BR112019017275A2 - Composições peptídicas estáveis - Google Patents

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W. Laurie Gordon
G. Odrich Marc
Carpenter Michelle
R. Gadek Thomas
A. Laskar Paul
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Tearsolutions, Inc.
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Abstract

este pedido refere-se em geral a composições peptídicas estáveis e kits compreendendo baixos níveis de agentes de tamponamento e quelantes e métodos de uso dos mesmos.

Description

“COMPOSIÇÕES PEPTÍDICAS ESTÁVEIS”
RELATÓRIO DESCRITIVO
REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 62/530,565, depositado em 10 de julho de 2017, e ao Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 62/461,467, depositado em 21 de fevereiro de 2017, cada um dos quais está aqui incorporado por referência na sua totalidade.
DECLARAÇÃO RELATIVA A R&D PATROCINADA FEDERALMENTE
[0002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob R01EY024327 concedido pelo Instituto Nacional de Saúde. O governo tem certos direitos na invenção.
REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[0003] O material na listagem de sequências anexa é incorporado por referência neste pedido. O arquivo de texto da listagem de sequências que acompanha, chamado TEAR.003WO.TXT, foi criado em 14 de fevereiro de 2018 e tem 7,18 KB. O conteúdo da listagem de sequências é incorporado por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS
Campo
[0004] O presente pedido refere-se aos campos da química, bioquímica e medicina. Mais particularmente, várias modalidades do presente pedido referem-se a composições peptídicas estáveis e diluídas e kits compreendendo essas composições. Especificamente, várias modalidades do presente pedido descrevem composições que compreendem uma solução aquosa de citrato, EDTA e um peptídeo,
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2/72 que são estáveis à temperatura ambiente (por exemplo, 20 °C a 25 °C), com ou sem tensoativo.
Descrição da técnica relacionada
[0005] Os polipeptídeos estão sendo cada vez mais reconhecidos como potenciais agentes terapêuticos. Consequentemente, há um interesse crescente em explorar polipeptídeos na pesquisa e desenvolvimento farmacêuticos. No entanto, os polipeptídeos são notoriamente difíceis de formular e os aditivos usados para preservar ou estabilizar tais formulações resultam, por exemplo, em efeitos colaterais indesejados.
SUMÁRIO
[0006] Existe uma necessidade não atendida de composições peptídicas que proveem quantidades terapêuticas de peptídeos, são estáveis à temperatura ambiente e contêm apenas pequenas quantidades de estabilizadores e/ou conservantes, ou nenhum. Para abordar essas necessidades e outras, várias modalidades do presente pedido proveem composições polipeptídicas estáveis. Vantajosamente, em algumas modalidades, o peptídeo (ou combinação de peptídeos) é estabilizado nas composições do presente pedido, de modo a permitir armazenamento e/ou entrega a longo prazo durante um período prolongado de tempo. Como tal, estas composições peptídicas são estáveis a temperaturas não refrigeradas sem a necessidade de reconstituição e são funcionais ao longo de uma faixa de temperaturas, incluindo temperaturas variando de 0 a 30 °C. De fato, certas modalidades deste pedido são baseadas, em parte, na descoberta surpreendente e inesperada de que as composições peptídicas diluídas, incluindo baixos níveis de EDTA em combinação com baixos níveis de tampão de citrato, permanecem eficazes após o armazenamento à temperatura ambiente, mesmo que essas composições contenham níveis de aditivos substancialmente inferiores
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3/72 aos normalmente encontrados nas composições polipeptídicas.
[0007] Algumas modalidades proveem uma composição (por exemplo, líquida) que compreende, consistindo ou consistindo essencialmente em cerca de 0,00001% a 0,1%, 0,001% a 0,1% (por exemplo, 0,01% ou 0,005% ou 0,001%) de um polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; cerca de 0,03% a 3% (por exemplo, 0,2888%) de um tampão; nenhum, ou cerca de 0,0001% a 0,01% (por exemplo, 0% ou 0,001%) de EDTA dissódico; nenhum, ou cerca de 0,005% a 0,5% (por exemplo, 0% ou 0,05%) de tiloxapol, e cloreto de sódio (por exemplo, 0,5%); em que o pH da composição está entre cerca de 6,2 a cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição está entre cerca de 150 a 500 mOsm / kg ou superior (por exemplo, 250 a 350) mOsm / kg. As composições líquidas incluem, mas não estão limitadas a, combinações, misturas, soluções, composições de gel e pomadas.
[0008] Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de citrato. Em algumas modalidades, o tampão de citrato compreende cerca de 0,001% a 0,1% (por exemplo, 0,0098%) de ácido anidro cítrico e cerca de 0,02% a 2% (por exemplo, 0,279%) de citrato de sódio dihidratado. Em algumas modalidades, o pH da composição é de cerca de 6,5.
[0009] Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição está entre cerca de 280 e cerca de 320 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição é de cerca de 300 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl está entre 0,4% e 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%).
[OO1O] Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente parabeno, tal como metilparabeno (por exemplo, 0,04% ou menos). Em modalidades alternativas, nenhum parabeno ou outro conservante é incluído. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda clorito de sódio.
[OOll] Algumas modalidades proveem um kit, compreendendo
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4/72 uma pluralidade de recipientes estéreis de uso único, em que cada recipiente compreende um frasco para reter a composição. Em algumas modalidades, o recipiente compreende entre cerca de 0,03 mL a cerca de 1 mL (por exemplo, 0,040 mL, 0,050 mL, 0,060 mL, 0,070 mL, 0,075 mL, 0,1 mL, 0,15 mL, 0,2 mL, 0,25 mL 0,3 mL, 0,35 mL, 0,4 mL, 0,45 mL, 0,5 mL, 0,6 mL, 0,7 mL, 0,8 mL, 0,9 mL) da composição. Em algumas modalidades, o recipiente é para uso diário, uso semanal ou uso a mais longo prazo. Em uma modalidade, um recipiente de 1 ml a 30 ml é usado. Os recipientes, em algumas modalidades, são garrafas para gotas ou tubos de gel / pomada. Em algumas modalidades, o recipiente compreende um topo de vedação removível para vedar o frasco e uma porção de gargalo interconectando o frasco e o topo de vedação.
[0012] Em algumas modalidades, o recipiente é feito de um ou mais dos seguintes materiais: cloreto de polivinila, polipropileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno G, polietileno de alta densidade, polietileno de baixa densidade, tereftalato de polibutileno, poliuretano, polietileno vinil acetato, silicone, acrilonitrila butadieno estireno, politetrafluoroetileno, policarbonato, poliestireno, polimetilmetacrilato, polissulfona, cloreto de polivinilideno ou combinações dos mesmos. Recipientes e superfícies de vidro que reduzem a adesão da composição à superfície interna do recipiente são providos em algumas modalidades.
[0013] Em algumas modalidades, o polipeptídeo é Lacripep™ tendo a SEQ ID NO: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo tem uma sequência selecionada do grupo de SEQ ID NOs: 2 a 9, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou um fragmento ou fragmentos dos mesmos. Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem homologia de sequência de pelo menos cerca de 80%, 85% 90%, 95% ou 98% com a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NOs: 2 a 9. [0014] Algumas modalidades proveem um método de
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5/72 administração compreendendo aplicar topicamente a composição ao olho, tal como um colírio líquido de um recipiente de uso único. Algumas modalidades proveem um método de administração compreendendo aplicar topicamente a composição ao olho, tal como um colírio líquido não preservado estéril a partir de um recipiente de uso único.
[0015] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de olho seco e/ou síndrome de Sjõgren primária que compreende administrar as composições aqui descritas ao olho de um indivíduo com olho seco e/ou síndrome de Sjõgren primária, em que o polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma quantidade de 0,005%, ou 0,01%, em que o polipeptídeo tem uma sequência que consiste em Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-GluPhe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu- Lys-Lys-Phe-Ser-NH2, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 1), e onde uma gota é administrada ao olho do indivíduo até três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a administração melhora a pontuação total da coloração da córnea com Fluoresceína (FCS) (escala NEI / Workshop da indústria 0 a 15) no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento, ou após pelo menos quatro semanas de tratamento ou após pelo menos seis semanas a partir do início de quatro semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a administração melhora um ou mais de:
Secura ocular após pelo menos duas semanas de tratamento ou após pelo menos quatro semanas de tratamento, em comparação com a linha de base em uma escala visual analógica;
SANDE (pontuações globais SANDE 1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
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6/72
Pontuações médias para SANDE (pontuações globais SANDE-1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Avaliações individuais de sintomas (instantâneas) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para avaliações individuais de sintomas (reflexivo) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
LGCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Teste de Schirmer anestesiado no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
FCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
SANDE (pontuação global para o SANDE 1) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
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7/72
Sintomas individuais (instantâneos) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para (pontuações globais SANDE-2) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para avaliações individuais de sintomas (reflexivo) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Avaliações de FCS e SANDE 1 e Sintomas Individuais (Instantâneo) após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
LGCS após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Resultados do teste de Schirmer anestesiado após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes
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8/72 do início do tratamento.
Em algumas modalidades, a administração da composição a um grupo de indivíduos não resulta em uma taxa de eventos adversos que é estatisticamente maior em comparação com uma taxa de eventos adversos para administração de placebo a um grupo semelhante de indivíduos. Em algumas modalidades, a administração da composição a um grupo de indivíduos não resulta em uma taxa de eventos adversos graves que é estatisticamente maior em comparação com uma taxa de eventos adversos graves para administração de placebo a um grupo semelhante de indivíduos. Em algumas modalidades, a concentração do polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,005%. Em algumas modalidades, a concentração do polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,01%. Em algumas modalidades, o indivíduo atende a todos os seguintes critérios:
anos ou mais;
um histórico prévio documentado ou diagnóstico atual da Síndrome de Sjõgren primária de acordo com os Critérios de Síndrome de Sjõgren do Grupo de Consenso Americano-Europeu, tendo 4 em 6 critérios no total ou 3 em 4 sinais;
se o indivíduo estiver em terapia sistêmica (oral) para o tratamento da Síndrome de Sjõgren, deverá estar em tratamento sistêmico estável, definido como o mesmo tratamento para os 90 dias imediatamente anteriores;
um histórico de sintomas oculares relacionados ao olho seco e que auto relatou uso de agentes umectantes oculares sem receita nos últimos 120 dias; e satisfaça todos os seguintes critérios antes do início do
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9/72 tratamento:
a) pontuação total da coloração da córnea com Fluoresceína (FCS) > 4 e < 15 na escala do Instituto Nacional do Olho (NEI) / Workshop da Indústria (onde 0 = sem coloração);
b) Pontuação de sintomas > 40 usando o questionário SANDE;
c) Pontuação do teste de Schirmer anestesiado < 5 mm de umedecimento / 5 min;
d) pontuação total da coloração conjuntival com verde de Lissamina (LGCS) > 5 usando a escala NEI / Workshop da Indústria, (onde 0 = sem coloração);
em que o indivíduo deve atender a todos os quatro critérios em pelo menos um e o mesmo olho no momento da visita.
Em algumas modalidades, o indivíduo não atende a um ou mais dos seguintes critérios:
qualquer condição ocular infecciosa ativa;
monocular ou ter uma melhor acuidade visual corrigida (BCVA), usando lentes corretivas, se necessário, de +1,0 logMAR ou pior, conforme avaliado pelo Estudo de Retinopatia Diabética no Tratamento Precoce (ETDRS);
condições inflamatórias oculares (por exemplo, conjuntivite, ceratite, blefarite anterior, etc.) não relacionadas à síndrome do olho seco;
evidência clínica de doença da superfície ocular cicatricial, tal como penfígóide ocular cicatricial ou síndrome de Stevens Johnson;
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10/72 não pode suspender o uso de nenhum medicamento tópico para os olhos (incluindo ciclosporina tópica e/ou corticosteroides tópicos) durante o tratamento com a composição;
utilizou Restasis® (ciclosporina oftálmica tópica) dentro de 60 dias antes do início do tratamento com a composição;
utilizou Xiidra® (lifitegrast tópico oftálmico) dentro de 30 a 60 ou 60 dias antes do início do tratamento com a composição;
o olho do indivíduo tem pontuação total de coloração da córnea com fluoresceína (FCS) = 15 ou uma pontuação = 3 na escala NEI / Workshop da indústria da região superior ou o olho do indivíduo tem FCS com coloração confluente difusa, filamentos ou defeitos epiteliais francos;
tem ativo ou teve um surto de ceratite herpética dentro de 365 dias do início do tratamento ou indivíduos em uso de antivirais orais crônicos para doença herpética;
não pode suspender o uso e abster-se do uso de lentes de contato durante o tratamento;
tem um histórico de doença vascular do colágeno, doença autoimune ou doença reumática que não seja a Síndrome de Sjõgren Primária (por exemplo, Lúpus, Artrite Reumatoide, etc.);
tem um histórico ou distrofia anterior da membrana corrente;
realizou transplante de córnea ou cirurgia de córnea semelhante (DALE, DSEK, DMEK, etc.);
Usou ou antecipa o uso de amiodarona;
no prazo de 30 dias antes do início do tratamento, altera a
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11/72 dose ou antecipa alterações na dose das seguintes: tetraciclinas, omega 3 ou omega 6;
que, dentro de 60 dias antes do início do tratamento e/ou durante o período de tratamento, alterou a dose ou antecipa alterações na dose do seguinte: anticolinérgicos, antidepressivos, contraceptivos orais, isotretinoína, corticosteroides sistêmicos orais, agentes imunossupressores sistêmicos orais, dias antes do início do tratamento e/ou durante a duração do estudo, utilizaram anti-histamínicos tópicos oculares, corticosteroides oculares, inalados ou intranasais, estabilizadores tópicos ou orais de mastócitos, anti-histamínicos orais, vasoconstritores tópicos ou nasais, NSAIDs tópicos oculares, antibióticos tópicos oculares;
no olho do indivíduo e nos últimos 90 dias, houve cauterização do punctum ou alterações ao plugue pontual (inserção ou remoção) antes do início do tratamento;
no olho do indivíduo, houve cirurgia refrativa da córnea (LASIK, PRK, RK);
um histórico de qualquer procedimento operatório na superfície ocular ou nas pálpebras dentro de 365 dias antes do início do tratamento com um histórico de cirurgia intraocular dentro de 90 dias antes do início do tratamento;
estar grávida ou suspeita de estar grávida;
estar amamentando ou pretende amamentar; e participou de um estudo sobre dispositivo ou fármaco sob investigação ou ensaio clínico dentro de 30 dias após o início do tratamento.
