KR101951511B1 - 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제를 포함하는 전안부 질환 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전안부 질환 치료제로서 레바미피드 및 누액 유지 작용을 갖는 약제의 조합을 제공한다.
Description
본 발명은, 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 포함하는 전안부 질환 치료제에 관한 것이다.
안구 건조를 비롯한 각막, 결막 질환 등 전안부 질환을 앓는 환자의 각막 표면 또는 결막 표면은 다양한 요인에 의해 흠집이 발생한다. 특히 안구 건조에서는 누액량의 감소나 증발 등의 요인에 의해 눈이 건조한 상태(소위 "드라이 아이")로 되어 흠집이 발생하고, 방치하면 각막 궤양이나 실명에 이를 위험성이 있어, 다양한 치료 방법이 임상에서 사용되고 있다. 안구 건조에 의한 흠집을 치유하는 방법으로서는, 약물 요법, 누점 플러그, 수술의 3 가지를 들 수 있다. 약물 요법에는, 히알루론산나트륨으로 대표되는 누액 유지 작용을 갖는 약제, 디쿠아포솔 테트라나트륨으로 대표되는 결막 점액 수준 증가 작용을 갖는 약제, 및 누액 성분과 유사한 성분을 포함하는 인공 누액이 사용되고 있다.
최근 들어, 새로운 작용 기서에 기초한 신규 약물로서 각막 표피 세포, 결막 배상 세포로부터의 점액 분비 촉진 작용, 및 배상 세포 증식 촉진 작용을 갖는 약제인 레바미피드(2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀린-4-일]프로피온산)가 개발되었다. 레바미피드는 각막 표피 세포 및 결막 배상 세포로부터 점액의 분비를 촉진함으로써 누액을 안정화시키고 각막 상피 손상을 개선시킨다는 점에서 각막 및 결막 표면의 흠집을 치유하여, 안구 건조의 자각 증상을 개선시킨다(특허문헌 1).
누액 유지 작용, 각막 흠집의 개선 작용을 갖는 히알루론산나트륨은 상품명 히알레인(Hyalein)® 0.1%, 0.3%로서 시판되고 있다(판매: 산텐 세야꾸 가부시끼가이샤(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)).
인공 누액은 누액 성분과 유사한 성분 등을 포함함으로써 눈의 건조, 이물감 등의 경감을 목적으로 하여 많은 제제가 시판되고 있다.
그러나, 레바미피드 또는 그의 염과, 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액과의 조합으로 안구 건조를 비롯한 전안부 질환을 치료한 보고는 없다.
이렇게 신규한 작용 기서를 갖는 레바미피드 또는 그의 염과, 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액과의 조합에 의한 전안부 질환 치료제로서의 유용성을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제였다.
본 발명자들은, 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합에 의한 안구 건조를 비롯한 전안부 질환 치료제로서의 개발의 가능성을 예의 연구한 결과, 이들을 조합하면 안구 표면에서의 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상 개선 작용이 증강되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제를 조합함으로써, 안구 표면의 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상 개선 작용의 현저한 증강이 나타났다. 시험 방법 및 그 결과의 상세는 하기 약리 시험란에 기재할 것이다. 또한, 본 발명에 의한 전안부 질환 치료제는 안구 건조의 치료뿐만 아니라 안구 건조의 예방, 안구 건조 이외의 각막 또는 결막에 흠집이 있는 질환의 치료에도 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명은 하기의 각종 형태의 발명을 제공하는 것이다.
[1] 레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합을 포함하는 전안부 질환 치료제.
[2] 레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합을 포함하며, 상기 각 성분은 그 작용을 서로 보완 및/또는 증강시키는 것을 특징으로 하는 전안부 질환 치료제.
[3] 레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제의 조합을 포함하는 [1] 또는 [2]에 기재된 전안부 질환 치료제.
[4] 레바미피드 또는 그의 염 및 누액 유지 작용을 갖는 약제의 합제를 포함하는 전안부 질환 치료제.
[5] 누액 유지 작용을 갖는 약제가 히알루론산 또는 그의 염, 또는 콘드로이틴황산 또는 그의 염인 [3] 또는 [4]에 기재된 전안부 질환 치료제.
[6] 전안부 질환이 각막 질환 또는 결막 질환인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 전안부 질환 치료제.
[7] 전안부 질환이 안구 건조인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 전안부 질환 치료제.
[8] 레바미피드 또는 그의 염, 및 히알루론산염을 포함하는 안과용 액제.
