TW202415402A - 安定之肽組成物及使用彼以治療中度／重度乾眼相關性眼徵候之方法 - Google Patents

Abstract

本申請總體上涉及包含低水準的緩衝液和螯合劑的安定之肽組成物和試劑盒，以及使用它們治療患有中度/重度或重度乾眼的患者的方法。

Description

安定之肽組成物及使用彼以治療中度／重度乾眼相關性眼徵候之方法

本申請涉及化學、生物化學和醫學領域。更特別地，本申請的若干實施方案涉及安定之稀釋的肽組成物和包含這樣的組成物的試劑盒，其用於治療眼病症，特別是中度/重度或重度乾眼。 相關申請的交叉引用 本申請要求2022年7月1日提交的U.S.序號63/357,638和2022年7月19日提交的U.S.序號63/390,550的優先權，各自通過引用以其整體併入本文。

儘管乾眼治療是可商購獲得的，仍然需要對一般乾眼的有效治療，特別是在具有中度/重度或重度乾眼徵候的患者中。

存在對有效治療乾眼，特別是具有如本文所公開的中度/重度乾眼徵候的患者(例如，眼幹評分為至少60的那些患者)的未滿足的需要。此外，對於提供治療量的肽、在室溫下安定以及僅含有痕量的穩定劑和/或防腐劑或根本不含穩定劑和/或防腐劑的肽組成物，存在未滿足的需求。 本公開的非限制性實施方案包括以下編號的實施方案： 1. 治療中度/重度乾眼相關性眼徵候的方法，其包括： 鑒定患有中度/重度乾眼相關性眼徵候的受試者；和 向所述受試者施用液體液體組成物，所述液體組成物包含： 0.0001-0.005% (w/v)的多肽或其藥學上可接受的鹽，所述多肽具有由Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)組成的序列，其中“Ac”代表乙醯基，並且所述C-末端被醯胺化； 0.01-0.6% (w/v)的緩衝液； 0.0005-0.01% (w/v) EDTA二鈉； 0.0001-0.01% (w/v)或0.0001-0.05% (w/v)泰洛沙泊； 和0.1-1.0% (w/v)氯化鈉， 其中所述組成物的pH為約6.2至約6.8， 其中將一滴所述組成物施用於所述受試者的眼睛，每天至多三次。 2. 實施方案1所述的方法，其中所述受試者滿足至少一個選自以下的標準： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15； b)使用VAS暫態測量，眼幹評分≥60； c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘；和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。 3. 實施方案1或2所述的方法，其中使用VAS暫態測量，所述受試者的眼幹評分≥60。 4. 實施方案1或2所述的方法，其中所述受試者在單只眼睛中滿足全部4個標準。 5. 實施方案1-4中任一項所述的方法，其中所述受試者未患有斯耶葛蘭綜合症。 6. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述多肽或其藥學上可接受的鹽以0.00025-0.005% (w/v)或以0.0001-0.001% (w/v)存在於所述液體組成物中。 7. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述多肽或其藥學上可接受的鹽以0.00025%或0.001% (w/v)存在於所述液體組成物中。 8. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中泰洛沙泊以0.0005-0.01% (w/v)或0.0005-0.05% (w/v)存在於所述液體組成物中。 9. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中泰洛沙泊以約0.001% (w/v)或約0.01% (w/v)或約0.05% (w/v)存在於所述液體組成物中。 10. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物的pH為約6.0至約7.0，或約6.4至約6.6。 11. 實施方案9或10所述的方法，其中所述組成物的pH為約6.5。 12. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中NaCl的量為約0.4%至約0.6% (w/v)。 13. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中NaCl的量為約0.5% (w/v)。 14. 實施方案11或13所述的方法，其中所述組成物的重量滲透摩爾濃度為約190-210 mOsm/kg。 15. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述緩衝液是檸檬酸鹽緩衝液。 16. 實施方案13或15所述的方法，其中所述檸檬酸鹽緩衝液包含0.0098%無水檸檬酸和0.279%二水合檸檬酸鈉。 17. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中EDTA的量為約0.0005%至約0.005% (w/v)。 18. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中EDTA的量為約0.001% (w/v)。 19. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物進一步包含0.04%對羥基苯甲酸甲酯。 20. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物是無菌的。 21. 前述實施方案中任一項所述的方法，其進一步包括確定所述受試者具有一種或多種乾眼相關性眼徵候的病史。 22. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述一種或多種乾眼相關性眼徵候包含所述受試者在最近6個月內使用眼潤濕劑。 23. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用三次。 24. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用至多三次，持續至少一周。 25. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用至多三次，持續1-6周。 26. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後，或在治療至少四周後，或在從治療四周開始至少六周後，所述施用改進所述受試者的眼的FCS總分(NEI/工業研討會0-15量表)。 27. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述施用改進以下一種或多種： 與視覺類比量表上的基線相比，在治療至少兩周後或在治療至少四周後的眼幹； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE (全域評分SANDE 1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE的平均評分(全域評分SANDE-1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的麻醉的Schirmer測試； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的TFBUT； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的FCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的SANDE (SANDE 1的全域評分)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的平均評分(全域評分SANDE-2)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的FCS和SANDE 1和個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的麻醉的Schirmer測試結果； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的TFBUT。 28. 實施方案27所述的方法，所述改進是、約是、至少是、至少約是所述測量或評估值的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%或由前述值中的任意兩個所限定的範圍。 29. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步滿足所有以下標準： 18歲或更大； 乾眼相關性眼徵候的記錄的先前病史或當前診斷；和 乾眼相關性眼徵候的病史，和自稱在最近120天內使用非處方眼潤濕劑的受試者。 30. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述受試者不滿足以下標準中的一個或多個： 任何活動性感染性眼病況； 單眼或最佳矯正視力(BCVA) (如果需要，使用矯正透鏡)為+1.0 logMAR或更差，如通過早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)所評估的； 與乾眼綜合症無關的眼炎性病況(例如，結膜炎、角膜炎、前瞼炎等)； 瘢痕性眼表疾病的臨床證據，例如瘢痕性眼類天皰瘡或史蒂文斯詹森綜合症； 在導入期和治療階段期間不能暫停使用除所述研究產物以外的任何局部眼用藥物(包括局部環孢菌素)； 在開始用所述組成物治療之前60天內已經使用Restasis® (局部眼用環孢菌素)； 在開始用所述組成物治療之前60天內已經使用Xiidra® (局部眼用立他司特)； 所述受試者的眼睛在上部區域NEI/工業研討會量表中的螢光素角膜染色(FCS)總分=15或分數=3，或者所述受試者的眼睛具有擴散匯合染色、絲狀體或上皮缺陷的FCS； 在開始治療的365天內具有活動性或已經爆發皰疹性角膜炎或正在接受用於皰疹性疾病的慢性口服抗病毒劑的受試者； 在治療期間不能暫停使用和放棄使用隱形眼鏡； 已經使用或預期使用胺碘酮； 在開始治療前30天內改變劑量或預期改變以下劑量：四環素、ω3或ω6； 在開始治療前60天內和/或在治療的持續時間期間改變劑量或預期改變以下劑量：抗膽鹼能藥、抗抑鬱藥、口服避孕藥、異維A酸、口服系統性皮質類固醇、口服系統性免疫抑制劑， 在開始治療前30天內和/或在治療的持續時間期間已經使用局部眼用抗組胺藥、眼用、吸入或鼻內皮質類固醇、局部或口服肥大細胞穩定劑、口服抗組胺藥、局部或鼻血管收縮藥、局部眼用NSAID、局部眼用抗生素； 在所述受試者的眼中和在過去的90天內，在開始治療之前已經燒灼淚點或改變(插入或去除)一個或多個淚點塞； 在所述受試者的眼中，已經進行了角膜屈光手術(LASIK、PRK、RK)； 在開始治療前365天內具有對眼表或眼瞼的任何手術的病史，在開始治療前90天內具有眼內手術的病史； 懷孕或疑似懷孕； 正母乳餵養或打算母乳餵養； 具有任何身體或精神損害，這將排除參與和給出知情同意的能力；和 在開始治療的30天內已經參與裝置或研究性藥物研究或臨床試驗。 31. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述受試者在一隻眼睛或兩隻眼睛中不滿足以下標準中的至少一個： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15， b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘，或 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。 32. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。 33. 實施方案32所述的方法，其中使用VAS暫態測量，所述受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70。 34. 前述實施方案中任一項所述的方法，其中所述組成物包含選自表A、B、C、1.1、1.2和1.3中的配方的組成物的組成物，由其組成或基本上由其組成。 35. 用於治療受試者的眼睛中的中度/重度乾眼相關性眼徵候的液體組成物，所述組成物包含： 0.0001-0.006% (w/v)的多肽或其藥學上可接受的鹽，所述多肽具有由Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1) 組成的序列，其中“Ac”代表乙醯基，並且所述C-末端被醯胺化； 0.01-0.6% (w/v)的緩衝液； 0.0005-0.01% (w/v) EDTA二鈉； 0.0001-0.01% (w/v)或0.0001-0.05% (w/v)泰洛沙泊； 和0.1-1.0% (w/v)氯化鈉， 其中所述組成物的pH為約6.2至約6.8。 36. 實施方案35所述的液體組成物，其中所述組成物包含選自表A、B、C、1.1、1.2和1.3中的配方的組成物的組成物，由其組成或基本上由其組成。 37. 實施方案35-36中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者滿足至少一個選自以下的標準： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15； b)使用VAS暫態測量，眼幹評分≥60； c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘；和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。 38. 實施方案35-37中任一項所述的液體組成物，其中使用VAS暫態測量，所述受試者的眼幹評分≥60。 39. 實施方案35-38中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者在單只眼睛中滿足全部4個標準。 40. 實施方案35-39中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者未患有斯耶葛蘭綜合症。 41. 實施方案35-40中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者在一隻眼睛或兩隻眼睛中不滿足以下標準中的至少一個： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15， b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘，或 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。 42. 實施方案35-41中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。 43. 實施方案42所述的液體組成物，其中使用VAS暫態測量，所述受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70。

