ES2307754T3 - Composicion farmaceutica a base de azalidos para aplicacion local en oftalmologia. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica de tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación local, caracterizada porque se presenta en forma de un colirio que contiene como agente terapéuticamente activo un compuesto antibiótico de la clase de los macrólidos elegido en particular entre los azálidos, en disolución en un vehículo oleoso esencialmente constituido por triglicéridos de ácidos grasos.
Description
Composición farmacéutica a base de azálidos para
aplicación local en oftalmología.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de
infecciones oculares que es conveniente para ser utilizada en
aplicación local en el ojo. Como principio activo esencial,
contiene un agente antibiótico de la familia de los macrólidos
elegido entre los azálidos, que propone presentar en forma
farmacéutica de colirio, distribuible gota a gota.
Los macrólidos son conocidos desde hace mucho
tiempo por tratarse de antibióticos particularmente eficaces,
incluso contra las infecciones oculares. Se trata de compuestos de
origen natural o más o menos sintético, cuya fórmula contiene un
heterociclo que integra una función lactona, generalmente asociada a
grupos sacarídicos.
El ejemplo básico de los macrólidos es la
eritromicina, en la que el heterociclo con función lactona de la
molécula tiene ya 14 eslabones. La eficacia antibiótica ha sido
verificada no solamente para la eritromicina en sí, sino también
para numerosos compuestos que se derivan de su estructura por
sustituyentes diversos en el ciclo principal. Se puede citar en
este aspecto la claritromicina, la roxitromicina, la diritromicina,
para los ciclos de 14 eslabones, pero también los compuestos tales
como la espiramicina o la josamicina en los que la ciclación que
une dos sustituyentes conduce a un ciclo lactona de 16
eslabones.
Los azálidos representan un grupo más reciente
en la clase de los macrólidos. Se derivan de la estructura básica
de la eritromicina mediante inserción de un átomo de nitrógeno
intracíclico en el ciclo de función lactona. El guía de esta
subclase de macrólidos antibióticos es la acitromicina, que
corresponde a la
N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidro-eritromicina.
En este compuesto, no estando los grupos hidroxilo de las
posiciones 11 y 12 de la eritromicina sustituidos, el ciclo con
función lactona se convierte en 15 eslabones. Es particularmente
común en forma de dihidrato, lo que sin embargo no tiene nada
limitativo, pudiendo estar el compuesto, de manera habitual, en
forma de cualquier sal biológicamente compatible, tal como en el
caso por otra parte, de los otros compuestos de la clase.
El documento
GB-A-1.152.644 describe unas
composiciones de eritromicina en un vehículo oleoso. Uno de los
vehículos citados esta constituido especialmente por triglicéridos
de ácidos grasos. Estas composiciones se destinan al tratamiento de
las inflamaciones de la glándula mamaria en los bovinos, mediante
inyección por vía parenteral.
Como para todos los compuestos útiles en
oftalmología, la industria farmacéutica ha trabajado para permitir
utilizar los macrólidos en aplicación local en lugar de
administración por vía general, y tratándose de una aplicación en
el ojo, la forma de colirio acude enseguida a la mente. Pero las
pruebas en ese sentido han tropezado con las dificultades que la
presente invención tiene como objetivo resolver. Se podrá hacer
referencia en particular al documento de la técnica anterior
constituido por la solicitud de patente internacional WO 00/57866
(Insite Vision). Este documento recuerda conocimientos generales
sobre las propiedades de las mucosas, las enfermedades y agentes
patógenos de la competencia de un tratamiento oftálmico y las
condiciones de administración de los antibióticos, y detalla
diferentes fórmulas de macrólidos, interesándose principalmente por
la acitromicina y sus condiciones de uso. Preocupándose por el
tratamiento de las enfermedades oculares mediante aplicación local
de un azálido, sus inventores no supieron hacer otra cosa para ello
que proponer presentar el azálido en cuestión en forma de una
suspensión en agua adicionada con un polímero de puesta en
suspensión. A la misma crítica se enfrentan las composiciones en
forma de suspensiones de acitromicina que se describen en la
solicitud de patente europea EP 0925789 (Pfizer).
La presente invención permite evitar los
inconvenientes resultantes, especialmente desde el punto de vista
de los riesgos de irritación de las mucosas del ojo y de la córnea.
Asimismo, tiene como objetivo, de manera más general, mejorar las
condiciones de aplicación de la actividad de los compuestos
antibióticos de la familia de los macrólidos en sus aplicaciones en
oftalmología. Figura pues entre sus propósitos, facilitar la
penetración del agente activo en la córnea y los tejidos
conjuntivos del ojo, mejorar su retención y el tiempo de remanencia,
asegurarse de que a la concentración necesaria en función de la
dosis activa a administrar en cada instilación el producto no
conlleve ninguna irritación ocular, reducir el número de
instilaciones diarias y la duración del tratamiento, y de una
manera general, satisfacer mejor las diferentes exigencias de la
práctica médica, incluyendo la conservación de las ventajas de la
administración local. Desde este punto de vista, la invención tiene
igualmente por objetivo en particular asegurar una buena comodidad
de tratamiento, facilitar la administración de la composición y
evitar cualquier trastorno de la visión que podría aparecer a
consecuencia de una aplicación por vía tópica. La invención tiene
también el objetivo de mejorar las condiciones de fabricación
industrial de los medicamentos, en particular en lo que se refiere
a los costes, así como a la duración de la conservación del producto
hasta su uso.