[9] 아연 화합물을 추가로 포함하는 [8]에 기재된 안과용 액제.
[10] 아연 화합물이 염화아연 및/또는 황산아연인 [9]에 기재된 안과용 액제.
[11] 가용화제, 아미노산 및 완충제를 추가로 포함하는 [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 안과용 액제.
[12] 등장화제를 추가로 포함하는 [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 안과용 액제.
[13] pH가 7 내지 9인 [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 안과용 액제.
[14] 아연 화합물의 농도가 아연 농도에서 0.000001% (w/v) 내지 0.0001% (w/v)인 [12] 또는 [13]에 기재된 안과용 액제.
[15] 레바미피드 및 히알루론산염의 농도가 각각 1 (w/v) 내지 3% (w/v) 및 0.1 (w/v) 내지 0.3% (w/v)인 [8] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 안과용 액제.
[16] 레바미피드 또는 그의 염 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 조합하여 전안부 질환의 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전안부 질환의 치료 방법.
[17] 전안부 질환의 치료에 사용하기 위한, 레바미피드 또는 그의 염 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합물.
도 1의 그래프는 약리 시험 1에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 누액 저류량을 나타낸다.
도 2의 그래프는 약리 시험 1에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
도 3의 그래프는 약리 시험 2에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 누액 저류량을 나타낸다.
도 4의 그래프는 약리 시험 2에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
도 5의 그래프는 약리 시험 3에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 누액 저류량을 나타낸다.
도 6의 그래프는 약리 시험 3에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
도 2의 그래프는 약리 시험 1에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
도 3의 그래프는 약리 시험 2에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 누액 저류량을 나타낸다.
도 4의 그래프는 약리 시험 2에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
도 5의 그래프는 약리 시험 3에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 누액 저류량을 나타낸다.
도 6의 그래프는 약리 시험 3에 있어서의 각 피검 화합물 용액의 각막 상피 손상(스코어)를 나타낸다.
본 발명은, 레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합을 포함하며, 상기 각 성분은 그 작용을 서로 보완 및/또는 증강시키는 것인, 안구 건조를 비롯한 전안부 질환(들) 치료제를 제공한다.
전안부 질환의 치료에 관해서는, 레바미피드 또는 그의 염과 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 1개의 제제로 배합한 형태(즉, 합제)로 투여할 수 있거나, 또는 이들을 별도의 제제로 하여 별도로 투여(즉, 병용 투여)할 수도 있다.
상기 레바미피드의 염으로서는, 레바미피드의 생리적 또는 약학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 예를 들어, 일반적인 염기인 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰(트리스[히드록시메틸]아미노메탄), 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 메글루민 등과 함께 형성한 염을 들 수 있다.
누액 유지 작용을 갖는 약제는 염의 형태를 취하고 있을 수도 있고, 염의 예로서 나트륨, 칼륨 등의 염기와 무기산과의 염 등을 들 수 있지만, 특히 나트륨염이 바람직하다.
본 발명은, 레바미피드 또는 그의 염과 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합으로 전안부 질환을 치료하는 점에 특징이 있는 것이며, 누액 유지 작용을 갖는 약제는 누액 유지 능력 또는 누액 보충 능력을 갖고 전안부 질환 치료에 유용한 것이면 특별히 제한되는 것은 아니다. 누액 유지 작용을 갖는 약제로서는, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨 등을 들 수 있고, 특히 이미 누액 유지 작용약으로서 출시되어 있는 히알루론산나트륨이 적절하게 사용된다. 물론, 이들 누액 유지 작용을 갖는 약제는 염 또는 에스테르의 형태를 취하고 있을 수도 있고, 아닐 수도 있다.
인공 누액은 누액 성분과 유사한 성분 등을 포함하며, 다양한 인공 누액이 시판되고 있어, 이들을 사용할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위해, 레바미피드 또는 그의 염 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 1개의 제제로 배합할 수도 있고, 각각의 성분을 별도의 제제로 제제화할 수도 있다. 이들 제제의 제조에는 특별한 기술은 필요가 없고, 범용되는 기술을 사용하여 제제를 제조하면 된다. 투여 방법으로서는 국소 투여가 바람직하고, 그 제형으로서는 점안액, 안연고 등을 들 수 있다.
