IT201900005280A1 - Composizione otologica - Google Patents

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Federico Bertocchi
Marino Carnovali
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
“Composizione otologica”
La presente invenzione si riferisce a una composizione otologica in soluzione.
L'otite media è un gruppo di infiammazioni o di infezioni dell'orecchio medio, cavità anatomica posta internamente al condotto uditivo esterno, tra la membrana timpanica e l'orecchio interno.
L'otite media acuta (AOM; acute otitis media) è un tipo di otite media comune nei lattanti e nei bambini piccoli. Nei primi tre anni di vita quasi tutti i bambini sperimentano almeno un episodio di AOM, e circa il 50% dei bambini è soggetto a episodi di AOM “ricorrenti” (almeno quattro episodi di AOM in un anno, oppure almeno tre episodi di AOM in sei mesi) [Teele DW, et Al. J Infect Dis 1989].
L'AOM è una malattia batterica causata da Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae non modificabile (nt), Moraxella catarrhalis e Streptococcus pyogenes [Ngo CC, et Al. PLoS One 2016].
La membrana timpanica rimane intatta nella maggior parte degli episodi di AOM, sebbene la membrana in questi casi diventi gonfia e iperemica. Ciononostante, in una parte minoritaria di episodi di AOM, la membrana timpanica subisce una perforazione spontanea (STMP; spontaneous tympanic membrane perforation). La STMP è causata da un accumulo di pus nella cavità (chiusa) dell'orecchio medio, laddove tale accumulo esercita una pressione crescente sui vasi sanguigni della membrana timpanica, fino a provocare una perforazione di quest’ultima [Berger G. J Laryngol Otol 1989].
L’integrità della membrana timpanica è ripristinata spontaneamente dopo pochi giorni dalla perforazione, per cui l’STMP è in passato stata considerata una complicazione lieve dell’otite media acuta. Tuttavia, più recentemente, l'STMP è stata riclassificata come complicazione grave, per la quale è opportuno assumere antibiotici sistemici in modo da prevenire ulteriori problemi clinici [Marchisio P. et Al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010].
Pertanto, attualmente, l’AOM e l’AOM con STMP sono fronteggiate con cure antibiotiche, oppure con cure antibiotiche e antinfiammatorie, talvolta in associazione con sostanze antidolorifiche.
Esiste già sul mercato un farmaco denominato Cilodex® che associa l’antinfiammatorio steroideo desametasone con l’antibiotico ciprofloxacina in un’unica sospensione per uso topico otologico. Il Cilodex® è indicato nel trattamento di infezioni acute dell’orecchio medio (otite media) in pazienti con cateteri di drenaggio otologici (cateteri per timpanostomia o “Grommets”) oppure per il trattamento di un'infezione dell'orecchio esterno (otite acuta esterna).
Sul mercato esiste anche un’ulteriore sospensione farmacologica denominata Tobradex® che contiene desametasone micronizzato e tobramicina. Il Tobradex® è indicato nel trattamento delle infiammazioni del condotto uditivo esterno e dell'orecchio medio quando si ritiene necessario l'impiego di un corticosteroide, in presenza di infezione causata da batteri sensibili alla tobramicina, o quando esista rischio di infezione.
Vi è tuttavia da segnalare che entrambi i prodotti noti (Cilodex® e Tobradex®) soffrono di alcuni inconvenienti. In particolare, al fine di preservare la stabilità – e quindi l’efficacia - delle sospensioni Cilodex® e Tobradex® nel tempo, tali sospensioni devono essere conservate con stringenti limitazioni di temperatura: per il Tobradex® le temperature di conservazione non devono essere inferiori alla temperatura di congelamento della sospensione, e non possono essere superiori a 25°C. Per il Cilodex® il prodotto va conservato a temperature superiori rispetto alla temperatura di congelamento della sospensione.
