходил Кортиспорин в отношении клинического ответа в культуре, взятой у положительных пациентов, и был не хуже Кортиспорина в отношении ликвидации бактериальной инфекции.
- Ципродекс и Цилоксан являются безопасными средствами и хорошо переносились детьми и взрослыми пациентами с АОЕ.
Время до прекращения боли оценивали для Ципродекса и Цилоксана, и результаты представлены в таблице 1 и на фиг.1. Эти результаты представляют собой среднее число дней до прекращения боли в ушах для "группы, предназначенной для лечения с модификациями" ("modified intent-to-treat", "MITT"). MITT представляет собой термин, используемый специалистами-клиницистами. Для этого исследования группа MITT определяется как группа испытания, которая получала исследуемое лекарственное средство, удовлетворяла критерию включения в эксперимент и давала положительный результат на наличие бактерий на день 1. MITT-группа в этом исследовании состояла из 267 пациентов, которые получали ципродекс, и 261 пациента, которые получали Цилоксан.
Таблица 1
MITT: Время до прекращения боли (в днях)
Лечение Среднее Медиана
Ципродекс 6,8* 5,0
Цилоксан 6,3 5,0
* р-величина = 0,29 (лог-ранговый критерий; оценка выживаемости по таблице Каплан-Мейера)
Данные, полученные в описанном исследовании АОЕ, продемонстрировали, что для Ципродекса и Цилоксана величины времени до прекращения боли в ушах не различаются, а поэтому, элементы, входящие в состав Ципродекса, не оказывают никакого влияния. Эти результаты показали небольшое преимущество Цилоксана (6,8 дней) по сравнению с Ципродексом (6,3 дня) в отношении среднего времени до прекращения отореи, но это различие не является статистически значимым (р-величина = 0,29).
Пример 3: Клиническое исследование пациентов с ОМ и со вскрытой барабанной перепонкой
Было проведено клиническое исследование, главной целью которого было проиллюстрировать терапевтическое преимущество Ципродекса (вышеуказанный препарат D) по сравнению с Цилоксаном в отношении прекращения отореи (выделения из уха) у пациентов с острым средним отитом (АОМ) и с введенной тимпаностомической трубкой. Эти исследования пациентов с ОМ подробно представлены ниже.
Описание исследования АОЕ
Сравнительная оценка безопасности и эффективности суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин, 0,3%, дексаметазон, 0,1%) и раствора Цилоксана (CILOXAN) (ципрофлоксацин, 0,3%), применяемых для местного лечения пациентов с острым средним отитом и с введенной тимпаностомической трубкой (АОМТ)
План исследования: Многоцентровое исследование фазы II, проводимое рандомизированным, односторонним слепым методом, с использованием активного контроля и параллельных групп.
Цели исследования: Целями исследования являлось:
- продемонстрировать терапевтическое преимущество комбинированного препарата Ципродекс по сравнению с Цилоксаном, содержащим один активный агент, в отношении времени до прекращения отореи;
- оценить эффективность и безопасность суспензии Ципродекс для местного введения пациентам с АОМТ.
Пациенты, участвующие в исследовании: В исследованиях, проводимых в 21 исследовательском центре в Соединенных Штатах в период времени, начиная с марта 2000 и по январь 2001, участвовало всего 201 пациент.
Критерий отбора пациентов для исследования: Пациенты-дети (от 6 месяцев до 12 лет) с введенной тимпаностомической трубкой и с клинически диагностированным острым средним отитом с отореей, которая наблюдалась родителями/опекунами и продолжалась 3 недели или менее.
Дозировка: Допущенным к исследованию пациентам вводили Ципродекс (n=103) в течение 7 дней, два раза в день, или Цилоксан (n=98) в течение 7 дней, два раза в день.
Визиты при исследовании: 1-й день, 3-й день, 8-й день (по окончании лечения, ЕОТ) и 14-й день (тест на излечение, ТОС).
Клиническая оценка: Оценка пациентом два раза в день прекращения отореи с использованием ежедневника. Оценка врачом признаков и симптомов АОМТ, включая наличие отореи, характеризацию отореи, наличие грануляции ткани, проходимость трубки и общий клинический ответ при визите к врачу.
Микробиология: Результаты микробиологического анализа проводились на основе предполагаемой или подтвержденной ликвидации бактериальной инфекции.
Критерий эффективности: Прекращение отореи считали окончательным со дня, который определяли как первый день, когда оторея отсутствовала и не наблюдалась во все последующие дни визитов к врачу.
Оценка врачом клинического ответа у пациента при ТОС по 4-бальной шкале (0 = излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение).
Оценка безопасности: Оценка проводилась исходя из частоты и случаев возникновения зарегистрированных побочных эффектов.
Общие выводы: - Ципродекс давал статистически значимое более короткое время до прекращения отореи по сравнению с Цилоксаном (с использованием лог-рангового критерия равенства по всем показателям совокупности).
- Ципродекс имел статистически значимую более высокую эффективность, чем Цилоксан по клиническому заключению врача, при визите на 3-й день, но не на 8-й день или на 14-й день (с использованием оценочного рангового критерия Кохрена-Мантеля-Хенцеля).