레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액은 공지의 방법에 준하여 별도로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 레바미피드의 제제로서는 WO 2009/154304, WO 2008/050896 및 WO 2006/052018에 개시되어 있는 제제나 시판되고 있는 레바미피드 제품을 사용할 수 있다. 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 제제는 상기 언급된 특허 공보의 기재를 참고로 하여 조제할 수 있고, 특히 이미 전안부 질환 치료약으로서 출시되어 있는 히알레인®(산텐 세야꾸 가부시끼가이샤), 콘드론(Chondron)®(가켄 세야꾸 가부시끼가이샤(Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)), 티어밸런스(Tearbalance)®(센쥬 세야꾸 가부시끼가이샤(Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)) 등을 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 제제로서 사용할 수 있다.
레바미피드 또는 그의 염, 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 포함하는 제제를 제조하는 경우도, 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 제제가 점안액 형태인 경우에는, 염화아연, 황산아연 등의 아연 화합물; 폴리비닐피롤리돈 등의 가용화제; 메글루민 등의 아미노산; 염화나트륨, 농글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 붕산 등의 완충제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 폴리비닐알코올 등의 현탁화제; 염산, 수산화나트륨 등의 pH 조정제; 염화벤잘코늄, 파라벤, 아연 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용할 수 있다. 제제의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 4 내지 9의 범위가 바람직하고, 7 내지 9가 보다 바람직하다. 본 발명이 아연 화합물을 포함하는 안과용 액제로 제조되는 경우, 아연 화합물의 농도는 아연 농도 면에서 0.000001% (w/v) 내지 0.0001% (w/v), 바람직하게는 0.000003% (w/v) 내지 0.0001% (w/v)이다. 참고로 그 제제예의 일부를 후술하는 실시예란에 기재하지만, 그 제제예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
레바미피드 또는 그의 염과 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 제형, 투여 경로 등에 따라 결정된다. 예를 들어 점안 투여의 경우, 레바미피드의 투여량은 통상 1일의 점안량이 편안당 0.2 내지 8mg의 범위에서, 1일 1회 또는 수회, 바람직하게는 4 내지 6회로 나뉘어 국소 투여된다. 또한, 누액 유지 작용을 갖는 약제의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 실제로 치료에 사용되고 있는 범위의 표준 용량을 기준으로 하여 정해지며, 객관적인 증상 등에 따라 적절히 증감될 수 있다. 1일의 점안량은 편안당 20 내지 2000μg의 범위에서, 1일 1회 또는 수회로 나뉘어 투여된다. 예를 들어, 히알루론산나트륨의 경우에는, 1일 투여량으로서 100 내지 1500μg이 통상 사용되고 있지만, 객관적인 증상 등에 따라 그 용량은 적절히 증감된다. 다른 누액 유지 작용을 갖는 약제에 대해서도 유사하게 결정될 수 있다. 이들 점안량은 레바미피드 또는 그의 염과 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 병용 투여할 때에 적용되지만, 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액을 1개의 제제로 배합한 경우에는, 1일 점안량이 상기한 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 제제의 각 성분의 배합 비율을 조정하여 그 합제를 1일 1회 또는 수회로 나누어 점안한다.
본 발명이 레바미피드 및 히알루론산염을 포함하는 안과용 액제로 제조되는 경우, 레바미피드 및 히알루론산염의 농도는 각각 1 (w/v) 내지 3% (w/v) 및 0.05 (w/v) 내지 0.4% (w/v), 바람직하게는 1.5 (w/v) 내지 2.5% (w/v) 및 0.1 (w/v) 내지 0.3% (w/v)이다.
실시예
이하에 실시예로서 제제예 및 약리 시험을 예시하지만, 이들 예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 레바미피드 또는 그의 염과 누액 유지 작용을 갖는 약제를 포함하는 점안약의 일반적인 제제예를 이하에 기재한다.
제제예
1
정제수(적당량) 중의 히알루론산나트륨(0.1g), 폴리비닐알코올(1g), 염화나트륨(0.8g) 및 시트르산나트륨(0.2g)의 용액에 레바미피드(2g)를 첨가한 후, 여기에 정제수를 첨가하여 100mL로 한 현탁액을 제조하였다.
제제예
2
레바미피드(20g), 폴리비닐피롤리돈(30g), 메글루민(42g), 붕산(10g), 염화아연(0.00104g), 히알루론산나트륨(1g) 및 글리세린(12g)을 정제수(적당량)에 용해하고, 여기에 정제수를 더 첨가하여 1000mL로 한 용액을 제조하였다.