Ne consegue che i prodotti Cilodex® e Tobradex® risultano degradati, alterati oppure inefficaci quando esposti a temperature troppo fredde oppure troppo calde (solo Tobradex®). Esiste, pertanto, il problema che la distribuzione di tali prodotti in specifiche zone climatiche (ad esempio con climi rigidi, oppure nella zona IVa o IVb secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità) è soggetta a forti restrizioni, in assenza di un attento controllo sulle temperature di stoccaggio.
È quindi sentita la necessità di poter disporre di una composizione antibiotica e anti-infiammatoria di migliorata stabilità alla temperatura, al fine di consentirne una maggiore efficacia ed una più ampia distribuzione in zone climatiche ad oggi difficilmente raggiungibili dalle sospensioni note.
La Richiedente, dopo una lunga e intensa attività di ricerca e sviluppo, ha messo a punto una composizione otologica, preferibilmente una soluzione otologica, in grado di fornire un’adeguata risposta ai limiti, agli inconvenienti e ai problemi esistenti.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione otologica in soluzione avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forme preferite della presente invenzione saranno riportate nella descrizione dettagliata che segue a livello esemplificativo e, pertanto, non limitativo della portata della presente invenzione, con riferimento alle tavole allegate che mostrano:
- la Figura 1 riporta la formula di struttura della levofloxacina;
- la Figura 2 riporta la formula di struttura del desametasone disodio fosfato.
La composizione oggetto della presente invenzione è per uso in un metodo per il trattamento di infezioni batteriche otologiche.
Preferibilmente, la composizione oggetto della presente invenzione è per uso in un metodo per il trattamento di infezioni batteriche otologiche in soggetti in età pediatrica.
Ancora più preferibilmente, la composizione oggetto della presente invenzione è per uso in un metodo per il trattamento di otite media acuta, o per il trattamento di un’otite media e/o interna, preferibilmente in soggetti con una perforazione spontanea della membrana timpanica, più preferibilmente in sostituzione di un analogo trattamento sistemico per via orale.
Secondo una forma di realizzazione ancora più preferita, la composizione oggetto della presente invenzione è per uso topico otologico.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione otologica in soluzione comprendente (i) una miscela in soluzione e, opzionalmente, (ii) uno o più additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico.
La miscela in soluzione (i) comprende o, alternativamente, consiste di un (i.a) antibiotico avente una ridotta resistenza batterica in combinazione o associazione con un (i.b) antinfiammatorio scelto tra i corticosteroidi.
L’antibiotico (i.a) avente una ridotta resistenza batterica è scelto tra gli antibiotici appartenenti alla famiglia degli antibiotici chinolonici, in particolare fluorochinolonici quale la levofloxacina.
L’antinfiammatorio (i.b) è scelto tra i composti appartenenti alla famiglia dei corticosteroidi. Detta famiglia comprende composti appartenenti al gruppo dei composti del desametasone.
La Richiedente ha trovato utile mettere a punto una composizione sotto forma di gocce auricolari che associa due componenti attivi, nel campo dei trattamenti per uso per prevenire, ridurre o eliminare le infezioni batteriche. Nella miscela contenuta nella composizione uno dei due componenti attivi è un antibiotico, come la levofloxacina, che ha avuto un’inferiore dispersione ambientale negli anni passati (ridotta induzione di resistenza batterica) rispetto ad altri antibiotici quali la tobramicina.
La levofloxacina è da ritenersi uno degli antibiotici con inferiore resistenza batterica. La molecola di levofloxacina mostra uno dei minori livelli di resistenza antibiotica.
La levofloxacina (numero CAS: 100986-85-4) è un agente antibatterico sintetico di fluorochinolone di terza generazione che inibisce l'attività di superavvolgimento della DNA girasi batterica, bloccando la replicazione del DNA. È l'isomero (L) dell'ofloxacina. La levofloxacina si presenta come un leggero cristallo bianco-giallastro-giallo-bianco o polvere cristallina. È scarsamente solubile in acqua e ha un peso molecolare di 361,4 g/mol.