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[0016] Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, o polipeptídeo tem uma sequência que consiste em Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-GluPhe-Ala-Gln -Lis-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 1). Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos neste documento, a quantidade de polipeptídeo do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 0,01% ou 0,005%. Em algumas modalidades, a comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento, em vez ou ainda compreende uma comparação do tratamento com o referido polipeptídeo em relação a um controle de veículo. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição não contém tiloxapol. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição não contém EDTA. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 1 semana a 5 ±3 °C ou 25 ± 2 °C e 25 ± 5% de umidade relativa. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 2 semanas a 25 ± 2 °C e 25 ± 5 % umidade relativa. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 1 mês a 5 ± 3 °C ou 25 ± 2 °C e 25 ± 5% de umidade relativa. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida
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13/72 composição após armazenamento da referida composição por 2 meses a 5 ± 3 °C. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 3 meses a 5 ± 3 °C ou -20 ± 5 °C Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 4 meses a 5 ± 3 °C. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 5 meses a 5 ± 3 °C. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 99,5%, 99,9% ou 99,95% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições, kits ou métodos descritos aqui, a composição mantém pelo menos cerca de 80% ou 90% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição por 12 meses a 5 ± 3 °C.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] A figura 1 ilustra a estabilidade de Lacripep™ (SEQ ID NO: 1) (0,001%) em solução salina tamponada com fosfato (PBS), pH 4,5 e 7,0. As soluções Lacripep™ foram analisadas por espectrometria de massa MALDI TOE no tempo 0 (painel superior) e após duas semanas (painel inferior) a 60 °C. Após 2 semanas, um pico em 993,9 (m / e) (indicado pela seta) correspondente a um produto de degradação se torna aparente às custas do pico de Lacripep™ nas soluções de pH 4,5 e 7,0. Um produto de degradação adicional é visto na solução de pH
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4,5 a cerca de 2270 (m / e) (indicado pela seta).
[0018] A figura 2 ilustra a estabilidade superior do Lacripep™ (SEQ ID NO: 1) (0,001%) em tampão de citrato a pH 6 e 6,5. As soluções Lacripep™ foram analisadas por espectrometria de massa MALDI TOE no tempo 0 (painel superior) e após duas semanas (painel inferior) a 60 °C. Após 2 semanas, não há alteração na intensidade do pico de Lacripep™ (indicado por uma seta) e nenhum aumento significativo na menor massa para os picos da razão de carga.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições
[0019] A seguir, são apresentadas definições ilustrativas dos termos aqui utilizados. Salvo indicação expressa em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica, lido à luz de toda a especificação. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência na sua totalidade, a menos que indicado de outra forma.
[0020] O termo a cerca de, como usado aqui, refere-se a uma quantidade, valor, número, frequência, porcentagem, quantidade ou peso que varia +/- 10% a uma quantidade, valor, número, frequência, porcentagem, quantidade ou peso de referência.
[0021] Salvo indicação em contrário, quando um valor de porcentagem (%) é usado no presente pedido, o valor refere-se a um valor em peso / porcentagem em peso.
[0022] O termo agente de tonicidade, conforme usado aqui, deve receber seu significado comum e incluir materiais cujo objetivo principal é alterar a osmolalidade de uma composição. Os agentes de tonicidade adequados incluem, mas não estão limitados a, propileno glicol, polietileno glicóis, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, açúcares simples tais como dextrose,
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15/72 frutose, galactose e/ou polióis simples, tais como os álcoois de açúcar manitol , sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol, hidrolisados de amido hidrogenado, glicerina e combinações dos anteriores.
[0023] O termo agente de estabilização, conforme aqui utilizado, deve receber seu significado comum e deve incluir um material que iniba reações químicas com um peptídeo. Os agentes de estabilização podem incluir, por exemplo, antioxidantes tais como metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado e combinações dos anteriores.
[0024] O termo tensoativo, conforme usado aqui, deve receber seu significado comum e deve incluir moléculas anfifílicas, o que significa que elas contêm grupos hidrofóbicos (caudas) e grupos hidrofílicos (cabeças). Portanto, um tensoativo contém um componente insolúvel em água (ou solúvel em óleo) e um componente solúvel em água. Como aqui utilizado, os tensoativos podem ser detergentes, agentes umectantes, emulsificantes, agentes espumantes ou dispersantes. Em algumas modalidades, o polipeptídeo pode atuar como um tensoativo. [0025] O termo agente quelante, conforme usado neste documento, deve receber seu significado comum e incluir um composto que possa formar duas ou mais ligações a um íon metálico, isto é, um ligando multidentado. Os agentes quelantes incluem, mas não estão limitados a, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), etilenodiamina, aminoácidos tal como ácido glutâmico e histidina, diácidos orgânicos tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico e similares e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores . Em várias modalidades, um agente quelante é EDTA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo pode atuar como um quelante.
[0026] O termo agente de construção de viscosidade, conforme usado neste documento, deve receber seu significado comum e incluir materiais que afetam a viscosidade (centipoise ou Cp) de uma composição. Exemplos de agentes de aumento de viscosidade incluem,
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16/72 entre outros: polissacarídeos, tal como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranos, vários polímeros da família da celulose (e seus derivados), polímeros de vinila e polímeros de ácido acrílico . Exemplos não limitativos de agentes de construção de viscosidade incluem álcool polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG) e ácido poliacrílico (PAA).
[0027] O termo oftalmicamente aceitável, conforme usado neste documento, deve receber seu significado comum e incluir materiais compatíveis com o tecido ocular; isto é, não causa efeitos prejudiciais significativos ou indevidos quando entra em contato com o tecido ocular.
[0028] Os termos estável, estabilidade ou estabilizado, conforme aqui utilizados, devem receber seu significado comum e incluir produtos e composições que melhoram a estrutura primária, secundária e/ou terciária do polipeptídeo. Em algumas modalidades, as composições estabilizadas podem ter uma porcentagem aceitável de produtos de degradação ou agregação de peptídeos após um determinado período de tempo. Estes produtos de degradação de peptídeos podem ser o resultado de, por exemplo, oxidação e/ou hidrólise do peptídeo.
[0029] Os termos peptídeo, polipeptídeo e proteína, conforme aqui utilizados, são usados de forma intercambiável e devem receber seu significado comum. A menos que de outro modo claro a partir do contexto, os termos mencionados incluem um polímero tendo pelo menos dois aminoácidos ligados através de ligações peptídicas. Os termos incluem, assim, oligopeptídeos, análogos, derivados, derivados acetilados, derivados glicosilados, derivados peguilados e similares.
[0030] O termo sal farmaceuticamente aceitável deve receber seu significado comum e deve incluir um sal de um composto que não cause irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não revogue ou reduz substancialmente a atividade e propriedades biológicas do composto. Em algumas modalidades, o sal do composto
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17/72 pode aumentar a atividade biológica e as propriedades do composto. Em outras modalidades, o sal pode aumentar adicionalmente a integridade estrutural ou a estabilidade química do composto. Em algumas modalidades, o sal é um sal de adição de ácido do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos fazendo reagir um composto com ácidos inorgânicos, tais como ácido alílico, (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos por reação de um composto com um ácido orgânico, tal como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, fórmico, acético, succínico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p- ácido toluensulfônico, salicílico ou naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos fazendo reagir um composto com uma base para formar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, como sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas tais como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, alquilamina Ci-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina e sais com aminoácidos tal como arginina e lisina. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é um sal de acetato.
Vantagens em várias modalidades
[0031] Como descrito acima e aqui, várias modalidades do pedido proveem composições que são estáveis à temperatura ambiente. Em várias modalidades, as composições têm níveis reduzidos de estabilizadores e outros aditivos que podem causar efeitos colaterais indesejados e ainda assim prover a estabilidade desejada. Em algumas modalidades, a composição provê estabilidade no olho, na cavidade nasal, na boca, no epitélio e em outros tecidos por até 1, 3, 6, 12, 24 e 48 horas. Em algumas modalidades, a composição é formulada de modo que alguns ou todos os ingredientes não evaporem, sejam
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18/72 absorvidos, drenados ou eliminados após a aplicação no olho ou em outra região e, em vez disso, permaneçam estáveis e ativos por várias horas (por exemplo, 1 a 3 horas, 3 a 6 horas, 6 a 12 horas, 12 a 24 horas e as faixas). Em algumas modalidades, a composição compreende um peptídeo, por exemplo, Lacripep™ ou as outras sequências identificadas aqui, onde o peptídeo é aplicado ao olho e o peptídeo é integrado à camada lipídica da lágrima que cobre o olho ou na interface dos componentes lipídicos e aquosos da lágrima, em que o peptídeo estabiliza a lágrima e permanece na lágrima por um período de pelo menos 1 a 3 horas, pelo menos 3 a 6 horas ou pelo menos 12 a 24 horas ou mais do que 24 horas. Esse recurso, em várias modalidades, é particularmente vantajoso porque permite que um ingrediente ativo (tal como um peptídeo) permaneça estável e eficaz por períodos prolongados de tempo. Em algumas modalidades, a frequência reduzida de administração resulta em uma carga geral reduzida geral de ingredientes para áreas sensíveis do corpo (tal como o olho).
[0032] Embora os peptídeos sejam providos em várias modalidades deste documento, outros compostos podem ser utilizados como ingrediente ativo em adição ou em lugar de um peptídeo.
[0033] Os peptídeos são altamente seletivos e eficazes e, ao mesmo tempo, relativamente seguros e bem tolerados. Os peptídeos são particularmente adequados para as composições aqui descritas por que os peptídeos podem ser quimicamente e fisicamente instáveis, em relação a certas terapêuticas baseadas em moléculas pequenas. Por exemplo, peptídeos são propensos a hidrólise, oxidação e agregação. As composições polipeptídicas são tipicamente soluções aquosas contendo o peptídeo ativo juntamente com vários estabilizadores, conservantes e outros agentes para manter a eficácia do peptídeo. Os estabilizadores, conservantes e outros agentes podem manter a integridade química e/ou estrutural do polipeptídeo, preservando assim sua eficácia. Certos aditivos, tais como estabilizadores e
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19/72 conservantes, podem causar efeitos colaterais indesejáveis, incluindo reações de hipersensibilidade, coceira e picadas ou queimaduras. No entanto, para maximizar o prazo de validade do peptídeo e manter a eficácia, esses aditivos são necessários na maioria das composições de peptídeos em quantidades que causam resultados indesejados. Mesmo em composições com todos esses aditivos, a terapêutica peptídica deve ser tipicamente refrigerada, dificultando o transporte e, mesmo com refrigeração, ainda tem um prazo de validade curto. Além disso, à medida que os peptídeos se degradam e/ou se agregam ao longo do tempo (especialmente através do aquecimento e do resfriamento quando retirados do armazenamento à temperatura ambiente para uso), os subprodutos podem não apenas ser inativos, mas também tóxicos e/ou imunogênicos. Os formuladores podem tentar aumentar a potência das composições peptídicas aumentando a quantidade do peptídeo ativo na composição. No entanto, o aumento da concentração de peptídeos também aumenta a taxa de agregação e inativação de peptídeos.
[0034] Assim, várias modalidades deste documento proveem composições peptídicas que fornecem quantidades terapêuticas de peptídeos, são estáveis à temperatura ambiente e contêm redução (por exemplo, apenas quantidades vestigiais) de estabilizadores e/ou conservantes, ou nenhum.