- Оценка ликвидации бактериальной инфекции при
  визите для теста на излечение показала, что какого-либо значимого различия между Ципродексом и Цилоксаном не наблюдалось (с применением точного критерия Фишера).
- Ципродекс и Цилоксан являются безопасными средствами и хорошо переносятся детьми с АОМТ.
Результаты этого исследования для группы MITT представлены в таблице 2 и на фиг.2. Для этого исследования, MITT-группа была определена как группа испытания, которая получала исследуемое лекарственное средство, удовлетворяла критерию включения в эксперимент для участия в исследовании, участвовала, по крайней мере, в одном визите после проведения терапии и дала положительный результат на наличие бактерий на день 1. MITT-группа в этом исследовании состояла из 87 пациентов, которые получали Ципродекс, и 80 пациентов, которые получали Цилоксан.
Таблица 2
MITT: Время до прекращения отореи (в днях)
Лечение Среднее Медиана Ср. кв. от. N Миним. Максим.
Ципродекс 4,22* 4 2,04 87 2 10
Цилоксан 5,31 5 1,94 80 2 10
* р-величина = 0,0040 (лог-ранговый критерий равенства по всем показателям совокупности)
Результаты, полученные для ОМ, продемонстрировали клинически и статистически значимое различие по времени до прекращения отореи для пациентов, получавших Ципродекс (4,03 дня), по сравнению с пациентами, получавшими Цилоксан (5,06 дней), и показали уменьшение времени до прекращения отореи приблизительно на 20%. В этом исследовании было показано влияние элементов, входящих в состав Ципродекса.
Пример 4: Сравнительное исследование Ципродекса и Флоксина
Было проведено сравнительное клиническое исследование эффективностей Ципродекса (вышеуказанный препарат D) и Флоксина для лечения пациентов с острым средним отитом (АОМ) и с введенной тимпаностомической трубкой. Эти исследования пациентов с ОМ подробно систематизированы ниже.
Данные исследования Ципродекса и Флоксина
Проводилась сравнительная оценка безопасности и эффективности ушной суспензии Ципродекс (CIPRODEX) (ципрофлоксацин, 0,3%/дексаметазон, 0,1%) и ушного раствора Флоксин (FLOXIN) (офлоксацин, 0,3%), применяемых для местного лечения пациентов с острым средним отитом и с введенной тимпаностомической трубкой (АОМТ).
План исследования: Исследование фазы III, проводимое рандомизированным, односторонним слепым методом с использованием активного контроля и параллельных групп.
Цели исследования:
- Продемонстрировать то, что ушная суспензия Ципродекс не менее эффективна, чем ушной раствор Флоксин, в отношении клинического и микробиологического ответа при визите пациента для оценки на излечение (ТОС); и
- оценить эффективность и безопасность ушной суспензии Ципродекс для лечения пациентов с острым средним отитом и отореей, которым была введена тимпаностомическая трубка (АОМТ).
Пациенты: В исследованиях было запланировано участие примерно 500 детей с АОМТ и отореей и с пост-тимпаностомической трубкой (250/группу). Всего участвовало 599 пациентов.
Диагноз и главный критерий включения пациентов в эксперимент:
Дети в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с проходимой тимпаностомической трубкой и с клинически диагностированным острым средним отитом и отореей, визуально наблюдаемой родителями/опекунами в течение 3 недель или менее.
Тестируемый препарат, доза и способ введения, номер(а) партии:
Ушная суспензия Ципродекса (ципрофлоксацин, 0,3%/дексаметазон, 0,1%); местное введение 4 капель в инфицированное ухо(уши) два раза в день (bid) в течение 7 дней.
Продолжительность лечения: Пациенты подвергались лечению в течение либо семи (7) дней при рандомизированном введении Ципродекса, либо в течение десяти (10) дней при рандомизированном введении Флоксина.
Сравнительная терапия, доза и способ введения, номер(а) партии:
ушной раствор Флоксин (офлоксацин, 0,3%); местное введение 5 капель в инфицированное ухо(уши) два раза в день (bid) в течение 10 дней.
Критерии оценки: После демонстрации эквивалентности проводили анализы на преимущество. Анализы для определения преимуществ проводили на основе серии данных для группы пациентов, которым было назначено лечение, которые давали положительный результат на присутствие бактериальных культур перед проведением лечения, и которые удовлетворяли критериям включения в эксперимент/исключения из эксперимента ("группы, предназначенной для лечения с модификациями" ("modified intent-to-treat", MITT). Были также проведены анализы серии данных для пациентов следующих групп: "с назначением лечения" (intent-to-treat, ITT)), "по протоколу" (per protocol, РР) или "по протоколу с модификацией" (modified per protocol, МРР).