제제예
3
레바미피드(20g), 폴리비닐피롤리돈(30g), 메글루민(42g), 붕산(10g), 염화아연(0.001456g), 히알루론산나트륨(1g) 및 글리세린(12g)을 정제수(적당량)에 용해하고, 여기에 정제수를 더 첨가하여 1000mL로 한 용액을 제조하였다.
제제예
4
레바미피드(20g), 폴리비닐피롤리돈(30g), 메글루민(42g), 붕산(10g), 염화아연(0.00208g), 히알루론산나트륨(1g) 및 글리세린(12g)을 정제수(적당량)에 용해하고, 여기에 정제수를 더 첨가하여 1000mL로 한 용액을 제조하였다.
제제예
5
레바미피드(20g), 폴리비닐피롤리돈(30g), 메글루민(42g), 붕산(10g), 염화아연(0.00208g) 및 히알루론산나트륨(1g)을 정제수(적당량)에 용해하고, 여기에 정제수를 더 첨가하여 1000mL로 한 용액을 제조하였다.
제제예 1, 3 및 4를 사용하여 일본 약전 및 미국 약전에 따른 항균 효능 시험을 수행하였고, 그 결과는 모두 허용되었다.
약리 시험 1
레바미피드 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합에 의한 효과를 조사하기 위하여, 안구 건조 마우스 모델에 레바미피드 및 히알루론산나트륨을 병용 투여하여 안구 표면의 누액량을 측정하고, 각막 상피 손상을 평가하였다.
(피검 화합물 용액)
레바미피드의 투여에는, 2% 레바미피드 점안액(레바미피드를 2% 포함하는 점안액)을 사용하였다. 히알루론산나트륨의 투여에는, 히알레인미니(Hyalein Mini)® 안과용 액제 0.1%(히알루론산나트륨 용액을 0.1% 포함하는 점안액)를 사용하였다.
(대조군 모델군)
1개의 대조군 모델군으로서, 안구 건조가 없는 군을 사용하였다.
(안구 건조 모델군)
안구 건조 모델군으로서, "미처치"군, "레바미피드 투여"군, "히알루론산나트륨 투여"군 및 "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 4개의 군을 사용하였다.
(안구 건조 마우스 모델의 제작 방법)
C57BL 마우스에 스코폴라민(부교감 신경 차단약) 생리 식염수 용액을 0.5mg/0.1mL/개체, 4회/일로 매일 피하 투여를 행하여 안구 건조 마우스 모델을 제작하였다.
(투여 방법)
"2% 레바미피드 투여"군(4회/일), "0.1% 히알루론산나트륨 투여"군(6회/일) 및 "2% 레바미피드(4회/일)+0.1% 히알루론산나트륨(6회/일) 투여"군의 마우스에 편안당 각 2μl의 약물 용액을 매일 국소 투여하였다. 병용 투여는, 2% 레바미피드를 투여한지 적어도 5분 후에 0.1% 히알루론산나트륨을 투여하였다.
(누액량의 측정 방법)
누액 유지 작용의 지표로서, 페놀 레드(phenol red) 면사법을 사용하여 누액량을 측정하였다. 즉, 피검 화합물 용액 투여 6일째에, 마우스의 귀측 결막에 면사를 유치하여, 점안 10분 후의 누액량을 30초간 계측하였다.
누액으로 변색된 면사 부분의 길이를 측정하여, 누액량(mm)으로 했다.
(각막 상피 손상의 평가 방법)
블루 필터(blue filter) 하에 플루오레세인나트륨을 적용하여 각막 상피 손상을 평가하였다. 즉, 피검 화합물 용액 투여 6일째에, 1% 플루오레세인나트륨 용액을 1μl 점안 후, 눈을 생리 식염수로 세정하고, 각막의 염색 정도를 0 내지 9로 등급을 매기었다.
(결과)
결과를 도 1 및 2에 도시한다.
(고찰)
도 1에 도시한 바와 같이, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 누액량은 "레바미피드 투여"군 및 "히알루론산나트륨 투여"군에 비하여 유의하게 증가하였다. 또한, 도 2에 도시한 바와 같이, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 각막 상피 손상은 "미처치"군에 비하여 유의하게 개선되었다. 상기한 점에서, 레바미피드 및 히알루론산나트륨의 조합에 의해, 보다 강한 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상의 현저한 개선이 얻어지는 것이 명확해졌다.