La levofloxacina, la cui formula è rappresentata in Figura 1, è più solubile in acqua rispetto a ofloxacina, norfloxacina o ciprofloxacina a pH neutro (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). Ciononostante, è stato documentato che la solubilità in acqua della levofloxacina è pari all'1,85% dopo 13 settimane di miscelazione (Robertson et al., 2005).
Il desametasone è una molecola appartenente alla categoria antinfiammatori steroidei, che può esistere in forma lipofila insolubile, o solubile, come estere fosfato, pro-farmaco del desametasone stesso. Nella presente composizione e miscela, ad esempio in gocce otologiche, viene utilizzato il desametasone come l’estere fosfato, come il sodio estere fosfato o il disodio estere fosfato [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,11,12,14,15,16-ottaidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-2-ossoetil] fosfato. La formula strutturale del desametasone sodio fosfato è mostrata in Figura 2.
La composizione della presente invenzione comprende, oltre alla levofloxacina e al desametasone, anche un conservate scelto tra le comuni classi o in uso, in particolare i sali di ammonio quaternari il cui preferito e più largamente usato è il benzalconio cloruro e un sistema tampone come tamponi fosfato, citrato, borato o combinazione degli stessi, in grado di stabilizzare il valore di pH della composizione a un valore attorno al pH neutro 7, compreso da 5,5 a 8, preferibilmente compreso da 6,7 a 7,8, ancora più preferibilmente compreso da 7,0 a 7,4, essendo ad esempio di 6,8; 6,9; 7,0; 7,1; 7,2; 7,3; 7,4.
Si precisa che i valori di pH specificati in questa descrizione sono da intendersi con una tolleranza (±) – rispetto al valore di pH specificato - di circa 0,05, preferibilmente con una tolleranza (±) di circa 0,03, più preferibilmente con una tolleranza (±) di circa 0,02, ancora più preferibilmente con una tolleranza (±) di circa 0,01.
Preferibilmente, la presente miscela è in soluzione acquosa. Più preferibilmente l’acqua impiegata in tale miscela è acqua distillata oppure acqua per iniettabili. Benché dalla tecnica anteriore (Robertson et al., 2005) fosse noto che la levofloxacina possiede una solubilità in acqua inferiore al 2% nonostante tempi di dissoluzione estremamente lunghi, la Richiedente ha sorprendentemente scoperto che un’opportuna selezione del pH della composizione consente di ottenere una serie di effetti tecnici estremamente vantaggiosi.
Innanzitutto, la composizione contiene una quantità di levofloxacina disciolta compresa da 100 mg/ml a 280 mg/ml al valore di pH compreso da 5,5 a 8,0 (preferibilmente compreso da 6,7 a 7,8, più preferibilmente compreso da 7,0 a 7,4), ad una temperatura di 25°C e a pressione atmosferica (con il termine “atmosferica” intendendosi una pressione di 1 atm).
Ne consegue che, per la prima volta, nella presente composizione la levofloxacina è disciolta in soluzione (vale a dire che non è dispersa, né sospesa) in una quantità sufficientemente elevata da risultare terapeuticamente efficace.
Analogamente, ad un valore di pH compreso da 5,5 a 8,0 (preferibilmente compreso da 6,7 a 7,8, più preferibilmente compreso da 7,0 a 7,4) è altresì possibile ottenere una altrettanto soddisfacente solubilizzazione del desametasone.
Inoltre, un valore di pH compreso da 5,5 a 8,0 (preferibilmente compreso da 6,7 a 7,8, più preferibilmente compreso da 7,0 a 7,4) permette di ottenere un’ottima stabilità a lungo termine e, cosa non meno importante, un’elevata compatibilità con l’orecchio esterno, oppure con l’orecchio interno, a seconda della zona anatomica di impiego della presente composizione. Il desametasone nella forma di realizzazione estere fosfato è una molecola solubile a determinati valori di pH. D'altra parte, la levofloxacina (illustrata in Figura 1) è in forma zwitterionica, è cioè un sale interno contenente una parte anionica e una parte cationica, con una pKa1: 5.6; pKa2: 7.9, il che significa che le forme anioniche, cationiche, zwitterioniche della molecola coesistono in soluzione. L'equilibrio tra le diverse forme di levofloxacina cambia a seconda del pH della soluzione, che è bene resti tra 5,5 ed 8 per stabilizzare la solubilizzazione di entrambi i principi attivi.