術語 以下是本文所用術語的說明性定義。除非另有明確說明，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與根據整個說明書閱讀的本領域普通技術人員通常理解的相同含義。除非另有說明，否則本文引用的所有專利、申請、公開的申請和其它出版物都通過引用以其整體併入本文。 如本文所用，術語“約”是指相對於參考量、值、數量、頻率、百分比、數額或重量變化+/-10%的量、值、數量、頻率、百分比、數額或重量。 除非另外指明，否則當在本申請中使用百分比(%)值時，該值是指重量/體積(w/v)百分比值。 本文所用的術語“張度劑”應具有其普通含義，並且應包括其主要目的是改變組成物的重量滲透摩爾濃度的材料。合適的張度劑包括但不限於丙二醇、聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖例如右旋糖、果糖、半乳糖和/或簡單多元醇例如糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、氫化澱粉水解物、甘油和前述的組合。 本文所用的術語“穩定劑”應具有其普通含義，並且應包括抑制與肽的化學反應的材料。穩定劑可以包括例如抗氧化劑，例如偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱氨酸、丁基化的羥基苯甲醚、丁基化的羥基甲苯和前述的組合。 本文所用的術語“表面活性劑”應具有其普通含義，並且應包括兩親分子，意味著它們含有疏水基團(尾部)和親水基團(頭部)兩者。因此，表面活性劑含有水不溶性(或油溶性)組分和水溶性組分兩者。如本文所用，表面活性劑可以是洗滌劑、潤濕劑、乳化劑、發泡劑或分散劑。在一些實施方案中，多肽可以充當表面活性劑。 本文所用的術語“螯合劑”應具有其普通含義，並且應包括可以與金屬離子形成兩個或更多個鍵的化合物，即多齒配體。螯合劑包括但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺、氨基酸(例如谷氨酸和組氨酸)、有機二酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸等)以及前述的藥學上可接受的鹽。在若干實施方案中，螯合劑是EDTA或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，多肽可以充當螯合劑。 本文所用的術語“黏度構建劑”應具有其普通含義，並且應包括影響組成物的黏度(厘泊或Cp)的材料。黏度增強劑的實例包括但不限於：多糖，例如透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族的各種聚合物(及其衍生物)、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。黏度構建劑的非限制性實例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚丙烯酸(PAA)。 本文所用的術語“眼科可接受的”應具有其普通含義，並且應包括與眼組織相容的材料；也就是說，當與眼組織接觸時，它不引起顯著或過度的有害作用。 本文所用的術語“安定之”、“穩定性”或“安定化的”應具有其普通含義，並且應包括增強多肽的一級、二級和/或三級結構的產物和組成物。在一些實施方案中，安定化的組成物在給定的時間段後可以具有可接受百分比的肽降解或聚集產物。這些肽降解產物可以是例如肽的氧化和/或水解的結果。 如本文所用，術語“肽”、“多肽”和“蛋白質”可互換使用，並且應具有其普通含義。除非從上下文中清楚地看出，否則所提及的術語包括具有至少兩個通過肽鍵連接的氨基酸的聚合物。因此，該術語包括寡肽、類似物、衍生物、乙醯化的衍生物、糖基化的衍生物、聚乙二醇化的衍生物等。 術語“藥學上可接受的鹽”應具有其普通含義，並且應包括不引起對其所施用的生物體顯著刺激並且不消除或顯著降低化合物的生物活性和性質的化合物的鹽。在一些實施方案中，化合物的鹽可以增強化合物的生物活性和性質。在其它實施方案中，鹽可以另外增強化合物的結構完整性或化學穩定性。在一些實施方案中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥物鹽可以通過化合物與無機酸例如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸反應而獲得。藥物鹽也可以通過化合物與有機酸反應獲得，所述有機酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。藥物鹽也可以通過化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，所述鹽例如銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(例如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C ₁-C ₇烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)的鹽和與氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)的鹽。在一些實施方案中，多肽是乙酸鹽。 本文提供了通過向有需要的受試者的眼睛施用治療量的多肽來治療乾眼相關性眼徵候的方法。如本文所用，“乾眼相關性眼徵候”具有其常規和普通的含義，如本領域普通技術人員根據本公開所理解的。眼徵候可以包括與乾眼病(或乾燥性角膜結膜炎)相關的一種或多種徵候。乾眼病是特徵在於淚膜穩態損失的眼表的多因素疾病。它可以伴隨眼徵候，其中淚膜不穩定性和高滲透性、眼表炎症和損傷以及感覺神經異常在病因學上起作用。乾眼相關性眼徵候可以包括但不限於視力模糊、光敏感、沙質或砂質感覺、眼刺激、眼疼痛、灼燒或不適、眼刺痛和眼搔癢。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。如本文所用，涉及乾眼病或徵候的“中度/重度”或“中度至重度”可互換使用，並且具有本領域普通技術人員根據本公開所理解的其常規和普通含義。在一些實施方案中，當受試者在至少一隻眼睛中滿足所有以下標準時，受試者具有中度/重度乾眼和/或乾眼徵候： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15， b)使用VAS暫態，眼幹評分≥60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘，和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。如本文所用，涉及乾眼病或徵候的“重度”具有本領域普通技術人員根據本公開所理解的其常規和普通含義。在一些實施方案中，當使用VAS暫態測量，受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70時，受試者具有重度的乾眼和/或乾眼徵候。 本公開的治療性多肽包括催淚蛋白(lacritin)和/或其治療活性片段，例如本文所述的Lacripep ^TM。本申請公開了令人驚訝的發現，比起當以更高濃度(例如44 μM，對應於約0.01% w/v)施用時，當多肽以不超過22 μM (對應於約0.005% w/v)的濃度，或更優選以4 μM (對應於約0.001% w/v)或1 μM (對應於約0.00025% w/v)的濃度在組成物中施用時，Lacripep ^TM在緩解患有中度/重度乾眼病的受試者以及任選地患有重度乾眼的那些受試者的徵候中的治療作用可以更大。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 如上文和本文所述，本申請的若干實施方案提供了在室溫下安定之組成物。在若干實施方案中，組成物具有降低水準的穩定劑和可能引起不希望的副作用的其它添加劑，並且仍然提供期望的穩定性。在一些實施方案中，組成物在眼睛、鼻腔、嘴、上皮和其它組織中提供至多1、3、6、12、24和48小時的穩定性。在一些實施方案中，配製組成物使得一些或所有成分在施用於眼睛或其它區域之後不蒸發、不被吸收、不排出或以其它方式消除，而是保持安定和活性持續若干小時(例如，1-3小時、3-6小時、6-12小時、12-24小時和其中的範圍)。在一些實施方案中，組成物包含肽，例如Lacripep™或本文鑒定的其它序列，其中將肽施用於眼，並且將肽整合到覆蓋眼的淚液的脂質層中，或整合到淚液的脂質和水性組分的介面處，其中肽使淚液安定並且在淚液中保持至少1-3小時、至少3-6小時或至少12-24小時，或超過24小時的時間段。在若干實施方案中，這一特徵是特別有利的，因為它允許活性成分(例如肽)在延長的時間段內保持安定和有效。在一些實施方案中，減少的施用頻率導致對身體的敏感區域(例如眼睛)的成分的總體負擔總體減少。 儘管在本文的若干實施方案中提供了肽，但除了肽之外，其它化合物也可以用作活性成分。 肽是高度選擇性和有效的，並且同時，相對安全和良好耐受。肽特別適用於本文所述的組成物，因為相對於某些基於小分子的治療劑，肽可能是化學和物理上不穩定的。例如，肽易於水解、氧化和聚集。多肽組成物通常是含有活性肽以及多種穩定劑、防腐劑和維持肽的功效的其它試劑的水性溶液。穩定劑、防腐劑和其它試劑可以維持多肽的化學和/或結構完整性，從而保持其功效。某些添加劑(例如穩定劑和防腐劑)可能引起不希望的副作用，包括超敏反應、搔癢和刺痛或灼燒。然而，為了使肽的保質期最大化並保持功效，在大多數肽組成物中需要這些添加劑，其量引起不期望的結果。即使在具有所有這些添加劑的組成物中，肽治療劑通常必須冷藏，使得運輸困難，並且即使冷藏，仍具有短的保質期。此外，由於肽隨著時間的推移而降解和/或聚集(尤其是當從冷儲存到室溫使用時，通過加熱和冷卻)，副產物可能不僅無活性，它們可能是有毒的和/或免疫原性的。配方師可以嘗試通過增加組成物中活性肽的量來增加肽組成物的效力。然而，增加的肽濃度也增加了肽聚集和失活的速率。 因此，本文的若干實施方案提供了肽組成物，其提供治療量的肽，在室溫下是安定之，並且含有減少的(例如，僅痕量)穩定劑和/或防腐劑，或根本不含。 在一些實施方案中，肽選自：(a)氨基酸序列KQFIENGSEFAQKLLKKFS、Ac-KQFIENGSEFAQKLLKK FS-NH ₂或Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(SEQ ID NO: 1)，在本文中也稱為“Lacripep™”；和，(b)氨基酸序列KQFIENGSEF AQKLLKKFSLLKPWA、Ac-KQFIENGSEFA QKLLKKFSLL KPWA-NH ₂或Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-Leu-Leu-Lys-Pro-Trp-Ala-NH ₂，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(SEQ ID NO: 2)。在其它實施方案中，肽具有下列氨基酸序列之一或其片段，任選地N-末端乙醯化和/或C-末端醯胺化： ＜210＞SEQ ID NO 3 ＜211＞長度：138 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：3 ＜210＞SEQ ID NO 4 ＜211＞長度：119 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：4 ＜210＞SEQ ID NO 5 ＜211＞長度：114 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：5 ＜210＞SEQ ID NO 6 ＜211＞長度：114 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：6 ＜210＞SEQ ID NO 7 ＜211＞長度：109 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：7 ＜210＞SEQ ID NO 8 ＜211＞長度：104 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：8 ＜210＞SEQ ID NO 9 ＜211＞長度：14 ＜212＞類型：PRT ＜213＞生物體：智人 ＜400＞序列：9 在若干實施方案中，肽由氨基酸序列Ac-KQFIENG SEFAQKLLKKFS-NH ₂或Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂表示，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(SEQ ID NO: 1)。在一些實施方案中，肽是Lacripep™。在一些實施方案中，肽是SEQ ID 1-9中的任何一種或多種。 緩衝液和pH 緩衝液安定溶液的pH，即當向溶液中加入酸性或鹼性材料時，抵抗pH的變化。用於本組成物的合適的緩衝液包括但不限於甘氨酸鹽酸鹽、乙酸鈉、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (包括磷酸一氫鹽和磷酸二氫鹽)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸和檸檬酸鈉)、磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris)、碳酸鹽緩衝液(碳酸鈉和碳酸氫鈉)、硼酸鹽緩衝液及其組合。 在一些實施方案中，緩衝液包含乙酸鈉、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸和檸檬酸鈉)和磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液中的一種或多種。在一些實施方案中，緩衝液選自乙酸鈉、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸和檸檬酸鈉)和磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液。 在一些實施方案中，緩衝液的量限制為小於0.1、0.2、0.3或0.4%，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍內。 在實施方案中，緩衝液是檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸和檸檬酸鈉)。在實施方案中，唯一的緩衝液是檸檬酸鹽緩衝液，並且沒有其它緩衝劑存在於組成物中。 在一些實施方案中，組成物的pH為6.0-7.4；6.1-7.3；6.2-7.2；6.3-7.1；6.4-7.0；6.5-6.9；6.6-6.8；或之間的任何pH。 在一些實施方案中，組成物的pH是或約是6.0；6.1；6.2；6.3；6.4；6.5；6.6；6.7；6.8；6.9；7；7.1；7.2；7.3；7.4，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍，例如，6.0-7.0、6.2-6.5、6.3-6.5、6.0-6.5、6.3-6.7或6.3-7.0。在一些實施方案中，組成物的pH是或約是6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7或6.8。在一些實施方案中，組成物的pH是或約是6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5。在一些實施方案中，組成物的pH是或約是6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7或6.8。 組成物的pH可以根據需要通過加入酸或鹼的溶液來調節。可以使用其綴合物是眼科可接受的任何酸或鹼。酸包括例如鹽酸，鹼包括例如氫氧化鈉和氫氧化鉀。 在一些實施方案中，使用USP＜791＞方法測量pH。 螯合劑 在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種螯合劑。在一些實施方案中，螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、乙二胺、氨基酸(例如谷氨酸和組氨酸)、有機二酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸等)、3-二巰基丙磺酸(DMPS)、α硫辛酸(ALA)、2,3-二巰基丙磺酸(DMPS)、二硫化四氫糠基硫胺(TTFD)、青黴胺、二巰基琥珀酸(DMSA)、其組合以及前述的藥學上可接受的鹽。 在一些實施方案中，螯合劑(作為非限制性實例EDTA)或其藥學上可接受的鹽以0.0001%至0.1%；0.0005%至0.05%；0.0006%至0.04%；0.0007%至0.003%；0.0008%至0.002%；0.0009%至0.001%；或其中包含的任何值或範圍存在。在一些實施方案中，螯合劑以等於或小於0.1%；0.09%；0.08%；0.07%；0.06%；0.05%；0.04%；0.03%；0.02%；0.01%；0.009%；0.008%；0.007%；0.006%；0.005%；0.004%；0.003%；0.002%；0.001%；0.0009%；0.0008%；0.0007%；0.0006%；0.0005%；0.0004%；0.0003%；0.0002%；或0.0001%的量存在，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內。 在一些實施方案中，螯合劑(例如EDTA等)或其藥學上可接受的鹽以小於約0.05%或小於約0.005% (例如，約0.001%)存在。 穩定劑 緩衝液和螯合劑可以通過保持pH和減少金屬離子介導的肽降解來安定組成物的肽成分。在一些實施方案中，除了緩衝液和/或螯合劑之外，組成物進一步包含一種或多種肽穩定劑。在一些實施方案中，除了緩衝液和/或螯合劑之外，一種或多種穩定劑選自二糖、多糖(例如透明質酸)、多元醇、糖醇、氨基酸、蛋白質(例如血清白蛋白)及其組合。在一些實施方案中，穩定劑的非限制性實例包括海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、組氨酸、甘氨酸和精氨酸及其組合。在實施方案中，除了緩衝液和/或螯合劑之外，組成物不包括穩定劑。 多肽降解 多肽易於物理和化學降解，例如聚集、剪切、氧化、脫醯胺和水解。實際上，液體肽組成物在製造和儲存期間具有物理和化學不穩定性的高風險。減少多肽降解對於最初含有非常少量的特定肽的稀釋的肽製劑特別重要。即使是極少量的初始少量的損失也會顯著影響組成物的功效。 在一些實施方案中，組成物穩定性通過高效液相色譜法(HPLC)測定。在一些實施方案中，組成物穩定性通過高效液相色譜法-質譜法(HPLC-MS)測定。 在一些實施方案中，組成物穩定性在組成物的密封容器已經在黑暗中，或暴露於光，在室溫下持續數天、數周或數月(例如，1-24天或月，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24天或月)之後測定。 在一些實施方案中，組成物穩定性在組成物的密封容器已經在黑暗中，或暴露於光，在2-8℃(例如5℃)下或之間的任何值下持續數天、數周或數月(例如，1-24天或月，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24天或月)之後測定。 在一些實施方案中，組成物穩定性在組成物的密封容器已經在黑暗中，或暴露於光，在-10至-30℃(例如-25℃)下或之間的任何值下持續數天、數周或數月(例如，1-24天或月，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24天或月)之後測定。 在一些實施方案中，組成物穩定性在組成物的密封容器已經在黑暗中，或暴露於光，並且從2-8℃(儲存)或之間的任何值移動到室溫下持續5分鐘，每天一次、兩次或三次，持續1-60天之後測定。 在一些實施方案中，在暴露於一種或多種上述和本文所述的條件後，組成物提供完整的、非降解或非聚集的形式的多肽或其藥學上可接受的鹽的原始量或活性的至少99.99%；99.95%；99.9%；99%；98%；97%；96%；95%；94%；93%；92%；91%；90%；89%；88%；87%；86%；85%；84%；83%；82%；81%；80%；79%；78%；77%；76%；75%；74%；73%；72%；71%；70%；或之間的任何值。在一些實施方案中，完整的多肽或其藥學上可接受的鹽的量或活性是原始量的至少80%、85%、90%或95%。在一些實施方案中，完整的多肽或其藥學上可接受的鹽的量或活性是原始量的至少97%。 在一些實施方案中，在暴露於一種或多種上述和本文所述的條件後，組成物包含不超過肽聚集產物或肽降解產物的30%；29%；28%；27%；26%；25%；24%；23%；22%；21%；20%；19%；18%；17%；16%；15%；14%；13%；12%；11%；10%；9%；8%；7%；6%；5%；4%；3%；2%；1%；或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內。在一些實施方案中，組成物包含不超過約15%，或不超過20%的無活性肽。 在一些實施方案中，在暴露於一種或多種上述和本文所述的條件後，組成物包含不超過肽聚集產物或肽降解產物的總量的30%；29%；28%；27%；26%；25%；24%；23%；22%；21%；20%；19%；18%；17%；16%；15%；14%；13%；12%；11%；10%；9%；8%；7%；6%；5%；4%；3%；2%；1%；或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內。 在一些實施方案中，組成物包含非常低水準的緩衝液，與非常低水準的螯合劑組合。在一些實施方案中，緩衝液是檸檬酸鹽緩衝液，並且螯合劑是EDTA。低水準的檸檬酸鹽緩衝液(例如，0.012%至0.020%)和EDTA (例如，0.0005%至0.005%)的組合提供了安定化含有低水準的肽(例如，0.001至0.01%)的組成物的令人驚訝的和出乎意料的益處。這樣的安定化的組成物通過減少肽聚集和降解，因此維持肽組成物的功效並減少組成物中不期望的分解產物的累積，在肽組成物的製造、運輸、儲存和使用中提供了優勢。 在一些實施方案中，安定化的組成物降低分解和/或聚集產物的形成速率。 在一些實施方案中，肽是Lacripep™。在一些實施方案中，安定化的組成物包含小於約5%、4%、3%、2%或約1%的總降解產物。在一些實施方案中，安定化的組成物包含不超過0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%或2.0%的任何單一降解產物。在一些實施方案中，安定化的組成物包含小於約5%、4%、3%、2%或約1%的總降解產物和不超過0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%或2.0%的任何單一降解產物。 在一些實施方案中，聚集產物包括二聚體、三聚體、四聚體或更大量級的肽聚集體。 防腐劑 在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種防腐劑以防止組成物中微生物的生長。在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種防腐劑以維持組成物的無菌性。在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種防腐劑以防止微生物的生長並維持組成物的無菌性。然而，在許多實施方案中，防腐劑以減少的量提供。在一些實施方案中，一種或多種防腐劑選自苯紮氯銨、西吡氯銨、氯丁醇、苯紮溴銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、過硼酸鈉、依地酸二鈉、氯丁醇、山梨酸、苄索氯銨、乙酸鈉、聚季銨鹽-1、硝酸苯汞、硼酸苯汞、丙酸鈉、氯己定、硫柳汞及其組合。在一些實施方案中，組成物不含防腐劑。在一些實施方案中，組成物不含可檢測水準的防腐劑。在一些實施方案中，多肽可以是自身防腐的，即，不需要另外的防腐劑來維持組成物的無菌性。 在一些實施方案中，防腐劑以0.0001%至1%；0.01%至0.9%；0.05%至0.8%；0.1%至0.7%；0.2%至0.3%；0.4%至0.5%，或其中包含的任何值存在。在一些實施方案中，防腐劑以等於或小於1%；0.9%；0.8%；0.7%；0.6%；0.5%；0.4%；0.3%；0.2%；0.1%；0.09%；0.08%；0.07%；0.06%；0.05%；0.04%；0.03%；0.02%；0.01%；0.009%；0.008%；0.007%；0.006%；0.005%；0.004%；0.003%；0.002%；或0.001%，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的量存在。 在一些實施方案中，組成物是無菌的。在一些實施方案中，組成物在無菌環境中由無菌成分製造。在一些實施方案中，組成物在包裝前滅菌。在一些實施方案中，通過以下一種或多種方法將組成物滅菌：(1)將一種或多種季銨氯化物加入到組成物中；(2)將組成物暴露於電離輻射；(3)過濾組成物；(4)在包裝後將組成物暴露於電離輻射；和前述的任何組合。在一些實施方案中，過濾包括使組成物通過篩檢程式(包括但不限於具有聚二氟乙烯或其它合適的膜(例如，聚醚碸)的0.22微米篩檢程式)。 在一些實施方案中，以抑菌和/或殺菌量提供肽。在一些實施方案中，當將一、二或三滴組成物施用於眼睛的表面時，組成物中提供的肽的量是抑菌的和/或殺菌的。在一些實施方案中，例如，當施用於眼睛時，肽對革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌是抑菌的和/或殺菌的。在一些實施方案中，在標準細菌學測定中，相對於不包含肽的對照組成物，組成物中肽的量足以抑制細菌生長至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施方案中，細菌學測定中的細菌選自銅綠假單胞菌( P. aeruginoa)、大腸桿菌( E. coli)、表皮葡萄球菌( S. epidermis)、金黃色葡萄球菌( S. aureus)或其組合。