[0035] Em algumas modalidades, o peptídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) A sequência de aminoácidos KQFIENGSEFAQKLLKKFS, Ac-KQFIENGSEFAQKLLKKFS-NH2 ou AcLys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Fen-Ala-Gln-Lis-Leu-Leu-LisLis-Fen-Ser-NHa, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 1), também referido aqui como como Lacripep™; e, (b) a sequência de aminoácidos KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA, AcKQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA-NH2 ou Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-GluAsn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-Leu-LeuPetição 870190092640, de 16/09/2019, pág. 22/82
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Lys-Pro-Trp-Ala-NHa, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 2). Em outras modalidades, o peptídeo tem a sequência de aminoácidos de um dos seguintes, ou um fragmento do mesmo, opcionalmente com o terminal N acetilado e/ou o terminal C amidado:
<210> SEQ ID NO 3 <211> COMPRIMENTO: 138 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: Homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 3
Met Lys Phe Thr Thr Leu Leu Phe Leu Ala Ala Vai Ala Gly Ala Leu
1015
Vai Tyr Ala Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala
2530
Gin Glu Ala Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu lie Ser Gly Pro Ala
4045
Glu Pro Ala Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser
5560
Ala Ala Ala Vai Gin Gly Thr Ala Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu
70 7580
Leu Asn Pro Leu Lys Ser Ile Vai Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu
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21/72
9095
Gin Ala Leu Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Vai Pro Gly
100 105110
Gly Lys Gin Phe He Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu
115 120125
Lys Lys Phe Ser Leu Leu Lys Pro Trp Ala
130135 <210> SEQ ID NO 4 <211> COMPRIMENTO: 119 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: Homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 4
Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gin Glu Ala 15 1015
Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu He Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala
2530
Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser Ala Ala Ala
4045
Vai Gin Gly Thr Ala Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu Leu Asn Pro
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22/72
5560
Leu Lys Ser He Vai Glu Lys Ser He Leu Thr Glu Gin Ala Leu
70 7580
Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Vai Pro Gly Lys Gin
9095
Phe lie Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu Lys Lys Phe
100105
Ser Leu Leu Lys Pro Trp Ala
110
115 <210> SEQ ID NO 5 <211> COMPRIMENTO: 114 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 5
Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gin Glu Ala Gly Thr Ser Lys Pro
15
Asn Glu Glu He Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala Ser Pro Pro Glu Thr
25 30
Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser Ala Ala Ala Vai Gin Gly Thr Ala
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23/72
40 45
Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu Leu Asn Pro Leu Lys Ser He Vai
55
Glu Lys Ser He Leu Leu Thr Glu Gin Ala Leu Ala Lys Ala Gly Lys
70 7580
Gly Met His Gly Gly Vai Pro Gly Gly Lys Gin Phe He Glu Asn Gly
9095
Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu Lys Lys Phe Ser Leu Leu Lys Pro
100 105110
Trp Ala <210> SEQ ID NO 6 <211> COMPRIMENTO: 114 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: Homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 6
Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gin Glu Ala
15
Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu He Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala
25 30
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24/72
Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser Ala Ala Ala
40 45
Vai Gin Gly Thr Ala Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu Leu Asn Pro
55 60
Leu Lys Ser He Vai Glu Lys Ser He Leu Leu Thr Glu Gin Ala Leu
70
Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Vai Pro Gly Gly Lys Gin
90 95
Phe He Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu Lys Lys Phe
100
Ser Leu
105
110 <210> SEQ ID NO 7 <211> COMPRIMENTO: 109 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 7
Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gin Glu Ala
15
Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu He Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala
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25/72
25 30
Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser Ala Ala Ala
45
Vai Gin Gly Thr Ala Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu Leu Asn Pro
5560
Leu Lys Ser He Vai Glu Lys Ser He Leu Leu Thr Glu Gin Ala Leu
70 7580
Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Vai Pro Gly Gly Lys Gin
Phe He Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu
100105 <210> SEQ ID NO 8 <211> COMPRIMENTO: 104 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 8
Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gin Glu Ala
15
Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu He Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala
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26/72
25 30
Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gin Glu Thr Ser Ala Ala Ala
45
Vai Gin Gly Thr Ala Lys Vai Thr Ser Ser Arg Gin Glu Leu Asn Pro
5560
Leu Lys Ser He Vai Glu Lys Ser He Leu Leu Thr Glu Gin Ala Leu
70 7580
Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Vai Pro Gly Gly Lys Gin
9095
Phe He Glu Asn Gly Ser Glu Phe
100 <210> SEQ ID NO 9 <211> COMPRIMENTO: 14 <212> TIPO: PRT <213> ORGANISMO: homo sapiens <400> SEQUÊNCIA: 9
Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gin Lys Leu Leu Lys Lys Phe Ser
5 10
[0036] Em várias modalidades, o peptídeo é representado pela
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27/72 sequência de aminoácidos AC-KQFIENGSEFAQKLLKKFS-NH2 ou AcLys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-LysLys-Phe-Ser-NFE, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 1). Em algumas modalidades, o peptídeo é Lacripep™. Em algumas modalidades, o peptídeo é qualquer um ou mais de SEQ. IDs 1 A 9.
Tampões e pH
[0037] Os tampões estabilizam o pH de uma solução, isto é, resistem a mudanças de pH quando materiais ácidos ou alcalinos são adicionados à solução. Os tampões adequados para uso na presente composição incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de glicina, acetato de sódio, solução salina tamponada com fosfato (PBS) (incluindo sais de mono- e dihidrogênio fosfato), tampão de citrato (ácido cítrico e citrato de sódio), tampão de fosfato-citrato, tris (hidroximetil) aminometano (Tris), tampões de carbonato (carbonato de sódio e bicarbonato de sódio), tampões de borato e suas combinações. [0038] Em algumas modalidades, o tampão compreende um ou mais de acetato de sódio, solução salina tamponada com fosfato (PBS), tampão de citrato (ácido cítrico e citrato de sódio) e tampão de fosfatocitrato. Em algumas modalidades, o tampão é selecionado do grupo que consiste em acetato de sódio, solução salina tamponada com fosfato (PBS), tampão de citrato (ácido cítrico e citrato de sódio) e tampão de fosfato-citrato.
[0039] Em algumas modalidades, a quantidade de tampão é limitada a menos de 0,1, 0,2, 0,3 ou 0,4%, ou dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0040] Em uma modalidade, o tampão é um tampão de citrato (ácido cítrico e citrato de sódio). Em uma modalidade, o único tampão é um tampão de citrato e nenhum outro agente de tamponamento está presente na composição.
[0041] Em algumas modalidades, o pH da composição está entre 6
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28/72 e 7,4; 6,1 a 7,3; 6,2 a 7,2; 6,3 a 7,1; 6,4 a 7,0; 6,5 a 6,9; 6,6 a 6,8; ou qualquer pH intermediário.
[0042] Em algumas modalidades, o pH da composição é, ou é cerca de 6; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9; 7; 7,1; 7,2; 7,3; 7,4 ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0043] Em uma modalidade, o pH da composição é, ou é cerca de, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 ou 6,8.
[0044] O pH da composição pode ser ajustado conforme necessário pela adição de soluções de um ácido ou de uma base. Qualquer ácido ou base cujo conjugado é oftalmicamente aceitável pode ser utilizado. Os ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, as bases incluem, por exemplo, hidróxidos de sódio e potássio.
Agentes Quelantes
[0045] Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes quelantes. Em algumas modalidades, os agentes quelantes são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetracético, edetato dissódico (EDTA), etilenodiamina, aminoácidos tais como ácido glutâmico e histidina, diácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico e similares, ácido 3-dimercaptopropanossulfônico (DMPS), ácido alfa lipóico (ALA), ácido 2,3dimercaptopropanossulfônico (DMPS), dissulfeto de tiamina tetrahidrofurfuril (TTFD), penicilamina, ácido dimercaptosuccínico (DMSA), combinações dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos acima expostos.
[0046] Em algumas modalidades, o agente quelante, tal como um exemplo não limitativo de EDTA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente entre 0,0001% e 0,1%; entre 0,0005% e 0,05%; 0,0006% e 0,04%; 0,0007% e 0,003%; 0,0008% e 0,002%; 0,0009% e 0,001%; ou qualquer valor nele contido ou faixas dele. Em algumas modalidades, o agente quelante está presente em
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29/72 uma quantidade que é ou é menor que 0,1%; 0,09%; 0,08%; 0,07%; 0,06%; 0,05%; 0,04%; 0,03%; 0,02%; 0,01%; 0,009%; 0,008%; 0,007%; 0,006%; 0,005%; 0,004%; 0,003%; 0,002%; 0,001%; 0,0009%; 0,0008%; 0,0007%; 0,0006%; 0,0005%; 0,0004%; 0,0003%; 0,0002%; ou 0,0001% ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0047] Em algumas modalidades, o agente quelante, tal como EDTA ou outros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em menos de cerca de 0,05% ou menor que cerca de 0,005% (por exemplo, em cerca de 0,001%).
Agentes de estabilização
[0048] Os tampões e quelantes podem estabilizar os ingredientes peptídicos das composições, mantendo o pH e reduzindo a degradação dos peptídeos mediada por íons metálicos. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes de estabilização de peptídeo além de um tampão e/ou um agente quelante. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes de estabilização, além de um tampão e/ou agente quelante, são selecionados a partir do grupo que consiste em dissacarídeos, polissacarídeos (por exemplo, ácido hialurônico), polióis, álcoois de açúcar, aminoácidos, proteínas (por exemplo, soro albumina) e suas combinações. Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de estabilizadores incluem trealose, sacarose, manitol, sorbitol, polissorbato 20, Polisorbato 80, histidina, glicina e arginina e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, a composição não inclui um estabilizador além de um agente de tamponamento e/ou um quelante.
Degradação de polipeptídeos
[0049] Os polipeptídeos são propensos à degradação física e química, por exemplo, agregação, cisalhamento, oxidação,
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30/72 desamidação e hidrólise. De fato, as composições peptídicas líquidas têm um alto risco de instabilidade física e química durante a fabricação e o armazenamento. A redução da degradação do polipeptídeo é particularmente importante para formulações de peptídeos diluídos, que inicialmente contêm quantidades muito pequenas de um peptídeo específico. A perda de quantidades minúsculas da pequena quantidade inicial pode afetar signifícativamente a eficácia da composição.
[0050] Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (HPLC-MS).
[0051] Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada após um recipiente selado da composição estar no escuro ou exposto à luz, em temperatura ambiente por dias, semanas ou meses (por exemplo, 1 a 24 dias ou meses, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 dias ou meses)
[0052] Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada após um recipiente selado da composição estar no escuro ou exposto à luz, de 2 a 8 °C, por exemplo 5 °C, ou qualquer valor intermediário, durante dias , semanas ou meses (por exemplo, 1 a 24 dias ou meses, por exemplo, 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 dias ou meses).
[0053] Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada após um recipiente selado da composição estar no escuro ou exposto à luz, de -10 a -30 °C, por exemplo -25 °C, ou qualquer valor entre, por dias, semanas ou meses (por exemplo, 1 a 24 dias ou meses, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 dias ou meses).
[0054] Em algumas modalidades, a estabilidade da composição é determinada após um recipiente selado da composição estar no escuro
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31/72 ou exposto à luz e movido de 2 para 8 °C (armazenamento) ou qualquer valor intermediário para a temperatura ambiente por 5 minutos, uma, duas ou três vezes por dia, por 1 a 60 dias.
[0055] Em algumas modalidades, a composição provê pelo menos 99,99%, 99,95%, 99,9%, 99%; 98%; 97%; 96%; 95%; 94%; 93%; 92%; 91%; 90%; 89%; 88%; 87%; 86%; 85%; 84%; 83%; 82%; 81%; 80%; 79%; 78%; 77%; 76%; 75%; 74%; 73%; 72%; 71%; 70%; ou qualquer valor intermediário, da quantidade ou atividade original do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma forma intacta, não degradada ou não agregada, após a exposição a uma ou mais das condições descritas acima e aqui. Em uma modalidade, a quantidade ou atividade do polipeptídeo intacto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de pelo menos 80%, 85%, 90% ou 95% da quantidade original. Em algumas modalidades, a quantidade ou atividade do polipeptídeo intacto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de pelo menos 97% da quantidade original.
[0056] Em algumas modalidades, a composição compreende não mais de 30%; 29%; 28%; 27%; 26%; 25%; 24%; 23%; 22%; 21%; 20%; 19%; 18%; 17%; 16%; 15%; 14%; 13%; 12%; 11%; 10%; 9%; 8%; 7%; 6%; 5%; 4%; 3%; 2%; 1%; de um produto de agregação peptídica ou produto de degradação peptídica ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores, após a exposição a uma ou mais das condições descritas acima e aqui. Em algumas modalidades, a composição compreende não mais que cerca de 15%, ou não mais que 20%, peptídeo inativo.
[0057] Em algumas modalidades, a composição compreende não mais de 30%; 29%; 28%; 27%; 26%; 25%; 24%; 23%; 22%; 21%; 20%; 19%; 18%; 17%; 16%; 15%; 14%; 13%; 12%; 11%; 10%; 9%; 8%; 7%; 6%; 5%; 4%; 3%; 2%; 1%; das quantidades totais de produtos de degradação de peptídeos e produtos de agregação de peptídeos, ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores, após a
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32/72 exposição a uma ou mais das condições descritas acima e aqui.
[0058] Em algumas modalidades, a composição compreende níveis muito baixos de tampão, em combinação com níveis muito baixos de um quelante. Em algumas modalidades, o tampão é um tampão de citrato e o quelante é EDTA. A combinação de baixos níveis de tampão de citrato (por exemplo, 0,012% a 0,020%) e EDTA (por exemplo, 0,0005% a 0,005%) provê o benefício surpreendente e inesperado de composições de estabilização que contêm baixos níveis de um peptídeo (por exemplo, 0,001 a 0,01 %) Tais composições estabilizadas proveem vantagens na fabricação, transporte, armazenamento e uso das composições peptídicas, diminuindo a agregação e degradação peptídica, mantendo assim a eficácia das composições peptídicas e reduzindo o acúmulo de produtos de decomposição indesejados na composição.
[0059] Em algumas modalidades, a composição estabilizada reduz a taxa de formação de produtos de decomposição e/ou agregação.
[0060] Em algumas modalidades, o peptídeo é Lacripep™. Em algumas modalidades, a composição estabilizada compreende menos de cerca de 5%, 4%, 3%, 2% ou cerca de 1% do total de produtos de degradação. Em algumas modalidades, a composição estabilizada compreende não mais de 0,25%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,25%, 1,5%, 1,75% ou 2,0% de qualquer produto de degradação única. Em algumas modalidades, a composição estabilizada compreende menos de cerca de 5%, 4%, 3%, 2% ou cerca de 1% do total de produtos de degradação e não mais de 0,25%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,25%, 1,5 %, 1,75% ou 2,0% de qualquer produto de degradação única.