Эффективность: Двумя главными параметрами являются (1) клинический ответ при ТОС-визите; где эти пациенты оценивались врачом как пациенты с ремиссией/излеченные пациенты по 4-бальной шкале оценок (0 = ремиссия/излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение); и (2) микробиологический ответ, благоприятный или неблагоприятный эффект при ТОС-визите, для пациентов с положительным результатом анализа на наличие бактериальных культур перед терапией. Вторичными параметрами эффективности являются: (1) время до прекращения отореи, зарегистрированное в ежедневнике пациента, и оцененное врачом при каждом визите, (2) клинический ответ, оцениваемый по 4-бальной шкале оценок (0 = ремиссия/излечение, 1 = улучшение, 2 = без изменений, 3 = ухудшение); (3) наличие грануляции ткани, оцениваемое по 4-бальной шкале (0 = отсутствует, 1 = едва заметное, 2 = умеренное и 3 = значительное); (4) наличие или отсутствие выделений; (5) объем выделений, оцениваемый по 4-бальной шкале (0 = отсутствуют, 1 = скудные, 2 = умеренные и 3 = обильные); и цвет/тип выделений, оцениваемые по 5-бальной шкале (0 = отсутствуют, 1 = серрозные, 2 = слизистые, 3 = гнойные, 4 = кровянистые).
Безопасность: Оценку безопасности проводили для всех пациентов, которые входили в рандомизированное исследование и получали, по крайней мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства. Анализ на безопасность проводили по следующим параметрам: количеству введенного исследуемого лекарственного средства, побочным эффектам и аудиометрической оценке.
Статистические методы: Целью статистических исследований было продемонстрировать, что эффективность Ципродекса не ниже эффективности Флоксина в отношении клинического и микробиологического ответа при ТОС-визите. Были определены двухсторонние 95% доверительные интервалы для оценки различий между двумя группами, подвергаемыми лечению. Однако поскольку доверительные интервалы не содержали нуля, то это свидетельствовало о том, что данное лекарственное средство является не менее эффективным, и анализы допускали притязание на преимущество. Поэтому различие между двумя группами, подвергаемыми лечению, по клиническому и микробиологическому ответу оценивали с использованием критерия независимости хи-квадрат. Для анализа вторичных параметров, число и соотношение пациентов, исследуемых на ответ в каждой группе, подвергаемой лечению, было представительным, и различия оценивали с использованием анализа LSMEANS (смешанная модель дисперсионного анализа) или критерия независимости хи-квадрат, если это было необходимо. Для сравнения среднего значения времени до прекращения отореи использовали лог-ранговый критерий (анализ на выживаемость Каплана-Мейера) для двух групп, подвергаемых лечению.
Общие выводы:
- Ушная суспензия Ципродекс более эффективна, чем ушной раствор Флоксин по таким параметрам, как клинический и микробиологический ответ при визите на оценку излечения (ТОС); и
- Ушная суспензия Ципродекс является эффективной и безопасной для лечения детей с острым средним отитом и отореей, которым были введены тимпаностомические трубки (АОМТ).
Эти данные продемонстрировали более высокую эффективность Ципродекса, комбинированного лекарственного средства, содержащего антибиотик и стероид, для лечения АОМТ, как было показано в анализах по сравнению с известным коммерчески доступным препаратом, разрешенным для указанного применения.
Это исследование показало эффективность и безопасность Ципродекса, комбинированного препарата, содержащего антибиотик и стероид (ципрофлоксацин 0,3%/дексаметазон 0,1%), по сравнению с Флоксином, который содержал только антибиотик (офлоксацин, 0,3%). Продолжительность исследования составляла приблизительно три недели с четырьмя визитами по расписанию. Условия для групп, подвергаемых лечению, были идентичными, за исключением конкретных исследуемых лекарственных средств и соответствующих режимов введения доз. Оба этих лекарственных средства вводили местно два раза в день, однако одна группа получала Флоксин по 5 капель за один раз в течение 10 дней (в соответствии с указаниями на вкладыше в упаковке), а другая группа получала Ципродекс по 4 капли за один раз в течение 7 дней. Поэтому различия в результатах, полученных для двух групп, определяются различиями в лечении.
Результаты эффективности:
В целом, для ITT-анализов было отобрано 599 пациентов, для MITT - 424 пациента, для РР - 460 пациента, и для МРР-анализов - 357 пациентов. Из пациентов для ITT-анализов, 62% были мужчины, 81% составляли люди, принадлежащие к индоевропейской расе, 41% пациентов имели заболевание правого уха, 36% имели заболевание левого уха, а 23% имели заболевание обоих ушей. Средний возраст пациентов составлял 2,45 лет, а средняя продолжительность приступа АОМТ составляла 4,49 дней в правом ухе и 4,71 дней в левом ухе. В предварительных анализах, при ТОС-визите, Ципродекс был более эффективен, чем Флоксин по таким признакам, как клиническое излечение для всех групп пациентов (р≤0,0027) и ликвидация бактериальной инфекции, исходя из серии данных для MITT и МРР (р≤0,0061). Кроме того, для всех серий данных, Ципродекс был более эффективен, чем Флоксин по такому признаку, как степень неблагоприятного исхода лечения (р≤0,0189). В анализах вторичных параметров эффективности Ципродекс превосходил Флоксин по времени, прошедшему до прекращения отореи, для всех серий данных (р≤0,018). Клинически это означает, что время до прекращения отореи было на 20-33% меньше для пациентов, получавших Ципродекс, по сравнению с пациентами, получавшими Флоксин (среднее время - 4 дня для Ципродекса и 5-6 дней для Флоксина). Ципродекс превосходил Флоксин и по остальным вторичным параметрам эффективности, то есть по улучшению клинического ответа, отсутствию отореи, снижению объема отореи и отсутствию окрашенных выделений при оторее, оцениваемых при каждом посещении во время исследования, по сравнению с базовыми уровнями (р≤0,0023, р≤0,0012, р≤0,0003 и р≤0,0003 соответственно). Кроме того, при визите на 11-й и 18-й дни исследования, Ципродекс превосходил Флоксин по снижению степени грануляции ткани (р=0,0086 и р=0,0383 соответственно). Эти результаты продемонстрировали, что Ципродекс, по сравнению с Флоксином, является не только более эффективным для лечения АОМТ, но также дает более быстрый ответ на лечение и устранение клинических признаков и симптомов у пациентов с АМОТ. Ципродекс был более эффективным для лечения острого среднего отита с отореей у пациентов с тимпаностомией (АОМТ) и обеспечивал клиническое излечение у 90% пациентов, ликвидацию бактериальной инфекции у 92% пациентов и давал среднее время до прекращения отореи - 4 дня.