약리 시험 2
약리 시험 1과 동일한 방식으로, 레바미피드 및 히알루론산나트륨의 합제를 투여하여 안구 표면의 누액량을 측정하고, 각막 상피 손상을 평가하였다.
(피검 화합물 용액)
레바미피드의 투여에는, 2% 레바미피드 점안액(레바미피드를 2% 포함하는 점안액)을 사용하였다. 히알루론산나트륨의 투여에는, 히알레인미니® 안과용 액제 0.1%(히알루론산나트륨 용액을 0.1% 포함하는 점안액)를 사용하였다. 합제의 투여로서는, 제제예 4에서 제조된 합제를 사용하였다.
(대조군 모델군)
1개의 대조군 모델군으로서, 안구 건조가 없는 군을 사용하였다.
(안구 건조 모델군)
안구 건조 모델군으로서, "미처치"군, "레바미피드 투여"군, "히알루론산나트륨 투여"군 및 "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군(제제예 4에서 제조된 합제 사용)의 4개의 군을 사용하였다.
(안구 건조 마우스 모델의 제작 방법)
C57BL 마우스에 스코폴라민(부교감 신경 차단약) 생리 식염수 용액을 0.5mg/0.1mL/개체, 4회/일로 매일 피하 투여를 행하여 안구 건조 마우스 모델을 제작하였다.
(투여 방법)
"2% 레바미피드 투여"군(4회/일), "0.1% 히알루론산나트륨 투여"군(6회/일) 및 "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군(4회/일)의 마우스에 편안당 각 2μl의 약물 용액을 매일 국소 투여하였다.
(누액량의 측정 방법)
누액 유지 작용의 지표로서, 페놀 레드 면사법을 사용하여 누액량을 측정하였다. 즉, 피검 화합물 용액 투여 6일째에, 마우스의 귀측 결막에 면사를 유치하여, 점안 10분 후의 누액량을 30초간 계측하였다.
누액으로 변색된 면사 부분의 길이를 측정하여, 누액량(mm)으로 했다.
(각막 상피 손상의 평가 방법)
블루 필터 하에 플루오레세인나트륨을 적용하여 각막 상피 손상을 평가하였다. 즉, 피검 화합물 용액 투여 6일째에, 1% 플루오레세인나트륨 용액을 1μl 점안 후, 눈을 생리 식염수로 세정하고, 각막의 염색 정도를 0 내지 9로 등급을 매기었다.
(결과)
결과를 도 3 및 4에 도시한다.
(고찰)
도 3에 도시한 바와 같이, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 누액량은 "미처치"군에 비하여 유의하게 증가하였다. 또한, 도 4에 도시한 바와 같이, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 각막 상피 손상은 "미처치"군에 비하여 유의하게 개선되었다. 상기한 점에서, 레바미피드 및 히알루론산나트륨의 합제에 의해, 보다 강한 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상의 현저한 개선이 얻어지는 것이 명확해졌다.
약리 시험 3
레바미피드 및 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합에 의한 효용성을 조사하기 위하여, 누액 결핍 래트 모델에 레바미피드 및 히알루론산나트륨을 병용 투여하여 누액량을 측정하고, 각막 상피 손상을 평가하였다. 시험은 단일 투여 및 반복 투여로 수행하였다.
(피검 화합물 용액)
레바미피드의 투여에는, 2% 레바미피드 점안액(레바미피드를 2% 포함하는 점안액)을 사용하였다. 히알루론산나트륨의 투여에는, 히알레인미니® 안과용 액제 0.1%(히알루론산나트륨 용액을 0.1% 포함하는 점안액)를 사용하였다.
(대조군 모델군)
1개의 대조군 모델군으로서, 누액량이 감소되지 않은 군을 사용하였다.
(누액 결핍 래트 모델군)
누액 결핍 래트 모델군으로서, "미처치"군, "레바미피드 투여"군, "히알루론산나트륨 투여"군 및 "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 4개의 군을 사용하였다.
(누액 결핍 래트 모델의 제작 방법)
캡사이신(50mg/kg)을 4일경 위스터(Wister)/ST 래트에 투여하고, 4주 후의 래트를 누액 결핍 래트 모델로 사용하였다.
(투여 방법)
단일 투여 시험에 대해, "2% 레바미피드 투여"군, "0.1% 히알루론산나트륨 투여"군 및 "2% 레바미피드+0.1% 히알루론산나트륨 투여"군의 래트에 편안당 각 5μl의 약물 용액을 국소 투여하였다. 병용 투여에 대해서는, 2% 레바미피드 투여 5분 후에 0.1% 히알루론산나트륨을 투여하였다.
