KR20190071674A

KR20190071674A - 안과용 제제 및 안과용 약

Info

Publication number: KR20190071674A
Application number: KR1020197006710A
Authority: KR
Inventors: 소타 와타나베; 노부히토 타부치
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2016-10-21
Filing date: 2017-10-16
Publication date: 2019-06-24
Also published as: TW201815397A; CN109843288A; JPWO2018074421A1; WO2018074421A1

Abstract

안지 생성, 둔중감, 눈의 피로, 눈의 침침함, 충혈, 수명감 및 눈의 가려움으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상 개선에 사용하는 것이 가능한 안과용 제제를 제공하는 것을 과제로 하고, (A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 안과용 제제이다.

Description

안과용 제제 및 안과용 약

본 발명은 안과용 제제 및 안과용 약에 관한 것이다.

안지(「눈곱」이라고도 함)의 원인은 결막염증, 안구 표면 점액 물질(뮤신)의 분비 항진이다. 안지의 근원이 되는 삼출액은 확장된 결막 혈관으로부터 나오고, 결막 상피를 통해서 안구 표면에 도달한다. 이것에 점액 물질(뮤신)이나 상피 세포가 혼합된 것이 안지이다. 뮤신은 결막 배세포로부터 분비되고, 그 주된 기능은 누액이 안구 표면에 체류하는 것을 도움과 아울러, 외계로부터의 이물이나 세균을 감싸서 부활화하는 방어 기구에 있다. 배세포로부터의 뮤신의 분비는 부교감 신경에 의해 제어되고 있으며, 안구 표면에의 자극에 의해 분비가 활발해진다. 통상적으로도 안구 표면에 안지가 나오는 경우가 있으며, 특히 고온의 환경이나 기상시에 안지가 분비되는 것은 정상에서도 잘 보인다.

일반적인 안지의 처치 방법으로서, 깨끗한 티슈 페이퍼, 거즈, 면봉 등으로 닦아내는 것이 추천되고 있다. 단, 물리적으로 제거되기 때문에 안구 표면이 손상되는 경우가 있다. 또한, 일반 의약품 제조 판매 승인 기준에 있어서의 일반 점안약, 인공 누액에 있어서는 효능 또는 효과로서 특정 유효 성분을 배합하는 것뿐만 아니라, 「눈의 침침함(안지가 많을 때 등)」을 강조해서 말한다. 그 때문에, 인공 누액은 점안에 의한 세정 효과에 의해 경도의 안지를 처치하고 있는 것으로 생각된다. 단, 점안에 의한 세정 효과 때문에 중도의 안지 처치로서 효과가 충분하지 않아 개선의 여지가 있다.

또한, 둔중감의 원인은 기질적인 질환에 의한 것과 심인성 요소에 의한 것이 있다. 기질적 질환으로서는 안과 질환(조절성 안정 피로, 근육성 안정 피로, 녹내장, 안구 건조 등의 외부 안부 질환, 시신경 질환)과 두개 내 종양 등의 두개 내 질환이 있다. 대처법으로서는 원인이 되는 질환의 치료를 행하는 것이 예시되지만, 둔중감에 대한 효과적인 대증 요법은 지금까지 알려져 있지 않았다.

그런데, 최근 PC 등의 전자 단말(VDT)을 사용하는 작업에서 디스플레이를 주시하는 상태가 계속되어, 눈의 건조함(안구 건조)의 증상을 호소하는 환자나 안구 건조증의 환자가 증가하고 있다.「안구 건조」란 누액의 감소 또는 질적인 이상 그 자체를 가리키는 경우나, 누액의 양적 또는 질적 이상에 의해 각결막에 장해를 초래한 상태를 말한다. 자각 증상으로서는, 예를 들면 안정 피로, 충혈, 건조감, 이물감, 침침함, 수명감, 가려움, 통증, 원근 조절 불량, 안지·누액의 다과, 둔중감이 예시되며, 일상 생활에 큰 지장을 초래하는 질환이다. 이러한 상황을 감안하여 안구 건조 증상을 완화하는 기술이 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1~3 참조).

안구 건조 증상은 다양하기 때문에, 각 증상의 완화에 대응하여 간편하게 이용 가능한 기술이 요망되고 있다.

일본 특허 공개 2015-160826호 공보 일본 특허 공개 2012-077080호 공보 일본 특허 공개 2010-120856호 공보

본 발명의 과제는 안지 생성, 둔중감, 안정 피로, 눈의 침침함, 충혈, 수명감 및 눈의 가려움으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상 개선에 사용하는 것이 가능한 안과용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제에 대해 예의 검토한 결과, (A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, 본 명세서 중, 「히프로멜로오스」라고도 함) 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 안과용 제제에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, (C) 비타민 A류를 더 함유하는 안과용 제제에 의해, 소망의 효능이 한층 더 높아지는 것을 발견했다.