Teniendo en cuenta estos objetivos y otros que
podrán comprenderse mejor a partir de la presente descripción, la
invención propone una composición farmacéutica que conviene para el
tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación local,
según la reivindicación 1.
Se aplica de una forma especialmente ventajosa a
los azálidos, y más particularmente a la acitromicina. Este último
compuesto parece actualmente el mejor desde la óptica de la
invención. En consecuencia, todas las particularidades de la
invención precisadas a continuación lo serán, salvo indicación
contraria, admitiendo que el principio activo al que mejor
convienen desde el punto de vista industrial es la acitromicina,
llegado el caso, como compuesto tipo de la clase de los
azálidos.
El recurso a un vehículo oleoso en lugar de a un
medio acuoso, tal como se ha propuesto hasta ahora, permite
asegurar una disolución completa del principio activo en
concentraciones útiles. Se obtiene un líquido que es una verdadera
disolución, considerada en lo que la distingue de una suspensión,
tan finas como puedan ser las partículas en suspensión, aunque la
disolución puede presentar viscosidades muy variables. Además,
cualquiera que sea la técnica entre las que han podido ser
previstas para poner en disolución los macrólidos en diversos
medios, se enfrenta, especialmente en el caso de los azálidos, a
problemas de inestabilidad de la disolución que se concibe
fácilmente que son particularmente cruciales para composiciones
destinadas a ser utilizadas en aplicación local en el ojo y que
representan también un freno a una industrialización en buenas
condiciones.
Una de las principales ventajas de disponer de
una verdadera disolución reside en el hecho de que el principio
activo se aplica entonces de forma homogénea sobre toda la
superficie del ojo, mientras que en el caso de una suspensión, el
contacto de las partículas de compuesto activo sobre el ojo es
irregular. Además, los azálidos son casi insolubles en agua, así
como en las lágrimas, y sus partículas sólidas son por lo tanto
fácilmente eliminadas del ojo por las lágrimas, de lo que se
desprende un tiempo de remanencia reducido para las composiciones en
forma de suspensiones acuosas.
En asociación con la solubilización completa del
macrólido en el vehículo según la invención, las propiedades
inherentes al carácter oleoso del vehículo participan igualmente en
el aumento del tiempo de remanencia de la composición en el ojo. En
efecto, se forma una película oleosa sobre la superficie del ojo que
no es tan fácilmente eliminada por las lágrimas como en el caso de
una composición acuosa.
La formulación de la composición según la
invención, en forma de un colirio oleoso presenta igualmente otras
ventajas. En particular, casi no provoca ningún trastorno de la
visión, contrariamente a lo que se debería esperar de una
composición que, por otro lado, tiene la ventaja de un tiempo de
remanencia mejorado debido al vehículo oleoso. Ahora bien, se sabe
por ejemplo que otras formas galénicas utilizadas habitualmente para
una aplicación por vía tópica en oftalmología, tales como la pomada
y la crema, conllevan un trastorno de la visión durante un tiempo
relativamente largo tras la administración.
La invención se expresa igualmente en un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que
conviene para la aplicación local en oftalmología según la
reivindicación 8. Este procedimiento se caracteriza porque consiste
en poner el compuesto antibiótico en disolución en un vehículo
oleoso, ventajosamente en ausencia de otros constituyentes, tales
como los que se utilizan en otros contextos para favorecer la puesta
en disolución de un producto, ventajosamente también sin añadir
ningún agente secundario tales como emulsionantes, espesantes o
conservantes diversos.
Según características secundarias de la
invención, la disolución del compuesto activo en el vehículo oleoso
se efectúa a temperatura habitual, lo que en general es preferible,
únicamente para simplificar las condiciones de aplicación del
procedimiento y limitar su coste, o bien con un ligero
calentamiento, especialmente a una temperatura comprendida entre 30
y 90ºC, y preferentemente del orden de 50 a 80ºC, o más
particularmente próxima a 70ºC, especialmente en el caso en el que
el compuesto activo es la acitromicina. En efecto, los compuestos
activos recomendados según la presente invención se revelan, no
solamente casi insolubles en agua, sino también sensibles al calor,
y es importante operar a una temperatura a la que el principio
activo permanezca estable.
La mayoría de las veces se seleccionará un
vehículo de viscosidad relativamente baja, a fin de poder realizar
igualmente la esterilización de la disolución, en las mismas
condiciones de temperatura, durante una segunda etapa del
procedimiento que consiste en proceder para ello por filtración, y
preferentemente en frío como para la puesta en disolución. Se
observa en este caso uno de los intereses principales de la
invención puesto que, por ejemplo, la disolución puede ser
esterilizada de una manera sencilla y eficaz, mediante una membrana
filtrante que ofrece dimensiones de poros como máximo iguales a 0,2
\mum, y preferiblemente comprendidas entre 0,1 y 0,2 \mum, lo
que no podría ser considerado en el caso de las suspensiones.
Esto es particularmente ventajoso en el presente
caso de las moléculas termosensibles que son los macrólidos, o más
especialmente los azálidos, ya que las composiciones que las
contienen no pueden ser esterilizadas por los medios habituales que
recurren a un calentamiento a temperaturas elevadas, como por
autoclave. Asimismo, la exposición a radiaciones gamma, otro método
utilizado habitualmente para la esterilización de composiciones que
contienen ciertos antibióticos, causa la degradación de los
macrólidos, y por tanto, es preferible evitarla.
