KR20110062313A

KR20110062313A - 시티딘을 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20110062313A
Application number: KR1020090119000A
Authority: KR
Inventors: 박명규
Original assignee: 주식회사 머젠스
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2011-06-10

Abstract

본 발명은 시티딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 직접적으로 눈물의 양을 증가시켜 안구건조증을 치료 또는 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

시티딘, 약제학적 조성물, 안구건조증

Description

시티딘을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Cytidine}

본 발명은 시티딘을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 시티딘을 포함하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반적으로 눈물이 부족하거나 그 성분에 변동이 생겨 눈물층(tear film)에 이상이 생기면 여러 가지 불편한 증상을 일으키게 되며 이러한 증상이 있는 경우를 통칭하여 안구건조증이라 한다. 1994년 미국 국립 안연구소(National eye institute/industry workshop on clinical trials in dry eyes)에서는 '눈물의 부족 및 눈물막의 과도한 증발로 노출된 눈꺼풀 틈새의 안구 표면의 손상으로 눈의 불쾌감 및 자극증상을 일으키는 각막표면질환(ocular surface disease)'으로 정의하고 있다. 최근에는 눈물막의 조성의 변화에 의한 질환, 라식수술 후에 일어나는 안구건조증과 같은 신경인성(neurogenic) 요소로 인한 새로운 형태의 안구건조증들이 발생하여 그 정의가 더욱 확대 해석되고 있다(American Journal of Ophthalmology, 140, 507, 2005).

이러한 안구건조증은 안과를 방문하는 전체 환자의 50% 이상에서 발견되고 있고, 노령 인구, 특히, 갱년기를 지난 여성들의 70 내지 80% 이상이 안구건조증으로 인한 눈의 불편을 호소하고 있다. 과거에는 안구건조증의 발생 원인이 눈물샘에서의 눈물 생성 저하로 인한 수성층의 부족에 기인한 것으로 생각되었으나, 최근에는 외부자극으로 인한 염증반응 또는 내인성 염증반응이 1차 요인으로 밝혀지고 있으며, 이로 인한 각막상피세포의 장애 및 각막상피세포 및 각막실질세포 간의 상호작용의 저하로 발생하는 만성적 안구 표면손상이 문제가 되고 있다.

안구건조증은 노화, 호르몬 변화, 환경적인 요인(바람, 열, 먼지, 담배연기, 헤어드라이어), 눈 깜박거림 빈도의 감소(VDT 증후군), 콘택트렌즈착용, 라식수술, 약물복용에 의한 원인, 자가면역질환(루푸스, 류마티스관절염 그리고 Sjogren's 증후군) 등 다양한 원인에 의해 발병할 수 있다(American Journal of Ophthalmology, 137, 337-342, 2004).

이러한 안구건조증을 치료하기 위해 인공눈물, 연고 등을 사용하여 윤활작용을 개선하고 안구표면에 수분을 공급하고 있으나, 인공눈물 등은 직접적인 항염증 효과를 나타내지 않으므로 항염증 치료가 병행되고 있는 바, 이러한 안구건조증 치료제는 예를 들어, i) 인공누액과 같은 점안제로서 눈물 보충제, ii) 세포막 단백질인 사이클로필린(cyclophillin)과 결합하여 T 세포의 활성화를 억제하는 사이클로스포린(Cyclosporine) 점안액인 레스타시스^TM(Restasis), iii) 눈물량 증가 및 뮤신분비를 촉진시켜 안구 건조증을 치료하는 약물로서 P₂Y₂수용체 촉진제인 디쿼포 솔(Diquafosol) 점안액, iv) 눈물안정성(tear stability)을 높여 중증의 안구건조증을 치료하는 자가유래 혈청(autologous serum) 점안액, v) 스테로이드 등이 있다.

그러나, 이러한 치료제들은 대부분 근본적인 치유방법이 아닌 보전적 치유방법으로서, 각막상피세포 및 각막실질세포의 상호작용이 저하되면서 발생하는 만성적 안구 표면의 손상 및 복잡 다양한 기전과 환경적인 요소까지 원인으로 관여되어 있는 안구건조증에 대한 근본적인 해결책을 제시하지 못하고 있어, 환자의 고통을 가중시키고 계속적인 점안제의 남용으로 인한 의료비 상승을 부추기고 있다. 더욱이, 상기 스테로이드는 안압을 상승시키고, 만성질환에서 장기간 사용할 경우 백내장 및 녹내장과 같은 합병증을 일으킬 수 있으므로 문제가 있다.

따라서, 새로운 형태의 안구건조증 치료제의 개발이 절실히 요구되어 왔다.

본 발명자들은 새로운 형태의 안구건조증 치료제를 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 시티딘이 부작용 없이 직접적으로 눈물의 양을 늘려 안구건조증을 치료 또는 예방할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 시티딘을 포함하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 시티딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 히아루론산의 분비를 촉진시켜 보습을 통한 눈물의 증발을 막는 효과가 아닌 직접적으로 눈물량의 증가를 유도한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 안과용 액제, 안과용 연고 및 주사액과 같은 비경구용 제제 또는 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 제제로 제조될 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 안과용 액제이다.

본 발명의 약제학적 조성물이 안과용 액제로서 사용되는 경우, 안과용 액제로 사용될 수 있는 임의의 투여 형태, 예를 들어, 수성 안과용 액제, 수성 현탁 안과용 액제, 점성 안과용 액제 및 용해된 안과용 액제와 같은 수성 점안제, 또는 비수성 안과용 액제 및 비수성 현탁 안과용 액제와 같은 비수성 점안제로 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물이 안과용 액제로 제조되는 경우, 안과용 액제에 통상적으로 사용되는 각종 첨가제가 본 발명의 목적에 악영향을 미치지 않는 한 조성물 중에 임의로 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 완충제, 등장제, 방부제, 용해제 (안정화제), pH 조절제, 증점제 및 킬레이팅제가 포함된다.