[0061] Em algumas modalidades, os produtos de agregação incluem dímeros, trímeros, tetrâmeros ou agregados peptídicos de ordem maior.
Conservantes
[0062] Em algumas modalidades, a composição compreende
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33/72 adicionalmente um ou mais conservantes para impedir o crescimento de micróbios na composição. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais conservantes para manter a esterilidade da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um ou mais conservantes para impedir o crescimento de micróbios e manter a esterilidade da composição. No entanto, em muitas modalidades, o conservante é provido em quantidades reduzidas. Em algumas modalidades, o um ou mais conservantes são selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, brometo de benzododecínio, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletílico, perborato de sódio, edentato dissódico, clorobutanol, ácido sórbico, cloreto de benzetônio, acetato de sódio, poliquatérnio-1, nitrato fenilmercúrico, borato de fenilmercúrio, propionato de sódio, clorexidina, timerosal e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição não contém um conservante. Em algumas modalidades, a composição não contém níveis detectáveis de um conservante. Em algumas modalidades, o polipeptídeo pode ser autoconservante, isto é, nenhum conservante adicional é necessário para manter a esterilidade da composição.
[0063] Em algumas modalidades, o conservante está presente entre 0,0001% e 1%; entre 0,01% e 0,9%; 0,05% e 0,8%; 0,1% e 0,7%; 0,2% e 0,3%; 0,4% ou 0,5%, ou qualquer valor nele contido. Em algumas modalidades, o conservante está presente em uma quantidade que é ou é menor que 1%; 0,9%; 0,8%; 0,7%; 0,6%; 0,5%; 0,4%; 0,3%; 0,2%; 0,1%; 0,09%; 0,08%; 0,07%; 0,06%; 0,05%; 0,04%; 0,03%; 0,02%; 0,01%; 0,009%; 0,008%; 0,007%; 0,006%; 0,005%; 0,004%; 0,003%; 0,002%; ou 0,001% ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0064] Em algumas modalidades, a composição é estéril. Em algumas modalidades, a composição é fabricada a partir de ingredientes estéreis em um ambiente asséptico. Em algumas
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34/72 modalidades, a composição é esterilizada imediatamente antes da embalagem. Em algumas modalidades, a composição é esterilizada por uma ou mais das seguintes (1) adição de um ou mais cloretos de amônio quaternário à composição; (2) exposição da composição à radiação ionizante; (3) filtragem da composição; (4) exposição da composição à radiação ionizante após a embalagem; e qualquer combinação do anterior. Em algumas modalidades, a filtragem compreende passar a composição através de um filtro (incluindo, sem limitação, um filtro de 0,22 micron com um polivinildifluoreto ou outra membrana adequada (por exemplo, polietersulfona).
[0065] Em algumas modalidades, o peptídeo é provido em uma quantidade bacteriostática e/ou bactericida. Em algumas modalidades, a quantidade de peptídeo provida na composição é bacteriostática e/ou bactericida quando uma, duas ou três gotas da composição são administradas na superfície do olho. Em algumas modalidades, o peptídeo é bacteriostático e/ou bactericida para bactérias Gram-positivas e/ou Gram-negativas, por exemplo, quando administrado ao olho. Em algumas modalidades, a quantidade de peptídeo na composição é suficiente para inibir o crescimento bacteriano em pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% em relação a uma composição de controle que não contém o peptídeo em um ensaio bacteriológico padrão. Em algumas modalidades, as bactérias no ensaio bacteriológico são selecionadas dentre P. aeruginoa, E. coli, S. epidermis, S. aureus ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ensaio bacteriológico é selecionado a partir de um ensaio de crescimento bacteriano, ensaio SYTOX Verde, um ensaio de difusão de poço, um ensaio de diluição em caldo ou ágar, um teste de tempo morto, ensaio de gradiente antimicrobiano, um ensaio de bioluminescência de ATP ou um propídio de citometria de fluxo com iodeto. Em algumas modalidades, o peptídeo provido em uma quantidade bacteriostática e/ou bactericida é Lacripep™.
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[0066] Em algumas modalidades, o ensaio bacteriológico é um ensaio da Seção USP <51> ou ensaio exigido pela FDA. Por exemplo, os recipientes originais do produto, contendo a solução peptídica, e inoculam cada recipiente com um dos inóculos preparados e padronizados (por exemplo, P. aeruginoa, E. coli, S. epidermis, S. aureus ou combinações dos mesmos) e mistura. O volume dos inóculos em suspensão deve ser de cerca de 0,5% a 1,0% do volume do produto, e a concentração da preparação do teste imediatamente após a inoculação está entre lxlO5 e lxlO6 organismos formadores de colônia (UFC) por mL de produto (conforme medido por, por exemplo, o método de contagem de placas ou outro teste de enumeração microbiana).
[0067] Os recipientes inoculados são incubados entre 22,5 ± 2,5 °C em um ambiente controlado e amostrados em intervalos especificados, por exemplo, 7, 14 e 28 dias. Qualquer alteração na aparência é registrada e UFC / mL é determinado, a cada amostragem. A alteração nos valores de logio de UFC / mL provê a alteração ao longo do tempo em termos de reduções de log. O produto provê uma redução não inferior a 1,0 log da contagem inicial calculada em 7 dias, nem menos que 3,0 log de redução da contagem inicial em 14 dias e nenhum aumento da contagem de 14 dias em 28 dias para bactérias e nenhum aumento da contagem inicial de leveduras e bolores. Em algumas modalidades, o peptídeo provido em uma quantidade bacteriostática e/ou bactericida é Lacripep™.
Tensoativos
[0068] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um ou mais tensoativos. Em algumas modalidades, o um ou mais tensoativos são selecionados a partir de detergentes, agentes umectantes, emulsificantes, agentes espumantes, dispersantes e combinações dos mesmos.
[0069] Em algumas modalidades, o tensoativo é um tensoativo aniônico. Os tensoativos aniônicos contêm grupos funcionais
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36/72 aniônicos em sua cabeça, tal como sulfato, sulfonato, fosfato e carboxilatos. Em algumas modalidades, o tensoativo é um éster sulfato, sulfonato ou fosfato, por exemplo, um éster sulfato. Em algumas modalidades, o tensoativo é selecionado a partir do grupo que compreende ou consiste em lauril sulfato de amônio e lauril sulfato de sódio, por exemplo, lauril sulfato de sódio (também chamado SDS, dodecil sulfato de sódio). Em algumas modalidades, o tensoativo é um alquil-éter sulfato, tal como selecionado a partir do grupo que compreende ou consiste em laureth sulfato de sódio (também conhecido como lauril éter sulfato de sódio) e mirra sulfato de sódio. Em algumas modalidades, o tensoativo é um docusato, tal como sulfossuccinato de dioctil de sódio, perfluorooctanossulfonato (PFOS), perfluorobutanossulfonato, alquilbenzeno sulfonatos lineares (LABs). Em algumas modalidades, o tensoativo é um carboxilato, tal como alquil carboxilatos (sabões), por exemplo, estearato de sódio; lauroil sarcosinato de sódio e fluorostensoativos à base de carboxilato, tais como perfluorononanoato, perfluorooctanoato (PFOA ou PFO). Em algumas modalidades, o polipeptídeo contribui para as propriedades do tensoativo da composição.
[0070] Em algumas modalidades, o tensoativo é um tensoativo catiônico, cuja carga pode ser dependente do pH, tal como aminas primárias, secundárias ou terciárias, por exemplo, dicloridrato de octenidina; ou pode compreender cátions quaternários de amônio permanentemente carregados, tal como sais de alquiltrimetilamônio, por exemplo, brometo de cetil trimetilamônio (CTAB) ou cloreto de cetil trimetilamônio (CTAC); cloreto de cetilpiridinio (CPC); cloreto de benzalcônio (BAC); cloreto de benzetônio (BZT); 5-bromo-5-nitro-l,3dioxano; cloreto de dimetildioctadecilamônio; ou brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB). Em algumas modalidades, o tensoativo é um tensoativo zwitteriônico (isto é, tendo centros catiônicos e aniônicos presos à mesma molécula). A parte catiônica pode ser baseada em aminas primárias, secundárias ou terciárias ou
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37/72 cátions de amônio quaternários. A parte aniônica pode ser mais variável e incluir sulfonatos, tais como em CHAPS (3 - [(3colamidopropil) dimetilamônio] -1-propanossulfonato). Outros grupos aniônicos são sultaines ilustrados por cocamidopropil hidroxisultaine; betainas, por exemplo, cocamidopropil betaína; fosfatos, por exemplo, lecitina. Em algumas modalidades, o tensoativo pode ser um tensoativo não iônico (não carregado).
[0071] Muitos álcoois de cadeia longa exibem algumas propriedades de tensoativos e são aqui providos como parte de uma composição em algumas modalidades. Entre esses, destacam-se os álcoois graxos, álcool cetílico, álcool estearílico e álcool cetostearílico (constituído predominantemente por álcoois cetílico e estearílico) e álcool oleílico. Outros tensoativos incluem cocamida MEA, cocamida DEA, óxido de dodecildimetilamina e amina de sebo polietoxilada (POEA). Exemplos de tensoativos não iônicos incluem éteres alquílicos de polioxietilenoglicol, como éter monododecílico de octaetilenoglicol ou éter monododecílico de pentaetilenoglicol; éteres alquílicos de polioxipropileno glicol; éteres alquílicos de glucósidos, tais como decilglicosídeo, laurilglucósido ou octilglucósido; éteres de polioxietileno glicol octilfenol, tal como Triton X-100; éteres de polioxietileno glicol alquilfenol, tal como Nonoxinol-9; ésteres alquílicos de glicerol, tais como laurato de glicerila; ésteres alquílicos de polioxietileno glicol sorbitano (polissorbato); ésteres alquílicos de sorbitano (Spans); copolímeros em bloco de polietileno glicol e polipropileno glicol, ou Poloxâmeros.
[0072] Em algumas modalidades, a composição pode conter um ou mais ingredientes encontrados em lágrimas artificiais em quantidades conhecidas na técnica, incluindo, mas não se limitando a: carboximetilcelulose, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose (também conhecida como HPMC ou hipromelose), hidroxipropilcelulose, hidroxietil celulose (HEC) e ácido hialurônico (também conhecido como hialuronano, HA) e suas combinações. Em
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38/72 algumas modalidades, a composição não contém nenhum dos ingredientes de lágrimas artificiais anteriores.
[0073] Em algumas modalidades, o tensoativo é outro peptídeo ou proteína. Em algumas modalidades, tal como um exemplo não limitativo, o tensoativo é a albumina sérica humana. Em algumas modalidades, como outro exemplo não limitativo, o tensoativo é o Lacripep™.
[0074] Em várias modalidades, o tensoativo é o tiloxapol (formaldeído; oxirano; 4- (2,4,4-trimetilpentan-2-il) fenol). Em uma modalidade, o único tensoativo é o tiloxapol, e nenhum outro agente tensoativo está presente na composição.
[0075] Em algumas modalidades, o tensoativo, como um exemplo não limitativo de tiloxapol, está presente entre 0,01% e 1%; entre 0,05% e 0,9%; 0,1% e 0,8%; 0,2% e 0,7%; 0,3% e 0,6%; 0,4% ou 0,5%, ou qualquer valor nele contido. Em algumas modalidades, o tensoativo está presente em uma quantidade que é, ou é menor que, 1%; 0,9%; 0,8%; 0,7%; 0,6%; 0,5%; 0,4%; 0,3%; 0,2%; 0,1%; 0,09%; 0,08%; 0,07%; 0,06%; 0,05%; 0,04%; 0,03%; 0,02%; 0,01%; 0,009%; 0,008%; 0,007%; 0,006%; 0,005%; 0,004%; 0,003%; 0,002%; ou 0,001% ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0076] Em algumas modalidades, a composição não contém um tensoativo. Em algumas modalidades, a composição não contém níveis detectáveis de um tensoativo.
Agentes de tonicidade e osmolalidade
[0077] Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes de tonicidade. Esses agentes de tonicidade são adicionais a qualquer polipeptídeo ou tampão que tenha efeitos modificadores da tonicidade. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes de tonicidade são selecionados a partir de propileno glicol, polietileno glicóis, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, açúcares simples, tais como dextrose,
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39/72 frutose, galactose e/ou polióis simples, tal como álcool de açúcar manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol, hidrolisados de amido hidrogenado, glicerina e suas combinações.
[0078] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes de tonicidade são selecionados a partir de cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, dextrose, manitol e combinações dos mesmos.
[0079] Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente entre 0,01% e 1%; entre 0,05% e 0,9%; 0,1% e 0,8%; 0,2% e 0,75%; 0,3% e 0,7%; 0,4% e 0,6%; ou qualquer valor nele contido. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade que é, ou é, cerca de 1%; 0,95%; 0,9%; 0,85%; 0,8%; 0,75%; 0,7%; 0,65%; 0,6%; 0,55%; 0,5%; 0,45%; 0,4%; 0,35%; 0,3%; 0,25%; 0,2%; 0,15%; 0,1%; 0,09%; 0,08%; 0,07%; 0,06%; 0,05%; 0,04%; 0,03%; 0,02%; ou 0,01%; ou está dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0080] Em algumas modalidades, o único agente de tonicidade é cloreto de sódio, e nenhum outro agente de tonicidade está presente na composição.
