WO2023048174A1 - 角膜疾患治療剤 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Definitions
- the present invention relates to a therapeutic agent for corneal diseases, and more particularly to a therapeutic agent for corneal diseases, which is in the form of eye drops and is applied to corneal epithelial disorders.
- Corneal epithelial disorders are broadly classified into four groups: (1) infections and other inflammations, (2) hereditary diseases, (3) exogenous physical trauma and chemical trauma caused by drugs, etc., and (4) nutritional disorders. be done.
- corneal diseases caused by physical trauma associated with insufficient secretion of tears (so-called dry eye) and corneal diseases caused by hay fever, especially corneal epithelial disorders.
- corneal diseases caused by physical trauma associated with insufficient secretion of tears (so-called dry eye) and corneal diseases caused by hay fever, especially corneal epithelial disorders.
- drugs effective against corneal diseases or corneal epithelial disorders.
- Patent Document 1 discloses a therapeutic agent for corneal diseases containing ozagrel or a salt thereof as an active ingredient.
- its therapeutic effect is limited, and it cannot be said that it cures corneal diseases from the root. Therefore, a completely new therapeutic agent for corneal diseases has been desired.
- an object of the present invention is to find a drug that can effectively treat and improve corneal diseases, which have been increasing in recent years, and to provide a therapeutic agent for corneal diseases containing this drug as an active ingredient.
- the present inventors have been searching various drugs for therapeutic effects on corneal diseases. Alternatively, the inventors have found that methylergometrine or a salt thereof has an excellent therapeutic effect on corneal diseases, and completed the present invention.
- the present invention is a therapeutic agent for corneal diseases containing ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt as an active ingredient.
- the present invention also provides the therapeutic agent for corneal diseases, which is in the form of eye drops, and the therapeutic agent for corneal diseases, which is particularly applied to corneal epithelial disorders.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention has the effect of significantly promoting the healing of corneal diseases, particularly the healing of corneal epithelial disorders.
- a corneal disease refers to a condition in which the cornea is damaged due to various factors.
- corneal epithelial detachment corneal erosion
- corneal epithelial edema corneal burns
- corneal corrosion caused by chemical substances dry eye, and the like.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention contains ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt as an active ingredient.
- Ergometrine salts include ergometrine maleate.
- Salts of methylergometrine include methylergometrine maleate.
- Ergometrine maleate (8S)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-methylethyl]-6-methyl-9,10-didehydroergoline-8-carboxamide monomaleate) and methylergometrine maleate (((8S)-N-[(1S)-1-(Hydroxymethyl)propyl]-6-methyl-9,10-didehydroergoline-8-carbboxamide monomaleate) is a hemostatic agent for uterine contractions, promoting uterine contractions and uterine bleeding.
- this ingredient is effective as a therapeutic agent for corneal diseases, particularly as a therapeutic agent for corneal epithelial disorders.
- the content of ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt in the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention is determined, for example, by using ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt in an eye drop, an eye wash or the like.
- 0.005 w/v% to 3 w/v% for example, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 , 1, 1.5, 2.0, 2.5 and 3 w/v%, and may range between any two values selected therefrom, preferably 0.01 w /v% to 1 w/v%, particularly preferably 0.02w/v% to 0.2w/v%.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention can be in any dosage form that can be applied to the cornea, but usually in the form of eye drops, eye washes, eye ointments, etc., and especially in the form of eye drops. is desirable.
- the eye drop when the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention is used as an eye drop, the eye drop contains a buffer, a tonicity agent, and a solubilizer in addition to the active ingredient ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt. , surfactants, stabilizers, preservatives, and pH adjusters.
- the optional components include potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, boric acid, borax, sodium citrate, sodium acetate, monoethanolamine, buffers such as trometamol, sodium chloride, potassium chloride, Tonicity agents such as glycerin and glucose, solubilizers such as ethanol and castor oil, surfactants such as polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium ethylenediaminetetraacetate, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride. , chlorobutanol and benzyl alcohol, and pH adjusters such as hydrochloric acid and sodium hydroxide.
- the therapeutic effect of the corneal disease therapeutic agent of the present invention can be enhanced additively or synergistically by using other corneal disease therapeutic agent components at the same time.