Выводы относительно эффективности:
1. Ципродекс превосходит Флоксин в отношении клинического излечения при ТОС-визите.
Степень клинического излечения и 95% доверительные интервалы у группы, подвергнутой лечению (обобщенные данные)
Серия данных Лечение Дельта Нижний Верхний Р-величинаа
Ципродекс Флоксин
Клиническое излечение Клиническое излечение
Нет Да Нет Да
N % N % N % N %
ITT 75 25,25 222 74,75 117 38,74 185 61,26 13,49 6,10 20,88 0,0004
MITT 43 20,67 165 79,33 78 36,11 138 63,89 15,44 6,99 23,88 0,0004
PP 28 12,07 204 87,93 50 22,73 170 77,27 10,66 3,71 17,60 0,0027
MPP 18 10 162 90,00 37 21,76 133 78,24 11,76 4,17 19,36 0,0025
а Критерий независимости хи-квадрат (точный критерий Фишера при N<5)
2. Ципродекс превосходит Флоксин в отношении ликвидации бактериальной инфекции при ТОС-визите.
Степень бактериального подавления и 95% доверительные интервалы у группы, подвергнутой лечению (все серии данных)
Серия данных Лечение Дельта Нижний Верхний Р-величинаа
Ципродекс Флоксин
Ликвидация бактериальной инфекции Ликвидация бактериальной инфекции
Неблагоприятный исход Благоприятный исход Неблагоприятный исход Благоприятный исход
N % N % N % N %
ITT 128 43,10 169 56,90 154 50,99 148 49,01 7,90 -0,07 15,87 0,0529
MITT 41 19,71 167 80,29 72 33,33 144 66,67 13,62 5,33 21,91 0,0015
PP 67 28,88 165 71,12 81 36,82 139 63,18 7,94 -0,70 16,58 0,0722
MPP 15 8,33 165 91,67 31 18,24 139 81,76 9,90 2,83 16,97 0,0061
а Критерий независимости хи-квадрат (точный критерий Фишера при N<5)
3. Ципродекс дает лучшие результаты, чем Флоксин, в отношении уровня неблагоприятного исхода лечения.
Прерывание лечения для группы, подвергаемой лечению, из-за неблагоприятного исхода лечения
Серия данных Лечение P-величинаа
Ципродекс Флоксин
Неблагоприятный исход лечения Благоприятный исход лечения
Нет Да Нет Да
N % N % N % N %
ITT 281 94,61 16 5,39 270 89,40 32 10,60 0,0189
MITT 199 95,67 9 4,33 192 88,89 24 11,11 0,0091
PP 220 94,83 12 5,17 188 85,45 32 14,55 0,0008
MPP 172 95,56 8 4,44 146 85,88 24 14,12 0,0017
а Критерий независимости хи-квадрат (точный критерий Фишера при N<5)
4. Ципродекс превосходит Флоксин в отношении улучшения клинического ответа на 3-й, 11-й и 18-й день
Клинический ответ в группе, подвергаемой лечению (MITT)
Визит Лечение Р-величинаа
  Ципродекс Флоксин
  N % N %
Клинический ответ
3-й день Пропуск 1 0 0 0 <,0001
Излечение 64 30,92 38 17,59  
Улучшение 130 62,80 134 62,04  
Без изменений 9 4,35 35 16,20  
Ухудшение 4 1,93 9 4,17  
11-й день Пропуск 1 0 0 0 <,0001
Излечение 174 84,06 136 62,96  
Улучшение 25 12,08 58 26,85  
Без изменений 4 1,93 12 5,56  
Ухудшение 4 1,93 10 4,63  
18-й день Пропуск 1 0 0 0 0,0023
Излечение 174 84,06 153 70,83  
Улучшение 20 9,66 38 17,59  
Без изменений 6 2,90 12 5,56  
Ухудшение 7 3,38 13 6,02  
а Различие в лечении исходя из анализа LSMEANS (смешанная модель дисперсионного анализа).
5. Ципродекс превосходит Флоксин по времени прекращения отореи.
Время до прекращения отореи для группы, подвергаемой лечению (MITT)
Лечение
  Ципродекс Флоксин Р-величинаа
      0,0204
Среднее 6,02 7,10  
Медиана 4,00 5,00  
Ср. кв. от. 4,87 4,68  
N 208 216  
Min 2 2  
Max 21 21  
а Лог-ранговый критерий (анализ на выживаемость Каплана-Майера).