반복 투여 시험에 대해, "2% 레바미피드 투여"군(4회/일), "0.1% 히알루론산나트륨 투여"군(6회/일) 및 "2% 레바미피드(4회/일)+0.1% 히알루론산나트륨(6회/일) 투여"군의 래트에 편안당 각 5μl의 약물 용액을 국소 투여하였다. 병용 투여에 대해서는, 2% 레바미피드를 투여한지 적어도 5분 후에 0.1% 히알루론산나트륨을 투여하였다.
(누액량의 측정 방법)
누액 유지 작용의 지표로서, 쉬르머 검정법(Schirmer's test)을 사용하여 누액량을 측정하였다. 즉, 래트의 하측 결막에 쉬르머 페이퍼(1.5mm)를 유치하여, 누액량을 1분간 계측하였다.
(각막 상피 손상의 평가 방법)
블루 필터 하의 플루오레세인나트륨에 의해 각막 상피 손상을 평가하였다. 즉, 피검 화합물 용액 투여 10일째에, 1% 플루오레세인나트륨 용액을 1μl 점안 후, 눈을 생리 식염수로 세정하고, 각막의 염색 정도를 0 내지 9로 등급을 매기었다.
(결과)
결과를 도 5 및 6에 도시한다.
(고찰)
도 5에 도시한 바와 같이, 단일 투여 시험의 경우 "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군 및 "히알루론산나트륨 투여"군의 누액량은 "미처치"군에 비하여 유의하게 증가하였다. 반복 투여 시험의 경우, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군, "히알루론산나트륨 투여"군 및 "레바미피드 투여"군의 누액량은 "미처치"군에 비하여 유의하게 증가하였다. 또한, 도 6에 도시한 바와 같이, "레바미피드+히알루론산나트륨 투여"군의 각막 상피 손상은 "미처치"군에 비하여 유의하게 개선되었다. 상기한 점에서, 레바미피드 및 히알루론산나트륨의 조합에 의해, 신속한 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상의 현저한 개선이 얻어지는 것이 명확해졌다.
레바미피드, 및 히알루론산나트륨으로 대표되는 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합은 보다 강한 누액 유지 작용 및 각막 상피 손상의 현저한 개선을 제공한다. 따라서, 본 발명의 레바미피드, 및 히알루론산나트륨으로 대표되는 누액 유지 작용을 갖는 약제 또는 인공 누액의 조합은 안구 건조를 비롯한 전안부 질환 치료에 유용하다.
Claims (15)
- 레바미피드 또는 그의 염, 및 히알루론산 또는 그의 염의 조합을 포함하며, 레바미피드 및 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 각각 1 (w/v) 내지 3% (w/v) 및 0.1 (w/v) 내지 0.3% (w/v)인 전안부 질환 치료제.
- 레바미피드 또는 그의 염, 및 히알루론산 또는 그의 염의 조합을 포함하며, 레바미피드 및 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 각각 1 (w/v) 내지 3% (w/v) 및 0.1 (w/v) 내지 0.3% (w/v)이고, 상기 각 성분은 그 작용을 서로 보완시키거나, 증강시키거나, 또는 보완 및 증강시키는 전안부 질환 치료제.
- 레바미피드 또는 그의 염, 및 히알루론산 또는 그의 염의 합제를 포함하는 전안부 질환 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 전안부 질환이 각막 질환 또는 결막 질환인 전안부 질환 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 전안부 질환이 안구 건조인 전안부 질환 치료제.
- 레바미피드 또는 그의 염, 및 히알루론산염을 포함하며, 레바미피드 및 히알루론산염의 농도가 각각 1 (w/v) 내지 3% (w/v) 및 0.1 (w/v) 내지 0.3% (w/v)인 전안부 질환 치료용의 안과용 액제.
- 제6항에 있어서, 아연 화합물을 추가로 포함하는 안과용 액제.
- 제7항에 있어서, 아연 화합물이 염화아연, 황산아연, 또는 염화아연 및 황산아연인 안과용 액제.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제, 아미노산 및 완충제를 추가로 포함하는 안과용 액제.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 등장화제를 추가로 포함하는 안과용 액제.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, pH가 7 내지 9인 안과용 액제.
- 제7항에 있어서, 아연 화합물의 농도가 아연 농도에서 0.000001% (w/v) 내지 0.0001% (w/v)인 안과용 액제.
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