在一些實施方案中，細菌學測定選自細菌生長測定、SYTOX Green測定、孔擴散測定、肉湯或瓊脂稀釋測定、時間殺傷測試、抗微生物梯度測定、ATP-生物發光測定或碘化丙錠流式細胞術測定。在一些實施方案中，以抑菌和/或殺菌量提供的肽是Lacripep™。 在一些實施方案中，細菌學測定是USP Section ＜51＞測定或FDA-強制性測定。例如，原始產物容器，含有肽溶液，並用製備的和標準化的接種物(例如，銅綠假單胞菌、大腸桿菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌或其組合)之一接種每個容器並混合。懸浮接種物的體積應為產物體積的約0.5%至1.0%，並且接種後立即測試製劑的濃度在1×10 ⁵至1×10 ⁶個菌落形成生物(CFU)/mL產物之間(通過例如板計數方法或另一種微生物計數測試)。 在22.5±2.5℃之間，在受控環境中孵育接種的容器，並以指定的間隔取樣，例如7、14和28天。在每次取樣時，記錄外觀的任何變化，並測定CFU/mL。CFU/mL的log ₁₀值的變化提供了關於log減少的隨時間變化。該產物在7天時較初始計算的計數減少不少於1.0 log，在14天時較初始計數減少不少於3.0 log，並且對於細菌在28天時較14天時的計數沒有增加，並且較酵母和黴菌的初始計數沒有增加。在一些實施方案中，以抑菌和/或殺菌量提供的肽是Lacripep™。 表面活性劑 在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種表面活性劑。在一些實施方案中，一種或多種表面活性劑選自洗滌劑、潤濕劑、乳化劑、發泡劑、分散劑及其組合。 在一些實施方案中，表面活性劑是陰離子表面活性劑。陰離子表面活性劑在其頭部含有陰離子官能團，例如硫酸根、磺酸根、磷酸根和羧酸根。在一些實施方案中，表面活性劑是硫酸鹽酯、磺酸鹽酯或磷酸鹽酯，例如，硫酸鹽酯。在一些實施方案中，表面活性劑選自月桂基硫酸銨和月桂基硫酸鈉，例如月桂基硫酸鈉(也稱為SDS，十二烷基硫酸鈉)，包含其或由其組成。在一些實施方案中，表面活性劑是烷基醚硫酸鹽，例如選自月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉(也稱為月桂基醚硫酸鈉)和肉豆蔻基聚氧乙烯醚硫酸鈉，包含其或由其組成。在一些實施方案中，表面活性劑是多庫酯，例如磺基琥珀酸二辛酯鈉、全氟辛烷磺酸酯(PFOS)、全氟丁烷磺酸酯、直鏈烷基苯磺酸酯(LAB)。在一些實施方案中，表面活性劑是羧酸鹽，例如烷基羧酸鹽(皂)，例如硬脂酸鈉；月桂醯基肌氨酸鈉和基於羧酸鹽的含氟表面活性劑，例如全氟壬酸酯、全氟辛酸酯(PFOA或PFO)。在一些實施方案中，多肽有助於組成物的表面活性劑性質。 在一些實施方案中，表面活性劑是陽離子表面活性劑，其電荷可以是pH依賴性的，例如伯、仲或叔胺，例如奧替尼啶二鹽酸鹽；或者可以包含永久帶電的季銨陽離子，例如烷基三甲基銨鹽，例如十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)或十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)；氯化十六烷基吡啶(CPC)；苯紮氯銨(BAC)；苄索氯銨(BZT)；5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷；二甲基二(十八烷)基氯化銨；或雙十八烷基二甲基溴化銨(DODAB)。在一些實施方案中，表面活性劑是兩性離子表面活性劑(即具有附著於同一分子的陽離子和陰離子中心兩者)。陽離子部分可以基於伯、仲或叔胺或季銨陽離子。陰離子部分可以是更加可變的，並且包括磺酸鹽，如CHAPS (3-[(3-膽醯胺丙基)二甲基銨]-1-丙烷磺酸鹽)。其它陰離子基團是由椰油醯胺丙基羥基磺基甜菜鹼示例的磺基甜菜鹼；甜菜鹼，例如椰油醯胺丙基甜菜鹼；磷酸鹽，例如卵磷脂。在一些實施方案中，表面活性劑可以是非離子表面活性劑(不帶電荷)。 許多長鏈醇表現出一些表面活性劑性質，並且在一些實施方案中作為組成物的一部分提供。其中突出的是脂肪醇鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇(主要由鯨蠟醇和硬脂醇組成)以及油醇。其它表面活性劑包括椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲基氧化胺和聚乙氧基化的牛脂胺(POEA)。非離子表面活性劑的實例包括聚氧乙烯二醇烷基醚，例如八乙二醇單十二烷基醚或五乙二醇單十二烷基醚；聚氧丙烯二醇烷基醚；葡糖苷烷基醚，例如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷或辛基葡糖苷；聚氧乙烯二醇辛基苯酚醚，例如Triton X-100；聚氧乙烯二醇烷基酚醚，例如壬苯醇醚-9；甘油烷基酯，例如月桂酸甘油酯；聚氧乙烯二醇脫水山梨糖醇烷基酯(聚山梨醇酯)；脫水山梨糖醇烷基酯(SPAN)；聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，或泊洛沙姆。 在一些實施方案中，組成物可以以本領域已知的量含有一種或多種在人工淚液中發現的成分，包括但不限於：羧甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素(又稱HPMC或羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和透明質酸(又稱透明質酸，HA)，及其組合。在一些實施方案中，組成物不含任何前述人工淚液成分。 在一些實施方案中，表面活性劑是另一種肽或蛋白質。在一些實施方案中，作為非限制性實例，表面活性劑是人血清白蛋白。在一些實施方案中，作為另一個非限制性實例，表面活性劑是Lacripep ^TM。 在若干實施方案中，表面活性劑是泰洛沙泊(甲醛；環氧乙烷；4-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯酚)。在實施方案中，唯一的表面活性劑是泰洛沙泊，並且沒有其它表面活性劑存在於組成物中。 在一些實施方案中，表面活性劑(作為非限制性實例，泰洛沙泊)以0.01%至1%；0.05%至0.9%；0.1%至0.8%；0.2%至0.7%；0.3%至0.6%；0.4%至0.5%，或其中包含的任何值存在。在一些實施方案中，表面活性劑以等於或小於1%；0.9%；0.8%；0.7%；0.6%；0.5%；0.4%；0.3%；0.2%；0.1%；0.09%；0.08%；0.07%；0.06%；0.05%；0.04%；0.03%；0.02%；0.01%；0.009%；0.008%；0.007%；0.006%；0.005%；0.004%；0.003%；0.002%；或0.001%，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的量存在。 在一些實施方案中，組成物包括泰洛沙泊，其含量是或約是0.0001%、0.0002%、0.0005%、0.001%、0.002%、0.005%、0.01%、0.02%或0.05% (w/v)，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍的百分比(例如，0.0001-0.05%、0.0001-0.02%、0.001-0.01%、0.0001-0.005%、0.0002-0.002%、0.0005-0.002%、0.0002-0.001%、0.001-0.01%、0.001-0.05%或0.001-0.005%等)。在一些實施方案中，泰洛沙泊以0.0001-0.002% (w/v)存在於液體組成物中。在一些實施方案中，泰洛沙泊以0.0005-0.005% (w/v)存在於液體組成物中。在一些實施方案中，泰洛沙泊以0.001-0.01% (w/v)存在於液體組成物中。在一些實施方案中，泰洛沙泊以約0.001% (w/v)存在於液體組成物中。在一些實施方案中，泰洛沙泊以約0.01% (w/v)存在於液體組成物中。在一些實施方案中，泰洛沙泊以約0.05% (w/v)存在於液體組成物中。 在一些實施方案中，組成物不含表面活性劑。在一些實施方案中，組成物不含可檢測水準的表面活性劑。 張度劑和重量滲透摩爾濃度 在一些實施方案中，組成物進一步包含一種或多種張度劑。這樣的張度劑是除了具有張度調節作用的任何多肽或緩衝液之外的張度劑。在一些實施方案中，一種或多種張度劑選自丙二醇、聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖例如右旋糖、果糖、半乳糖和/或簡單多元醇例如糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、氫化澱粉水解物、甘油及其組合。 在一些實施方案中，一種或多種張度劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖、甘露醇及其組合。 在一些實施方案中，張度劑是氯化鈉。在一些實施方案中，氯化鈉以0.01%至1%；0.05%至0.9%；0.1%至0.8%；0.2%至0.75%；0.3%至0.7%；0.4%至0.6%；或其中包含的任何值存在。在一些實施方案中，氯化鈉以是或約是1%；0.95%；0.9%；0.85%；0.8%；0.75%；0.7%；0.65%；0.6%；0.55%；0.5%；0.45%；0.4%；0.35%；0.3%；0.25%；0.2%；0.15%；0.1%；0.09%；0.08%；0.07%；0.06%；0.05%；0.04%；0.03%；0.02%；或0.01%；或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的量存在。 在一些實施方案中，唯一的張度劑是氯化鈉，並且沒有其它張度劑存在於組成物中。 在一些實施方案中，將張度劑(作為非限制性實例，氯化鈉)加入到組成物中，以將重量滲透摩爾濃度調節至期望的水準。在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約150至約400 mOsm/kg；約170至約380 mOsm/kg；約190至約360 mOsm/kg；約210至約340 mOsm/kg；約230至約320 mOsm/kg；約250至約300 mOsm/kg；約270至約280 mOsm/kg；或之間的任何值。在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約250至約350 mOsm/kg；約260至約340 mOsm/kg；約270至約330 mOsm/kg；約280至約320 mOsm/kg；約290至約310 mOsm/kg；或之間的任何值。在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約150至約300 mOsm/kg；約150至約250 mOsm/kg；約160至約230 mOsm/kg；約170至約220 mOsm/kg；約180至約220 mOsm/kg；約190至約210 mOsm/kg；約190至約200 mOsm/kg；約170至約210 mOsm/kg；約180至約200 mOsm/kg；或之間的任何值。 在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度是或約是150 mOsm/kg；160 mOsm/kg；170 mOsm/kg；180 mOsm/kg；190 mOsm/kg；200 mOsm/kg；210 mOsm/kg；220 mOsm/kg；230 mOsm/kg；240 mOsm/kg；250 mOsm/kg；260 mOsm/kg；270 mOsm/kg；280 mOsm/kg；290 mOsm/kg；300 mOsm/kg；310 mOsm/kg；320 mOsm/kg；330 mOsm/kg；340 mOsm/kg；或350 mOsm/kg，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內 在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約280 mOsm/kg至約320 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約300 mOsm/kg。在一些實施方案中，NaCl用於將溶液的重量滲透摩爾濃度調節至期望的水準。在實施方案中，組成物與人淚液等滲或約等滲。 在一些實施方案中，使用USP＜785＞方法測量重量滲透摩爾濃度。 多肽和其它成分 在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽具有10-150個氨基酸；10-50個氨基酸；100-150個氨基酸；30-70個氨基酸；或其中包含的任何數字。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽具有10-30個氨基酸；11-29個氨基酸；12-28個氨基酸；13-27個氨基酸；14-26個氨基酸；15-25個氨基酸；16-24個氨基酸；17-23個氨基酸；18-22個氨基酸；19-21個氨基酸；或其中包含的任何數字。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的長度是或約是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50個氨基酸，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍。 在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的C-末端被醯胺化。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的N-末端被乙醯化。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的一個或多個側鏈被乙醯化。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的一個或多個側鏈被醯胺化。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的N-末端被乙醯化並且多肽或其藥學上可接受的鹽的C-末端被醯胺化。 在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽包含以下氨基酸序列，由其組成或基本上由其組成：Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-Leu-Leu-Lys-Pro-Trp-Ala-NH ₂(SEQ ID NO: 2)，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(表示為“NH ₂”)。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽包含氨基酸序列：Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(表示為“NH ₂”)。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽包含選自SEQ ID NO: 3-9的序列或其片段或藥學上可接受的鹽，由其組成或基本上由其組成。 在一些實施方案中，組成物中多肽或其藥學上可接受的鹽的量是或約是0.0001%至0.005%；0.0005%至0.005%；或0.001%至0.005%。在實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽以約0.003%至0.09% (例如，0.005%、0.01%、0.02%、0.03%及其範圍)存在於組成物中。 在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽以是、約是、超過或小於0.0001、0.00025、0.0005、0.00075、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、或0.006%，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍的量存在於組成物中。在一些實施方案中，組成物包括多肽或其藥學上可接受的鹽，其含量是或約是0.0001%、0.0002%、0.00025%、0.0003%、0.0005%、0.00075%、0.001%、0.002%、0.005%或0.006% (w/v)，或由前述值中的任意兩個所限定的範圍的百分比(例如，0.00025-0.006%、0.00025-0.005%、0.00025-0.001%、0.0001-0.001%、0.0001-0.002%或0.001-0.005%)。在一些實施方案中，組成物以0.00025-0.005% (w/v)包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以0.0001-0.002% (w/v)包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以約0.00025% (w/v)包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以約0.001% (w/v)包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以約0.005% (w/v)包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽的量是、約是、至少是、至少約是、不超過、不超過約0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、10、15、20、21、22、23、24或25 µM、或由前述值中的任意兩個所限定的範圍(例如，0.1-25、0.1-6.0、0.1-4.0、1.0-5.0、1.0-22或1.0-4.0 µM)。在一些實施方案中，組成物以約1.0 µM包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以約4.0 µM包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，組成物以約22 µM包括多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，多肽或其藥學上可接受的鹽具有序列Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)，由其組成或基本上由其組成，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化。 在一些實施方案中，組成物包括：0.0001-0.005% (w/v)的多肽或其藥學上可接受的鹽，所述多肽具有序列Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)，由其組成或基本上由其組成，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化；0.01-0.6% (w/v)的緩衝液；0.0005-0.01% (w/v) EDTA二鈉；0.0001-0.02%或0.0001-0.06% (w/v)泰洛沙泊；和約0.1-1.0% NaCl；其中組成物的pH為約6.0至約7.0，並且重量滲透摩爾濃度是170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物。 在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.005%±0.0005%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.001%± 0.0001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.005%±0.0005%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.01%±0.001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.005%±0.0005%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%± 0.0001% EDTA二鈉；約0.05%±0.005%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在實施方案中，pH為約6.3至約6.5並且重量滲透摩爾濃度為180-200 mOsm/kg。在實施方案中，組成物僅由所列成分組成，並且不含任何另外的活性成分、賦形劑(例如黏度構建劑、緩衝劑、螯合劑、穩定劑、防腐劑、表面活性劑和張度劑)、載體或稀釋劑。 在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.001%±0.0001%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.001%± 0.0001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.001%±0.0001%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.01%±0.001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.001%±0.0001%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.05%±0.005%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在實施方案中，pH為約6.3至約6.5並且重量滲透摩爾濃度為180-200 mOsm/kg。在實施方案中，組成物僅由所列成分組成，並且不含任何另外的活性成分、賦形劑(例如，黏度構建劑、緩衝劑、螯合劑、穩定劑、防腐劑、表面活性劑和張度劑)、載體或稀釋劑。 在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.00025%±0.000025%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.001%± 0.0001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.00025%±0.000025%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.01%±0.001%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：約0.00025%± 0.000025%的多肽，例如Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)或本文鑒定的其它肽或其藥學上可接受的鹽；約0.0098%±0.001%無水檸檬酸；約0.279%±0.028%二水合檸檬酸鈉；約0.001%±0.0001% EDTA二鈉；約0.05%±0.005%泰洛沙泊；約0.50%±0.05% NaCl；其中使用NaOH或HCl將組成物的pH調節至約6.2至約6.8，並且重量滲透摩爾濃度為170-210 mOsm/kg。在實施方案中，pH為約6.3至約6.5並且重量滲透摩爾濃度為180-200 mOsm/kg。在實施方案中，組成物僅由所列成分組成，並且不含任何另外的活性成分、賦形劑(例如，黏度構建劑、緩衝劑、螯合劑、穩定劑、防腐劑、表面活性劑和張度劑)、載體或稀釋劑。 在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，多肽是具有SEQ ID NO: 1的Lacripep™或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，多肽是具有SEQ ID NO: 2的多肽或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，多肽是具有選自SEQ ID NO: 3-9的序列的多肽或其藥學上可接受的鹽或其一個或多個片段。 在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物的pH為約6.5至約6.6。在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物的pH為約6.3至約6.5。在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物的pH為約6.5。 在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物的重量滲透摩爾濃度為約270至約210 mOsm/kg。在一些實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物的重量滲透摩爾濃度為約180至約200 mOsm/kg。在一些實施方案中，組成物的重量滲透摩爾濃度為約190 mOsm/kg。 在實施方案中，包括但不限於上述無菌組成物，組成物僅由所列成分組成，並且不含任何另外的活性成分、賦形劑(例如，黏度構建劑、緩衝劑、螯合劑、穩定劑、防腐劑、表面活性劑和張度劑)、載體或稀釋劑。在一些實施方案中，以所列量的±5%和/或±1%的量提供任何一種或多種所列成分的量。 在一些實施方案中，本文公開的組成物被製備為溶液、凝膠或軟膏。凝膠或軟膏在提供比溶液更長時間與眼睛接觸的組成物或提供其它益處方面是有利的。因此，在一些實施方案中，當受試者將睡覺時或當受試者的眼睛將閉上延長的時間段(例如，1、2、3、4、5或更多小時)時將組成物施用於受試者時，凝膠或軟膏是有用的。基於使用者的偏好，凝膠或軟膏可以在其它時間使用。 可以用於本文公開的方法和試劑盒中的非限制性示例性組成物包括下表A、B和C中的下列組成物，以及實施例中的表1.1、1.2和1.3中的組成物。 表A