De una manera general, la concentración del
agente activo en el vehículo oleoso puede ser muy variable según el
compuesto activo particular, en una escala que oscila del 0,1 al 2%
en peso del peso total. Sin embargo, como se ha podido verificar
muy particularmente en el caso de la acitromicina, la invención
tiene la ventaja de conducir a disoluciones estables a
concentraciones de principio activo relativamente elevadas, lo que
lleva a preferir, por cuestiones de eficacia del tratamiento,
concentraciones comprendidas entre el 0,7 y el 2%, en particular del
orden del 1 al 1,5% en peso del peso total.
En el ámbito de los modos de aplicación
preferidos de la invención, el vehículo oleoso utilizado como
excipiente disolvente del compuesto activo antibiótico responde
además a una o varias de las características secundarias que se
mencionan a continuación, las cuales pueden ser ventajosamente
aplicadas simultáneamente o en cualquier combinación técnicamente
operante.
Es así como se ha optado preferentemente por el
vehículo oleoso, por tratarse de un aceite graso de origen vegetal,
pero refinado y/o hidrogenado, y que presenta una viscosidad a
temperatura habitual inferior a 100 mPa.s (es decir, 100 cP). En
este aspecto, se satisfacen no solamente condiciones apropiadas para
colirios, en lo referente a la comodidad de distribución gota a
gota, sino también condiciones de fabricación industrial
particularmente ventajosas.
Además, es deseable que la viscosidad de la
composición final sea de al menos 10 mPa.s a temperatura habitual,
especialmente por cuestiones de remanencia sobre la córnea del ojo.
En la práctica, las viscosidades preferidas están comprendidas
entre 10 y 50 mPa.s, particularmente del orden de 20 a 40 mPa.s, al
menos cuando se pretende simplificar al máximo el procedimiento de
fabricación del medicamento. En efecto, se favorece entonces una
fabricación industrial que pasa por una esterilización efectuada en
frío sobre la disolución del macrólido en el aceite, sin requerir el
menor calentamiento.
Resulta evidente que esto no impide que pueda
ser útil, para casos particulares de aplicación, completar la
composición farmacéutica obtenida añadiéndole un agente espesante
compatible con las condiciones de administración del producto
final. El experto en la materia sabrá para ello, encontrar en la
industria espesantes que utilizará en condiciones estériles con el
fin de aumentar la viscosidad sin destruir la disolución (se pueden
citar, por ejemplo, el ácido cetílico, el ácido esteárico, o sus
derivados). Se obtiene un efecto "retardado" de liberación
progresiva y prolongada del principio activo, modulando así la
viscosidad de la disolución, sin perder de vista no obstante el
hecho de que según la invención, ésta debe poder ser fácilmente
instilada en forma de gotas.
Otras particularidades ventajosas del vehículo
oleoso que conviene para la aplicación de la invención son más bien
de orden químico. Las exigencias correspondientes son
particularmente satisfechas por los aceites grasos habitualmente
denominados triglicéridos de cadena media, o en inglés "medium
chain trigliycerides". Según la norma instaurada por la
farmacopea europea, estos aceites se extraen del coco y están
esencialmente constituidos, al menos en el 95%, por triglicéridos
de ácidos grasos saturados que son el ácido caprílico y el ácido
cáprico. Alternativamente, se denominan por lo tanto compuestos por
triglicéridos caprílico/cáprico, o por caprilato/caprato de
triglicerilo.
La composición así obtenida por disolución del
macrólido en un vehículo constituido por triglicéridos de cadena
media es particularmente apropiada en el tratamiento oftálmico por
aplicación local ya que permite, entre otras cosas, responder a uno
de los objetivos de la invención, es decir, asegurar que la
composición presenta un riesgo de irritación de los tejidos
oculares reducido al mínimo. Por el término irritación, se incluyen
todos los efectos de quemadura temporal, picor o lagrimeo, que
podrían ser causados por el vehículo utilizado en la formulación o
por los compuestos asociados a ésta. Esto tiene aún más importancia
porque la presencia de lágrimas en los ojos, a consecuencia de una
irritación, aumenta la velocidad de eliminación de la composición
antibiótica.
Parece por lo tanto muy ventajoso utilizar en el
ámbito de la invención los triglicéridos de cadena media, que
tienen la particularidad de estar bien definidos químicamente, y no
estar asociados a productos secundarios que podrían causar una
irritación por contacto con el ojo. Además, teniendo en cuenta la
solubilidad de los macrólidos antibióticos utilizados en este
vehículo oleoso, la composición según la invención presenta la
ventaja de no necesitar la adición de aditivos, tales como polímeros
de puesta en suspensión, lo que reduce considerablemente el riesgo
de irritación de los tejidos oculares. Por la misma razón, el
disolvente oleoso constituido por triglicéridos de cadena media es,
según la invención, ampliamente preferible a la lanolina, que se
puede citar igualmente para disolver los macrólidos, pero que tiene
el inconveniente de resultar irritante para el ojo.