- Other therapeutic agents for corneal diseases include, for example, hyaluronic acid or its salts, chondroitin sulfate or its salts, rebamipide or its salts, and diquafosol or its salts.
- These other corneal disease therapeutic agent components may be used as a combination drug with ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt, or separately as a single agent for the corneal disease therapeutic agent and used at the same time. good.
- the therapeutic agent for corneal disease thus obtained can be appropriately administered to the cornea according to the type and degree of corneal disease. It may be administered about 3 to 6 times per day.
- a method for treating a corneal disease comprising the step of administering a therapeutic agent for a corneal disease containing ergometrine or a salt thereof or methylergometrine or a salt thereof as an active ingredient to a patient suffering from a corneal disease.
- a therapeutic agent for a corneal disease containing ergometrine or a salt thereof or methylergometrine or a salt thereof as an active ingredient to a patient suffering from a corneal disease.
- use of ergometrine or a salt thereof or methylergometrine or a salt thereof in the manufacture of a therapeutic agent for corneal diseases is also provided.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention contains ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt as an active ingredient.
- pergolide or a salt thereof e.g. mesylate
- bromocriptine or a salt thereof e.g. mesylate
- methysergide or a salt thereof e.g. maleate
- lisuride or a salt thereof e.g. maleate
- Cabergoline and nicergoline are expected to have corneal disease therapeutic efficacy.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention is not limited in any way by the examples described below, and it goes without saying that various modifications can be made without departing from the scope of the present invention.
- Example 1 Corneal disease therapeutic agent-1: 0.02 w/v% ergometrine maleate solution ergometrine maleate injection 0.2 mg "F" (manufacturing number: AM18A, Fuji Pharmaceutical Co., Ltd.) (Composition in 1 mL) Ergometrine maleate 0.2 mg 10 mg of ascorbic acid 0.5 mg of dry sodium sulfite 10 ⁇ L of benzyl alcohol Osmotic pressure ratio (ratio to physiological saline) about 0.6
- Borax was added to 0.2 mg “F” of ergometrine maleate injection to adjust the pH to 4.01, thereby obtaining a corneal disease therapeutic agent-1 in the form of an eye drop.
- Example 2 Corneal disease therapeutic agent-2: 0.02 w/v% methylergometrine maleate solution methylergometrine maleate injection 0.2 mg "F" (manufacturing number: AB20A, Fuji Pharma Co., Ltd.) (Composition in 1 mL) Methylergometrine maleate 0.2mg Tartaric acid 0.25 mg Sodium chloride (tonicity agent) 8.2 mg Osmotic pressure ratio (ratio to physiological saline) about 1
- Borax was added to 0.2 mg “F” of methylergometrine maleate injection to adjust the pH to 4.11, thereby obtaining a corneal disease therapeutic agent-2 in the form of an eye drop.
- Example 3 Base: Phosphate buffer (manufacturing method) 10 mM disodium hydrogen phosphate containing sodium chloride was added to 10 mM sodium dihydrogen phosphate containing sodium chloride to adjust the pH to 6.0.
- Corneal disease therapeutic agent-3 0.2 w/v% methylergometrine maleate solution (manufacturing method) Accurately weigh 20 mg of methylergometrine maleate (manufacturing number: MER03A, Pharmaceuticals and Medical Devices Regulatory Science Foundation), add the base and dissolve, add 10 mM sodium chloride-containing disodium hydrogen phosphate, and pH 6.0. After adjusting to 10 mL, the base was added to this solution to make exactly 10 mL.
- Corneal disease therapeutic agent-4 0.02 w/v% methylergometrine maleate solution (manufacturing method) 1 mL of the corneal disease therapeutic agent-3 was measured accurately, and the base was added to make exactly 10 mL.
- Example 5 Corneal disease therapeutic agent-5: 0.002 w/v% methylergometrine maleate solution (manufacturing method) 1 mL of therapeutic agent for corneal disease-4 was measured accurately, and the base was added to make exactly 10 mL.
- Comparative example 1 Comparative Example 1 Comparative Example-1: Oxytocin solution (5 units/mL) Oxytocin injection 5 units "F" (manufacturing number: AG19A, Fuji Pharma Co., Ltd.) (Composition in 1 mL) Oxytocin 5 units Chlorobutanol 5 mg pH adjuster Appropriate amount Osmotic pressure ratio (ratio to physiological saline) about 0.1 (Manufacturing method) 24.3 mg of sodium chloride was weighed precisely, 3 mL of 5 units of oxytocin injection "F” was added and dissolved, and borax was added to the solution to adjust the pH to 4.03.