6. Ципродекс превосходит Флоксин по улучшению клинического ответа на 3-й, 11-й и 18-й.
Присутствие/отсутствие отореи в группе, подвергаемой лечению (MITT)
Лечение
    Ципродекс Флоксин  
    N % N % Р-величинаа
Визит Оторея          
1-й день Присутствие 208 100,00 216 100,00  
3-й день Отсутствие 67 32,21 40 18,52 0,0012
Присутствие 141 67,79 176 81,48  
11-й день Отсутствие 176 84,62 137 63,43 <,0001
Присутствие 32 15,38 79 36,57  
18-й день Отсутствие 1 0 0 0 0,0004
Отсутствие 176 85,02 153 70,83  
Присутствие 31 14,98 63 29,17  
а Критерий независимости хи-квадрат (точный критерий Фишера при N<5)
7. Ципродекс превосходит Флоксин по снижению уровня грануляции ткани на 11-й и 18-й день.
Грануляция ткани у группы, подвергаемой лечению (MITT)
Лечение
    Ципродекс Флоксин  
    N % N % Р-величинаа
Визит Грануляция ткани          
1-й день Отсутствие 159 76,44 175 81,02 0,3449
Слабая 30 14,42 21 9,72  
Умеренная 15 7,21 16 7,41  
Значительная 4 1,92 4 1,85  
3-й день Пропуск 1 0 0 0 0,3285
  Отсутствие 177 85,51 182 84,26  
Слабая 24 11,59 22 10,19  
Умеренная 6 2,90 10 4,63  
Значительная 0 0,00 2 0,93  
11-й день Пропуск 1 0 0 0 0,0086
Отсутствие 198 95,65 186 86,11  
Слабая 8 3,86 22 10,19  
Умеренная 1 0,48 8 3,70  
18-й день Пропуск 1 0 0 0 0,0383
Отсутствие 203 98,07 192 88,89  
Слабая 3 1,45 21 9,72  
Умеренная 1 0,48 3 1,39  
а Различие в лечении, исходя из анализа LSMEANS (смешанная модель дисперсионного анализа).
8. Ципродекс превосходит Флоксин по снижению объема отореи на 3-й, 11-й и 18-й день.
Объем выделений из уха у группы, подвергаемой лечению (MITT)
Лечение
    Ципродекс Флоксин  
    N % N % Р-величинаа
Визит Объем выделений          
1-й день Скудные 17 8,17 14 6,48 0,3195
Умеренные 104 50,00 99 45,83  
Обильные 87 41,83 103 47,69  
3-й день Пропуск 1 0 0 0 <,0001
Отсутствие выделений 66 31,88 39 18,06  
Скудные 98 47,34 84 38,89  
Умеренные 34 16,43 77 35,65  
Обильные 9 4,35 16 7,41  
11-й день Пропуск 1 0 0 0 <,0001
Отсутствие выделений 175 84,54 136 62,96  
  Скудные 19 9,18 42 19,44  
Умеренные 7 3,38 26 12,04  
Обильные 6 2,90 12 5,56  
18-й день Пропуск 2 0 0 0 0,0003
Отсутствие выделений 175 84,95 153 70,83  
Скудные 14 6,80 21 9,72  
Умеренные 8 3,88 27 12,50  
Обильные 9 4,37 15 6,94  
а Различие в лечении в соответствии с анализом LSMEANS (смешанная модель дисперсионного анализа).
9. Ципродекс превосходит Флоксин по отсутствию окраски выделений и снижению уровня гнойных выделений из уха на 3-й день, и по отсутствию окраски выделений и снижению уровня гнойных выделений из уха на 11-й и 18-й дни.
Цвет/тип выделений у группы, подвергаемой лечению (MITT)
Лечение
    Ципродекс Флоксин  
    N % N % Р-величинаа
Визит Выделения - цвет/тип          
1-й день Отсутствуют 0 0 0 0 b
Серозные 21 60,00 14 40,00 0,2301
Слизистые 100 54,64 83 45,36 0,1417
Гнойные 149 46,71 170 53,29 0,0607
Кровянистые 14 48,28 15 51,72 0,8335
3-й день Отсутствуют 67 63,21 39 36,79 0,0003
Серозные 55 48,67 58 51,33 0,8593
Слизистые 63 43,75 81 56,25 0,2244
Гнойные 36 38,71 57 61,29 0,0461
Кровянистые 1 14,29 6 85,71 0,1244
11-й день Отсутствуют 176 56,23 137 43,77 0,0000
  Серозные 12 34,29 23 65,71 0,0770
Слизистые 7 15,91 37 84,09 0,0000
Гнойные 14 40,00 21 60,00 0,2879
Кровянистые 0 0,00 3 100,00 0,2488
18-й день Отсутствуют 176 53,50 153 46,50 0,0002
Серозные 8 44,44 10 55,56 0,7183
Слизистые 7 18,42 31 81,58 0,0001
Гнойные 18 41,86 25 58,14 0,3510
Кровянистые 0 0,00 2 100,00 0,4992
а Критерий независимости хи-квадрат (точный критерий Фишера при N<5)
b Не вычисляли
Результаты исследования на безопасность:
Безопасность Ципродекса и Флоксина оценивали у 599 детей с острым средним отитом и с введенными тимпаностомическими трубками. Каких-либо серьезных побочных эффектов, ассоциированных с терапией, проводимой во время этого исследования, зарегистрировано не было. Семьдесят восемь пациентов (Ципродекс: 32; Флоксин: 46) выбыли из исследования из-за побочных эффектов, из которых 76 пациентов выбыли по причинам, не связанным с лечением. Все побочные эффекты для всех участников исследования по безопасности были несерьезными, за исключением трех сообщений (абдоминальные боли, пневмония, целлюлит), и варьировались от слабых до умеренных, обычно прекращались с лечением или без лечения, и пациенты, в основном, не прерывали исследование. Некоторые типы ушных и неушных побочных эффектов отмечались у грудных детей, у детей, начавших ходить, и у детей младшего возраста, которым вводили Ципродекс и Флоксин. В этом анализе на побочные эффекты какой-либо тенденции в отношении возрастных категорий внутри групп и между группами, подвергавшимися лечению Ципродексом и Флоксином, не наблюдалось. В испытаниях участвовали только три пациента юношеского возраста, и ни у одного из этих пациентов не наблюдалось побочных эффектов.