[0081] Em algumas modalidades, um agente de tonicidade, como um exemplo não limitativo de cloreto de sódio, é adicionado à composição para ajustar a osmolalidade a um nível desejado. Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição é de cerca de 150 a cerca de 400 mOsm / kg; cerca de 170 a cerca de 380 mOsm / kg; cerca de 190 a cerca de 360 mOsm / kg; cerca de 210 a cerca de 340 mOsm / kg; cerca de 230 a cerca de 320 mOsm / kg; cerca de 250 a cerca de 300 mOsm / kg; cerca de 270 a cerca de 280 mOsm / kg; ou qualquer valor intermediário. Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição é de cerca de 250 a cerca de 350 mOsm / kg; cerca de 260 a cerca de 340 mOsm / kg; cerca de 270 a cerca de 330 mOsm / kg; cerca de 280 a cerca de 320 mOsm / kg; cerca de 290
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40/72 a cerca de 310 mOsm / kg; ou qualquer valor intermediário.
[0082] Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição é, ou é, cerca de 150 mOsm / kg; 160 mOsm / kg; 170 mOsm / kg; 180 mOsm / kg; 190 mOsm / kg; 200 mOsm / kg; 230 mOsm / kg; 240 mOsm / kg; 270 mOsm / kg; 280 mOsm / kg; 310 mOsm / kg; 320 mOsm / kg; ou 350 mOsm / kg, o por dois dos valores anteriores.
mOsm / kg; 210 mOsm / kg; 220 mOsm / kg; 250 mOsm / kg; 260 mOsm / kg; 290 mOsm / kg; 300 mOsm / kg; 330 mOsm / kg; 340 . está dentro de uma faixa definida
[0083] Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição está entre cerca de 280 mOsm / kg e cerca de 320 mOsm / kg. Em uma modalidade, a osmolalidade da composição é de cerca de 300 mOsm / kg. Em algumas modalidades, o NaCl é usado para ajustar a osmolalidade da solução para o nível desejado. Em uma modalidade, a composição é, ou é em torno de, isotônica com lágrimas humanas.
Polipeptídeos e outros ingredientes
[0084] Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem entre 10 a 150 aminoácidos; entre 10 a 50 aminoácidos; entre 100 a 150 aminoácidos; entre 30 a 70 aminoácidos; ou qualquer número nele contido. Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem entre 10 a 30 aminoácidos; 11 a 29 aminoácidos; 12 a 28 aminoácidos; 13 a 27 aminoácidos; 14 a 26 aminoácidos; 15 a 25 aminoácidos; 16 a 24 aminoácidos; 17 a 23 aminoácidos; 18 a 22 aminoácidos; 19 a 21 aminoácidos; ou qualquer número nele contido. Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é ou é cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 aminoácidos de comprimento ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
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[0085] Em algumas modalidades, o terminal C do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amidado. Em algumas modalidades, o terminal N do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é acetilado. Em algumas modalidades, uma ou mais cadeias laterais do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são acetiladas. Em algumas modalidades, uma ou mais cadeias laterais do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são amidadas. Em algumas modalidades, o terminal N do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é acetilado e o terminal C do polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amidado.
[0086] Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende, consiste ou consiste essencialmente na sequência de aminoácidos: Ac-Lys-GlnPhe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe -Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-PheSer-Leu-Leu-Lys-Pro-Trp-Ala-NLb (SEQ ID NO: 2), em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (indicado por NH2). Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a sequência de aminoácidos: Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-GlnLys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NHa (SEQ ID NO: 1), em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (indicado por NH2). Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende, consiste ou consiste essencialmente em uma sequência selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOs: 3 a 9, ou fragmentos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0087] Em algumas modalidades, a quantidade de polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na composição é, ou é cerca de 0,0001% a 1%; 0,0005% a 0,5%; 0,001% a 0,1%; 0,005% a 0,05%; 0,006% a 0,04%; 0,007% a 0,03%; 0,008% a 0,02%; ou 0,009%
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42/72 a 0,01%. Em uma modalidade, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na composição em cerca de 0,003% a 0,09% (por exemplo, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03% e faixas dos mesmos).
[0088] Em algumas modalidades, o polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na composição em uma quantidade que é, é em torno de, é maior que ou é menor que 0,0001, 0,00025, 0,0005, 0,00075, 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,010, 0,011, 0,012, 0,013, 0,014, 0,015, 0,020, 0,030, 0,040, 0,050, 0,050, 0,060, 0,070, 0,080, 0,090, 0,10, 0,20, 0,30, 0,40, 0,50, 0,60, 0,70, 0,80, 0,90 ou 1,0%, ou uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
[0089] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo, consistindo ou consistindo essencialmente em cerca de 0,001% a cerca de 0,05% de um polipeptídeo, tal como Lacripep™ ou outros peptídeos identificados aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; cerca de 0,001% a cerca de 0,015% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,02% a cerca de 0,40% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,0005% a cerca de 0,005% de EDTA dissódico; cerca de 0,005% a cerca de 0,15% de tiloxapol e, opcionalmente, cerca de 0,005% a cerca de 0,1% de metilparabeno; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para ser de cerca de pH 6,2 a cerca de pH 6,8, e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 a cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,1% a cerca de 1%. Em uma modalidade, a composição não inclui metilparabeno. Em uma modalidade, a composição consiste apenas nos ingredientes listados e não contém nenhum ingrediente ativo adicional, excipiente (por exemplo, agentes de construção de viscosidade, agentes de tamponamento, agentes quelantes, agentes de estabilização, conservantes, tensoativos e agentes de tonicidade), transportadores ou diluentes.
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[0090] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril que compreende, consiste ou consiste essencialmente em cerca de 0,01% ± 0,001% de um polipeptídeo, tal como Lacripep™ ou outros peptídeos identificados aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol, cerca de 0,04% ± 0,004% de metilparabeno; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%. Em uma modalidade, a composição não inclui metilparabeno.
[0091] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo, consistindo ou consistindo essencialmente em cerca de 0,005% ± 0,0005% de um polipeptídeo, tal como Lacripep™ ou outros peptídeos identificados aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol, cerca de 0,04% ± 0,004% de metilparabeno; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%. Em uma modalidade, a composição não inclui metilparabeno.
[0092] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,001% ± 0,0001% de um polipeptídeo, tal como Lacripep™ ou outros peptídeos aqui identificados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; cerca
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44/72 de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol, cerca de 0,04% ± 0,004% de metilparabeno; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%. Em uma modalidade, a composição não inclui metilparabeno.
[0093] Em algumas modalidades, incluindo, sem limitação, as composições estéreis acima, o polipeptídeo é Lacripep™, tendo a SEQ ID NO: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é um polipeptídeo que possui a SEQ ID NO: 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é um polipeptídeo que possui uma sequência selecionada do grupo de SEQ ID NOs: 3 a 9, ou um sal ou fragmento ou fragmentos farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0094] Em algumas modalidades, incluindo mas não limitado às composições estéreis acima, o pH da composição está entre cerca de 6,5 e cerca de 6,6.
[0095] Em algumas modalidades, incluindo mas não se limitando às composições estéreis acima, a osmolalidade da composição está entre cerca de 280 e cerca de 320 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da composição é de cerca de 300 mOsm / kg.
[0096] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,01% ± 0,001% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de
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6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0097] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,005% ± 0,0005% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0098] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,001% ± 0,0001% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0099] Em uma modalidade, incluindo, mas não se limitando às composições estéreis acima, a composição consiste apenas nos ingredientes listados e não contém nenhum ingrediente ativo adicional, excipiente (por exemplo, agentes de construção de viscosidade, agentes de tamponamento, agentes quelantes, agentes de estabilização, conservantes, tensoativos e agentes de tonicidade), transportadores ou
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46/72 diluentes. Em algumas modalidades, as quantidades de qualquer um ou mais dos ingredientes listadas são providas em uma quantidade que é de ± 5% e/ou ± 1% da quantidade listada.
[0100] Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são preparadas como uma solução, gel ou pomada. Géis ou pomadas são vantajosos ao prover a composição em contato com o olho por um período mais longo do que uma solução ou prover outros benefícios. Portanto, em uma modalidade, um gel ou pomada é útil ao aplicar a composição ao indivíduo quando o indivíduo estiver dormindo ou quando os olhos do indivíduo estiverem fechados por um longo período de tempo (por exemplo, 1, 2, 3, 4,5 ou mais horas). Géis ou pomadas podem ser usados em outros momentos com base na preferência do usuário.
[0101] As composições exemplares não limitativas (que podem ser usadas nos métodos e kits aqui descritos) incluem as seguintes composições nas Tabelas 1.1, 1.2, 1.3 e 1.4.
Tabela 1.1
Compone nte (% em peso) A B C D E
Lacripep ™ (SEQ ID NO. 1) 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Ácido cítrico (anidro) 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098
Citrato de sódio (dihidrata 0,279 0,279 0,279 0,279 0,279
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do)
EDTA Dissódico 0,001 0 0,001 0 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05 0 0 0,05
Metilpara beno 0 0 0 0 0,04
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g
Água Purificada Estéril qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100
Tabela 1.2
Compone nte (% em peso) F G H I J
Lacripep ™ (SEQ ID NO. 1) 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005
Ácido Cítrico 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098
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(Anidro)
Citrato de Sódio (Dihidrata do) 0,279 0,279 0,279 0,279 0,279
EDTA Dissódico 0,001 0 0,001 0 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05 0 0 0,05
Metilpara beno 0 0 0 0 0,04
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g
Água estéril purificada qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100
Tabela 1.3
Compone nte (% em peso) K L M N o
Lacripep 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001
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™ (SEQ ID NO. 1)
Ácido Cítrico (Anidro) 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098
Citrato de Sódio (Dihidrata do) 0,279 0,279 0,279 0,279 0,279
EDTA Dissódico 0,001 0 0,001 0 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05 0 0 0,05
Metilpara beno 0 0 0 0 0,04
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g
Água estéril purificada qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100
Tabela 1.4
Compone P Q R S T
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nte (% em peso)
Lacripep ™ (SEQ ID NO. 1) 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Ácido Cítrico (Anidro) 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098
Citrato de Sódio (Dihidrata do) 0,279 0,279 0,279 0,279 0,279
EDTA Dissódico 0,001 0 0,001 0 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05 0 0 0,05
Metilpara beno 0 0 0 0 0,04
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3 Ajustar pH para 6,5 ± 0,3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g Qs ad Osmolali dade para 300 ± 20 mOsm/k g
Água estéril qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100 qs ad 100
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purificada
[0102] Modalidades das composições das Tabelas 1.1 a 1.4 também incluem composições com as quantidades dos ingredientes descritos em uma faixa de ± 1% da quantidade descrita, em uma faixa de ± 2% da quantidade descrita, em uma faixa de ± 3% da quantidade descrita, em uma faixa de ± 4% da quantidade descrita ou em uma faixa de ± 5% da quantidade descrita. Em algumas modalidades, as composições das Tabelas 1.1 a 1.4 mantêm pelo menos cerca de 99,0%, 99,9%, 99,95% ou 99,99% do polipeptídeo Lacripep da SEQ ID NO: 1 em sua forma inicial não degradada na composição após o armazenamento da composição por pelo menos 1 ou 2 semanas, 1, 2, 3, 4 ou 5 meses a -20 ± 5 °C, 5 ± 3 °C ou 25 ± 2 °C e 25 ± 5% de umidade relativa. Em algumas modalidades, as composições das Tabelas 1.1 a 1.4 mantêm pelo menos cerca de 80% ou 90% do polipeptídeo Lacripep da SEQ ID NO: 1 em sua forma inicial não degradada na composição após armazenamento da composição por pelo menos 12 meses em - 20 ± 5 °C ou 5 ± 3 °C. Em algumas modalidades, as composições das Tabelas 1.1 a 1.4 contêm cerca de 0,2 a 0,8%, ou cerca de 0,5% de NaCL
Outros ingredientes terapêuticos
[0103] Em algumas modalidades, as composições incluem um ou mais agentes terapêuticos adicionais, além dos polipeptídeos aqui descritos. Esses agentes terapêuticos podem incluir substâncias conhecidas pelos versados na técnica para o tratamento de olho seco e síndromes e condições relacionadas, incluindo a Síndrome de Sjõgren. Os ingredientes terapêuticos adicionais podem tratar a doença, síndrome ou condição ou aliviar os sintomas associados à doença, síndrome ou condição. Uma lista não exaustiva de agentes terapêuticos adicionais inclui: colinérgicos (por exemplo, pilocarpina, cevimeline), Ciclosporina, Lifitegrast, Dexametasona (ou outros
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52/72 corticosteroides como prednisolona), Ácido hialurônico (e seus derivados) com ou sem sulfato de condroitina, Cyclokat, SI-614, skQl, Cis-UCA, CycloASol, RGN-259, Diquafosol, Anakinra, Tofacitinib, EBI005, EGP-437, KP-121, MIM-D3, OTX-DP, rebamipida (OPC-12759), e RU-101. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é Xiidra (lifitegrast, SAR-1118). Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são providos como um sal do polipeptídeo. Lágrimas artificiais e outros lubrificantes que contêm um ou mais de carboximetilcelulose, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose (também conhecida como HPMC ou hipromelose), hidroxipropilcelulose, polímeros de etileno glicol e ácido hialurônico (também conhecido como hialuronano, HA) e pomadas lacrimais, tais como petrolato branco, óleo mineral e lubrificantes similares também podem ser incluídos nas composições. Estes agentes terapêuticos adicionais podem ser incluídos em quantidades terapêuticas conhecidas ou quantidades subterapêuticas.