- Comparative example 2 Comparative Example-2: 0.002 w/v% Dinoprost Solution Dinoprost Injection 1000 ⁇ g “F” (serial number: AF19A, Fuji Pharma Industry Co., Ltd.) (Composition in 1 mL) Dinoprost 1000 ⁇ g Sodium citrate hydrate 3.33 mg Sodium acetate hydrate 1.4 mg Osmotic pressure ratio (ratio to physiological saline) about 1 (Manufacturing method) Physiological saline (Otsuka saline injection, production number 9J93S, Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was added to 200 ⁇ L of 1000 ⁇ g of Dinoprost injection “F” to make exactly 10 mL.
- Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 2 were instilled into the eye at 100 ⁇ L each 2, 4 and 6 hours after the wound was created.
- Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 were physiological saline (Otsuka Saline Injection, serial number 9J93S or 0C71S, Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.), and Examples 3 and 5 were the base (phosphate buffer). Each served as a control.
- the test results for corneal disease therapeutic agents-1 to 5 are shown in Tables 1 to 3, respectively.
- the therapeutic agent for corneal diseases of the present invention was shown to have an excellent corneal epithelial disorder healing effect.
- the formulation containing ergometrine or its salt or methylergometrine or its salt as an active ingredient of the present invention has the effect of significantly promoting the healing of corneal diseases, especially the healing of corneal epithelial disorders. Therefore, this formulation is effective as a novel therapeutic agent for corneal diseases.
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Abstract
近年、角膜疾患が増加している。近年増加している角膜疾患を有効に治療、改善することのできる薬物を見出し、これを有効成分とする角膜疾患治療剤を提供することを目的とし、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分を提供する。
Description
本発明は角膜疾患治療剤に関し、更に詳細には、特に剤型が点眼剤であり、角膜上皮障害に適用される角膜疾患治療剤に係るものである。
角膜上皮障害は大きく、（１）感染症等炎症によるもの、（２）遺伝性疾患、（３）外因性の物理的外傷および薬品等による化学的外傷、（４）栄養障害の４群に分けられる。
この中でも、近年パーソナルコンピューターや、コンタクトレンズの普及により涙液分泌不全（いわゆるドライアイ）に伴う物理的外傷による角膜疾患や、花粉症に起因する角膜疾患、中でも特に角膜上皮障害が増加しており、角膜疾患または角膜上皮障害に対して有効な薬剤が求められている。
現在、角膜疾患治療に用いられている薬剤としては、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の粘弾性物質を含む人工涙液が知られており、主にこれらの保水効果により治癒を促進している。例えば、特許文献１には、オザグレルまたはその塩を有効成分とする角膜疾患治療剤が開示されている。しかしながら、その治療効果には限界があり、しかも角膜疾患を根本から治療するものであるとは言えなかった。そのため、全く新しい角膜疾患治療剤が求められていた。
従って本発明の課題は、近年増加している角膜疾患を有効に治療、改善することのできる薬物を見出し、これを有効成分とする角膜疾患治療剤を提供することである。
本発明者らは、種々の薬物について、角膜疾患の治療効果について検索を行っていたところ、既に子宮収縮止血剤として子宮収縮の促進ならびに子宮出血の予防及び治療に用いられているエルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩が角膜疾患に対する優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とする角膜疾患治療剤である。
また本発明は、剤型が点眼剤である上記の角膜疾患治療剤および特に角膜上皮障害に適用される上記角膜疾患治療剤である。
本発明の角膜疾患治療剤は、角膜疾患治癒、特に角膜上皮障害治癒を有意に促進する効果を有するものである。
本発明において、角膜疾患とは、種々の要因により角膜が損傷した状態を指し、具体的には物理的・化学的刺激、アレルギー、細菌・真菌・ウィルス感染等による角膜炎のほか、角膜潰瘍、角膜上皮剥離（角膜びらん）、角膜上皮浮腫、角膜熱傷、化学物質等による角膜腐蝕、ドライアイ等を指称する。