Для дополнительной оценки безопасности Ципродекса для детей было проведено аудиометрическое исследование. Какого-либо клинически релевантного или статистически значимого (р=0,3863) отличия в изменении среднего порога восприятия речи (SRT) по сравнению с базовым уровнем для Ципродекса и Флоксина не наблюдалось, а также при введении Ципродекса и Флоксина не наблюдалось какого-либо клинически релевантного понижения слуха по сравнению с базовым уровнем, исходя из оценки таких аудиометрических параметров, как костная и воздушная звукопроводимость.
Ципродекс, вводимый в пораженное ухо два раза в день, является безопасным и хорошо переносится детьми с острым средним отитом и с введенными тимпаностомическими трубками, как было определено, исходя из общей оценки побочных эффектов и оценки аудиометрических параметров.
Заключение о безопасности:
1. Ципродекс, вводимый в пораженное ухо два раза в день, является безопасным и хорошо переносится детьми с острым средним отитом и с введенной тимпаностомической трубкой, как было определено, исходя из общей оценки побочных эффектов и оценки аудиометрических параметров.
2. Все побочные эффекты для всех участников исследования по безопасности были несерьезными, за исключением трех сообщений (абдоминальные боли, пневмония, целлюлит), и варьировались от слабых до умеренных, и обычно они прекращались с лечением или без лечения, и пациенты, в основном, не прерывали исследование.
3. Какого-либо клинически релевантного или статистически значимого различия в изменении среднего порога восприятия речи (SRT) по сравнению с базовым уровнем для Ципродекса и Флоксина не наблюдалось.
4. При введении Ципродекса и Флоксина какого-либо клинически релевантного понижения слуха по сравнению с базовым уровнем не наблюдалось, как было установлено, исходя из оценки таких аудиометрических параметров, как костная и воздушная звукопроводимость.
Настоящее изобретение описано со ссылками не некоторые предпочтительные варианты его осуществления, однако при этом следует отметить, что в него могут быть включены и другие конкретные формы или варианты, не выходящие за рамки существа или объема изобретения. Поэтому описанные выше варианты осуществления изобретения, во всех отношениях, должны рассматриваться как иллюстративный материал, не ограничивающий объема и существа настоящего изобретения, который определен в прилагаемой ниже формуле изобретения, а не в вышеприведенном описании.

Claims (7)

1. Способ лечения инфекций среднего уха у пациента человека, включающий стадии
(i) диагностики у указанного пациента среднего отита и вскрытой барабанной перепонки, по крайней мере, в одном ухе; и
(ii) местного введения в наружный слуховой проход уха пациента водной суспензионной композиции, содержащей
a) 0,01-0,5 мас.% дексаметазонового спирта, имеющего средний размер частиц, исходя из среднего объема, менее чем 3 мкм;
b) 0,1-0,4 мас.% моногидрата гидрохлорида ципрофлоксацина;
c) агент, придающий тоничность, и состоящий в основном из NaCl в количестве, достаточном для придания указанной композиции осмомолярности примерно 250-350 мОсм;
d) 0,1-0,5 мас.% неионогенного полимера;
e) 0,01-0,2 мас.% неионогенного поверхностно-активного вещества; и
f) буфер, в количестве, достаточном для придания указанной композиции рН примерно 3-5,
из расчета введения в ухо пациента трех или четырех капель водной суспензионной композиции два раза в день, где объем каждой капли составляет 30-35 мкл.
2. Способ по п.1, где указанная водная суспензионная композиция содержит 0,1 мас.% дексаметазонового спирта и 0,3 мас.% моногидрата гидрохлорида ципрофлоксацина.