완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예를 들어, 아세트산나트륨) 및 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

등장제는 소르비톨, 글루코스 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜 및 염화나트륨과 같은 염으로 구 성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

용해제 (안정화제)는 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 폴리(비닐피롤리돈)과 같은 수용성 중합체 및 폴리소르베이트 80 (상품명: 트윈 80)과 같은 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

pH 조절제는 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

증점제는 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

킬레이팅제는 소듐 에데테이트, 시트르산나트륨 및 응축 인산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물이 안과용 연고로 제조되는 경우에는, 베이스 화합물이 존재하여야 한다.

안과용 연고의 베이스 화합물은 정제 라놀린, 바셀린, 플라스티베이스, 액체 파라핀 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

안과용 액제 및 안과용 연고 제제와 더불어, 본 발명의 약제학적 조성물은 주사액과 같은 비경구용 제제 및 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 제제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 포유류 (인간, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 원숭이 등)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 투여경로, 질환의 정도, 환자의 연령 및 체중 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물을 성인 안구건조증 환자에게 안과용 액제로서 사용하는 경우, 약 0.001 내지 2.5 (w/v)%, 바람직하게는 0.05 내지 1.0(w/v)%의 시티딘을 활성 성분으로서 함유하는 수성 용액 점안제를 하루에 1 내지 8회, 1 내지 수방울 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 안과용 연고로서 사용하는 경우에는, 약 0.001 내지 2.5 (w/w)%, 바람직하게는 0.05 내지 1.0 (w/w)%의 시티딘을 활성 성분으로서 함유하는 안과용 연고를 하루에 1 내지 4 회 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 메틸셀룰로스, 콘드로이틴 술페이트 및 히알루론산과 같은 점탄성 물질을 함유하는 인공 눈물과 같은 안구건조증의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 다른 제제를 추가로 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 종래의 안구건조증 치료제와는 달리 직접적으로 눈물의 양을 증가시켜 안구건조증을 치료 또는 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 눈물의 분비량 측정

보툴리눔 독소 B(BTX-B; Myobloc^TM; Elan Pharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA)를 이용한 CBA/J 마우스(8주령; SLC Inc., Japan)의 건성안 모델에서 시티딘의 점안이 눈물 분비량에 미치는 영향을 알아보았다.

실험방법은 CBA 마우스 20마리를 대상으로 마취하기 전 페놀 레드 트레드(phenol red threads; Zone-Quick; Oasis, Glendora, CA) 시험(30초)을 시행하여 눈물량을 측정한 다음, 마취(Ketamine: 45mg/kg 및 Xylazine: 4.5mg/kg) 후 양안 눈물샘에 BTX-B 20mU(0.05ml/눈)을 주입하였다. 7일째 눈물량이 감소된 것을 확인한 후, 양안(좌, 우안)에 시티딘(5%) 점안액을 하루 4회 점안하고, 대조군으로는 생리식염수(saline)를 4회 점안하였다.

14일째와 21일째 마취하지 않은 상태에서 페놀 레드 트레드 시험을 시행하여 눈물량을 확인하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1] 눈물량의 변화

군/		투여후 시간 (단위: 주)
투여량(%)		투여전	1	2	3
정상군	평균	7.44	7.02	7.43	6.86
0	표준편차	1.25	1.68	1.56	1.59
	N	8	8	8	8
대조군	평균	7.42	4.52 ^#	4.6 ^#	5.06 ^#
	표준편차	1.15	1.16	1.28	2.28
	N	8	8	8	8
시티딘	평균	7.39	4.54	6.18 *	7.03 *
5%	표준편차	1.1	1.54	1.33	2.42
	N	8	8	8	8

#: p < 0.05; *: p < 0.05

상기 표 1로부터, 시티딘을 투여하는 경우 대조군에 비하여 투여후 2주차에 유의하게 눈물의 양이 증가되는 것을 관찰하였으며 투여후 3주차에는 정상군에 해당하는 눈물량의 분비가 보여졌다.

실시예 2: 히아루론산의 증가량 측정

1.5X10⁵ 개의 HCE-T(사람 각막 상피 세포; human cornea epithelial cell)를 6 웰 플레이트에 넣고, 37℃의 CO₂ 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 1 ml의 10M 시티딘을 포함하는 배지(keratinocyte-SMF, Gibco, 17005-042)를 배양된 세포에 넣어주고, 37℃의 CO₂ 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 배양된 세포의 배지를 1.5 ml 튜브로 옮긴 후 무게를 측정하고, 4℃, 12,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 나온 배지를 새로운 1.5 ml 튜브로 옮겨 히아루론산-엘리사 분석 키트(hyaluronan-ELISA assay kit; Echelon, K-1200)을 사용하여 배지에 들어있는 히아루론산의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2] 히아루론산의 증가량

	평균	표준편차
대조군	84.9	13.0
시티딘 투여군	88.9	5.9

상기 표 2로부터, 시티딘을 투여하는 경우 히아루론산의 양이 대조군에 비하여 증가하지 않음을 확인하였다.

Claims

시티딘 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 안구건조증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 직접적으로 눈물량의 증가를 유도하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 안과용 액제 또는 안과용 연고의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 안과용 액제가 수성 점안제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.