Una forma di realizzazione si riferisce a un metodo di trattamento che prevede la somministrazione di una composizione otologica in soluzione che comprende una miscela in soluzione che comprende o, alternativamente, consiste di levofloxacina o un suo sale o un suo idrato o emidrato come la levofloxacina emidrata, e di desametasone in una forma solubile, disciolto nella soluzione.
Preferibilmente, il desametasone solubile è l’estere fosfato menzionato in precedenza.
La concentrazione della levofloxacina, ad esempio della levofloxacina emidrata, è compresa da 0,05 mg/ml a 10 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 8 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 1 mg/ml a 7,5 mg/ml di composizione liquida, ulteriormente preferibilmente da 3 mg/ml a 6,5 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 5,5 mg/ml, o 6,0 mg/ml.
La concentrazione del desametosone, ad esempio del desametasone sodio fosfato (Figura 2), è compresa da 0,01 mg/ml a 5 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 3 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 0,7 mg/ml a 2 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 0,75 mg/ml, 0,85 mg/ml, 0,95 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,1 mg/ml, 1,2 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,4 mg/ml, 1,5 mg/ml, oppure 2,0 mg/ml.
La composizione otologica comprende inoltre una o più di altre sostanze scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di sodio fosfato, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato bibasico, sodio fosfato bibasico dodecaidrato, sodio citrato, cloruro di sodio, acido borico e/o borati, benzalconio cloruro, sodio ialuronato o acido ialuronico, NaOH 1 N per aggiustare il pH a un valore compreso da 6,7 a 7,8, preferibilmente 7,0 a 7,4, ad esempio 7,2, e acqua (distillata oppure per iniettabili).
Una forma di realizzazione preferita si riferisce a un metodo di trattamento che prevede la somministrazione della composizione come riportata nell’Esempio 1, mostrata in Tabella 1, oppure della composizione come riportata nell’Esempio 2, mostrata in Tabella 3, oppure della composizione come riportata nell’Esempio 3, mostrata in Tabella 4, oppure della composizione come riportata nell’Esempio 4, mostrata in Tabella 5.
ESEMPIO 1
Tabella 1
La composizione dell’Esempio 1 in Tabella 1 è una soluzione verdina trasparente a pH 7,2, e presenta le principali specifiche chimico fisiche riportate in Tabella 2.
Tabella 2
Forma oggetto della presente invenzione un processo di preparazione della presente composizione, preferibilmente in forma farmaceutica in gocce otologiche, mediante metodologie, apparecchiature e strumentazioni note al tecnico del settore delle soluzioni otologiche sterili.
La composizione otologica oggetto della presente invenzione è una composizione sterile.
Il processo di preparazione della composizione della presente invenzione comprende l’aggiunta e dissoluzione dei componenti dell’Esempio 1 in acqua per iniettabili in un'area a contaminazione ridotta e controllata.
La suddetta fase di dissoluzione viene seguita da una fase di filtrazione asettica utilizzando un filtro sterilizzante avente una porosità di circa 0,2 μm in grado di trattenere tutti i microorganismi.
La suddetta fase di filtrazione viene seguita da una fase di riempimento/sigillatura della composizione sotto forma di soluzione sterile in contenitori otologici (in particolare: contenitori per colliri) pre-sterilizzati; detti contenitori essendo muniti di un dispositivo contagocce e un dispositivo di chiusura tappo. La fase di riempimento/sigillatura viene condotta in condizioni di contaminazione quasi assente, cosiddetta area di classe A.
La composizione sotto forma di soluzione viene filtrata sterilmente e confezionata in un contenitore (primario) plastico in polietilene opaco, essendo la levofloxacina fotosensibile. Detto contenitore è munito di un contagocce che eroga 30 microlitri (0,03 ml) a goccia. Il contenitore primario della soluzione collirio è una bottiglia di plastica opaca alla luce, convenientemente in polietilene a bassa densità (LDPE) che contiene 50 microlitri di soluzione, munita di un contagocce opaco in LDPE e un tappo a vite in polietilene ad alta densità (HDPE).