Recipientes e kits
[0104] Em algumas modalidades, a composição é provida em um kit que compreende um ou mais recipientes multiuso. Em algumas modalidades, o recipiente multiuso compreende uma tampa protetora e uma garrafa de armazenamento de líquido, em que a tampa é conectada à garrafa através de um conector flexível. Um plugue de bloqueio está disposto no meio da superfície superior da tampa de proteção. Uma saída de líquido cônica ou de outra forma adequada é disposta no meio da tampa da garrafa e é perfeitamente combinada com o plugue de bloqueio da tampa de proteção. Assim, a composição estéril pode ser colocada no recipiente para múltiplos usos.
[0105] Em algumas modalidades, a quantidade da composição no recipiente é ou é de cerca de: 0,1 a 0,5, 0,5 a 1,0, 1 a 2, 2 a 5, 5 a 10, 10 a 20, 20 a 30 ou 30 a 60 mL ou faixas intermediárias. Os recipientes podem ser garrafas, tubos, ampolas ou outros recipientes adequados.
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Os recipientes multiuso podem ser acompanhados de instruções para uso por um ciclo de 12 horas, 24 horas, 2 a 7 dias, ciclo de um mês ou até uma data de vencimento indicada. Um recipiente de uso único pode ser adequado para uso em um olho ou nos dois olhos para um único ciclo de aplicação.
[0106] Em algumas modalidades, a composição é provida em um kit compreendendo um recipiente de uso único. Em algumas modalidades, a composição é provida em um kit que compreende uma pluralidade de recipientes de uso único. Em algumas modalidades, o recipiente de uso único compreende um recipiente para reter líquido, um topo de vedação removível para vedar o frasco e, opcionalmente, uma porção de gargalo que interconecta o frasco e o topo de vedação. Os kits compreendem vários recipientes de uso único, juntamente com instruções de uso, providas em várias modalidades.
[0107] Em algumas modalidades, o recipiente compreende um material farmaceuticamente inerte. Em algumas modalidades, o recipiente compreende vidro, cloreto de polivinila, polipropileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno G, polietileno de alta densidade, polietileno de baixa densidade, tereftalato de polibutileno, poliuretano, polietileno vinil acetato, silicone, acrilonitrila butadieno estireno, politetrafluoroetileno, policarbonato, poliestireno, polimetilmetacrilato, polissulfona, cloreto de polivinilideno ou combinações dos mesmos.
[0108] Em algumas modalidades, o recipiente compreende cloreto de polivinila, polipropileno, polietileno de baixa densidade, poliuretano, polietileno vinil acetato, silicone ou combinações dos mesmos.
[0109] Em algumas modalidades, a quantidade de composição no recipiente é, ou é cerca de 0,02 mL; 0,05 mL a 1 mL; 0,1 mL a 0,95 mL; 0,15 mL a 0,8 mL; 0,2 mL a 0,85 mL; 0,25 mL a 0,8 mL; 0,3 mL a 0,75 mL; 0,35 mL a 0,7 mL; 0,4 mL a 0,65 mL; 0,45 mL a 0,6 mL; 0,5
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54/72 mL a 0,55 mL; ou qualquer quantidade intermediária.
[0110] Em algumas modalidades, a quantidade de composição no recipiente é ou é de cerca de 0,02 mL; 0,025 mL; 0,030 mL; 0,035 mL; 0,040 mL; 0,045 mL; 0,050 mL; 0,055 mL; 0,060 mL; 0,065 mL; 0,070 mL; 0,075 mL; 0,1 mL; 0,15 mL; 0,2 mL; 0,25 mL; 0,3 mL; 0,35 mL; 0,4 mL; 0,45 mL; 0,5 mL; 0,55 mL; 0,6 mL; 0,65 mL; 0,7 mL; 0,75 mL; 0,8 mL; 0,85 mL; 0,9 mL; 0,95 mL; ou 1 mL da composição, ou uma quantidade que esteja dentro de uma faixa definida por dois dos valores anteriores.
Administração Oftálmica e Outra
[0111] Em algumas modalidades, a composição é administrada topicamente no olho. Em algumas modalidades, a composição é administrada a um indivíduo que sofre de qualquer forma de olho seco, ou olho seco (ou outros sintomas, como boca seca) associado à Síndrome de Sjõgren, para o tratamento da mesma. Em algumas modalidades, é administrado como um enxágue oral, presilha, adesivo, spray ou pastilha à boca. As composições aqui descritas podem ser providas como líquidos (soluções, géis, pomadas etc.) ou em outras formas adequadas, como pós ou em adesivos, presilhas, etc. Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são usadas para atingir um ou mais dos seguintes itens: restaurar lacrimejamento basal, salivação, umidade geral da mucosa e da superfície ocular; restaurar a superfície ocular e a homeostase da mucosa, promover de forma rápida, mas transitória, a autofagia para eliminar a pressão, o estresse ou a doença degenerativa no olho e em outros órgãos; reduzir a inflamação, promover a cicatrização de feridas (tal como cirurgia pósrefração da córnea ou cicatrização oral), estabilizar a camada lipídica lacrimal e suprimir a infecção bacteriana.
[0112] Em algumas modalidades, a administração tópica no olho compreende administrar uma ou mais gotas da composição na superfície do olho. Por exemplo, em uma modalidade, um usuário é
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55/72 instruído a aplicar na superfície dos olhos, e não em uma lente de contato). Em outras modalidades, as gotas (ou outra aplicação) são adequadas para administração enquanto se usa lentes de contato. Em algumas modalidades, a composição é administrada a partir do recipiente como uma dose única entregue como uma gota única para cada olho. Em algumas modalidades, a gota é de cerca de 0,020 mL a cerca de 0,050 mL, ou qualquer volume intermediário. Em algumas modalidades, a gota é de cerca de 0,035 mL.
[0113] Em algumas modalidades, a administração da composição no olho melhora um ou mais sintomas relatados pelo paciente ou sinais clínicos de olho seco ou síndrome de Sjõgren. As melhorias nos sintomas ou sinais do olho seco podem ser avaliadas por um ou mais dos seguintes procedimentos:
• Coloração da córnea com Fluoresceína (FCS) (escala de 0 a 3 por região, para 5 regiões, escala total de 0 a 15, usando a escala NEI / Workshop da Indústria) • Coloração conjuntival com verde de Lissamina (LGCS) (escala de 0 a 3 por região, escala total de 0 a 18, usando a escala NEI / Workshop da Indústria) • Teste de Schirmer anestesiado (mm de umedecimento em 5 minutos), • Tempo de ruptura da película lacrimal (número de segundos) • Secura ocular, conforme relatado pelo paciente em uma escala visual analógica e tabulada como uma alteração média da linha de base • Questionário de sintomas oculares relacionados ao olho seco (SANDE: qual a frequência e a gravidade dos sintomas do olho
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56/72 seco), (Schaumberg D, et al. Development and Validation of a Short Global Dry Eye Symptom Index. The Ocular Surface. Janeiro de 2007, vol. 5 ; 1; 50-57, aqui incorporado por referência na sua totalidade).
[0114] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo, consistindo ou consistindo essencialmente em cerca de 0,001% a cerca de 0,05% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou nos outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,001% a cerca de 0,015% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,02% a cerca de 0,40% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,0005% a cerca de 0,005% de EDTA dissódico; cerca de 0,005% a cerca de 0,15% de tiloxapol e cerca de 0,005% a cerca de 0,1% de metilparabeno; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para ser de cerca de 6,2 pH a cerca de 6,8 pH, e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 a cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,1% a cerca de 1%. Em uma modalidade, a composição não inclui metilparabeno. Em uma modalidade, a composição consiste apenas nos ingredientes listados e não contém nenhum ingrediente ativo adicional, excipiente (por exemplo, agentes de construção de viscosidade, agentes de tamponamento, agentes quelantes, agentes de estabilização, conservantes, tensoativos e agentes de tonicidade), transportadores ou diluentes.
[0115] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo, consistindo ou consistindo essencialmente em cerca de 0,001% a cerca de 0,05% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou nos outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,001% a cerca de 0,015% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,02% a cerca de 0,40% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,0005% a cerca de 0,005% de EDTA dissódico; e cerca de 0,005% a cerca de 0,15% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para ser de cerca de 6,2 pH a cerca de 6,8 pH, e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre
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57/72 cerca de 250 a cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,1% a cerca de 1%. Em uma modalidade, a composição consiste apenas nos ingredientes listados e não contém nenhum ingrediente ativo adicional, excipiente (por exemplo, agentes de construção de viscosidade, agentes de tamponamento, agentes quelantes, agentes de estabilização, conservantes, tensoativos e agentes de tonicidade), transportadores ou diluentes.
[0116] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,01% ± 0,001% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0117] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,005% ± 0,0005% de Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0118] Em algumas modalidades, a composição é uma composição aquosa estéril compreendendo cerca de 0,001% ± 0,0001% de
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Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) ou os outros peptídeos aqui identificados; cerca de 0,0098% ± 0,001% de ácido cítrico anidro; cerca de 0,279% ± 0,028% de citrato de sódio dihidratado; cerca de 0,001% ± 0,0001% de EDTA dissódico; cerca de 0,05% ± 0,005% de tiloxapol; em que o pH da composição é ajustado usando NaOH ou HC1 para estar entre cerca de 6,2 e cerca de 6,8. e a osmolalidade da composição é ajustada usando NaCl para estar entre cerca de 250 e cerca de 350 mOsm / kg. Em algumas modalidades, a quantidade de NaCl é de cerca de 0,50% ± 0,05%.
[0119] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de olho seco e/ou síndrome de Sjõgren primária que compreende a administração de uma composição descrita neste documento ao olho de um indivíduo com olho seco e/ou síndrome de Sjõgren primária. Em uma modalidade, as composições aqui descritas são usadas para tratar a síndrome de Sjõgren. Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são usadas para tratar um indivíduo com um ou mais dos seguintes critérios:
I. Sintomas Oculares o Sintomas de olhos secos por pelo menos 3 meses o Sensação de corpo estranho nos olhos o Uso de lágrimas artificiais 3 ou mais vezes por dia
II. Sintomas orais o Sintomas de boca seca por pelo menos 3 meses o Glândulas salivares recorrentes ou persistentemente inchadas o Necessidade de líquidos para engolir alimentos secos
III. Sinais Oculares o Teste de Schirmer Anestesiado Anormal (sem
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59/72 anestesia; < 5 mm / 5 minutos) o Coloração vital positiva da superfície dos olhos
IV. Histopatologia o Biópsia labial mostrando sialoadenite linfocítica focal (pontuação de foco > 1 por 4 mm2)
V. Sinais orais o Fluxo salivar total não estimulado (< 1,5 mL em 15 minutos) o Sialografia parótida anormal o Cintilografia salivar anormal
VI. Autoanticorpos o Anti-SSA (Ro) (antígeno A relacionado à síndrome de Anti-Sjõgren) ou Anti-SSB (La) (antígeno B relacionado à síndrome de Anti-Sjõgren), ou ambos.
Em uma modalidade, as composições aqui descritas são usadas para tratar indivíduos que têm pelo menos um critério de cada uma das seis categorias acima. Em algumas modalidades, o polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição é Lacripep™ (tendo uma sequência consistindo em Ac-LysGln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys -Leu-Leu-Lys-LysPhe-Ser-NLB, em que Ac representa um grupo acetil e o terminal C é amidado (SEQ ID NO: 1)) em uma quantidade de 0,005%, ou 0,01%. Em algumas modalidades, a solução oftálmica compreende ainda ácido cítrico (cerca de 0,0098% anidro), citrato de sódio (cerca de 0,279% de citrato de sódio desidratado), EDTA dissódico (cerca de 0,001%), NaCl (até cerca de 300 mOsm / kg), tiloxapol (cerca de 0,05%), NaOH (até cerca de 6,5 pH), Água Purificada, USP, além do polipeptídeo, por exemplo, Lacripep™. Para avaliar a eficácia, algumas modalidades
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60/72 utilizam um placebo compreendendo uma solução oftálmica de veículo sem o polipeptídeo. Em algumas modalidades, uma gota da composição é administrada ao olho do indivíduo até três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a administração melhora a pontuação total do FCS (escala NEI / Workshop da Indústria 0 a 15) no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento, ou após pelo menos quatro semanas de tratamento ou após pelo menos seis semanas do início de quatro semanas de tratamento, em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a administração melhora um ou mais de:
secura ocular após pelo menos duas semanas de tratamento ou após pelo menos quatro semanas de tratamento, em comparação com a linha de base em uma escala visual analógica;
SANDE (pontuação global SANDE 1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para SANDE (pontuações globais SANDE-1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Avaliações individuais de sintomas (instantâneas) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para avaliações individuais de sintomas (reflexivo) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
LGCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas
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61/72 de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Teste de Schirmer anestesiado no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
FCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
SANDE (pontuação global para o SANDE 1) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes do início do tratamento;
Sintomas individuais (instantâneos) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para (pontuações globais SANDE-2) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para avaliações individuais de sintomas (reflexivo) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de
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62/72 tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Avaliações de FCS e SANDE 1 e Sintomas Individuais (Instantâneo) após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
LGCS após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Resultados do teste de Schirmer anestesiado após pelo menos 2 semanas de tratamento ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida da linha de base antes de iniciar o tratamento.
[0120] Em algumas modalidades, a comparação, em vez disso, ou mais, compreende uma comparação com um controle de veículo.