組分 (% w/v)	A	B	C
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)	0.005	0.001	0.00025
檸檬酸(無水)	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉(二水合物)	0.279	0.279	0.279
EDTA二鈉	0.001	0.001	0.001
泰洛沙泊	0.001	0.001	0.001
NaCl	0.5	0.5	0.5
10% NaOH (aq)或10% HCl (aq)	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3
無菌的淨化水	適量至100	適量至100	適量至100

表B

組分 (% w/v)	D	E	F
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)	0.005	0.001	0.00025
檸檬酸(無水)	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉(二水合物)	0.279	0.279	0.279
EDTA二鈉	0.001	0.001	0.001
泰洛沙泊	0.01	0.01	0.01
NaCl	0.5	0.5	0.5
10% NaOH (aq)或10% HCl (aq)	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3
無菌的淨化水	適量至100	適量至100	適量至100

表C

組分 (% w/v)	G	H	I
Lacripep™ (SEQ ID NO. 1)	0.005	0.001	0.00025
檸檬酸(無水)	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉(二水合物)	0.279	0.279	0.279
EDTA二鈉	0.001	0.001	0.001
泰洛沙泊	0.05	0.05	0.05
NaCl	0.5	0.5	0.5
10% NaOH (aq)或10% HCl (aq)	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3	調節pH至6.5±0.3
無菌的淨化水	適量至100	適量至100	適量至100