Nei seguenti Esempio 2 (Tabella 3), Esempio 3 (Tabella 4) e Esempio 4 (Tabella 5) sono descritte altre forme di realizzazione della composizione della presente invenzione.
ESEMPIO 2 FORMULA MULTIDOSE SENZA CONSERVANTE
5 ml (da 3 a 10 ml) di soluzione aventi la seguente composizione:
Tabella 3
Componenti Quantità (mg/ml) Funzione
ESEMPIO 3 FORMULA MONODOSE SENZA CONSERVANTE
Un volume di 0,4 ml (da 0,1 a 1 ml) di soluzione avente la seguente composizione:
Tabella 4
ESEMPIO 4 FORMULA VISCOSIZZATA, PER UNA MIGLIORE BIOADESIONE:
Tabella 5
ESEMPIO 5 TEST DI STABILITÀ ACCELERATA E INTERMEDIA Le soluzioni degli Esempi 1-4 della presente invenzione sono state tutte testate, con esiti tra loro corrispondenti. Tuttavia, per semplicità, riportiamo solo uno studio effettuato con la soluzione dell’Esempio 1.
I lotti prodotti sono stati sottoposti a uno studio di stabilità accelerata e in condizioni climatiche tropicali, la più severa delle quali è la zona IVb.
Le zone di stabilità climatica per i farmaci, le condizioni di test a lungo termine e le condizioni di test accelerate e intermedie identificate dalla linea guida armonizzata della International Harmonoisation testing ICH Q1A e Q1F sono rispettivamente riportate nelle seguenti tabelle 6, 7, 8.
Tabella 6: Zone di stabilità ICH
Tabella 7: Condizioni di test a lungo termine
Tabella 8: Condizioni di test accelerate e intermedie
In precedenza si sono riportate le condizioni di test a lungo termine (Tabella 7) e le condizioni di test accelerate e intermedie (Tabella 8), in quanto le stabilità accelerate ed intermedie sono solitamente predittive e prodromiche di quelle a lungo termine.
Nella seguente Tabella 9 sono invece riportate le specifiche di prodotto proposte al momento della preparazione della composizione (Specifiche di rilascio) e al termine di validità (Specifiche di Shelf-life).
Tabella 9: Specifiche di prodotto proposte
La soluzione di cui all’esempio 1 è stata sottoposta ad un test di stabilità accelerata nelle seguenti condizioni:
30°C ± 2°C / 75% ± 5% RH per il test di stabilità a lungo termine, i cui risultati sono riportati in Tabella 10;
40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH per il test di stabilità accelerato, i cui risultati sono riportati in Tabella 11.
Sono inoltre stati condotti dei test relativi a cicli di congelamento-scongelamento (Tabella 12; 3 cicli di 48 ore tra – 20°C e 25 °C) e all’escursione termica (Tabella 13; 3 cicli di 48 ore tra – 20°C e 40 °C).
Tabella 10: 30°C ± 2°C / 75% ± 5% RH; lungo termine
* = Inferiore al limite di quantificazione
Tabella 11: 40°C±2°C/75%±5% RH; accelerato (specifiche di rilascio identiche a quelle riportate in Tabella 10).
Tabella 12: risultati relativi al ciclo di congelamentoscongelamento
Tabella 13: risultati relativi all’escursione termica
Lo studio è stato condotto e terminato con successo. Lo studio ha sorprendentemente dimostrato che la composizione in soluzione riportata nell’Esempio 1 mostra una stabilità marcatamente migliore rispetto alle sospensioni della tecnica nota (Cilodex® e Tobradex®). Infatti, la composizione oggetto della presente invenzione possiede la capacità di non deteriorarsi sebbene conservata a temperature superiori a temperatura ambiente (a 30°C come da Tabella 10, oppure a 40°C come da Tabella 11) per diversi mesi, e a temperature inferiori alla temperatura di congelamento (Tabella 12), anche a seguito di ripetuti cicli di congelamento e scongelamento.