本発明の角膜疾患治療剤は、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とするものである。エルゴメトリンの塩として、エルゴメトリンマレイン酸塩が挙げられる。メチルエルゴメトリンの塩として、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩が挙げられる。エルゴメトリンマレイン酸塩（(8S)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-methylethyl]-6-methyl-9,10-didehydroergoline-8-carboxamide monomaleate）及びメチルエルゴメトリンマレイン酸塩（（(8S)-N-[(1S)-1-(Hydroxymethyl)propyl]-6-methyl-9,10-didehydroergoline-8-carboxamide monomaleate）は、子宮収縮止血剤として子宮収縮の促進ならびに子宮出血の予防及び治療に用いられている。しかし、本成分が角膜疾患治療剤、特に角膜上皮障害治療剤として有効であることは未だ知られていない。
本発明の角膜疾患治療剤における、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩の含有量は、例えば、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を使用して点眼剤、洗眼剤等の液剤とする場合、通例、０．００５ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％程度であり（例えば、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２．０、２．５及び３ｗ／ｖ％であってもよく、これらから選択される任意の２値の間の範囲であってもよい）、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０２ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％である。
本発明の角膜疾患治療剤は角膜に適用することのできる任意の剤型とすることが可能であるが、通常、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏等の形態が望ましく、中でも特に点眼剤の形態が望ましい。
例えば、本願発明の角膜疾患治療剤を点眼剤とする場合、この点眼剤には有効成分であるエルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩以外に、緩衝剤、等張化剤、溶解剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等種々の任意成分を用いることができる。
この任意成分としては、具体的に、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、モノエタノールアミン、トロメタモール等の緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ブドウ糖等の等張化剤、エタノール、ひまし油等の溶解剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール等の防腐剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤をそれぞれ例示することができる。
また、本願発明の角膜疾患治療剤は、他の角膜疾患治療剤成分を同時に使用することにより、治療効果を相加的または相乗的に増強させることも可能である。上記他の角膜疾患治療剤としては、例えば、ヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、レバミピドまたはその塩や、ジクアホソルまたはその塩が挙げられる。これらの他の角膜疾患治療剤成分は、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩との合剤としても、また、別個に単剤の角膜疾患治療剤とし、同時に使用するようにしても良い。
かくして得られる角膜疾患治療剤は、角膜疾患の種類や、程度に応じて適宜角膜に投与することができるが、一般的には、片眼当たり０．０１ないし０．１ｍＬ程度の量を、１日あたり、３ないし６回程度投与すればよい。
別の実施形態として、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とする角膜疾患治療剤を、角膜疾患を患っている患者に投与する工程を含む角膜疾患治療方法も提供される。別の実施形態として、角膜疾患治療剤の製造における、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩の使用も提供される。
本発明の角膜疾患治療剤は、エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とするものであるが、エルゴメトリン及びメチルエルゴメトリン以外にも、エルゴタミン又はその塩（例：酒石酸塩）、ペルゴリド又はその塩（例：メシル酸塩）、ブロモクリプチン又はその塩（例：メシル酸塩）、メチセルジド又はその塩（例：マレイン酸塩）、リスリド又はその塩（例：マレイン酸塩）、カベルゴリン及びニセルゴリンが、角膜疾患治療効果を有すると予想される。
以下、実施例および試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。なお、本発明の角膜疾患治療剤は、以下に記載する実施例等により何ら制約されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。
実施例１
角膜疾患治療剤－１：０．０２ｗ／ｖ％エルゴメトリンマレイン酸塩溶液
エルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」（製造番号：ＡＭ１８Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
エルゴメトリンマレイン酸塩 ０．２ｍｇ
アスコルビン酸 １０ｍｇ
乾燥亜硫酸ナトリウム ０．５ｍｇ
ベンジルアルコール １０μＬ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約０．６