表A和/或B和/或C (和表1.1和/或1.2和/或1.3)的組成物的實施方案還包括pH為6.3-6.5的組成物。表A和/或B和/或C (和表1.1和/或1.2和/或1.3)的組成物的實施方案還包括所公開的成分的量在所公開的量的±1%的範圍內、在所公開的量的±2%的範圍內、在所公開的量的±3%的範圍內、在所公開的量的±4%的範圍內或在所公開的量的±5%的範圍內的組成物。在一些實施方案中，在組成物在-20±5℃、5±3℃或25±2℃和25±5%相對濕度下儲存至少1或2周、1、2、3、4或5個月後，表A和/或B和/或C (和表1.1和/或1.2和/或1.3)的組成物保持其初始未降解形式的SEQ ID NO: 1的Lacripep ^TM多肽在組成物中的至少約99.0%、99.9%、99.95%或99.99%。在一些實施方案中，在組成物在-20±5℃或5±3℃下儲存至少12個月後，表A和/或B和/或C (和表1.1和/或1.2和/或1.3)的組成物保持其初始未降解形式的SEQ ID NO: 1的Lacripep ^TM多肽在組成物中的至少約80%或90%。 其它治療成分 在一些實施方案中，除了本文公開的多肽之外，組成物還包括一種或多種另外的治療劑。這些治療劑可以包括本領域技術人員已知的用於治療乾眼和相關綜合症和病況(包括一般性乾眼病)的物質。另外的治療成分可以治療疾病、綜合症或病況，或者可以緩解與疾病、綜合症或病況相關的徵候。另外的治療劑的非窮舉性列表包括：膽鹼能藥(例如毛果芸香鹼、西維美林)、環孢菌素、立他司特、地塞米松(或其它皮質類固醇，例如潑尼松龍)、有或沒有硫酸軟骨素的透明質酸(及其衍生物)、Cyclokat、SI-614、skQ1、Cis-UCA、CycloASol、RGN-259、地誇磷索、阿那白滯素、托法替尼、EBI-005、EGP-437、KP-121、MIM-D3、OTX-DP、瑞巴派特(OPC-12759)和RU-101。在一些實施方案中，另外的治療劑是Xiidra (立他司特，SAR-1118)。在一些實施方案中，一種或多種另外的治療劑作為多肽的鹽提供。組成物中也可以包括含有羧甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素(又名HPMC或羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、乙二醇聚合物和透明質酸(又名透明質烷，HA)中的一種或多種的人工淚液和其它潤滑劑，以及淚液軟膏例如白凡士林、礦物油和類似的潤滑劑。這些另外的治療劑可以以已知的治療量或亞治療量被包括。 容器和試劑盒 在一些實施方案中，組成物以包含一個或多個多次使用容器的試劑盒提供。在一些實施方案中，多次使用容器包含保護蓋和儲液瓶，其中蓋經由柔性連接器連接到瓶。保護蓋頂面中間佈置堵塞塞。瓶蓋中部佈置錐形或其它合適形狀的液體出口，並且與保護蓋的堵塞塞緊密配合。因此，可以將無菌組成物放入容器中以供多次使用。 在一些實施方案中，容器中組成物的量是或約是：0.1-0.5、0.5-1.0、1-2、2-5、5-10、10-20、20-30或30-60 mL或在之間的範圍。容器可以是瓶、管、小瓶或其它合適的容器。多次使用容器可以附有使用12小時、24小時、2-7天週期、一個月週期或直到規定的有效期的說明。單次使用容器可以適用於在單次施用週期中用於一隻眼睛或兩隻眼睛。 在一些實施方案中，組成物在包含單次使用容器的試劑盒中提供。在一些實施方案中，組成物在包含多個單次使用容器的試劑盒中提供。在一些實施方案中，單次使用容器包含用於容納液體的器皿、用於密封器皿的可去除的密封頂部以及任選地使器皿和密封頂部互連的頸部部分。在若干實施方案中提供了包含多個單次使用容器以及使用說明書的試劑盒。 在一些實施方案中，容器包含藥物惰性材料。在一些實施方案中，容器包含玻璃、聚氯乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯G、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚氨酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、矽酮、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碸、聚偏二氯乙烯或其組合。 在一些實施方案中，容器包含聚氯乙烯、聚丙烯、低密度聚乙烯、聚氨酯、聚乙烯乙酸乙烯酯、有機矽或其組合。 在一些實施方案中，容器中組成物的量是或約是0.02 mL；0.05 mL至1 mL；0.1 mL至0.95 mL；0.15 mL至0.8 mL；0.2 mL至0.85 mL；0.25 mL至0.8 mL；0.3 mL至0.75 mL；0.35 mL至0.7 mL；0.4 mL至0.65 mL；0.45 mL至0.6 mL；0.5 mL至0.55 mL；或之間的任何量。 在一些實施方案中，容器中組成物的量是或約是0.02 mL；0.025 mL；0.030 mL；0.035 mL；0.040 mL；0.045 mL；0.050 mL；0.055 mL；0.060 mL；0.065 mL；0.070 mL；0.075 mL；0.1 mL；0.15 mL；0.2 mL；0.25 mL；0.3 mL；0.35 mL；0.4 mL；0.45 mL；0.5 mL；0.55 mL；0.6 mL；0.65 mL；0.7 mL；0.75 mL；0.8 mL；0.85 mL；0.9 mL；0.95 mL；或1 mL的組成物，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的量。 眼科及其它施用 本文提供了通過向鑒定為患有中度/重度乾眼並且有需要的受試者的眼睛施用如本文所述的多肽來治療中度/重度乾眼相關性眼徵候的方法。在一些實施方案中，受試者被鑒定為患有重度乾眼。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。參考圖1，提供了治療受試者(例如，患有一般乾眼的受試者)的中度/重度乾眼相關性眼徵候的方法。方法100可以包括，在框110處，鑒定患有一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候的受試者(例如，患有一般乾眼，並且任選地未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性))並滿足一個或多個(例如，1、2、3或4個)所列標準的受試者： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15， b)使用VAS暫態，眼幹評分≥60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘，和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。 在一些實施方案中，患有中度/重度乾眼的受試者在至少一隻眼睛中滿足上述標準中的全部四個。在一些實施方案中，通過SANDE評分≥60 (未顯示)鑒定受試者患有重度乾眼。 在框120處，該方法包括向受試者施用本公開的組成物，例如，包括一定量的本公開的多肽(例如，Lacripep ^TM(SEQ ID NO: 1))或其藥學上可接受的鹽的液體組成物，例如表A、B或C，或1.1、1.2或1.3中的組成物。 在一些實施方案中，當受試者在至少一隻眼睛中滿足以下標準中的至少一個時，受試者在至少一隻眼睛中不具有中度/重度或重度乾眼和/或乾眼徵候： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15， b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘，或 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。 在一些實施方案中，當在至少一隻眼睛中在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4時，受試者在至少一隻眼睛中不具有中度/重度或重度乾眼和/或乾眼徵候。在一些實施方案中，當在至少一隻眼睛中使用VAS暫態眼幹評分＜60時，受試者在至少一隻眼睛中不具有中度/重度或重度乾眼和/或乾眼徵候。在一些實施方案中，當在至少一隻眼睛中麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘時，受試者在至少一隻眼睛中不具有中度/重度或重度乾眼和/或乾眼徵候。在一些實施方案中，當在至少一隻眼睛中使用NEI/工業研討會量表LGCS總分＜5 (其中0=無染色)時，受試者在至少一隻眼睛中不具有中度/重度或重度乾眼和/或乾眼徵候。 患有一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候的受試者可以使用任何合適的選擇來鑒定。在一些實施方案中，至少基於受試者對一種或多種乾眼相關性眼徵候(例如但不限於疼痛、刺痛、灼燒或搔癢感)的評估，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，至少基於受試者對眼刺痛和/或灼燒的評估，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，徵候的評估是受試者對徵候的暫態評估。在一些實施方案中，在視覺類比量表(VAS)上評定徵候，例如在0-100 mm的量表上，0 mm為最小強度，而100 mm為最大強度，以提供眼幹評分(EDS) (例如在0-100 mm的量表上，0 mm為最小評分，而100 mm為最大評分)。EDS可以通過受試者對問卷上的徵候的評估獲得，例如，如在圖6中所示。使用VAS，受試者在該量表的線性維度上報告的對其徵候的評估以毫米為單位測量(例如，將每條線的左端取為0)以提供EDS。( 參見 Schaumberg D 等人Development and Validation of a Short Global Dry Eye Symptom Index. T he Ocular Surface. 2007年1月, 第5卷; 1; 50-57, 其通過引用以其整體併入本文)。EDS分數是VAS問卷(例如圖6中的問卷)中“眼幹”線的值。 在一些實施方案中，至少當受試者具有等於或高於預定EDS閾值的EDS時，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，EDS閾值基於已知患有中度/重度乾眼病的患者群中EDS的分佈來確定。在一些實施方案中，EDS閾值基於已知不具有中度/重度乾眼病的受試者群中EDS的分佈來確定。在一些實施方案中，EDS閾值為60、65、70、75、80、85、90或更大，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的值(例如，60-90、60-80、60-70或60-100)。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括EDS等於或大於60。在一些實施方案中，受試者患有一般乾眼病。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 在一些實施方案中，所述方法包括至少使用受試者對一個或多個問卷的反應，問卷被設計為測量例如但不限於以下中的一個或多個：眼表不適或與乾眼病有關的視覺徵候；乾眼病對日常功能的影響；和健康相關的生活品質，可以用於代替或附加於如上所討論的受試者在VAS量表上對一種或多種乾眼相關性眼徵候的暫態評估，以將受試者鑒定為患有乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，問卷包括但不限於以下中的一個或多個：1)眼表疾病指數(OSDI)；2)乾眼對日常生活的影響(IDEEL)；3)國家眼睛研究所-視覺功能問卷(NEIVFQ)；4)乾眼徵候評估(SANDE)；5)乾眼相關生活品質評分問卷(DEQS)；6)McMonnies乾眼問卷；7)女性健康研究問卷；8)乾眼問卷(DEQ)；9)北卡羅來納乾眼管理量表(UNC DEMS)；10)乾燥徵候的主觀評價(SESoD)；11)標準患者眼幹評價(SPEED)；12)乾眼流行病學項目問卷(DEEP)；13)加拿大乾眼流行病學研究(CANDEES)；14)Salisbury眼評價；15)墨爾本視力損傷專案；16) Bjerrum問卷；17)日本乾眼意識研究。問卷的合適的非限制性實例總結於Stapleton等人TFOS DEWS II Epidemiology Report. Ocul Surf. 2017年7月;15(3):334-365，以及Wolffsohn等人TFOS DEWS II Diagnostic Methodology report. Ocul Surf. 2017年7月;15(3):539-574，各自通過引用以其整體併入本文。在一些實施方案中，至少當通過任何合適的問卷的徵候測量結果(例如如上所討論的)處於或高於閾值測量結果時，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候，閾值測量結果對應於受試者在VAS量表中對一種或多種乾眼相關性眼徵候的暫態評價的EDS閾值。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 在一些實施方案中，至少通過一種或多種眼測量(例如，不是基於受試者的報告來測量的一種或多種眼徵候)來鑒定患有一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候的受試者。任何合適的眼測量可以用於將受試者鑒定為患有一種或多種乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，乾眼的徵候至少基於但不限於淚膜穩定性、淚液分泌、淚液體積、淚膜組成、眼表損傷、眼表炎症和眼瞼功能中的一種或多種的測量來確定。在一些實施方案中，乾眼的徵候至少通過但不限於角膜染色升高、結膜染色升高、淚液破裂時間縮短和Schirmer淚液測試評分(麻醉或未麻醉)降低中的一種或多種來確定。眼測量的合適的非限制性實例總結於Stapleton等人TFOS DEWS II Epidemiology Report. Ocul Surf. 2017年7月;15(3):334-365，以及Wolffsohn等人TFOS DEWS II Diagnostic Methodology report. Ocul Surf. 2017年7月;15(3):539-574，各自通過引用以其整體併入本文。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 在一些實施方案中，中度/重度乾眼的徵候至少通過但不限於Schirmer測試(例如，麻醉的Schirmer測試)、麗絲胺綠色結膜染色(LGCS)和螢光素角膜染色(FCS)中的一種或多種來確定。“螢光素角膜染色”、“FCS”、“角膜螢光素染色”和“CFS”在本文中可互換使用。在一些實施方案中，該方法包括測量眼表染色，例如FCS或LGCS，以確定受試者是否具有一種或多種乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，使用國家眼研究所(NEI)/工業研討會量表對眼表染色評分。在一些實施方案中，NEI/工業研討會量表的FCS是由受過訓練的醫師(例如，受過訓練的眼科醫師)通過在將角膜區域分成五個部分的網格內對CFS水準進行評分(例如，如圖7所示)來確定的，根據染色的量和分佈，給每個部分分配從零到3的評分(或等級)。評分/等級0指示切片中無染色。在NEI/工業研討會量表中，總FCS分數可以在0/15 (指示不存在角膜上皮病變)至15/15 (指示嚴重的上皮病變)的範圍內。在一些實施方案中，NEI/工業研討會量表的LGCS由受過訓練的醫師(例如受過訓練的眼科醫師)通過在將結膜區域分成六個部分(鼻腔和顳部二者的上旁視、下旁視、外周區域)的網格內對LGCS的水準進行評分來確定(例如，如圖8所示)，根據染色的量和分佈，給每個部分分配從零到3的評分(或等級)。評分/等級0指示切片中無染色。在NEI/工業研討會量表中，總LGCS分數可以在0/18至18/18的範圍內。 眼表染色可以使用與以上詳述的NEI/工業研討會量表任何合適的等同的選擇來評分。在一些實施方案中，根據以下分級量表中的一個或多個對眼表染色進行評分：van Bijsterveld系統、圓錐角膜(CLEK)模式的協同縱向評價、Oxford方案、面積-密度組合指數和斯耶葛蘭的國際協同臨床聯盟眼染色評分。對眼表染色評分的合適的非限制性實例總結於Wolffsohn等人TFOS DEWS II Diagnostic Methodology report. Ocul Surf. 2017年7月;15(3):539-574中，其通過引用以其整體併入本文。 在一些實施方案中，至少當受試者的FCS總分高於FCS閾值時，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括在NEI/工業研討會量表中FCS總評分≥約4且＜約15。在一些實施方案中，在NEI/工業研討會量表中FCS閾值為4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的值(例如，4-14、6-12、4-10、6-8、6-14、8-14、8-12或4-6)，其中0指示無染色。在一些實施方案中，至少當使用替代評分選項確定的受試者的FCS總評分等於或高於與使用NEI/工業研討會標準定義的閾值相對應的閾值時，受試者鑒定為患有乾眼相關性眼徵候。 在一些實施方案中，至少當受試者的麗絲胺綠色結膜染色(LGCS)評分高於LGCS閾值時，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括在國家眼科學院(NEI)/工業研討會量表中的LGCS評分≥5，其中0指示無染色。在一些實施方案中，在NEI/工業研討會量表中，LGCS閾值為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更高，或由前述值中的任何兩個限定的範圍內的值(例如，5-14、5-12、8-14、5-8、10-14或5-6)，其中0指示無染色。在一些實施方案中，至少當使用替代評分選項確定的受試者的LGCS評分等於或高於與使用NEI/工業研討會標準所定義的閾值相對應的閾值時，受試者被鑒定為患有乾眼相關性眼徵候。 在一些實施方案中，至少基於眼淚分泌的測量，受試者被鑒定為患有中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，使用Schirmer測試或其變體測量淚液分泌。Schirmer測試可以是任何合適形式的Schirmer測試。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括麻醉的Schirmer測試評分≤5 mm濕潤/5分鐘。在一些實施方案中，Schirmer測試不限於是麻醉的Schirmer 1、Schirmer 2、Schirmer 3、執行緒方法或1分鐘Schirmer測試。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括低於Schirmer測試閾值的Schirmer測試評分，例如，低於麻醉的Schirmer 1測試閾值的麻醉的Schirmer 1測試評分。合適的Schirmer測試及其變體以及相應的閾值總結於Savini等人The challenge of dry eye diagnosis. Clin Ophthalmol. 2008年3月;2(1):31-55，其通過引用以其整體併入本文。在一些實施方案中，Schirmer測試是麻醉的Schirmer 1測試。在一些實施方案中，一種或多種乾眼相關性眼徵候包括麻醉的Schirmer測試評分≤5 mm濕潤/5分鐘。在一些實施方案中，Schirmer測試變體中的任一個(包括麻醉的Schirmer 1)可以用於鑒定受試者患有一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候。 在一些實施方案中，通過SANDE評分≥60，受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。 在一些實施方案中，受試者具有中度/重度乾眼相關性眼徵候的病史。在一些實施方案中，所述方法包括確定受試者具有一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候的病史。在一些實施方案中，受試者在被鑒定為患有一種或多種乾眼相關性眼徵候之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30、36個月或更長時間，或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的時間長度(例如，1-36、1-24、1-12、3-30、3-24、6-12、6-24個月)已經經歷或已經被診斷患有一種或多種先前的中度/重度乾眼相關性眼徵候。在一些實施方案中，受試者的一種或多種中度/重度乾眼相關性眼徵候包含在最近6、5、4、3、2或1個月內或在由前述值中的任意兩個所限定的範圍內的時間長度(例如，1-6、2-6、3-5個月)內受試者使用眼潤濕劑(例如，人工淚液)。 在一些實施方案中，受試者至少18歲。在一些實施方案中，受試者18-25、25-40、40-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-80、80-85歲或更大。 在一些實施方案中，排除滿足以下一項或多項的受試者： 1.患有任何活動性感染性眼病況的受試者。 2.單眼或BCVA (如果需要，使用矯正透鏡)為+1.0 logMAR或更差的受試者，如通過早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)所評估的。 3.患有與乾眼綜合症無關的眼炎性病況(例如，結膜炎、角膜炎、前瞼炎等)的受試者。 4.具有瘢痕性眼表疾病(例如瘢痕性眼類天皰瘡或史蒂文斯詹森綜合症)的臨床證據的受試者。 5.在導入期和治療階段期間，不能暫停使用除了組成物之外任何局部眼用藥物(包括局部環孢菌素)的受試者。 6.在第1次就診之前60天內已經使用Restasis® (局部眼用環孢菌素)的受試者。 7.在第1次就診之前60天內已經使用Xiidra® (局部眼用立他司特)的受試者。 8.根據NEI/工業研討會量表在上部區域中在治療的眼中螢光素角膜染色(FCS)總分=15或分數=3的受試者，或具有擴散匯合染色、絲狀體或上皮缺陷的FCS的受試者。 9. 鑒定前365天內具有活動性或具有爆發皰疹性角膜炎的受試者或正在接受用於皰疹性疾病的慢性口服抗病毒劑的受試者。 10.在施用期間不能暫停使用和放棄使用隱形眼鏡的受試者。 11.已經使用或預期使用胺碘酮的受試者。 12.在鑒定前30天內改變劑量或預期改變以下劑量的受試者：四環素、ω3或6。 13.在鑒定前60天內和在治療的持續時間期間改變劑量或預期改變以下劑量的受試者：抗膽鹼能藥、抗抑鬱藥、口服避孕藥、異維A酸、口服系統性皮質類固醇、口服系統性免疫抑制劑。 14.在鑒定前30天內和在治療的持續時間期間使用局部眼用抗組胺藥、眼用、吸入或鼻內皮質類固醇、局部或口服肥大細胞穩定劑、口服抗組胺藥、局部或鼻血管收縮藥、局部眼用NSAID、局部眼用抗生素的受試者。 15.在鑒定前過去的90天內在治療的眼中已經燒灼淚點或改變(插入或去除)一個或多個淚點塞的受試者。注意：如果在隨機化/基線時放置了淚點塞，而該淚點塞脫落，則應儘快更換。 16.在治療的眼中已經進行了角膜屈光手術(LASIK、PRK、RK)的受試者。 17.在鑒定前365天內在治療的眼中具有對眼表或眼瞼的任何手術操作史或在鑒定前90天內具有眼內手術史的受試者。 18.懷孕或疑似懷孕的受試者和正在母乳餵養或打算母乳餵養的受試者。在篩選時需要具有生育能力的女性受試者具有陰性尿妊娠測試，並且必須同意從簽署知情同意書的時間直到治療結束使用可接受的避孕方法。醫學上可接受的避孕方法包括子宮內裝置；屏障方法，例如與殺精子劑一起使用的隔膜、避孕套、帽或海綿；或激素避孕。 19.具有任何身體或精神損害的受試者，其將排除參與和給出知情同意的能力。 20.在鑒定的30天內已參與裝置或研究性藥物研究或臨床試驗的受試者。治療期間不得參加其他活動。 在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 在一些實施方案中，將組成物局部施用於眼。在一些實施方案中，將組成物施用於患有(例如，鑒定為患有)任何形式的中度/重度乾眼的個體，用於其治療。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。本文所述的組成物可以作為液體(溶液、凝膠、軟膏等)或其它合適的形式提供，例如粉末或在貼劑、片劑等上。在一些實施方案中，本文所述的組成物用於實現以下一種或多種：恢復基底淚液、一般黏膜和眼表濕潤；恢復眼表和黏膜穩態，快速但短暫地促進自噬以消除整個眼睛和其它器官中的壓力、應激或變性疾病；減少炎症，促進傷口癒合(例如屈光手術後的角膜或口腔傷口癒合)，安定淚液脂質層和抑制細菌感染。 在一些實施方案中，局部施用於眼睛包含將一滴或多滴組成物施用於眼睛的表面。例如，在一些實施方案中，用戶被指示施用於眼睛表面，而不是施用於隱形眼鏡。在其它實施方案中，滴劑(或其它應用)適於在佩戴隱形眼鏡時施用。在一些實施方案中，組成物作為單劑量從容器中施用，作為單液滴遞送至每隻眼。在一些實施方案中，液滴為約0.020 mL至約0.050 mL，或之間的任何體積。在一些實施方案中，液滴為約0.035 mL。 組成物可以以任何合適的給藥頻率和體積施用於受試者。在一些實施方案中，組成物作為一滴或多滴(例如，1、2、3、4、5滴或更多滴)施用於受試者的眼睛(例如，眼表)。在一些實施方案中，每次施用將一滴組成物施用於受試者的眼睛。在一些實施方案中，一滴組成物包括約0.005 ml、約0.01 ml、約0.02 ml、約0.03 ml、0.04 ml、約0.05 ml、約0.06 ml、約0.07ml、約0.08 ml、約0.09 ml、約0.1 ml、約0.2 ml、約0.5 ml或更多體積的組成物，或在由前述值中的任何兩個所限定的範圍內的體積(例如，0.005-0.5 ml、0.01-0.1 ml、0.02-0.08 ml、0.03-0.07 ml等)。在一些實施方案中，將一滴或多滴組成物施用於受試者的眼睛，每天至多三次，例如，每天一次、兩次或三次。在一些實施方案中，將一滴或多滴組成物施用於受試者的眼睛，每天至多三次、每兩天至多三次、每三天至多三次、每四天至多三次、每五天至多三次、每週至多三次或更長時間。在一些實施方案中，將一滴或多滴組成物施用於受試者的眼睛，每天至多三次，持續至少5天、、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少10周、至少3個月、至少4個月、至少6個月、至少8個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更長，或持續由前述值中的任何兩個所限定的範圍內的時間長度(例如，5天至24個月、1周至24個月、1-6周、1周至12個月、6-10周、3-12個月等)。 在一些實施方案中，將組成物施用於受試者的一隻眼睛，例如，施用於表現出中度/重度乾眼相關性眼徵候中的一種或多種的眼睛。在一些實施方案中，將組成物施用於受試者的兩隻眼睛。在一些實施方案中，將組成物施用於受試者的一隻眼睛，例如，施用於表現出重度乾眼相關性眼徵候中的一種或多種的眼睛。在一些實施方案中，將組成物施用於受試者的兩隻眼睛。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。 在一些實施方案中，受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。在一些實施方案中，當使用VAS暫態測量，受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70時，受試者具有重度乾眼和/或乾眼徵候。 在一些實施方案中，將組成物施用於眼睛改進中度/重度乾眼的一種或多種患者報告的徵候或臨床體症。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。乾眼徵候或體症的改進可以通過以下一種或多種來評估： ·螢光素角膜染色(FCS) (0-3量表×區域，對於5個區域，總共0-15量表，使用NEI/工業研討會量表) ·麗絲胺綠色結膜染色(LGCS) (0-3量表×區域，總共0-18量表，使用 NEI/工業研討會量表) ·麻醉的Schirmer測試(5分鐘內濕潤的mm)， ·淚膜破碎時間(秒數) ·眼幹，如患者在視覺類比量表上報告的，並且作為距基線的平均變化列表 ·乾眼相關性眼徵候問卷(SANDE：乾眼徵候多麼頻繁和多麼嚴重)，(Schaumberg D等人Development and Validation of a Short Global Dry Eye Symptom Index. The Ocular Surface. 2007年1月, 第5卷; 1; 50-57, 其通過引用以其整體併入本文)。 在一些實施方案中，評估中度/重度或重度乾眼徵候或體症的改進包括徵候的反思性和/或暫態評估。在一些實施方案中，反思性評估包括與治療前相比對受試者在治療後經歷的徵候的差異進行評定。在一些實施方案中，徵候的反思性評估包括與治療的最後一天(例如，治療的第一天)相比對受試者目前經歷的徵候的差異進行評定。在一些實施方案中，徵候的反思性評估包括與乾眼徵候評估的最後一天相比，對受試者目前經歷的徵候的差異進行評定。在一些實施方案中，乾眼的徵候或體症(例如，上文列出的那些)的測量或評估的改進是、約是、至少是、至少約是測量或評估值的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%或由前述值中的任意兩個所限定的範圍。 在一些實施方案中，施用於患有中度/重度乾眼徵候的受試者的組成物是無菌的水性組成物，其包含本文公開的組成物，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表A、B或C中的製劑，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表A中的配方A，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表A中的配方B，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表A中的配方C，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表B中的配方D，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表B中的配方E，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表B中的配方F，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表C中的配方G，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表C中的配方H，由其組成或基本上由其組成。在一些實施方案中，組成物是無菌的水性組成物，其包含表C中的配方I，由其組成或基本上由其組成。 一些實施方案包括治療中度/重度乾眼的方法，其包括向患有中度/重度乾眼的受試者的眼睛施用本文公開的組成物。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。在一些實施方案中，本文所述的組成物用於治療具有中度/重度乾眼徵候的受試者。在一些實施方案中，通過滿足以下標準中的1、2、3或4項，受試者被鑒定為中度/重度乾眼： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15， b)使用VAS暫態，眼幹評分≥60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘，和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。 在一些實施方案中，本文所述的組成物用於治療具有來自上述列表的所有四種標準的受試者。在一些實施方案中，本文所述的組成物用於治療在至少一隻眼睛中(例如，在一隻或兩隻眼睛中)具有來自上述列表的所有四種標準的受試者。在一些實施方案中，受試者未患有斯耶葛蘭綜合症(原發性或繼發性)。在一些實施方案中，受試者在一隻眼睛或兩隻眼睛中不滿足以下標準中的1、2、3或4項：a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15；b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60；c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘；和d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。在一些實施方案中，組成物中的多肽或其藥學上可接受的鹽是Lacripep™ (具有由Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂組成的序列，其中“Ac”代表乙醯基，並且C-末端被醯胺化(SEQ ID NO: 1))，其量為0.005%、0.001%、或0.00025% (w/v)。在一些實施方案中，除了多肽(例如，Lacripep™)之外，眼用溶液進一步包含檸檬酸(約0.0098%無水)、檸檬酸鈉(約0.279%檸檬酸鈉脫水物)、EDTA二鈉(約0.001%)、NaCl (約0.5%)、泰洛沙泊(約0.001%、0.01%或0.05%)、NaOH或HCl (至約6.5 pH)、淨化水。在一些實施方案中，向具有中度/重度乾眼徵候的受試者施用無菌的水性組成物，其包含表A、B和C中的配方A、B、C、D、E、F、G、H或I、或表1.1、1.2和1.3中的配方1、2、3、4、5、6、7、8或9，由其組成或基本上由其組成。為了評估功效，一些實施方案利用不含多肽的包含媒介物眼用溶液的安慰劑。在一些實施方案中，將一滴組成物施用於受試者的眼睛，每天至多三次。在一些實施方案中，受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。在一些實施方案中，當使用VAS暫態測量，受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70時，受試者具有重度乾眼和/或乾眼徵候。 在一些實施方案中，所述方法包括測量與施用前相比在施用後一種或多種乾眼相關性眼徵候的變化。在一些實施方案中，所述方法包括在施用後測量眼幹(EDS)、SANDE、LGCS、FCS、Schirmer測試(例如，麻醉的Schirmer測試)和TBUT中的一種或多種的評分，並與施用前的相應評分比較。 在一些實施方案中，與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後，或在治療至少四周後，或在從治療四周開始至少六周後，施用改進受試者的眼的FCS總分(NEI/工業研討會0-15量表)。在一些實施方案中，施用改進以下一種或多種： 與視覺類比量表上的基線相比，在治療至少兩周後或在治療至少四周後的眼幹； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE (全域評分SANDE 1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE的平均評分(全域評分SANDE-1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的受試者的眼中的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的受試者的眼中的麻醉的Schirmer測試； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的受試者的眼中的TFBUT； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的受試者的眼中的FCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的SANDE (SANDE 1的全域評分)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的平均評分(全域評分SANDE-2)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的FCS和SANDE 1和個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的麻醉的Schirmer測試結果； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的TFBUT。 在一些實施方案中，乾眼的徵候或體症(例如，上文列出的那些)的測量或評估的改進是、約是、至少是、至少約是測量或評估值的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%或由前述值中的任意兩個所限定的範圍。 在一些實施方案中，比較替代地或進一步包含與媒介物對照的比較。 在一些實施方案中，以下藥物/療法中的任何一種或多種不與本文所述的組成物共同施用，並且在一些實施方案中，以下藥物/療法中的任何一種或多種與本文所述的組成物共同施用： 1.包括處方藥物和非處方[OTC]藥劑的眼用藥物(任何局部眼用藥物) 2.隱形眼鏡 3.在開始治療前365天內的任何眼表或眼臉手術操作或在開始治療前90天內的眼內手術。 4.胺碘酮。 5.局部眼用抗組胺藥 6.眼用、吸入或鼻內皮質類固醇 7.局部或口服肥大細胞穩定劑 8.口服抗組胺藥 9.局部或鼻血管收縮藥 10.局部眼用NSAID 11.局部眼用抗生素 12.在治療之前60天內和/或治療期間：局部環孢菌素、局部立他司特 13.在治療之前90天內和/或治療期間：燒灼淚點或替換(插入或去除)一個或多個淚點塞或鼻淚管手術。 14.用於眼疱疹性疾病的長期口服抗病毒藥物。 實施例 以下是本文所述的一些實施方案的非限制性實例。 實施例1-治療中度/重度乾眼 進行隨機化的、安慰劑對照的、雙掩蔽的、平行組研究，以確定0.005% (22µM)、0.001% (4µM)或0.00025% (1µM) Lacripep ^TM在鑒定具有中度/重度乾眼相關性徵候的患者組中的治療作用。 排除和納入標準選擇滿足以下標準的受試者： 1.在獲得知情同意時年齡為18歲或更大的受試者。 2.患有乾眼相關性眼徵候的病史的受試者，以及自稱在最近120天內使用非處方眼潤濕劑的受試者。 3.在篩選和第2次就診(隨機化/基線)檢查兩者時均滿足以下標準的受試者： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15， b)使用VAS暫態，眼幹評分(EDS)≥60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘， d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。 注意：受試者必須在至少一隻眼睛中必須滿足FCS、EDS、Schirmer和LGCS的所有標準和合格分數，並且在就診時必須在同一只眼睛中。 由經過訓練的眼科醫生對FCS評分，眼科醫生在將角膜區域分成五個部分的網格中對角膜螢光素染色的水準評分(圖7)，根據染色的量和分佈，給每個部分分配從0到3的分數(或等級)。評分/等級0指示該部分中沒有染色。總FCS分數在0/15 (指示不存在角膜上皮病變)至15/15 (指示嚴重上皮病變)的範圍內測定。 由經過訓練的眼科醫師對LGCS評分，眼科醫師在將結膜區域分成六個部分(鼻腔和顳部二者的上旁視、下旁視、外周區域)的網格中對麗絲胺綠色結膜染色的水準評分(圖8)，根據染色的量和分佈，給每個部分分配從0到3的分數(或等級)。評分/等級0指示該部分中沒有染色。總FCS分數在0/15 (指示不存在角膜上皮病變)至15/15 (指示嚴重上皮病變)的範圍內，根據染色的量和分佈，給每個部分分配從0到3的分數(或等級)。評分/等級0指示該部分中沒有染色。總FCS分數在0/18至18/18的範圍內測定。 通過如圖6所示的問卷所報告的受試者的徵候的暫態評估來對EDS評分。在問卷中，要求受試者通過在每一行上標記“X”來評定他們的乾眼徵候。EDS是問卷的“眼幹”線的值。 通過在切口處折疊Schirmer紙條(5×35 mm)並將折疊端鉤在下眼瞼邊緣的顳三分之一上來進行Schirmer測試。分數是在5分鐘的時間段之後從缺口測量的潤濕長度。對於麻醉的Schirmer測試評分，在施用Schirmer紙條之前將麻醉劑施用於受試者的眼睛。 排除在第1次就診(篩選)或第2次就診(隨機化/基線)時滿足以下標準中的任何一個的受試者： 1.患有任何活動性感染性眼病況的受試者。 2.單眼或BCVA (如果需要，使用矯正透鏡)為+1.0 logMAR或更差的受試者，如通過早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)所評估的。 3.患有與乾眼綜合症無關的眼炎性病況(例如，結膜炎、角膜炎、前瞼炎等)的受試者。 4.具有瘢痕性眼表疾病(例如瘢痕性眼類天皰瘡或史蒂文斯詹森綜合症)的臨床證據的受試者。 5. 在導入期和研究治療階段期間除研究產物以外不能暫停使用任何局部眼用藥物(包括局部環孢菌素)的受試者。 6.在第1次就診之前60天內已經使用Restasis® (局部眼用環孢菌素)的受試者。 7.在第1次就診之前60天內已經使用Xiidra® (局部眼用立他司特)的受試者。 8.根據NEI/工業研討會量表在上部區域中在研究眼睛中螢光素角膜染色(FCS)總分=15或分數=3的受試者，或具有擴散匯合染色、絲狀體或上皮缺陷的FCS的受試者。 9.第1次就診的365天內具有活動性或具有爆發皰疹性角膜炎的受試者或正在接受用於皰疹性疾病的慢性口服抗病毒劑的受試者。 10.從篩選就診(第1次就診)到研究結束(第5次就診)不能暫停使用和放棄使用隱形眼鏡的受試者。 11.已經使用或預期使用胺碘酮的受試者。 12.在第1次就診前30天內改變劑量或預期改變以下劑量的受試者：四環素、ω3或ω6。 13.在第1次就診之前60天內和在研究的持續時間期間改變劑量或預期改變以下劑量的受試者：抗膽鹼能藥、抗抑鬱藥、口服避孕藥、異維A酸、口服系統性皮質類固醇、口服系統性免疫抑制劑。 14.在第1次就診之前30天內和在研究的持續時間期間使用局部眼用抗組胺藥、眼用、吸入或鼻內皮質類固醇、局部或口服肥大細胞穩定劑、口服抗組胺藥、局部或鼻血管收縮藥、局部眼用NSAID、局部眼用抗生素的受試者。 15.在第1次就診之前過去的90天內在研究眼睛中已經燒灼淚點或改變(插入或去除)一個或多個淚點塞的受試者。注意：如果在隨機化/基線時放置了淚點塞，而該淚點塞脫落，則應儘快更換。 16. 在研究眼睛中已經進行了角膜屈光手術(LASIK、PRK、RK)的受試者。 17.在研究眼睛中在第1次就診之前365天內具有對眼表或眼瞼的任何手術操作史或在第1次就診之前90天內具有眼內手術史的受試者。 18.懷孕或疑似懷孕的受試者和正在母乳餵養或打算母乳餵養的受試者。在篩選時需要具有生育能力的女性受試者具有陰性尿妊娠測試，並且必須同意從簽署知情同意書的時間直到治療結束使用可接受的避孕方法。醫學上可接受的避孕方法包括子宮內裝置；屏障方法，例如與殺精子劑一起使用的隔膜、避孕套、帽或海綿；或激素避孕。 19.具有任何身體或精神損害的受試者，其將排除參與和給出知情同意的能力。 20.在第1次就診的30天內已參與裝置或研究性藥物研究或臨床試驗的受試者。治療期間不得參加其他活動。 將合格的受試者隨機分配至四個治療組之一：三種Lacripep ^TM眼用溶液強度(0.005% (配方1或4)、0.001% (配方2或5)或0.00025% (配方3或6) w/v)之一或安慰劑(相應的媒介物)。每個研究組包括65名受試者，總共260名受試者。Lacripep ^TM製劑在表1.1、表1.2和表1.3中顯示。 將一滴研究產物每天三次(TID)施用於兩隻眼睛，持續一、二、四或六周。以預定的間隔評價功效和安全性。 表1.1：Lacripep ^TM製劑