En el ámbito de la aplicación de la invención,
resulta ventajosamente de estas características de los triglicéridos
de cadena media un mejor control de la composición de la
formulación, una reducción de los efectos secundarios que podrían
ser originados por los aditivos irritantes, así como un mejor
control de la fabricación industrial del
colirio.
colirio.
De manera más general en el ámbito de la
aplicación de la invención, los vehículos oleosos se eligen entre
los aceites grasos de origen vegetal de los que se dispone
industrialmente y que están esencialmente constituidos,
especialmente por al menos el 80% (y preferentemente el 95% al
menos), de triglicéridos de ácidos grasos. Se trata,
preferiblemente, de compuestos en los cuales las tres funciones
alcohol del glicerol son esterificadas por las funciones ácidas de
ácidos grasos, siendo estos últimos preferentemente ácidos
carboxílicos de hidrocarburos saturados. Además, el vehículo oleoso
utilizado como disolvente del compuesto activo según la invención,
se selecciona ventajosamente para que tales triglicéridos que lo
constituyen esencialmente, se deriven de uno o varios ácidos de
hidrocarburos de peso molecular mediano, que presentan una función
de ácido carboxílico en el extremo de una cadena lineal. La
molécula de ácido es por lo tanto, preferentemente, de longitud
media. Desde este punto de vista, ésta contiene especialmente de 5
a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 8 a 10 átomos de
carbono, lo que es particularmente el caso del ácido caprílico y del
ácido cáprico.
El vehículo oleoso utilizado preferentemente
para la formulación de la invención presenta un índice de
insaturación muy bajo. De forma habitual, el índice de insaturación
de un aceite se puede determinar por la cantidad de halógeno que
los enlaces múltiples pueden enlazar. La cantidad de halógeno
enlazado, expresada en términos de moléculas de yodo por 100 g de
aceite, es conocida como el número de yodo. Así, el vehículo oleoso
según la invención presenta preferentemente un número de yodo
inferior o igual a 1. El vehículo oleoso utilizado preferiblemente
para la formulación de la invención presenta, por otro lado, una
densidad ventajosamente comprendida entre 0,9 y 1, y
preferiblemente próxima a 0,95. Según otras particularidades de la
invención, su índice de refracción está preferentemente comprendido
entre 1 y 2, preferiblemente comprendido entre 1,3 y 1,5,
especialmente del orden de 1,45, y su densidad es ventajosamente
próxima a 1, especialmente comprendida entre 0,9 y 1.
Según un modo de realización preferido de la
invención, el agente terapéutico activo es la acitromicina en una
concentración preferiblemente comprendida entre el 0,7 y el 2% en
peso, y preferiblemente entre el 1 y el 1,5% en peso. El vehículo
oleoso según la invención permite solubilizar perfectamente la
acitromicina en estas concentraciones, lo que es particularmente
ventajoso con respecto a los vehículos acuosos. En efecto, si se
conocen de forma habitual los medios para solubilizar la
acitromicina en composiciones acuosas, por ejemplo en una mezcla de
ácido cítrico/compuesto salino (tal como se ha previsto en la
solicitud de patente europea EP 1.075.837 a nombre de SIFI), se ha
constatado por los presentes inventores que la acitromicina es
relativamente poco estable en este tipo de disoluciones. De forma
completamente ventajosa es, por el contrario, muy estable en las
disoluciones oleosas de origen vegetal según la invención.
Según una formulación particular de la
invención, la composición farmacéutica está preferentemente
destinada a ser presentada en frascos de una sola dosis. Se
entiende como tales, un envase desechable al primer uso, que
contiene la cantidad de producto útil para dos instilaciones, una en
cada ojo. Debido a la estabilidad de las composiciones de la
invención, resulta ventajoso entonces no añadir ningún aditivo a la
disolución, y especialmente ningún conservante.
Sin embargo, según otro modo de realización de
la invención, la composición farmacéutica contiene un agente de
conservación, tal como se ha indicado anteriormente. Esta disolución
se prefiere en general cuando el producto se envasa en frascos de
múltiples dosis. El agente de conservación es preferentemente
fenoxietanol, alcohol feniletílico, clorobutanol, una sal de amonio
cuaternario, o cualquier otro conservante adaptado para un colirio.
En este último caso, durante la preparación de la formulación, los
compuestos de amonio cuaternario, tal como el cloruro de
benzalconio, son preferentemente incorporados en caliente y su
concentración no sobrepasa preferentemente el 0,01% en peso. Los
conservantes del tipo de los parabenos se incorporan de la misma
manera. Se trata especialmente de parahidroxibenzoatos de metilo
y/o de propilo y/o de butilo.
Según un procedimiento de preparación preferido
de la invención, la composición farmacéutica se esteriliza por
filtración, ventajosamente en una membrana de porosidad comprendida
entre 0,1 y 0,2 \mum. Esta operación se puede realizar en frío,
más exactamente a la temperatura habitual, o con un ligero
calentamiento a una temperatura del orden de 30 a 40ºC, o incluso a
una temperatura más elevada, pero inferior a 80ºC, por ejemplo a
una temperatura del orden de 70ºC. Esta última disolución podrá ser
preferida especialmente cuando la disolución del compuesto activo
en el vehículo oleoso se lleve a cabo también en caliente, en cuyo
caso, se podrá poner en las mismas condiciones de temperatura para
la esterilización. Pero cuando la viscosidad del vehículo oleoso
elegido lo permite, en general parece preferible efectuar la
esterilización por filtración a temperatura habitual, por razones
de comodidad y de coste. Se pueden utilizar diferentes tipos de
membranas para esta operación de filtración, tales como aquellas a
base de acetato de celulosa, de fluoruro de polivinilideno (PVDF),
de polietersulfona (PES), de politetrafluoroetileno
(PTFE).