角膜疾患治療剤－１：０．０２ｗ／ｖ％エルゴメトリンマレイン酸塩溶液
エルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」（製造番号：ＡＭ１８Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
エルゴメトリンマレイン酸塩 ０．２ｍｇ
アスコルビン酸 １０ｍｇ
乾燥亜硫酸ナトリウム ０．５ｍｇ
ベンジルアルコール １０μＬ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約０．６
（ 製 法 ）
エルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」にホウ砂を加えてｐＨ４．０１に調整して、剤型が点眼剤である角膜疾患治療剤－１を得た。
エルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」にホウ砂を加えてｐＨ４．０１に調整して、剤型が点眼剤である角膜疾患治療剤－１を得た。
実施例２
角膜疾患治療剤－２：０．０２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」（製造番号：ＡＢ２０Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 ０．２ｍｇ
酒石酸 ０．２５ｍｇ
塩化ナトリウム（等張化剤） ８．２ｍｇ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約１
角膜疾患治療剤－２：０．０２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」（製造番号：ＡＢ２０Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 ０．２ｍｇ
酒石酸 ０．２５ｍｇ
塩化ナトリウム（等張化剤） ８．２ｍｇ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約１
（ 製 法 ）
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」にホウ砂を加えてｐＨ４．１１に調整して、剤型が点眼剤である角膜疾患治療剤－２を得た。
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩注０．２ｍｇ「Ｆ」にホウ砂を加えてｐＨ４．１１に調整して、剤型が点眼剤である角膜疾患治療剤－２を得た。
実施例３
基剤： リン酸緩衝液
（ 製 法 ）
塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸二水素ナトリウムに塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸水素二ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整した。
基剤： リン酸緩衝液
（ 製 法 ）
塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸二水素ナトリウムに塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸水素二ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整した。
角膜疾患治療剤－３：０．２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
（ 製 法 ）
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩（製造番号：ＭＥＲ０３Ａ、医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）２０ｍｇを正確に量り、基剤を加えて溶解し、塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸水素二ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整後、この溶液に基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
（ 製 法 ）
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩（製造番号：ＭＥＲ０３Ａ、医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）２０ｍｇを正確に量り、基剤を加えて溶解し、塩化ナトリウム含有１０ｍＭリン酸水素二ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整後、この溶液に基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
実施例４
角膜疾患治療剤－４：０．０２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
（ 製 法 ）
角膜疾患治療剤－３を１ｍＬ正確に量り，基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
角膜疾患治療剤－４：０．０２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
（ 製 法 ）
角膜疾患治療剤－３を１ｍＬ正確に量り，基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
実施例５
角膜疾患治療剤－５：０．００２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
（ 製 法 ）
角膜疾患治療剤－４を１ｍＬ正確に量り，基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
角膜疾患治療剤－５：０．００２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩溶液
（ 製 法 ）
角膜疾患治療剤－４を１ｍＬ正確に量り，基剤を加えて正確に１０ｍＬとした。
比較例１
比較例－１：オキシトシン溶液（５単位／ｍＬ）