組分	等級	量(%w/v)
配方1	配方2	配方3
Lacripep TM		0.005 (22μM)	0.001 (4μM)	0.00025 (1μM)
檸檬酸，無水	USP	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉，無水	USP	0.279	0.279	0.279
乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)，二水合物	USP	0.001	0.001	0.001
NaCl	USP	0.5	0.5	0.5
泰洛沙泊	USP	0.001	0.001	0.001
NaOH	USP	按需*	按需*	按需*
HCl	USP	按需*	按需*	按需*
注射用水	USP	適量	適量	適量

*pH 6.3-6.5 (目標=6.5) 表1.2：Lacripep ^TM製劑

組分	等級	量(%w/v)
配方4	配方5	配方6
Lacripep TM		0.005 (22μM)	0.001 (4μM)	0.00025 (1μM)
檸檬酸，無水	USP	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉，無水	USP	0.279	0.279	0.279
乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)，二水合物	USP	0.001	0.001	0.001
NaCl	USP	0.5	0.5	0.5
泰洛沙泊	USP	0.01	0.01	0.01
NaOH	USP	按需*	按需*	按需*
HCl	USP	按需*	按需*	按需*
注射用水	USP	適量	適量	適量

*pH 6.3-6.5 (目標=6.5) 表1.3：Lacripep ^TM製劑

組分	等級	量(%w/v)
配方7	配方8	配方9
Lacripep TM		0.005 (22μM)	0.001 (4μM)	0.00025 (1μM)
檸檬酸，無水	USP	0.0098	0.0098	0.0098
檸檬酸鈉，無水	USP	0.279	0.279	0.279
乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)，二水合物	USP	0.001	0.001	0.001
NaCl	USP	0.5	0.5	0.5
泰洛沙泊	USP	0.05	0.05	0.05
NaOH	USP	按需*	按需*	按需*
HCl	USP	按需*	按需*	按需*
注射用水	USP	適量	適量	適量