(PTFE).
Para completar la descripción de las
características de la invención, así como la de sus ventajas y
resultados, se considerarán ahora algunos ejemplos de preparación
del medicamento según la invención, que por supuesto no son
limitativos. El principio activo está presente en forma básica, sin
salificación de las funciones amina. Se proporcionan igualmente
ejemplos comparativos de la eficacia del medicamento según la
invención con relación a otros dos medicamentos a base de
acitromicina, así como un ejemplo de farmacocinética ocular para
composiciones a base de acitromicina según la invención, a
diferentes concentraciones de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de acitromicina al
1,5% en peso, con la formulación centesimal:
- Acitromicina
- 1,5 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
El vehículo oleoso utilizado corresponde a la
definición de la Farmacopea Europea para un aceite graso refinado
al 95% de triglicéridos de cadenas medias, en los cuales las
funciones alcohol del glicerol están completamente esterificadas
por ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados cuya cadena es
lineal y de longitud media, a saber, esencialmente el ácido cáprico
y/o el ácido caprílico.
Se calienta una masa de triglicéridos de cadena
media (TCM) que corresponde al 99% de su masa final normal al baño
maría a 70ºC. El polvo de acitromicina se disuelve en los
triglicéridos con agitación. El conjunto se mantiene a 70ºC durante
algunos minutos, después se deja enfriar la disolución obtenida
hasta la temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el
TCM, y la mezcla se perfecciona algunos minutos con agitación.
La acitromicina permanece en disolución después
del enfriamiento, y la disolución obtenida es clara y límpida. Se
somete a un tratamiento de esterilización que se efectúa por
filtración. Se procede a temperatura habitual. La filtración se
realiza en un ambiente estéril, sobre un filtro de mallas de 0,2
\mum fabricado de una membrana de polietersulfona. Se obtiene una
verdadera disolución, que no necesita, como en el caso de las
formulaciones de macrólidos en vehículos acuosos, la adición de
polímeros de puesta en suspensión.
Estudios de estabilidad, realizados a 25ºC y al
60% de humedad y a 40ºC y al 75% de humedad, demuestran que la
disolución obtenida permanece estable en el tiempo, durante un
período superior a seis meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de acitromicina al
1% en peso, destinado a ser envasado en frascos de una sola
dosis.
Su fórmula centesimal es la siguiente:
- Acitromicina
- 1 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el ejemplo 1 para preparar el
colirio de acitromicina en un vehículo de triglicéridos de cadena
media, salvo que la concentración se lleva al 1% en peso del peso
total de la composición. La disolución obtenida se esteriliza por
filtración como en el ejemplo 1. Para la fracción de triglicéridos
de cadena media considerada en el presente ejemplo, el producto
presenta una viscosidad de 30 mPa.s (30 cP a 20ºC). Su densidad es
de 0,95. Su índice de refracción es igual a 1,45. Este valor es muy
próximo al de las lágrimas, el cual es igual a 1,33 en un sujeto
sano. De ello resulta que se minimiza el riesgo de perturbar la
vista durante la instilación del colirio en el ojo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de acitromicina al
1% en peso, que contiene un agente de conservación. Este colirio,
destinado a ser envasado en frascos de múltiples dosis presenta la
siguiente composición, expresada en peso por
\hbox{100
g:}
- Acitromicina
- 1 g
- Cloruro de benzalconio
- 0,01 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 70ºC al baño maría una masa de
triglicéridos TCM que corresponde al 99% de su masa final normal.
Los polvos de acitromicina así como de cloruro de benzalconio se
disuelven en el TCM con agitación. El conjunto se mantiene a 70ºC
durante algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar la
temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el TCM, y la
mezcla se perfecciona algunos minutos con agitación. La disolución
se filtra a continuación en un ambiente estéril, sobre un filtro de
0,2 \mum del tipo de alto caudal en membrana de
polietersulfona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de acitromicina al
0,5% en peso, destinado a ser envasado en frascos de una sola
dosis, procediendo tal como se describe en el ejemplo 1.
Su fórmula centesimal es la siguiente:
- Acitromicina
- 0,5 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Al título comparativo, se realiza una
composición acuosa de acitromicina al 1% en peso, mediante
disolución de la acitromicina con la ayuda de ácido clorhídrico. El
pH de la disolución se ajusta a 7,1 con
tris(hidroximetil)aminometano.
La disolución se conserva protegida de la luz en
condiciones de temperatura y de humedad de 40ºC y 75%,
respectivamente. Se extraen muestras de la disolución a diferentes
intervalos de tiempo y se analizan mediante cromatografía líquida a
alta presión con el fin de observar la degradación de la
acitromicina en el curso del tiempo. Para la disolución acuosa, se
comienza a observar una degradación de la molécula después de cuatro
semanas aproximadamente, que se acelera después para alcanzar
aproximadamente el 80% del compuesto degradado pasados dos
meses.