[0121] Em uma modalidade, qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos / terapias não são coadministrados com as composições aqui descritas e, em uma modalidade, qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos / terapias são coadministrados com as composições aqui descritas:
Fármacos oftálmicos (qualquer medicamento tópico para os olhos), incluindo medicamentos com prescrição e agentes de venda livre [OTC]
Lentes de contato
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Qualquer procedimento cirúrgico de superfície ocular ou pálpebra dentro de 365 dias antes do início do tratamento ou cirurgia intraocular dentro de 90 dias antes do início do tratamento.
amiodarona.
anti-histamínicos tópicos oculares corticosteroides oculares, inalados ou intranasais estabilizadores tópicos ou orais de mastócitos anti-histamínicos orais vasoconstritores tópicos ou nasais
NSAIDs tópicos oculares antibióticos tópicos oculares
Dentro de 60 dias antes e/ou durante o tratamento: ciclosporina tópica, lifitegrast tópico
Dentro de 90 dias antes e/ou durante o tratamento: cauterização do punctum ou alternância (s) (inserção ou remoção) do (s) plugue (s) pontual (s) ou cirurgia nasolacrimal.
Medicamentos antivirais orais crônicos para doença herpética ocular.
EXEMPLOS
[0122] A seguir, são apresentados exemplos não limitativos de algumas das modalidades descritas neste documento.
Exemplo 1 - Estabilidade da composição peptídica
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[0123] Várias formulações oftalmológicas Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) foram testadas quanto à estabilidade em uma semana, duas semanas, um, dois, três, quatro meses e 12 meses a 20 °C, 5 °C, 25 °C / 25% de umidade relativa ou 25 °C / 60% de umidade relativa. Essas formulações são mostradas na Tabela 1.5, e os dados de estabilidade são mostrados na Tabela 2 (com produtos de degradação indicados como uma porcentagem em peso da quantidade inicial de Lacripep™) e na Tabela 3 (dados de 12 meses). Em todas as condições testadas, cada formulação permaneceu uma solução transparente e incolor e a embalagem não vazou ou ficou descolorida.
Tabela 1.5 - Formulações Lacripep™ para estudos de estabilidade
Componente (% em peso) F1 F2 G1 G2 Veículo
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) 0,01 0,001 0,01 0,001 --
Metilparabeno 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Ácido cítrico (Anidro) 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098 0,0098
Citrato de Sódio (Anidro) 0,279 0,279 0,279 0,279 0,279
EDTA dissódico 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001
Polisorbato 80 (super refinado) 0,1 0,1 -- -- 0,1
Tyloxapol -- -- 0,05 0,05 0,05
Povidona K30 -- -- -- -- 0,5
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10% NaOH (aq) q.s. pH 6,5 ± 0,3
20% solução de NaCl q.s. 300 ± 20 mOsm/L
Água purificada qsad 100 qsad 100 qsad 100 qsad 100 qsad 100
Tabela 2 - Produto de estabilidade, pH e degradação da formulação
Lacripep™ em % em peso
Ponto no tempo Armazenament o F1 F2 G1 G2
0 -- pH = 6,2 0% pH = 6,3 0% pH = 6,3 0% pH = 6,3 0%
1 seman a 5°C 0,0105 % 0,0010% 0,0106 % 0,0010%
25°C / 25% RH 0,099% 0,0009% 0,010% 0,0010%
2 seman a 25°C / 25% RH 0,0091 % 0,0008% 0,0093 % 0,009%
1 mês 5°C pH = 6,4 0,0112 % pH = 6,3 0,0010% pH = 6,5 0,0112 % pH = 6,3 0,0011%
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25°C / 25% RH pH = 6,3 0,0091 % pH = 6.4 0,0008% pH = 6,3 0,0092 % pH = 6,3 0,0009%
2 mês 5°C 0,010% 0,00089 % 0,010% 0,00093 %
3 mês -20°C 0,0106 % 0,0009% 0,0109 % 0,001%
5°C pH = 6,2 0,01% pH = 6,3 0,0009% pH = 6,2 0,0101 % pH = 6,3 0,0009%
4 mês 5°C 0,0097 % 0,0009% 0,0097 % 0,0009%
5 mês 5°C 0,0094 % 0,0007% 0,0097 % 0,0006%
Tabela 3 - Estabilidade da formulação Lacripep ™ em 12 meses, 5 °C
Formulação (Lacripep % em peso Armazenamento Média de Lacripep Produtos de degradação PH
RRT Média em %
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inicial) % em peso em peso
El (0,01% em peso) 5°C 0,0088 0,95 0,97 0,0001 0,0007 6,2
F2 (0,001% em peso) 5°C 0,0007 N/A N/A 6,2
G1 (0,01% em peso) 5°C 0,0091 0,95 0,97 0,0002 0,0008 6,2
G2 (0,001% em peso) 5°C 0,0008 N/A N/A 6,3
TRS = tempo de retenção relativo
Exemplo 2 - Estabilidade comparativa de peptídeos
[0124] A estabilidade do Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) foi avaliada em PBS em pH 4,5 e 7,0 (figura 1) e tampão de citrato em pH 6,0 e 6,5 (figura 2). A concentração inicial de Lacripep™ foi de 0,001% e cada teste foi realizado a 60 °C. A estabilidade foi avaliada usando espectrometria de massa MALDI TOE no início do experimento (semana 0, painel superior das figuras 1 e 2) e após duas semanas (semana 2, painel inferior das figuras 1 e 2). Após 2 semanas em PBS a pH 4,5 e 7,0, foi observada degradação significativa no pico do Lacripep™ (seta grande), conforme indicado pelo aparecimento de novos picos mais baixos de m/e, por exemplo, em 993,9 (m/e) (pequenas setas, painel inferior da figura 1). Em contraste, após 2 semanas em tampão de citrato a pH 6,0 e 6,5, não houve alteração na intensidade do pico do Lacripep™ (seta grande) ou no aparecimento de novos picos mais baixos de m/e (figura 2, painel inferior). Isso demonstra a melhoria inesperada na estabilidade do peptídeo em tampão de citrato.
Exemplo 3 - Processo de fabricação de composição
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[0125] A Tabela 4 resume o processo descrito abaixo.
[0126] Em um tamanho apropriado de fabricação do frasco, adicionar água purificada estéril (Parte I) e metilparabeno. Com a agitação da hélice, aqueça a mistura a 65° C ± 5o C até que o metilparabeno seja dissolvido e uma solução clara seja alcançada; em seguida, remova do calor. Se necessário, para obter uma solução transparente, a mistura pode ser aquecida até 80° C ± 2o C.
[0127] Com agitação contínua da hélice adicional, adicione ácido cítrico, citrato de sódio e EDTA dissódico. Misture até que todos os três ingredientes estejam dissolvidos, uma solução clara seja obtida e a temperatura da solução seja inferior a 22° C ± 2 ° C.
[0128] Com agitação contínua da hélice adicional, adicione Tyloxapol e Lacripep ™ (SEQ ID NO. 1) e misture até obter uma solução clara.
[0129] Ajuste o pH da solução e massa para 6,5 ± 0,3 com NaOH a 10% (aq) ou HC1 a 10% (aq), conforme necessário. Misture até a solução ficar homogênea.
[0130] Ajuste a osmolalidade da solução para 300 ± 20 mOsm / kg com NaCl a 25% (aq), conforme necessário.
[0131] Adicione água purificada (Parte II) ao lote para q.s. o lote para 100%. Misture com uma hélice até a solução ficar homogênea.
Tabela 4 - Processo (A)
Componente (% em peso) Composição
Composição ativa Composição de controle (somente veículo)
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) 0,01 0
Ácido cítrico (anidro) 0,0098 0,0098
Citrato de sódio 0,279 0,279
(dihidratado)
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EDTA dissódico 0,001 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05
Metilparabeno 0,04
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6.5 ± 0.3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolalidade para 300 ± 20 mOsm/kg
Água estéril purificada qs ad 100 qs ad 100
Exemplo 4 - Processo de fabricação de composição - Composição sem conservantes
[0132] A Tabela 5 resume o processo descrito abaixo.
[0133] Em um tamanho apropriado do frasco de fabricação, adicione água purificada (Parte I). Com a mistura contínua da hélice, adicione ácido cítrico, citrato de sódio e EDTA dissódico. Misture até que todos os três ingredientes estejam dissolvidos, uma solução clara seja obtida e a temperatura da solução seja inferior a 22° C ± 2 ° C.
[0134] Com agitação contínua da hélice adicionada, adicione Tyloxapol e Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) e misture até obter uma solução clara.
[0135] Ajuste o pH da solução em massa para 6,5 ± 0,3 com NaOH a 10% (aq) ou HC1 a 10% (aq), conforme necessário. Misture até a solução ficar homogênea.
[0136] Ajuste a osmolalidade da solução para 300 ± 20 mOsm / kg com NaCl a 25% (aq), conforme necessário.
Tabela 5 - Processo (B)
Componente (% em peso) Composição
Composição ativa Composição de controle (somente veículo)
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) 0,01 0
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Ácido cítrico (anidro) 0,0098 0,0098
Citrato de sódio (dihidratado) 0,279 0,279
EDTA dissódico 0,001 0,001
Tyloxapol 0,05 0,05
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6.5 ± 0.3
solução de NaCl a 25% Qs ad Osmolalidade para 300 ± 20 mOsm/kg
Água estéril purificada Qs ad 100 Qs ad 100
Exemplo 5 - Processo de fabricação de composição
[0137] A Tabela 6 resume o processo descrito abaixo.
[0138] Em um tamanho apropriado do frasco de fabricação, adicione água purificada (Parte I). Com a mistura contínua da hélice, adicione ácido cítrico, citrato de sódio e EDTA dissódico. Misture até que todos os três ingredientes estejam dissolvidos, uma solução clara seja obtida e a temperatura da solução seja inferior a 22° C ± 2 ° C.
[0139] Com agitação contínua da hélice adicional, adicione Tyloxapol e Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) e misture até obter uma solução clara.
[0140] Ajuste o pH da solução em massa para 6,5 ± 0,3 com NaOH a 10% (aq) ou HC1 a 10% (aq), conforme necessário. Misture até a solução ficar homogênea.
[0141] Ajuste a osmolalidade da solução para 300 ± 20 mOsm / kg com NaCl a 25% (aq), conforme necessário.
Tabela 6 - Processo (C)
Componente (% em peso) Composição
Composição ativa Composição de controle (somente veículo)
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71/72
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1) 0,001% a 0,05% 0
Ácido cítrico (Anidro) 0,001% a 0,015% 0,001% a 0,015%
Citrato de sódio (dihidratado) 0,02% a 0.40% 0,02% a 0.40%
EDTA dissódico 0,0005% a 0,005% 0,0005% a 0,005%
Tyloxapol 0,005% a 0.15% 0,005% a 0.15%
10% NaOH (aq) ou 10% HC1 (aq) Ajustar pH para 6,5 ± 0,3
Solução de NaCl a 25% Qs ad osmolalidade para 300 ± 20 mOsm/kg
Água estéril purificada Qs ad 100 Qs ad 100
[0142] Por exemplo, a composição compreende menos de 0,05% de um ingrediente ativo, como um polipeptídeo (por exemplo, 0,001 a 0,02%, 0,001 a 0,05%), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais dos seguintes: (i) menos de 0,6% de um tampão (por exemplo, 0,001 a 0,3%, 0,001 a 0,6%); (ii) menos de 0,01% de EDTA dissódico (por exemplo, 0%, 0,001 a 0,005%, 0,001 a 0,01%); e (iii) menos de 0,1% de tiloxapol (por exemplo, 0%, 0,001 a 0,05%, 0,001 a 0,1%), bem como outros ingredientes opcionais.
[0143] Além disso, embora o precedente tenha sido descrito em alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, será entendido pelos versados na técnica que inúmeras e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente invenção. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas descritas neste documento são apenas ilustrativas e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, mas também a cobrir todas as modificações e alternativas que acompanham o verdadeiro escopo e espírito das modalidades da invenção (s)
[0144] Os termos e frases usados neste pedido e suas variações, especialmente nas reivindicações anexas, a menos que expressamente indicado de outra forma, devem ser interpretados como abertos em oposição à limitação. Como exemplos do exposto, o termo incluindo
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72/72 deve ser lido para significar incluindo, sem limitação, incluindo, mas não limitado a, ou similares.
[0145] O artigo indefinido um ou uma não exclui uma pluralidade. O uso de a cerca de antes de um número inclui o próprio número. Por exemplo, a cerca de 5 provê suporte expresso para 5.

Claims (55)

1. Composição líquida, compreendendo:
0,00001 a 0,1%, ou 0,001 a 0,05% de um polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
0,01 a 0,6% de um tampão;
nenhum ou 0,0005 a 0,01% de EDTA dissódico;
nenhum ou 0,01 a 0,1% de tiloxapol, e cloreto de sódio;
caracterizada por que o pH da composição está entre 6,2 a cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição está entre cerca de 250 a 350 mOsm / kg.
2. Composição líquida, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o polipeptídeo é 0,01% ou 0,005%, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que o tampão é 0,25 a 0,31 ou 0,2888%;
em que o EDTA dissódico é 0,001%;
em que o tiloxapol é 0,05%, em que o pH da composição está entre 6,2 a cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição está entre cerca de 250 a 350 mOsm / kg.
em que o polipeptídeo é Lacripep tendo SEQ ID No.: 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações
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2/16 de 1 a 2, caracterizada por que o tampão é um tampão de citrato.
4. Composição líquida, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizada por que o tampão de citrato compreende 0,0098% de ácido anidro cítrico e 0,279% de citrato de sódio dihidratado.
5. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizada por que o pH da composição é de cerca de 6,5.
6. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, caracterizada por que a osmolalidade da composição está entre 280 e 320 mOsm / kg.
7. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizada por que a osmolalidade da composição é de 300 mOsm / kg.
8. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7, caracterizada por que a quantidade de NaCl está entre 0,4% e 0,6%.
9. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 8, caracterizada por que a quantidade de NaCl é de 0,5%.
10. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, caracterizada por que a composição compreende adicionalmente 0,04% de metilparabeno.
11. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 10, caracterizada por que a composição é estéril.
12. Kit, caracterizado por que compreende uma pluralidade de recipientes de uso único, em que cada recipiente compreende um frasco para conter a composição, como definida em qualquer uma das Reivindicações 1 a 11.
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3/16
13. Kit, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que ο recipiente compreende entre cerca de 0,05 ml a cerca de 1 ml da composição.
14. Kit, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 12 a 13, caracterizado por que o recipiente compreende um topo de vedação removível para vedar o frasco e uma porção de gargalo interconectando o frasco e o topo de vedação.
15. Kit, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que o topo de vedação removível não pode vedar novamente o frasco uma vez removido.
16. Kit, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 12 a 15, caracterizado por que o recipiente compreende cloreto de polivinil, polipropileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno G, polietileno de alta densidade, polietileno de baixa densidade, tereftalato de polibutileno, poliuretano, polietileno vinil acetato, silicone, acrilonitrila butadieno estireno, politetrafluoroetileno, policarbonato, poliestireno, polimetilmetacrilato, polissulfona, cloreto de polivinilideno, ou combinações dos mesmos.
17. Método de Administração, caracterizado por que compreende aplicar topicamente uma ou mais gotas da composição, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 11 ao olho.
18. Método de Administração, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que a administração compreende adicionalmente aplicar topicamente uma gota da composição ao olho a partir do recipiente de uso único, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 12 a 16.
19. Uso de Composição, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 11, caracterizado por que é para o tratamento do
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4/16 olho seco.
20. Uso de Composição, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 11 caracterizado por que é para o tratamento de um ou mais sintomas da Síndrome de Sjõgren.
21. Composição Tópica, compreendendo:
0,005 a 0,05% de um polipeptídeo e um ou mais dos seguintes:
0,1a 0,6% de um tampão;
0,0005 a 0,01% de EDTA dissódico;
0,01 a 0,1% de tiloxapol, e cloreto de sódio, caracterizada por que a composição é uma solução, gel ou pomada.
22. Composição Tópica, de acordo com a Reivindicação 21, caracterizada por que o polipeptídeo é provido em quantidade entre 0,001 e 0,01%.
23. Composição Tópica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 21 ou 22, caracterizada por que o polipeptídeo é uma glicoproteína lacrimal ou um fragmento do mesmo.
24. Composição Tópica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 21 a 23, caracterizada por que o polipeptídeo é qualquer um das SEQ ID Nos. 1 a 9.
25. Composição Tópica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 21 a 24, caracterizada por que o polipeptídeo é
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5/16
Lacripep.
26. Composição Tópica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 21 a 25, caracterizada por que é para uso no tratamento de um ou mais sintomas de olho seco ou Síndrome de Sjõgren.
27. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjõgren Primária, compreendendo a administração da composição, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações anteriores, ao olho de um indivíduo com Olho Seco e/ou Síndrome de Sjõgren Primária, caracterizado por que o polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma quantidade de 0,005% ou 0,01% em que o polipeptídeo tem uma sequência consistindo em AcLys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-LysLys-Phe-Ser-NFL, onde “Ac” representa um grupo acetila e o C-terminal é amidado (SEQ ID No.: 1) e em que uma gota é administrada ao olho do indivíduo até três vezes ao dia.
28. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjõgren Primária, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por que a administração melhora a pontuação total de FCS (escala 0 a 15 NEI / Workshop da Indústria) no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento, ou após pelo menos quatro semanas de tratamento, ou após pelo menos seis semanas desde o início de quatro semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento.
29. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjõgren
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6/16
Primária, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 27 a 28, caracterizado por que a administração melhora um ou mais de:
secura ocular após pelo menos duas semanas de tratamento, ou após pelo menos quatro semanas de tratamento, em comparação com a linha de base em uma escala visual analógica;
SANDE (pontuações globais SANDE 1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para SANDE (pontuações globais SANDE-1) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Avaliações Individuais de Sintomas (Instantânea) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para avaliações individuais de sintomas (Reflexivas) após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
LGCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Teste de Schirmer anestesiado no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes
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7/16 do início do tratamento;
FCS no olho do indivíduo após pelo menos duas semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
SANDE (pontuação global para SANDE 1) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Sintomas Individuais (Instantâneos) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para (pontuações globais SANDE-2) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
Pontuações médias para Avaliações Individuais de Sintomas (Reflexivo) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
FCS e SANDE 1 e Avaliações Individuais dos Sintomas (Instantânea) após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
LGCS após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida
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8/16 de linha de base antes do início do tratamento;
Resultados do teste de Schirmer Anestesiado após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento;
TFBUT após pelo menos 2 semanas de tratamento, ou após pelo menos 4 semanas de tratamento, ou 1 semana após 4 semanas de tratamento em comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento.
30. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjôgren Primária, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 27 a 29, caracterizado por que a administração da composição a um grupo de indivíduos não resulta em uma taxa de eventos adversos que seja significativamente superior em comparação a uma taxa de eventos adversos para administração de placebo a um grupo semelhante de indivíduos.
31. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjôgren Primária, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 27 a 29, caracterizado por que a administração da composição a um grupo de indivíduos não resulta em uma taxa de eventos adversos que seja estatisticamente superior em comparação a uma taxa de eventos adversos para administração de placebo a um grupo semelhante de indivíduos.
32. Método de Tratamento de Olho Seco e/ou Síndrome de Sjôgren Primária, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 27 a 29, caracterizado por que a administração da composição a um grupo de indivíduos não resulta em uma taxa de eventos adversos graves que seja estatisticamente superior em comparação a uma taxa de eventos
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9/16 adversos graves para administração de placebo a um grupo semelhante de indivíduos.
33. Método, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por que a concentração de polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,005%.
34. Método, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por que a concentração de polipeptídeo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,01%.
35. Método, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por que o indivíduo preenche todos os seguintes critérios:
18 anos de idade ou mais;
um histórico prévio documentado ou um diagnóstico atual de Síndrome de Sjõgren Primária segundo o Critério de Síndrome de Sjõgren do Grupo de Consenso Americano-Europeu, tendo 4 de 6 critérios totais ou 3 de 4 sinais;
se o indivíduo estiver em terapia sistêmica (oral) para o tratamento da Síndrome de Sjõgren, o indivíduo deve estar em tratamento sistêmico estável definido como o mesmo tratamento para os 90 dias imediatamente anteriores;
um histórico de sintomas oculares relacionados a olho seco, e que tenha auto relatado o uso de agentes umectantes oculares nos últimos 120 dias; e satisfazer todos os seguintes critérios antes de iniciar o tratamento:
a) pontuação total da coloração da córnea com fluoresceína
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10/16 (FCS) > 4 e < 15 na escala do Instituto Nacional do Olho (NEI) / Workshop da Indústria (onde 0 = sem coloração);
b) pontuação de sintoma > 40 usando o questionário SANDE;
c) pontuação do teste de Schirmer anestesiado < 5 mm de umectante / 5 min;
d) pontuação total da coloração conjuntival com verde de Lissamina (LGCS) > 5 utilizando a escala NEI / Workshop da Indústria, (onde 0 = sem coloração);
em que o indivíduo deve atender a todos os 4 critérios em pelo menos um e no mesmo olho no momento da visita.
36. Método, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por que o indivíduo não satisfaz um ou mais dos seguintes critérios:
qualquer condição ocular infecciosa ativa;
monocular ou ter uma Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA), usando lentes corretivas se necessário, de +1,0 logMAR ou pior, conforme avaliado pelo Estudo de Retinopatia Diabética no Tratamento Precoce (ETDRS);
estados inflamatórios oculares (por exemplo, conjuntivite, ceratite, blefarite anterior, etc.) não relacionados com a síndrome do olho seco;
evidência clínica de doença cicatricial da superfície ocular, tal como penfigóide ocular cicatricial ou síndrome de Stevens Johnson;
não pode suspender o uso de qualquer medicação ocular tópica (incluindo ciclosporina tópica) durante o tratamento com a
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11/16 composição;
ter usado Restasis® (ciclosporina oftálmica tópica) nos 60 dias anteriores ao início do tratamento com a composição;
ter usado Xiidra® (Lifitegrast oftálmico tópico) nos 60 dias anteriores ao início do tratamento com a composição;
o olho do indivíduo tem pontuação total da coloração da córnea com fluoresceína (FCS) = 15 ou uma pontuação = 3 na escala NEI / Workshop da Indústria da região superior ou o olho do indivíduo tem FCS com coloração confluente difusa, filamentos ou defeitos epiteliais francos;
tem ativo ou teve um surto de ceratite herpética dentro de 365 dias do início do tratamento ou indivíduos que estejam em uso de antivirais orais crônicos para doença herpética;
não pode suspender o uso e abster-se do uso de lentes de contato durante o tratamento;
tem um histórico de doença colágeno - vascular, doença autoimune ou doença reumática diferente da Síndrome de Sjõgren Primária (por exemplo, Lúpus, Artrite Reumatoide, etc.);
tem um histórico ou Distrofia da Membrana Anterior atual;
teve um transplante de córnea ou cirurgia da córnea semelhante (DALE, DSEK, DMEK, etc.);
utilizou ou antecipou o uso de amiodarona;
nos 30 dias anteriores ao início do tratamento, altera a dose ou antecipa alterações na dose dos seguintes: tetraciclinas, Ómega 3 ou Ômega 6;
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12/16 que, nos 60 dias anteriores ao início do tratamento e/ou durante o tratamento, alterou a dose ou antecipa alterações na dose dos seguintes: anticolinérgicos, antidepressivos, contraceptivos orais, isotretinoína, corticosteroides sistêmicos orais, agentes imunossupressores sistêmicos orais, nos 30 dias anteriores ao início do tratamento e/ou durante o estudo utilizaram anti-histamínicos oculares tópicos, corticosteroides oculares, inalatórios ou intranasais, estabilizadores de mastócitos tópicos ou orais, anti-histamínicos orais, vasoconstritores tópicos ou nasais, NSAIDs oculares tópicos, antibióticos oculares tópicos;
no olho do indivíduo e nos últimos 90 dias teve cauterização do punctum ou alterações para (inserção ou remoção) plug (s) punctal (is) antes de iniciar o tratamento;
no olho do indivíduo, teve cirurgia refrativa da córnea (LASIK, PRK, RK);
um histórico de qualquer procedimento operatório na superfície ocular ou nas pálpebras nos 365 dias anteriores ao início do tratamento com um histórico de cirurgia intraocular nos 90 dias anteriores ao início do tratamento;
está grávida ou com suspeita de estar grávida;
está amamentando ou pretende amamentar; e participou de um suporte ou estudo de fármacos em investigação ou ensaio clínico dentro de 30 dias após o início do tratamento.
37. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que o polipeptídeo tem
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13/16 uma sequência que consiste em Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-SerGlu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NHa, em que “Ac” representa um grupo acetila e o terminal C é amidado (SEQ ID No.: 1).
38. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a quantidade de polipeptídeo do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 0,01% ou 0,005%.
39. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a comparação com uma medida de linha de base antes do início do tratamento, em vez disso ou adicionalmente, compreende uma comparação do tratamento com o referido polipeptídeo em relação a um veículo de controle.
40. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição compreende:
0,001 a 0,05% de um polipeptídeo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
0,01 a 0,6% de um tampão;
0,0005 a 0,01% de EDTA dissódico;
0,01 a 0,1% de tiloxapol, e cloreto de sódio;
em que o pH da composição está entre 6,2 a cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição está entre cerca de 250 a 350 mOsm / kg.
41. Composição, Kit ou Método, de acordo com a Reivindicação 40,
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14/16 caracterizados por que o polipeptídeo é 0,01%, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que o tampão é 0,2888%;
em que o EDTA dissódico é 0,001%;
em que o tiloxapol é 0,05%, em que o pH da composição está entre 6,2 a cerca de 6,8 e a osmolalidade da composição está entre cerca de 250 a 350 mOsm / kg.
em que o polipeptídeo é Lacripep tendo SEQ ID No.: 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composição, kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição não contém tiloxapol.
43. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição não contém EDTA.
44. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 1 semana a 5 ± 3 °C ou 25 ± 2 °C e 25 ± 5% de umidade relativa.
45. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 2 semanas a25±2°Ce25± 5% de umidade relativa.
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15/16
46. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 1 mês a 5 ± 3 °C ou 25 ± 2 °C e 25 ± 5% de umidade relativa.
47. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 2 meses a 5 ± 3 °C.
48. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 3 meses a 5 ± 3 ° C ou -20 ± 5 ° C.
49. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 4 meses a 5 ± 3 °C.
50. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,0% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 5 meses a 5 ± 3 °C.
51. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição
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16/16 mantém pelo menos cerca de 99,5% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição.
52. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,9% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição.
53. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 44 a 50, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 99,95% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição.
54. Composição, Kit ou Método, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 80% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição após armazenamento da referida composição durante 12 meses a 5 ± 3 °C.
55. Composição, Kit ou Método, de acordo com a Reivindicação 54, caracterizados por que a composição mantém pelo menos cerca de 90% do polipeptídeo na forma não degradada na referida composição.
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