*pH 6.3-6.5 (目標=6.5) 功效：在兩隻眼睛中進行所有功效評估，並且如果可能由同一人進行。在0-3量表(總共0-15)在5個區域(中央、下部、上部、顳和鼻)中評估角膜螢光素染色(CFS)。在0-3量表上在6個區域(總共0-18)中評估麗絲胺綠色結膜染色(LGCS)。所有位點都在NEI評分方法上訓練和測試。 在乾燥下盲管後滴注~50 μL (一滴) 0.5%丙美卡因後進行麻醉的Schirmer測試，並記錄5分鐘的潤濕，以mm計。測量淚膜破碎時間(TBUT)，以秒計。乾眼(SANDE)庫存1版和2版中的徵候評估使用視覺-類比量表測量患者評定的徵候嚴重性和頻率。個體徵候評估(暫態和反思性)在視覺類比量表(VAS)上測量患者報告的徵候。SANDE 2版和個體徵候評估(反思性)要求患者評定他們的徵候與他們最後一次臨床就診相比的差異，並在治療的第14、28和42天施用於受試者。 主要的功效測量是從基線到第28天在研究眼睛中CFS總分(NEI/工業研討會0-15量表，在5個區域中的每一個中0-3量表)的平均變化。關鍵的次要功效測量是來自個體徵候評估的眼幹評分(VAS從0到100mm)從基線到第28天的平均變化。 CFS中從基線到第14天和治療後隨訪(第42天)的變化是另外的次要測量。其它次要測量包括LGCS評分、TFBUT和Schirmer測試中從基線到第14天和第28天的變化。次要徵候測量包括在SANDE中從基線到第14天和第28天的變化以及每個個體徵候評估。 研究結果將顯示相對於媒介物治療，一種或多種徵候的顯著改進。 實施例2-原發性斯耶葛蘭綜合症的治療 本研究的主要目的是在具有與原發性斯耶葛蘭綜合症相關的眼表疾病病史的受試者(包括具有輕度乾眼徵候的受試者)中評價22和44 µM Lacripep ^TM眼用溶液相對於安慰劑(媒介物)的安全性和耐受性，每天施用三次，持續28天。另外，評估許多乾眼體症和徵候。 Lacripep ^TM是合成的催淚蛋白(SEQ ID NO: 1)的19個氨基酸肽片段。蛋白質組學研究已經揭示，在患有許多形式的乾眼病的患者的淚液中，活性的、單體形式的催淚蛋白下調，乾眼病包括缺水的、蒸發性的、與隱形眼鏡相關的，但在患有原發性和繼發性斯耶葛蘭綜合症的乾眼患者中最引人注目。 研究設計這是在美國的35個地點進行的多中心、隨機化的、安慰劑對照的、雙掩蔽的、平行組研究，並得到當地機構審查委員會的批准。在檢查參與的風險和益處之後，從所有受試者獲得書面知情同意書。根據1996年的健康保險攜帶和責任法案以及1996年的赫爾辛基宣言進行該研究，並在ClinicalTrials.gov: NCT 03226444註冊。 研究持續時間為56天，包括14天的導入期期、28天的主動治療期和14天的隨訪期(清除) (參見圖2)。在五次預定就診時收集測量結果。 研究方案篩選和合格性：在第1次就診(篩選)時，從受試者獲得知情同意，並確定合格性，需要根據美國-歐洲共識組斯耶葛蘭綜合症標準的原發性斯耶葛蘭綜合症的文件。受試者至少18歲，在過去的120天內有乾眼相關性徵候和使用眼睛潤濕劑的歷史。篩選和隨後的基線就診時的主要納入標準包括： 1.在國家眼科學院工業研討會(NEI)量表(方案附錄6)中CFS總分≥4且＜15 2.使用乾眼(SANDE)問卷中的徵候評估的徵候嚴重性分數≥40 3.麻醉的Schirmer測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘 4.使用NEI量表，LGCS總分≥5 排除具有以下的受試者： 1.活動性感染性眼病況。 2.與乾眼綜合症無關的眼炎性病況。 3.瘢痕性眼表疾病的臨床證據 4. 在第1次就診之前14天內使用Restasis® (局部眼用環孢菌素)或Xiidra® (局部眼用立他司特)。 5.除原發性斯耶葛蘭綜合症(例如，狼瘡、類風濕性關節炎等)以外的膠原血管病、自身免疫疾病或風濕性疾病的病史 6. 前膜營養不良、角膜移植、角膜屈光手術或其它近期眼科操作的病史或現有的前膜營養不良角膜移植、角膜屈光手術或其它近期眼科操作。 7. 可能不願意使用避孕的生育，或懷孕或母乳餵養。 8.可能排除參與和給出知情同意的能力的任何身體或精神損害。 合格的進入14天導入期期，包括每天三次向每只眼睛滴注一滴單掩蔽安慰劑(媒介物)。 隨機化和處理：在第2次就診(基線/隨機化)時，確認合格性。所有標準在同一研究眼睛中得到滿足。對於每名受試者，研究眼睛是有資格進行研究眼睛的那只，或者如果兩者都有資格則是具有較高基線角膜螢光素染色總得分的那只，或者如果兩隻眼睛顯示相同的基線得分則是右眼。將合格的受試者隨機分配到三個治療組之一：兩種Lacripep ^TM眼用溶液強度(22 μM或44 μM)之一或安慰劑(媒介物)。 每天三次(TID)將一滴研究產物施用於兩隻眼睛，持續28天。在第3次就診(第2周)和第4次就診(第4周)進行功效和安全性評價。在第4次就診之前停止的受試者進行第4次就診評價(提前終止)。 14天隨訪期：在停止研究產物後，有14天隨訪期，在此期間受試者向每只眼睛滴注一滴Refresh Plus® (Allergan, Dublin Ireland) TID。 在第5次就診(第6周隨訪)時，進行功效和安全性評價。 伴隨藥物/療法：在資料庫鎖定之前，從功效分析中排除記錄指示在適當的研究前清除期和/或在隨機化之前的14天媒介物導入期期間使用禁止的藥物(局部、局部眼用、全身和/或注射)的受試者。 受試者在篩選的30天內，除了按照方案外，在研究期間也沒有接受任何研究藥物或裝置。接受全身性(口服)療法用於治療斯耶葛蘭綜合症的受試者必須接受安定之全身治療，定義為在緊鄰90天前進行相同的治療。在篩選檢查前14天內禁止使用環孢菌素(混配的或Restasis® Allergan, Irvine CA或Cequa, Sun Pharmaceuticals, Mumbai, India)或立他司特 (Xiidra®, Novartis, Basel, CH)。在篩選檢查之前的14天內和整個研究期間，受試者在研究眼睛中沒有改變(插入或去除)淚點塞。 在研究期間禁止已知加重乾眼的局部或全身藥物。 研究掩蔽：隨機分配受試者接受安慰劑或研究藥物。在雙掩蔽治療階段期間，安慰劑(媒介物)和Lacripep ^TM容器在外觀上是相同的。研究受試者和調查者及其工作人員被掩蔽於治療的身份，直到最終資料庫被鎖定。 結果測量功效：在兩隻眼睛中進行所有功效評估，並且如果可能由同一人進行。在0-3量表(總共0-15)在5個區域(中央、下部、上部、顳和鼻)中評估角膜螢光素染色(CFS)。在0-3量表(總共0-18)的6個區域中評估麗絲胺綠色結膜染色(LGCS)。所有位點都在NEI評分方法上訓練和測試。 在乾燥下盲管後滴注~50μL (一滴) 0.5%丙美卡因後進行麻醉Schirmer測試，並記錄5分鐘的潤濕，以mm計。測量淚膜破裂時間(TBUT)，以秒計。乾眼(SANDE)庫存1版和2版中的徵候評估使用視覺-類比量表測量患者評定的徵候嚴重性和頻率。個體徵候評估(暫態和反思性)在視覺類比量表(VAS)上測量患者報告的徵候。SANDE2版和個體徵候評估(反思性)要求患者評定他們的徵候與他們最後一次臨床就診相比的差異，並在治療的第14、28和42天施用受試者。 主要功效測量是從基線到第28天在研究眼睛中CFS總分的平均變化(NEI/工業研討會0-15量表，5個區域中的每一個中0-3量表)。關鍵的次要功效測量是個體徵候評估的眼幹評分(VAS從0到100mm)從基線到第28天的平均變化。 CFS中從基線到第14天和治療後隨訪(第42天)的變化是另外的二次測量。其它二次測量包括LGCS評分、TFBUT和Schirmer測試中從基線到第14天和第28天的變化。二次徵候測量值包括在SANDE中從基線到第14天和第28天的變化和每個個體徵候評估。 安全性：安全性測量包括外部眼睛檢查、擴大的檢眼鏡檢查、眼內壓(IOP)、裂隙燈活組織顯微鏡檢查和最佳矯正視力(BCVA)。如果受試者診斷為或注意到患有瞼板腺疾病(MGD)，則評定嚴重性。 記錄所有治療-緊急的不良事件(TEAE)、它們的嚴重性和與研究藥物的相關性。 統計分析：所有分析均使用SAS (版本9.4，SAS Institute, Cary NC)進行。 分析組：治療意圖(ITT)組包括服用至少一劑量研究產物的所有受試者，如給藥記錄所指示的。使用安全性分析組分析所有安全性變數，並且僅包括觀察的資料(即，對於安全性分析，缺失資料保持缺失)。 全分析(FAS)組由ITT組中所有滿足預定的納入標準的受試者組成。在資料庫鎖定之前，基於預期合格性排除和/或預期定義的方案違反，將若干受試者從FAS中排除。 基線和安全性分析：人口統計學和基線功效評估參數由治療組總結。總結研究眼睛的基線眼評估。根據醫學詞典的規章活性(MedDRA版本20.0，MedDRA MSSA，McLean，VA)對不良事件分類。計數不良事件和標準安全性檢查的任何不良發現。不良事件計數和百分比由治療組以及任何嚴重不良事件的存在來概述。檢查安全性資料在治療組中的趨勢。 預定的功效分析：對FAS進行預定的一級和次要終點分析。 首先測試主要終點，即安慰劑和兩個活性劑劑量組中的每一個之間的CFS總分從基線到第28天的變化的差異。採用Bonferroni校正來控制總體1型錯誤(即，這些被正式測試到p＜0.025的顯著水準)。使用Bonferroni看門程式，即，如果滿足主要終點，類似地測試關鍵的次要終點(眼幹評分)。 接著，進行關鍵的二級分析，其中統計推斷取決於經由Bonferroni看門人程式的初級推斷。檢查治療組中其它次要功效終點中的任何趨勢。這些分析的所有推斷性總結都用於描述性目的。使用t檢驗計算治療差異的點估計和95%置信區間(CI)以及治療比較的p值。 在分析中進行的所有兩個樣品t檢驗不假定相等的方差，並且Satterthwaite近似用於比較不同的樣品大小。最後一次觀察結轉(LOCF)用於在第28天之前輸入缺失值，除了在反思性的個體徵候評估中，其中患者明確地將徵候與先前的就診進行比較。 事後功效分析：事後，使用協方差分析(ANCOVA)評估所有主要和次要終點的基線眼幹評分(EDS)的治療作用控制。所有ANCOVA模型使用SAS中的Proc Mixed程式擬合。還使用ITT組中的所有觀察的資料進行事後分析，而不進行推演。使用終點平均值±標準誤差，和來自非參數Wilcoxon秩總和測試的p值作為統計強度的描述，檢驗來自ITT組的資料的趨勢和顯著的功效信號。然後根據基線EDS評價亞組。 結果受試者部署：該研究篩選了350名受試者，其中204名受試者登記用於治療，三個治療組(ITT組)中每組68名。FAS基於排除標準或方案違反排除27名受試者。排除的治療受試者報導在導入期期間使用禁止的藥物，例如環孢菌素或立他司特，或顯示次要斯耶葛蘭特徵性的共病的自身免疫/結締組織疾病的體症。 FAS由177名受試者組成，其中安慰劑組為60名，22 μM Lacripep ^TM組為57名，並且44 μM Lacripep ^TM組為60名。功效分析組中的五名受試者未能完成研究：三名不能完成28天的主動治療過程，並且兩名不能完成隨訪期。在預定的分析中，使用LOCF估算早期撤除的患者的缺失值。 受試者人口統計：人口統計學資料的詳細總結見表2.1。女性占受試者的96%。受試者平均年齡為60歲，87%鑒定為白種人，大多數不是西班牙裔或拉丁美洲人。在三個研究組之間的人口統計學沒有顯著差異。 基線疾病特徵總結於表2.1中。受試者報告的基線CFS總分為9.0±2.7 (平均值±SD)。基線眼幹評分是65.5±25.5 (平均值±SD)。所有三組具有相似的基線疾病特徵。對於ITT組和FAS觀察到類似的基線特徵。 表2.1. 治療組的人口統計資訊和基線特徵-意圖治療組

	安慰劑 (n=68)	Lacripep TM22 µM (n=68)	Lacripep TM44 µM (n=68)
年齡( 歲)
平均值±SD	60.0±10.9	60.8±11.2	60.1±10.7
性別
女性	65 (95.6%)	65 (95.6%)	66 (97.1%)
男性	3 (4.4%)	3 (4.4%)	2 (2.9%)
人種
白種人	59 (86.8%)	58 (85.3%)	60 (88.2%)
黑人或非裔美國人	4 (5.9%)	4 (5.9%)	2 (2.9%)
亞裔	2 (2.9%)	4 (5.9%)	4 (5.9%)
原住夏威夷人或其它太平洋島民	1 (1.5%)	0 (0%)	0 (0%)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	2 (2.9%)	2 (2.9%)	2 (2.9%)
種族
西班牙裔或拉丁美洲人	8 (11.8%)	2 (2.9%)	5 (7.4%)
非西班牙裔或拉丁美洲人	59 (86.8%)	66 (97.1%)	61 (89.7%)
未知	1 (1.5%)	0 (0%)	2 (2.9%)
基線CFS 總分
平均值±SD	9.1±2.8	9.3±2.6	8.6±2.8
基線眼幹評分* (mm)
平均值±SD	65.6±24.9	64.8±25.6	66.0±25.9
基線SANDE 1 版徵候嚴重性分數(mm)
平均值±SD	68.2±16.5	69.5± 16.9	68.1±17.2
基線LGCS 總分
平均值±SD	11.6±4.4	12.0±4.3	11.8±4.0
基線麻醉的Schirmer 測試評分(mm)
平均值±SD	2.4±1.8	2.3±1.8	2.4±1.5