En cambio, en lo que se refiere a la composición
según la invención, estudiada en las mismas condiciones, la
acitromicina permanece estable incluso después de 6 meses de
conservación. La disolución permanece límpida y transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de acitromicina al
0,5% en peso, que contiene un agente de conservación. Este colirio,
destinado a ser envasado en frascos de múltiples dosis, presenta la
siguiente composición, expresada en peso por
\hbox{100
g:}
- Acitromicina
- 0,5 g
- Cloruro de benzalconio
- 0,01 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm Q.S.P.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta al baño maría a 70ºC una masa de
triglicéridos TCM que corresponden al 99% de su masa final normal.
Los polvos de acitromicina así como de cloruro de benzalconio son
disueltos en el TCM con agitación. El conjunto se mantiene a 70ºC
durante algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar la
temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el TCM, y la
mezcla se perfecciona algunos minutos con agitación. La disolución
se filtra a continuación en ambiente estéril, sobre un filtro de 0,2
\mum del tipo de alto caudal con una membrana de
polietersulfona.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en los ejemplos anteriores, Se
prepara un colirio a base de roxitromicina dosificado al 0,5% en
peso. La composición contiene un agente de conservación, debido a
que se destina a ser envasada en frascos de múltiples dosis.
- Roxitromicina
- 0,5 g
- Cloruro de benzalconio
- 0,01 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un colirio a base de claritromicina
dosificado al 0,5% en peso, destinado a ser envasado en frascos de
múltiples dosis.
La composición centesimal es la siguiente:
- Claritromicina
- 0,5 g
- Clorobutanol
- 0,5 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta al baño maría a 70ºC una masa de
triglicéridos de cadena media comercial (TCM), que corresponde al
99% de su masa final normal. El polvo de claritromicina se disuelve
en el TCM con agitación. El conjunto se mantiene a 70ºC durante
algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar una
temperatura de 40ºC. Se añade entonces el clorobutanol y se
mantiene la agitación hasta enfriamiento completo. Se ajusta el peso
con el TCM, y la mezcla se perfecciona algunos minutos con
agitación. La disolución se filtra finalmente en un ambiente
estéril sobre una membrana de polietersulfona, que filtra a 0,2
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo anterior, Se
prepara un colirio a base de eritromicina, que contiene 0,5% en
peso de eritromicina. Estando el colirio destinado a ser envasado en
frascos de una sola dosis, no se le añade ningún conservante.
Se prepara un colirio a base de eritromicina al
0,5% en peso, que corresponde a la siguiente composición
centesimal:
- Eritromicina
- 0,5 g
- Clorobutanol
- 0,5 g
- Triglicéridos de cadena media {}\hskip3,5cm c.s.p.
- 100 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en los ejemplos anteriores. La
disolución obtenida es límpida. Su viscosidad es del orden de 30
mPa.s a temperatura habitual. El producto se comercializa en frascos
de una sola dosis para distribución gota a gota en aplicaciones en
el ojo.
Como variante, en este ejemplo como en los
anteriores, la viscosidad se puede modular a valores que pueden
alcanzar, por ejemplo, hasta 100 mPa.s, añadiendo a la disolución un
espesante miscible en el TCM.
Se pueden producir viscosidades superiores, pero
en este caso se prefiere conservar una fluidez suficiente para que
la disolución convenga como colirio y para que la formación de las
gotas no se vea obstaculizada.
Se somete un colirio preparado según el ejemplo
2 a pruebas de farmacocinética para examinar la biodisponibilidad
ocular del medicamento. Las dosificaciones se efectúan en la
conjuntiva, en la córnea y en las lágrimas de los ojos de conejos
en comparación con otras dos preparaciones a base de acitromicina.
La cantidad de acitromicina se mide varias veces al día durante
seis días después de la administración de una dosis inicial
única.
Se prueban así tres fórmulas. La primera se
refiere a una dosis oral de acitromicina concentrada a 20 mg/kg,
administrada por absorción de un comprimido. La segunda se refiere a
una dosis ocular de una suspensión acuosa de acitromicina
concentrada al 1% en peso, administrada localmente instilando una
gota de la suspensión en la superficie del ojo
del conejo. La tercera se refiere a la disolución oleosa preparada según el ejemplo 2, que se administra de forma similar.
del conejo. La tercera se refiere a la disolución oleosa preparada según el ejemplo 2, que se administra de forma similar.
Los resultados sobre la conjuntiva demuestran
que la primera fórmula, a saber, la dosis oral de acitromicina, no
permite superar una concentración conjuntival de acitromicina
superior a 0,1 \mug/g, mientras que las otras dos fórmulas
conducen a cantidades significativas, 24 horas después de la
administración, que se sitúan en 0,55 \mug/g para la fórmula
acuosa y en 0,60 \mug/g para la fórmula oleosa de la invención. La
superioridad de esta última destaca sobre todo en la prolongación
de la presencia de una cantidad de acitromicina media mínima. Esta
cantidad es, en efecto, superior a 0,25 \mug/g (cantidad mínima
para eliminar gérmenes) durante un día solamente para la forma en
suspensión acuosa, mientras que para la disolución oleosa (colirio
preparado según el ejemplo 2) ésta permanece superior a 0,25
\mug/g en un período de tres días.