3. Способ по п.1, где указанная водная суспензионная композиция состоит из
a) 0,1 мас.% дексаметазонового спирта, имеющего средний размер частиц, исходя из среднего объема, менее чем 3 мкм;
b) 0,35 мас.% моногидрата гидрохлорида ципрофлоксацина;
c) NaCl в количестве, достаточном для придания указанной композиции осмомолярности примерно 250-350 мОсм;
d) 0,2 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы;
e) 0,05 мас.% тилоксапола;
f) буфер, содержащий ацетат натрия и уксусную кислоту;
g) 0,01 мас.% хлорида бензалкония;
h) 0,01 мас.% динатрийэдетата;
i) 0,6 мас.% борной кислоты,
и где указанная водная композиция имеет рН примерно 4,5.
4. Способ по п.1, где указанный способ дополнительно включает стадию вдавливания козелка для нагнетания водной суспензионной композиции через перфорированную барабанную перепонку и в среднее ухо.
5. Способ по п.1, где указанным средним отитом является острый средний отит.
6. Способ по п.1, где указанным средним отитом является хронический гнойный средний отит.
7. Способ по п.1, где указанную водную суспензионную композицию, содержащую моногидрат гидрохлорида ципрофлоксацина и дексаметазоновый спирт, упаковывают вместе с инструкцией по ее применению, в которой указано, что данная композиция может быть использована для лечения среднего отита у пациентов с перфорированной барабанной перепонкой.
RU2004111984/14A 2001-09-21 2002-09-13 Способ лечения инфекций среднего уха RU2295346C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32395101P 2001-09-21 2001-09-21
US60/323,951 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004111984A RU2004111984A (ru) 2005-02-27
RU2295346C2 true RU2295346C2 (ru) 2007-03-20

Family

ID=23261416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004111984/14A RU2295346C2 (ru) 2001-09-21 2002-09-13 Способ лечения инфекций среднего уха

Country Status (19)

Country Link
US (8) US20030139382A1 (ru)
EP (1) EP1429780B1 (ru)
JP (1) JP2005504804A (ru)
KR (1) KR20040035760A (ru)
CN (1) CN1231218C (ru)
AT (1) ATE313328T1 (ru)
AU (1) AU2002333671B2 (ru)
BR (1) BR0212898A (ru)
CA (1) CA2459930C (ru)
CY (1) CY1104988T1 (ru)
DE (1) DE60208216T2 (ru)
DK (1) DK1429780T3 (ru)
ES (1) ES2250739T3 (ru)
FR (1) FR13C0012I2 (ru)
MX (1) MXPA04002576A (ru)
PL (1) PL212457B1 (ru)
RU (1) RU2295346C2 (ru)
WO (1) WO2003026671A1 (ru)
ZA (1) ZA200401847B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782926C1 (ru) * 2022-03-29 2022-11-07 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Терапевтическая композиция для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04002576A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Alcon Inc Metodo para tratar infecciones del oido medio.
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
UA89793C2 (ru) * 2004-08-13 2010-03-10 Шерінг-Плау Лтд. Фармацевтическая композиция, которая содержит антибиотик, триазол и кортикостероид
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US20070110788A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Hissong James B Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device
US7959943B2 (en) * 2006-05-10 2011-06-14 Medtronics Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear
US7976873B2 (en) 2006-05-10 2011-07-12 Medtronic Xomed, Inc. Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions
US20070264296A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Myntti Matthew F Biofilm extracellular polysachharide solvating system
US7993675B2 (en) 2006-05-10 2011-08-09 Medtronic Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages
US20080139545A1 (en) * 2006-05-22 2008-06-12 Won-Taek Choe Formulation to treat ear infection
WO2008085913A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections
US8088095B2 (en) * 2007-02-08 2012-01-03 Medtronic Xomed, Inc. Polymeric sealant for medical use
US20090263345A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-22 Foresight Biotherapeutics, Inc. Otic compositions for the treatment of infections of the internal and external ear in mammals
RU2469726C2 (ru) 2008-05-14 2012-12-20 Отономи, Инк. Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней
CA2727432C (en) 2008-06-12 2016-10-11 Medtronic Xomed, Inc. Method for treating chronic wounds with an extracellular polymeric substance solvating system
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
KR101367479B1 (ko) * 2008-07-21 2014-03-14 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법
WO2010042427A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Microbial Defense Systems, Llc Antimicrobial composition and methods of making and using same
TW201023912A (en) * 2008-12-05 2010-07-01 Alcon Res Ltd Pharmaceutical suspension
EP2403342A4 (en) * 2009-03-03 2013-06-05 Alcon Res Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR IL-ADMINISTRATION OF TYROSINE KINASE RECEPTOR INHIBITING COMPOUNDS (RTKI)
WO2010101989A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
EP2440165A4 (en) * 2009-06-08 2014-01-22 Otic Pharma Ltd FOAM FORMULATIONS FOR THE EAR
EP3508197A1 (en) * 2009-10-21 2019-07-10 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
JP6463629B2 (ja) 2011-05-10 2019-02-06 ネクスト サイエンス アイピー ホールディングス ピーティワイ エルティーディ 抗菌性固体およびその製造方法
CN105025881A (zh) * 2012-12-26 2015-11-04 奥蒂科制药有限公司 可发泡耳用药物组合物
CA2921816A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Otonomy, Inc. Treatment of pediatric otic disorders
US20150119371A1 (en) * 2013-10-30 2015-04-30 Micro Labs Limited Topical pharmaceutical compositions of antibiotics and steroidal anti inflammatory agents
EP3164115A4 (en) * 2014-07-03 2017-05-17 Otonomy, Inc. Sterilization of ciprofloxacin composition
US9393243B1 (en) * 2015-07-14 2016-07-19 Nilesh Parikh Topical Ciprofloxacin compositions
EP3512513A4 (en) 2016-09-16 2020-04-15 Otonomy, Inc. GEL FORMULA FOR THE EAR FOR TREATING OTITIS EXTERNA
IT201900005280A1 (it) * 2019-04-05 2020-10-05 Ntc S R L Composizione otologica

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134718A (en) * 1963-12-12 1964-05-26 Schering Corp Pregna-1,4-dienes and compositions containing same
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US5223493A (en) * 1984-12-28 1993-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
DE3704907A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
AU4201189A (en) * 1988-08-26 1990-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use
ES2111083T3 (es) * 1991-09-17 1998-03-01 Alcon Lab Inc Composiciones que contienen antibioticos de quinolona y poli(sulfonato de estireno).