事後功效分析：次要終點在下方區域CFS變化和灼燒/刺痛徵候變化中產生潛在的治療作用的信號。使用ITT組，用ANCOVA分析重複這些，顯示基線EDS的高度顯著的作用。為了說明，圖3顯示整個ITT組和基線EDS從≥40至≥80的亞組的下部區域CFS (ICFS)。基線EDS≥60的亞組顯示最強的治療作用，同時在樣品組中保留74/129名受試者(57%)。在基線時EDS≥60的ITT受試者亞組中重新評價終點。使用LGCS在總CFS和下方CFS、灼燒/刺痛徵候和結膜的亞區域中觀察到顯著的治療作用。 圖 3：在事後分析中，根據基線眼幹評分(EDS)，計算ITT群體亞組的下角膜螢光素染色(ICFS)評分。對每個亞組繪製結果的平均值和標準誤差。各亞組中的患者數目在橫條圖上方指示。EDS≥60亞組顯示統計學上最強的作用(在14天時p=0.0001，並且在28天時p=0.026)。對於它們的描述值，在條內指示來自事後Wilcoxon測試的p值水準(*p＜0.05，**p＜0.005，***p＜0.0005)。 角膜染色：在22 μM Lacripep ^TM組相對於安慰劑的預定的分析中，從基線到第14天在下部區域CFS評分的改進在統計學上是顯著的。事後分析顯示0.4改進，p=0.005 (參見圖4A)。在基線EDS≥60的患者亞組中，作用更顯著(0.8改進，p=0.0001)，並且在第28天也觀察到顯著作用(0.4改進，p=0.026)。在較高劑量組中看到陽性(儘管統計學上不顯著)差異(參見圖4B)。 在基線EDS≥60組中，相對於安慰劑，22 μM劑量組在第14天的總CFS評分的預定的主要終點顯著改進(1.2，p=0.03)。 圖 4A 、 4B：CFS體症的事後分析。圖4A。在第28天未滿足CFS評分的主要終點，但在第14天22 μM劑量在下角膜區域中存在顯著的治療作用。圖4B。在基線EDS≥60的受試者亞組中，在第14天和第28天看到22 μM劑量的顯著治療作用，在第42天清除後下降；在44 μM劑量組中看到陽性但不顯著的作用。 個體徵候評估 ( 灼燒 / 刺痛 )：從基線到第14天灼燒/刺痛徵候的改進(反思性VAS評定)在22 µM Lacripep ^TM組相對於安慰劑的預定的分析中是統計學顯著的。灼燒/刺痛的暫態評定的變化的事後分析顯示VAS相對於安慰劑的11.6 mm改進，p=0.006 (參見圖5A)。在基線EDS≥60的患者亞組中，在相同時間點顯示顯著作用(14.0 mm改進，p =0.027)，並且在較高劑量組中也顯示顯著作用(14.2 mm，p =0.038，參見圖5B)。在第28天和第42天，兩個劑量組都傾向於比安慰劑組更好(統計學上不顯著)。 圖 5A 、 5B：燒傷/刺痛徵候的事後分析。圖5A。在燒傷/刺痛徵候中，在第14天，22 μM劑量有顯著的治療作用。圖5B。在基線EDS≥60的受試者亞組中，在第14天，兩種劑量都看到顯著的治療作用。在第28天，在兩個劑量組中都看到陽性但不顯著的作用。 麗絲胺染色：LGCS的改進在預定的次要終點分析中不是統計學顯著的。然而，在基線EDS≥60的患者亞組中，看到顯著的作用。22 µM Lacripep ^TM組相對於安慰劑在第14天距基線LCGS總分的變化提高了1.5 (p=0.017)。相同的劑量和時間點顯示在第1段(0.4，p =0.049)和第5段(0.4，p=0.038)中的顯著改進。 此外，儘管為了清楚和理解的目的，已經通過說明和實施例相當詳細地描述了前述內容，本領域技術人員將理解，在不背離本公開的精神的情況下，可以進行許多和各種修改。因此，應當清楚地理解，本文公開的形式僅是說明性的，並且不旨在限制本公開的範圍，而是還覆蓋了落入本發明的實施方案的真實範圍和精神的所有修改和替代。 除非另有明確說明，否則本申請及其變體(尤其是所附權利要求中)使用的術語和短語，應當被解釋為開放式的而非限制性的。作為前述內容的示例，術語“包括”應當被看作是指“包括不限於”、“包括但不限於”等。 不定冠詞“一”或“一個”不排除多個。在數位之前使用“約”包括數位本身。例如，“約5”提供了對“5”的明確支。

[圖1]是描繪根據本公開的一些非限制性實施方案治療具有中度/重度乾眼徵候的受試者的方法的實施方案的示意圖。 [圖2]是顯示用Lacripep ^TM治療原發性斯耶葛蘭相關的眼表疾病的研究設計的示意圖。 [圖3]是顯示在原發性斯耶葛蘭綜合症患者中，每天眼施用22 μM的Lacripep ^TM3次後，在14天和第28天時，下方CFS距基線的變化的圖。 [圖4A]是顯示在原發性斯耶葛蘭綜合症患者中，每天眼施用安慰劑、22 μM或44 μM Lacripep ^TM3次後，在14天和第28天時，以及治療後隨訪(第42天)時，下方CFS距基線的變化的圖。 [圖4B]是顯示在EDS≥60的原發性斯耶葛蘭綜合症患者的亞組中，每天眼施用安慰劑、22 μM或44 μM Lacripep ^TM3次後，在14或28天以及治療後隨訪(第42天)時，下方CFS距基線的變化的圖。 [圖5A]是顯示在原發性斯耶葛蘭綜合症患者中，在每天眼施用安慰劑、22 μM或44 μM Lacripep ^TM3次後，在14天和第28天以及治療後隨訪(第42天)時，灼燒/刺痛徵候距基線的變化的圖。 [圖5B]是顯示在EDS≥60的原發性斯耶葛蘭綜合症患者的亞組中，在每天眼施用安慰劑、22 μM或44 μM Lacripep ^TM3次後，在14天和第28天以及治療後隨訪(第42天)時，灼燒/刺痛徵候距基線的變化的圖。 [圖6]是用於測量眼幹評分(EDS)的VAS問卷的實施方案。 [圖7]是顯示用於測量螢光素角膜染色(FCS)總分的角膜表面的劃分的示意圖的實施方案。 [圖8]是顯示用於測量麗絲胺綠色結膜染色(LGCS)總分的結膜表面的劃分的示意圖的實施方案。

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Claims (43)

1. 一種治療中度/重度乾眼相關性眼徵候的方法，其包括： 鑒定患有中度/重度乾眼相關性眼徵候的受試者；和 向所述受試者施用液體液體組成物，所述液體組成物包含： 0.0001-0.005% (w/v)的多肽或其藥學上可接受的鹽，所述多肽具有由Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)組成的序列，其中“Ac”代表乙醯基，並且所述C-末端被醯胺化； 0.01-0.6% (w/v)的緩衝液； 0.0005-0.01% (w/v) EDTA二鈉； 0.0001-0.01%或0.0001-0.05% (w/v)泰洛沙泊； 和0.1-1.0% (w/v)氯化鈉， 其中所述組成物的pH為約6.2至約6.8， 其中將一滴所述組成物施用於所述受試者的眼睛，每天至多三次。
2. 如請求項1所述的方法，其中所述受試者滿足至少一個選自以下的標準： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15； b)使用VAS暫態測量，眼幹評分≥60； c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘；和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。
3. 如請求項1或2所述的方法，其中使用VAS暫態測量，所述受試者的眼幹評分≥60。
4. 如請求項1或2所述的方法，其中所述受試者在單只眼睛中滿足全部4個標準。
5. 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中所述受試者未患有斯耶葛蘭綜合症。
6. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述多肽或其藥學上可接受的鹽以0.00025-0.005% (w/v)或以0.0001-0.001% (w/v)存在於所述液體組成物中。
7. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述多肽或其藥學上可接受的鹽以0.00025%或0.001% (w/v)存在於所述液體組成物中。
8. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中泰洛沙泊以0.0005-0.01% (w/v)或0.0005-0.05% (w/v)存在於所述液體組成物中。
9. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中泰洛沙泊以約0.001% (w/v)或約0.01% (w/v)或約0.05% (w/v)存在於所述液體組成物中。
10. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物的pH為約6.0至約7.0，或約6.4至約6.6。
11. 如請求項10所述的方法，其中所述組成物的pH為約6.5。
12. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中NaCl的量為約0.4%至約0.6% (w/v)。
13. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中NaCl的量為約0.5% (w/v)。
14. 如請求項13所述的方法，其中所述組成物的重量滲透摩爾濃度為約190-210 mOsm/kg。
15. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述緩衝液是檸檬酸鹽緩衝液。
16. 如請求項15所述的方法，其中所述檸檬酸鹽緩衝液包含0.0098%無水檸檬酸和0.279%二水合檸檬酸鈉。
17. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中EDTA的量為約0.0005%至約0.005% (w/v)。
18. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中EDTA的量為約0.001% (w/v)。
19. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物進一步包含0.04%對羥基苯甲酸甲酯。
20. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物是無菌的。
21. 如前述請求項中任一項所述的方法，其進一步包括確定所述受試者具有一種或多種乾眼相關性眼徵候的病史。
22. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述一種或多種乾眼相關性眼徵候包含所述受試者在最近6個月內使用眼潤濕劑。
23. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用三次。
24. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用至多三次，持續至少一周。
25. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物每天施用至多三次，持續1-6周。
26. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後，或在治療至少四周後，或在從治療四周開始至少六周後，所述施用改進所述受試者的眼的FCS總分(NEI/工業研討會0-15量表)。
27. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述施用改進以下一種或多種： 與視覺類比量表上的基線相比，在治療至少兩周後或在治療至少四周後的眼幹； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE (全域評分SANDE 1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的SANDE的平均評分(全域評分SANDE-1)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的麻醉的Schirmer測試； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的TFBUT； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少兩周後的所述受試者的眼中的FCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的SANDE (SANDE 1的全域評分)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的平均評分(全域評分SANDE-2)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的個體徵候評估的平均評分(反思性)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的FCS和SANDE 1和個體徵候評估(暫態)； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的LGCS； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後的麻醉的Schirmer測試結果； 與開始治療前的基線測量相比，在治療至少2周後，或在治療至少4周後，或在4周治療後1周的TFBUT。
28. 如請求項27所述的方法，所述改進是、約是、至少是、至少約是所述測量或評估值的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%或由前述值中的任意兩個所限定的範圍。
29. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步滿足所有以下標準： 18歲或更大； 乾眼相關性眼徵候的記錄的先前病史或當前診斷；和 乾眼相關性眼徵候的病史，和自稱在最近120天內使用非處方眼潤濕劑的受試者。
30. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述受試者不滿足以下標準中的一個或多個： 任何活動性感染性眼病況； 如果需要，使用矯正透鏡，單眼或最佳矯正視力(BCVA)為+1.0 logMAR或更差，如通過早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)所評估的； 與乾眼綜合症無關的眼炎性病況(例如，結膜炎、角膜炎、前瞼炎等)； 瘢痕性眼表疾病的臨床證據，例如瘢痕性眼類天皰瘡或史蒂文斯詹森綜合症； 在導入期和治療階段期間不能暫停使用除所述研究產物以外的任何局部眼用藥物(包括局部環孢菌素)； 在開始用所述組成物治療之前60天內已經使用Restasis® (局部眼用環孢菌素)； 在開始用所述組成物治療之前60天內已經使用Xiidra® (局部眼用立他司特)； 所述受試者的眼睛在上部區域NEI/工業研討會量表中的螢光素角膜染色(FCS)總分=15或分數=3，或者所述受試者的眼睛具有擴散匯合染色、絲狀體或上皮缺陷的FCS； 在開始治療的365天內具有活動性或已經爆發皰疹性角膜炎或正在接受用於皰疹性疾病的慢性口服抗病毒劑的受試者； 在治療期間不能暫停使用和放棄使用隱形眼鏡； 已經使用或預期使用胺碘酮； 在開始治療前30天內改變劑量或預期改變以下劑量：四環素、ω3或ω6； 在開始治療前60天內和/或在治療的持續時間期間改變劑量或預期改變以下劑量：抗膽鹼能藥、抗抑鬱藥、口服避孕藥、異維A酸、口服系統性皮質類固醇、口服系統性免疫抑制劑， 在開始治療前30天內和/或在治療的持續時間期間已經使用局部眼用抗組胺藥、眼用、吸入或鼻內皮質類固醇、局部或口服肥大細胞穩定劑、口服抗組胺藥、局部或鼻血管收縮藥、局部眼用NSAID、局部眼用抗生素； 在所述受試者的眼中和在過去的90天內，在開始治療之前已經燒灼淚點或改變(插入或去除)一個或多個淚點塞； 在所述受試者的眼中，已經進行了角膜屈光手術(LASIK、PRK、RK)； 在開始治療前365天內具有對眼表或眼瞼的任何手術的病史，在開始治療前90天內具有眼內手術的病史； 懷孕或疑似懷孕； 正母乳餵養或打算母乳餵養； 具有任何身體或精神損害，這將排除參與和給出知情同意的能力；和 在開始治療的30天內已經參與裝置或研究性藥物研究或臨床試驗。
31. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述受試者在一隻眼睛或兩隻眼睛中不滿足以下標準中的至少一個： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15， b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘，或 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。
32. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。
33. 如請求項32所述的方法，其中使用VAS暫態測量，所述受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70。
34. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述組成物包含選自表A、B、C、1.1、1.2和1.3中的配方的組成物的組成物，由其組成或基本上由其組成。
35. 一種用於治療受試者的眼睛中的中度/重度乾眼相關性眼徵候的液體組成物，所述組成物包含： 0.0001-0.006% (w/v)的多肽或其藥學上可接受的鹽，所述多肽具有由Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH ₂(SEQ ID NO: 1)組成的序列，其中“Ac”代表乙醯基，並且所述C-末端被醯胺化； 0.01-0.6% (w/v)的緩衝液； 0.0005-0.01% (w/v) EDTA二鈉； 0.0001-0.01% (w/v)或0.0001-0.05% (w/v)泰洛沙泊； 和0.1-1.0% (w/v)氯化鈉， 其中所述組成物的pH為約6.2至約6.8。
36. 如請求項35所述的液體組成物，其中所述組成物包含選自表A、B、C、1.1、1.2和1.3中的配方的組成物的組成物，由其組成或基本上由其組成。
37. 如請求項35-36中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者滿足至少一個選自以下的標準： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分≥4且＜15； b)使用VAS暫態測量，眼幹評分≥60； c)麻醉的Schirmer 1測試評分≤5 mm潤濕/5分鐘；和 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分≥5 (其中0=無染色)。
38. 如請求項35-37中任一項所述的液體組成物，其中使用VAS暫態測量，所述受試者的眼幹評分≥60。
39. 如請求項35-38中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者在單只眼睛中滿足全部4個標準。
40. 如請求項35-39中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者未患有斯耶葛蘭綜合症。
41. 如請求項35-40中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者在一隻眼睛或兩隻眼睛中不滿足以下標準中的至少一個： a)在NEI/工業研討會量表中FCS總分＜4或≥15， b)使用VAS暫態，眼幹評分＜60， c)麻醉的Schirmer 1測試評分＞5 mm潤濕/5分鐘，或 d)使用NEI/工業研討會量表，LGCS總分＜5 (其中0=無染色)。
42. 如請求項35-41中任一項所述的液體組成物，其中所述受試者被鑒定為患有重度乾眼，而不是中度/重度乾眼。
43. 如請求項42所述的液體組成物，其中使用VAS暫態測量，所述受試者在至少一隻眼睛中的眼幹評分≥70。