En lo referente a la córnea, la dosis oral es
detectable sólo al cabo de 72 horas para alcanzar 0,25 \mug/g al
cabo de seis días. La suspensión acuosa conduce a cantidades del
orden de 3 \mug/g un día después de la instilación, que disminuye
hasta descender a 0,6 \mug/g seis días después de la instilación.
La disolución oleosa resulta muy superior; la concentración de
acitromicina alcanza 3,8 \mug/g 24 horas después de la
instilación y permanece superior a 1 \mug/g seis días después.
Además del hecho de que la acitromicina presenta
un claro tropismo córneo, la formulación del colirio preparado
según el ejemplo 2 se adapta particularmente a una administración
óptima del principio activo en esta zona ocular. En el caso de la
córnea, el uso tópico de la acitromicina resulta más eficaz para
administrar rápidamente el principio activo sobre su lugar de
acción.
En lo referente a los ensayos en las lágrimas,
las cantidades lacrimales de acitromicina son todavía
microbiológicamente significativas un día después de la
instilación. Las cantidades lacrimales son de 1,9 \mug/g para la
suspensión acuosa y de 2,0 \mug/g para la disolución oleosa. Son
insuficientes para dosis oral, no siendo detectable en este caso la
presencia de acitromicina.
Las formulaciones preparadas según los ejemplos
1 y 4 se someten a un estudio de farmacocinética ocular en el ser
humano.
Los ensayos consisten en instilar una gota de
colirio sobre la superficie ocular de pacientes en uno o varios
momentos determinados, y después en efectuar extracciones de
muestras de lágrimas de los ojos tratados a diferentes intervalos de
tiempo.
Las muestras extraídas se analizan mediante
cromatografía de líquidos a alta presión unida a la espectrometría
de masas, con el fin de determinar su contenido de acitromicina. Los
resultados así obtenidos corresponden a la concentración de
acitromicina en las lágrimas en cada tiempo de extracción de
muestra. Con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado, se
verifica que la concentración de acitromicina en las lágrimas sea
al menos igual a 0,5 \mug/g. Este valor corresponde a la
concentración mínima inhibidora generalmente descrita para la
acitromicina como la concentración mínima necesaria para obtener una
eficacia terapéutica a nivel ocular, para el conjunto de los
gérmenes sensibles. Así, la concentración de acitromicina y el
tiempo de remanencia de la composición deben ser suficientemente
elevados, en relación uno con el otro, para que una dosis de
antibiótico superior o igual a la concentración inhibidora mínima
(CIM) sea administrada a los tejidos oculares previstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada formulación, se efectúa una medición
de la concentración lacrimal de acitromicina a 0,5; 1; 2; 4; 8 y 24
horas después de la administración de una gota en la superficie del
ojo.
Para el colirio dosificado al 0,5% de
acitromicina, la concentración de acitromicina en las lágrimas es
inferior a 0,85 \mug/g, valor que corresponde al umbral mínimo de
cuantificación del método de dosificación, y esto para todas las
extracciones de muestras, incluidas las efectuadas muy pronto, en un
plazo de una hora tras la administración.
En lo que se refiere al colirio dosificado al
1,5% de acitromicina, se obtienen las concentraciones lacrimales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar en este caso que todavía se
encuentra acitromicina en las lágrimas, en una cantidad ampliamente
superior a 0,5 \mug/g, 24 horas después de la administración de
una de una sola dosis de colirio al 1,5%.
Se han observado igualmente resultados
satisfactorios para una concentración del colirio al 1% de
acitromicina, una concentración del orden del 1 a 1,5% de
acitromicina apareciendo así apropiada para administrar una
concentración terapéuticamente eficaz en el ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio consiste en efectuar la
dosificación de la acitromicina en las lágrimas, como anteriormente,
pero después de la administración de varias gotas de colirio a
intervalos regulares de tiempo.
El colirio se dosifica en este caso al 1,5% de
acitromicina. Se administra una primera gota en el tiempo 0, a
continuación otra en cada uno de los tiempos siguientes 12; 24; 48 y
72 horas. Se efectúan extracciones lacrimales 72; 96; 120 y 144
horas después de la primera administración.
Se han obtenido las siguientes concentraciones
de acitromicina en las lágrimas:
\vskip1.000000\baselineskip
Después de cinco aplicaciones sucesivas de la
disolución de acitromicina al 1,5% del ejemplo 1, repartidas en una
duración de 3 días (es decir, 72 horas), se encuentra siempre una
concentración de acitromicina elevada en las lágrimas 6 días (es
decir, 144 horas) después de la primera administración.
La descripción anterior explica claramente,
especialmente con la ayuda de los ejemplos detallados que se acaban
de exponer, cómo la invención procede de una manera que no podría
predecir el experto en la materia para alcanzar los objetivos
fijados. En particular, se desprende claramente de los resultados
anteriores, que un número limitado de instilaciones de la
composición al 1 ó 1,5% de acitromicina según la invención, permite
obtener concentraciones lacrimales muy superiores a la
concentración inhibidora mínima durante un período relativamente
largo y que, por los perfiles farmacocinéticos obtenidos en el ser
humano, es particularmente apropiada para el tratamiento de las
infecciones oculares bacterianas mediante un régimen de
administración constituido por un número bajo de dosis.