ES2065846B1 (es) 1993-04-20 1995-10-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de un agente antiinflamatorio esteroidico o no esteroidico y un antibiotico pertenciente al grupo de los inhibidores de la adn girasa para su utilizacion topica oftalmica.
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
ES2078175B1 (es) 1993-12-31 1996-10-16 Cusi Lab Formulacion farmaceutica conteniendo clobetasona y tobramicina y sus aplicaciones.
ES2079320B1 (es) * 1994-05-17 1996-10-16 Cusi Lab Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones.
AU708540B2 (en) 1995-06-06 1999-08-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-irritation, nonsensitizing, non-ototoxic otic anti-bacterial compositions
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
DE19524691A1 (de) * 1995-07-06 1997-01-09 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Innenohr und Labyrinth-Symptomen
KR100508227B1 (ko) 1997-03-14 2006-03-23 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액
US6395746B1 (en) * 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
AR020660A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
WO2000018404A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
AR020661A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
DK1214056T3 (da) * 1999-09-24 2004-02-09 Alcon Inc Topiske suspensionsformuleringer indeholdende ciprofloxacin og dexamethason
MXPA04002576A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Alcon Inc Metodo para tratar infecciones del oido medio.

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
формула, описание. *
формула, описание. Пропедевтика внутренних болезней. / Под ред. В.Х. ВАСИЛЕНКО и др. - М.: Медицина, 1974, с.66. Tan С.Т. et al. Modulation of middle ear epithelial function by steroids: clinical relevance. Acta Otolaryngol. 1997 Mar; 117(2):284-8, реферат. *
формула, реферат, описание. *
формула. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782926C1 (ru) * 2022-03-29 2022-11-07 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Терапевтическая композиция для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки

Also Published As

Publication number Publication date
PL212457B1 (pl) 2012-10-31
ES2250739T3 (es) 2006-04-16
US20160361324A1 (en) 2016-12-15
CA2459930C (en) 2009-11-10
US20150374716A1 (en) 2015-12-31
DE60208216T2 (de) 2006-06-29
US9345714B2 (en) 2016-05-24
AU2002333671B2 (en) 2006-07-20
US20140363511A1 (en) 2014-12-11
US20030139382A1 (en) 2003-07-24
FR13C0012I2 (fr) 2014-02-14
PL369205A1 (en) 2005-04-18
CN1231218C (zh) 2005-12-14
US9402805B1 (en) 2016-08-02
ATE313328T1 (de) 2006-01-15
KR20040035760A (ko) 2004-04-29
RU2004111984A (ru) 2005-02-27
US20160243029A1 (en) 2016-08-25
EP1429780A1 (en) 2004-06-23
US20080214513A1 (en) 2008-09-04
US9149486B2 (en) 2015-10-06
DE60208216D1 (de) 2006-01-26
JP2005504804A (ja) 2005-02-17
EP1429780B1 (en) 2005-12-21
CN1555267A (zh) 2004-12-15
FR13C0012I1 (ru) 2013-04-05
WO2003026671A1 (en) 2003-04-03
DK1429780T3 (da) 2006-02-13
BR0212898A (pt) 2004-10-13
US20050059674A1 (en) 2005-03-17
US20090156566A1 (en) 2009-06-18
ZA200401847B (en) 2005-05-25
CY1104988T1 (el) 2009-11-04
MXPA04002576A (es) 2004-06-18
US8846650B2 (en) 2014-09-30
CA2459930A1 (en) 2003-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2295346C2 (ru) Способ лечения инфекций среднего уха
AU2002333671A1 (en) Method of treating middle ear infections
KR100889170B1 (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
US5965549A (en) Ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
US8932610B2 (en) Aqueous clear solutions of fluocinolone acetonide for treatment of otic inflammation
WO2013078998A1 (en) Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine
BRPI0900723A2 (pt) suspensão oftálmica para uso ocular
AU2014403039A1 (en) Liquid formulation compositions, medicament delivery devices, and methods of preparation and use thereof
JP2019123714A (ja) 点眼剤
WO2023224045A1 (ja) 外耳炎及び／又は中耳炎の予防及び／又は治療用耳科用液
Slattery et al. Otic preparations
MANDELL Acute otitis media

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20200313

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20201020

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20201126

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20201229