A tal proposito, ma senza voler fornire alcuna spiegazione scientifica del fenomeno, si ritiene che tale maggiore stabilità sia possibile grazie alla dissoluzione (e non alla dispersione o sospensione) dei due principi attivi desametasone e levofloxacina nella composizione.
Ne consegue che, secondo un aspetto vantaggioso della presente composizione, tale composizione è anche priva di sostanze tensioattive e sospendenti.
Ne consegue ulteriormente che possibili raffreddamenti/congelamenti e successivi riscaldamenti della presente composizione potrebbero dar luogo a fenomeni di precipitazione e ridissoluzione dei principi attivi contenuti, ma non provocano alterazioni irreversibili e distruttive della composizione, in grado di alterarne l’efficacia.
Un altro aspetto altamente vantaggioso di una composizione otologica in soluzione comprendente la miscela in soluzione, in luogo delle sospensioni secondo la tecnica nota, è di poter trattare otiti con STMP con un preparato che non comporta né la presenza, né pertanto il deposito, di residui solidi.
Infatti, attualmente, il trattamento delle otiti interne, che sono inaccessibili dall’esterno, è gestito solo con somministrazione sistemica per via orale di dosaggi molto elevati di antibiotico, dosaggi che sono molto superiori rispetto al quantitativo di antibiotico impiegato in gocce otologiche per uso locale.
La presente composizione comprendente la miscela in soluzione apre pertanto una nuova opportunità di trattamento delle otiti interne per via topica locale, grazie al possibile transito della miscela in soluzione attraverso la membrana timpanica (con o senza STMP), lasciando addirittura intravedere la possibilità di un trattamento topico esclusivo in sostituzione dei trattamenti sistemici attualmente somministrati.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione otologica in soluzione comprendente una miscela in soluzione che comprende o, alternativamente, consiste di un antibiotico, una levofloxacina o un suo sale o un suo idrato o un suo emidrato e un corticosteroide, un desametasone disciolto nella soluzione, e opzionalmente uno o più additivi ed eccipienti di grado farmaceutico; in cui detta composizione ha un valore di pH compreso da 5,5 a 8,0; detta composizione essendo per uso in un metodo per il trattamento di infezioni batteriche otologiche.
  2. 2. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui la composizione contiene una quantità di levofloxacina disciolta compresa da 100 mg/ml a 280 mg/ml al valore di pH compreso da 5,5 a 8,0, ad una temperatura di 25°C e a pressione atmosferica.
  3. 3. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto valore di pH è compreso da 6,7 a 7,8, preferibilmente compreso da 7,0 a 7,4, ancora più preferibilmente essendo di 7,2.
  4. 4. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il desametasone disciolto è desametasone estere fosfato.
  5. 5. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta levofloxacina o un suo sale o un suo emidrato o un suo idrato è presente in detta composizione in soluzione in una concentrazione compresa da 0,05 mg/ml a 10 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 8 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 1 mg/ml a 7,5 mg/ml di composizione liquida, ulteriormente preferibilmente da 3 mg/ml a 6,5 mg/ml di composizione liquida.
  6. 6. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto desametasone è presente in detta composizione in soluzione in una concentrazione compresa da 0,01 mg/ml a 5 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 3 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 0,7 mg/ml a 2 mg/ml di composizione liquida.
  7. 7. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela è in soluzione acquosa.
  8. 8. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione è per uso in un metodo per il trattamento di infezioni batteriche otologiche in soggetti in età pediatrica.
  9. 9. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione è per uso in un metodo per il trattamento di otite media acuta o per il trattamento di otite interna, preferibilmente in soggetti con una perforazione spontanea della membrana timpanica, più preferibilmente in sostituzione del trattamento sistemico per via orale.
  10. 10. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata per il fatto di essere una composizione per uso topico otologico.
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