El hecho de que sea necesario solamente un
reducido número de instilaciones para obtener la administración
prolongada en los tejidos oculares de una dosis de antibiótico
terapéuticamente eficaz, ofrece numerosas ventajas, en particular
de comodidad de tratamiento, y de reducción del riesgo que el
usuario pueda tener de desarrollar una sensibilización a uno de los
constituyentes de la composición. En otros términos, cuanto más
corta sea la duración del tratamiento y limitado el número de
instilaciones, más se reduce el riesgo de reacción/irritación del
ojo. El uso tópico presenta la ventaja de ser potencialmente eficaz
a nivel antimicrobiano desde la aplicación de la dosis,
contrariamente al uso de una forma oral. Además, la formulación
oleosa permite obtener cantidades lacrimales, conjuntivales y
córneas superiores a las obtenidas a partir de suspensiones
acuosas.
Estas ventajas en la eficacia antibiótica en el
tratamiento de las enfermedades oculares vienen a añadirse a las
que están más bien relacionadas con la forma física de disolución
por distinción con las suspensiones conocidas o con las condiciones
de fabricación, especialmente en lo que se refiere a la comodidad de
la esterilización. Se observará además que la invención se presta
más a una aplicación de los compuestos activos de la familia de los
macrólidos en su forma base que en forma salina, que sería
inevitable para una disolución acuosa, a la cual se debería
entonces añadir tampones de regulación del pH.
Finalmente, el uso de los triglicéridos de
ácidos grasos según la invención es particularmente ventajosa en el
ámbito de un uso en aplicación local sobre los tejidos oculares, ya
que permite obtener un tiempo de remanencia importante en la
superficie del ojo, manteniendo al mismo tiempo un riesgo de
reacción inflamatoria reducido al mínimo, debido a la composición
química bien definida de los triglicéridos de ácidos grasos y a su
buena capacidad de solubilización del conjunto del compuesto
activo, sin necesidad de incorporar ningún compuesto adicional.
Claims (12)
1. Composición farmacéutica de tratamiento de
infecciones oculares mediante aplicación local, caracterizada
porque se presenta en forma de un colirio que contiene como agente
terapéuticamente activo un compuesto antibiótico de la clase de los
macrólidos elegido en particular entre los azálidos, en disolución
en un vehículo oleoso esencialmente constituido por triglicéridos
de ácidos grasos.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque dicho vehículo oleoso
es un aceite graso de origen vegetal reconocido fisiológicamente
compatible y constituido esencialmente por triglicéridos de ácidos
carboxílicos de hidrocarburos saturados de cadena lineal de longitud
media.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho vehículo
oleoso está constituido esencialmente por triglicéridos de ácidos
grasos cuya molécula contiene de 5 a 12 átomos de carbono, y
preferiblemente de 8 a 10 átomos de carbono como el ácido caprílico
y/o el ácido cáprico.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho
vehículo oleoso presenta una viscosidad de al menos 10 mPa.s y como
máximo de 100 mPa.s a temperatura habitual, estando dicha
viscosidad especialmente comprendida entre 10 y 50 mPa.s, y más
particularmente del orden de 20 a 40 mPa.s, y porque dicho vehículo
oleoso es de densidad próxima a 1, especialmente comprendida entre
0,9 y 1.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho
vehículo oleoso posee un índice de refracción comprendido entre 1 y
2, preferentemente comprendido entre 1,3 y 1,5, especialmente del
orden de 1,45.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se
presenta en frascos de una sola dosis.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho agente
terapéuticamente activo es la acitromicina, a una concentración
ventajosamente comprendida entre 0,7 y 2% en peso, y preferiblemente
entre 1 y 1,5% en peso.
8. Procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica de colirio que conviene para la aplicación
local en oftalmología, caracterizado porque consiste en poner
un compuesto antibiótico de la clase de los macrólidos elegido
entre los azálidos, y más particularmente la acitromicina, en
disolución en un vehículo oleoso ventajosamente de origen vegetal
y/o constituido por triglicéridos, esencialmente triglicéridos de
ácidos grasos de cadena lineal de longitud media.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque dicha composición farmacéutica se
esteriliza por filtración a través de una membrana filtrante de
dimensiones de poros como máximo iguales a 0,2 \mum,
preferentemente a temperatura habitual, eventualmente con un ligero
calentamiento a una temperatura que permanezca inferior a 80ºC.
10. Composición farmacéutica en forma de colirio
para el tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación
local, caracterizada porque contiene como agente
terapéuticamente activo acitromicina en disolución en un vehículo
oleoso, en una concentración comprendida entre el 1 y el 1,5% en
peso del peso total, estando dicho vehículo oleoso esencialmente
constituido por triglicéridos de ácidos carboxílicos de
hidrocarburos saturados de cadena lineal de longitud media,
especialmente de ácidos tales como el ácido caprílico y/o el ácido
cáprico.
11. Uso de la acitromicina en forma de base y
puesta en disolución en un vehículo oleoso para la fabricación de
un colirio que conviene para el tratamiento de infecciones oculares
por aplicación local en el ojo.
12. Composición farmacéutica de tratamiento de
las infecciones oculares por aplicación local, caracterizada
porque se presenta en forma de un colirio que contiene como agente
terapéuticamente activo acitromicina en disolución en un vehículo
oleoso esencialmente constituido por triglicéridos de ácidos grasos,
a una concentración comprendida entre 0,7 y 2% en peso.
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