オキシトシン注射液５単位「Ｆ」（製造番号：ＡＧ１９Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
オキシトシン ５単位
クロロブタノール ５ｍｇ
ｐＨ調整剤 適量
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約０．１
（ 製 法 ）
塩化ナトリウム２４．３ｍｇを精密に量り、オキシトシン注射液５単位「Ｆ」３ｍＬを加えて溶解し、この溶液にホウ砂を加えてｐＨ４．０３に調整した。
比較例－１：オキシトシン溶液（５単位／ｍＬ）
オキシトシン注射液５単位「Ｆ」（製造番号：ＡＧ１９Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
オキシトシン ５単位
クロロブタノール ５ｍｇ
ｐＨ調整剤 適量
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約０．１
（ 製 法 ）
塩化ナトリウム２４．３ｍｇを精密に量り、オキシトシン注射液５単位「Ｆ」３ｍＬを加えて溶解し、この溶液にホウ砂を加えてｐＨ４．０３に調整した。
比較例２
比較例－２：０．００２ｗ／ｖ％ジノプロスト溶液
ジノプロスト注射液１０００μg「Ｆ」（製造番号：ＡＦ１９Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
ジノプロスト １０００μg
クエン酸ナトリウム水和物 ３．３３ｍｇ
酢酸ナトリウム水和物 １．４ｍｇ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約１
（ 製 法 ）
ジノプロスト注射液１０００μｇ「Ｆ」２００μＬに生理食塩液（大塚生食注、製造番号 ９Ｊ９３Ｓ、株式会社大塚製薬工場）を加えて、正確に１０ｍＬとした。
比較例－２：０．００２ｗ／ｖ％ジノプロスト溶液
ジノプロスト注射液１０００μg「Ｆ」（製造番号：ＡＦ１９Ａ、富士製薬工業株式会社）
（ 組 成 １ｍＬ中）
ジノプロスト １０００μg
クエン酸ナトリウム水和物 ３．３３ｍｇ
酢酸ナトリウム水和物 １．４ｍｇ
浸透圧比（生理食塩液に対する比) 約１
（ 製 法 ）
ジノプロスト注射液１０００μｇ「Ｆ」２００μＬに生理食塩液（大塚生食注、製造番号 ９Ｊ９３Ｓ、株式会社大塚製薬工場）を加えて、正確に１０ｍＬとした。
試験例
（１）創傷作成
ウサギ（日本白色種、オス）を固定器で保定し，吸入麻酔（セボフルラン）および眼表面麻酔（オキシブプロカイン）を施した。開瞼器を装着して瞼を大きく開き，ｎ-ヘプタノールを含浸したメンブランフィルター（直径６mm）を角膜中央部に１分間静置して角膜上皮損傷を発生させた。１分後、滅菌生理食塩液で十分に洗浄し、残存物等を除去した。損傷部位を作製直後および２４時間後にフルオレセインで染色し、スリットランプを用いて写真撮影を行い、得られた画像の染色部分から画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ Ｊ）により損傷面積を測定した。なお，検体は損傷作製２、４および６時間目の計３回点眼した（１００μＬ/回）。
（１）創傷作成
ウサギ（日本白色種、オス）を固定器で保定し，吸入麻酔（セボフルラン）および眼表面麻酔（オキシブプロカイン）を施した。開瞼器を装着して瞼を大きく開き，ｎ-ヘプタノールを含浸したメンブランフィルター（直径６mm）を角膜中央部に１分間静置して角膜上皮損傷を発生させた。１分後、滅菌生理食塩液で十分に洗浄し、残存物等を除去した。損傷部位を作製直後および２４時間後にフルオレセインで染色し、スリットランプを用いて写真撮影を行い、得られた画像の染色部分から画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ Ｊ）により損傷面積を測定した。なお，検体は損傷作製２、４および６時間目の計３回点眼した（１００μＬ/回）。
なお、創傷作成直後に、各群における創傷作成直後の創傷面積に有意差が認められないことを後述する治癒観察と同様の手順にて確認した。
（２）製剤投与
実施例１から５及び比較例１から２の角膜疾患治療剤（点眼剤）を、創傷作成から２、４および６時間後に、１００μＬずつ点眼した。また、実施例１から２及び比較例１から２は生理食塩水（大塚生食注、製造番号 ９Ｊ９３Ｓ又は０Ｃ７１Ｓ、株式会社大塚製薬工場）、実施例３から５は基剤（リン酸緩衝液）をそれぞれ対照として用いた。
実施例１から５及び比較例１から２の角膜疾患治療剤（点眼剤）を、創傷作成から２、４および６時間後に、１００μＬずつ点眼した。また、実施例１から２及び比較例１から２は生理食塩水（大塚生食注、製造番号 ９Ｊ９３Ｓ又は０Ｃ７１Ｓ、株式会社大塚製薬工場）、実施例３から５は基剤（リン酸緩衝液）をそれぞれ対照として用いた。
（３）染色および治癒観察
創傷作成から２４時間後に、１％フルオレセイン水溶液（５０μＬ）を点眼して眼を染色し、染色後、余分なフルオレセインを滅菌生理食塩水で洗い流した。次にスリットランプ（キーラースリットランプＳＬ９９０デジタルビジョンシステム）にて角膜の写真撮影を行い、創傷の治癒具合を観察した。
創傷作成から２４時間後に、１％フルオレセイン水溶液（５０μＬ）を点眼して眼を染色し、染色後、余分なフルオレセインを滅菌生理食塩水で洗い流した。次にスリットランプ（キーラースリットランプＳＬ９９０デジタルビジョンシステム）にて角膜の写真撮影を行い、創傷の治癒具合を観察した。
（４）評価
各実験において製剤投与後、および２４時間後における染色面積を画像解析ソフトを用いて、画像中の写し込みスケール（２ｍｍ）を基準として測定し、これを創傷面積とした。その結果より、治癒率を下式に従って算出した。
各実験において製剤投与後、および２４時間後における染色面積を画像解析ソフトを用いて、画像中の写し込みスケール（２ｍｍ）を基準として測定し、これを創傷面積とした。その結果より、治癒率を下式に従って算出した。
治癒率（％）＝［１－（ＳＢ／ＳＡ）］×１００
ＳＡ：創傷作成直後の創傷面積
ＳＢ：創傷作成２４時間後の創傷面積
ＳＡ：創傷作成直後の創傷面積
ＳＢ：創傷作成２４時間後の創傷面積
角膜疾患治療剤－１から５についての試験結果を、表１から３にそれぞれ示す。
基剤群に対して０．２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩群と０．０２ｗ／ｖ％メチルエルゴメトリンマレイン酸塩群に有意な差が検出された。
比較例－１及び２についての試験結果を、表４及び５にそれぞれ示す。
生理食塩液群に対して比較例１群（５Ｕ／ｍＬオキシトシン群）に有意な差は検出されなかった（ｔ－ｔｅｓｔ）。
生理食塩液群に対して比較例２群（０．００２ｗ／ｖ％ジノプロスト群）に有意な差は検出されなかった（ｔ－ｔｅｓｔ）。
以上のように、本発明の角膜疾患治療剤は、優れた角膜上皮障害治癒作用を有することが示された。
本発明のエルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とする製剤は、角膜疾患治癒、特に角膜上皮障害治癒を有意に促進する効果を有するものである。従って、本製剤は角膜疾患の新規な治療剤として有効なものである。
Claims (3)
- エルゴメトリン若しくはその塩又はメチルエルゴメトリン若しくはその塩を有効成分とする角膜疾患治療剤。
- 剤型が点眼剤である請求項１に記載の角膜疾患治療剤。
- 角膜上皮障害に適用されるものである請求項１または請求項２に記載の角膜疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021154772 | 2021-09-22 | ||
| JP2021-154772 | 2021-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023048174A1 true WO2023048174A1 (ja) | 2023-03-30 |
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ID=85720710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2022/035137 WO2023048174A1 (ja) | 2021-09-22 | 2022-09-21 | 角膜疾患治療剤 |
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|---|---|
| WO (1) | WO2023048174A1 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504661A (ja) * | 2002-07-30 | 2006-02-09 | オメロス コーポレイション | 眼科学的洗浄溶液および眼科学的洗浄方法 |
| JP2006511491A (ja) * | 2002-10-22 | 2006-04-06 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 女性の性的欲求および性的反応性を高めるための即放性局所薬学的処方物 |
| JP2006520788A (ja) * | 2003-03-21 | 2006-09-14 | ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド | プロスタグランジン組成物による血管形成促進および方法 |
| JP2008536851A (ja) * | 2005-04-13 | 2008-09-11 | ユニメド ファーマスーティカルズ インク | 女性でテストステロンおよび関連ステロイドの濃度を増加させる方法 |
| JP2020533270A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-11-19 | ザ ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステート ユニバーシティ アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ | 眼の病態を治療するための組成物および方法 |
-
2022
- 2022-09-21 WO PCT/JP2022/035137 patent/WO2023048174A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504661A (ja) * | 2002-07-30 | 2006-02-09 | オメロス コーポレイション | 眼科学的洗浄溶液および眼科学的洗浄方法 |
| JP2006511491A (ja) * | 2002-10-22 | 2006-04-06 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 女性の性的欲求および性的反応性を高めるための即放性局所薬学的処方物 |
| JP2006520788A (ja) * | 2003-03-21 | 2006-09-14 | ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド | プロスタグランジン組成物による血管形成促進および方法 |
| JP2008536851A (ja) * | 2005-04-13 | 2008-09-11 | ユニメド ファーマスーティカルズ インク | 女性でテストステロンおよび関連ステロイドの濃度を増加させる方法 |
| JP2020533270A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-11-19 | ザ ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステート ユニバーシティ アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ | 眼の病態を治療するための組成物および方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PORTELA AMANDA LEMOS BARROS MARTINS, MORENO RAFAEL NEVES, RIBEIRO MARIA HELENA MADRUGA LIMA, DE ANDRADE FERNANDA MIGUEL, ALVES YAL: "Role of nicergoline in corneal wound healing in diabetic rats", BMC OPHTHALMOLOGY, vol. 21, no. 1, 1 December 2021 (2021-12-01), XP093054847, DOI: 10.1186/s12886-021-01835-4 * |
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