즉, 본 발명자들은 하기 〔1〕~〔12〕를 제공한다.

〔1〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 안지 생성 방지제.

〔2〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 둔중감 억제제.

〔3〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 안정 피로 완화제.

〔4〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 눈의 침침함 완화제.

〔5〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 충혈 억제제.

〔6〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 수명감 완화제.

〔7〕(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 눈의 가려움 억제제.

〔8〕상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 있어서, (C) 비타민 A류를 더 함유하는 제제.

〔9〕상기 〔8〕에 있어서, 상기 (C) 비타민 A류의 양이 제제의 용량 100㎖당 5만~50만I.U.인 제제.

〔10〕 상기 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 있어서, 안구 건조 증상의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나인 제제.

〔11〕 상기 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 있어서, 눈의 건조함의 증상의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나인 제제.

〔12〕 상기 〔1〕 내지 〔11〕 중 어느 하나에 기재된 제제를 이용한 안과용 약.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면, 안지 생성, 둔중감, 안정 피로, 눈의 침침함, 충혈, 수명감 및 눈의 가려움으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상 개선에 사용 가능한 안과용 제제 및 상기 안과용 제제를 이용한 안과용 약을 제공할 수 있다.

이하, 본 발명을 그 적합한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다.

또한, 본 명세서 중, 별도 기재가 없는 한, 각 성분의 농도(W/V%)는 「g/100㎖」과 동의이다.

본 명세서 중, 「비타민 E류」란 토코페롤, 토코트리에놀 등의 비타민 E 그 자체에 추가하여, 비타민 E의 염, 비타민 E의 유도체를 말한다.

본 명세서 중, 「비타민 A류」란 비타민 A 그 자체에 추가하여, 비타민 A 오일 등의 비타민 A 함유 화합물, 비타민 A 지방산에스테르 등의 비타민 A 유도체를 말한다.

본 명세서 중, 「안과용 제제」란 (A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하고, 안지 생성 방지, 둔중감 억제, 안정 피로 완화, 눈의 침침함 완화, 충혈 억제, 수명감 완화 및 눈의 가려움 억제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상 개선에 사용되는 제제를 말한다.

본 명세서 중, 「안과용 약」이란 안과용 제제를 점안제나 세안제 등의 제품 형태로서 특정한 것이다.

[1. 안과용 제제]

안과용 제제는 (A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 (B) 비타민 E류를 함유하는 것이다. 또한, 안과용 제제는 (C) 비타민 A류를 더 함유하는 것인 것이 바람직하다.

(A) 성분 단독에서는 눈의 침침함의 완화라고 하는 효능을 약간 나타낼 뿐이다(비교예 2 참조). 또한, (B) 성분 단독에서는 안정 피로의 완화라고 하는 효능을 약간 나타낼 뿐이다(비교예 3 참조).

이것에 대해, (A) 성분 및 (B) 성분을 조합하여 함유하는 안과용 제제는 (A) 성분 또는 (B) 성분을 단독으로 함유하는 경우와 비교하여 눈의 침침함의 완화와 안정 피로의 완화라고 하는 효능을 향상시킬뿐만 아니라, 안지 생성의 방지, 둔중감의 억제, 충혈의 억제, 수명감의 완화, 눈의 가려움의 억제라고 하는 (A) 성분 또는 (B) 성분 단독에서는 전혀 효능이 나타나지 않았던 증상의 완화를 달성하는 것이다.

또한, 안과용 제제는 (C) 성분을 더 함유함으로써 상기 증상 개선의 효능을 한층 더 우수한 것으로 할 수 있다.

제제의 외관 안정성의 관점에서, [(A) 성분(W/V%)]/[(B) 성분(W/V%)]으로 나타내어지는 (A) 성분과 (B) 성분의 비율은 0.02~200이 바람직하고, 0.03~150이 보다 바람직하고, 0.04~100이 더욱 바람직하다.

또한, [(B) 성분(W/V%)]/[(C) 성분((만단위)/100㎖)]로 나타내어지는 (B) 성분과 (C) 성분의 비율은 0.00005~0.5가 바람직하고, 0.000075~0.4가 보다 바람직하고, 0.0001~0.25가 더욱 바람직하다.

또한, [(A) 성분(W/V%)]/[(C) 성분((만단위)/100㎖)]으로 나타내어지는 (A) 성분과 (C) 성분의 비율은 0.0001~1이 바람직하고, 0.00015~0.75가 보다 바람직하고, 0.0002~0.5가 더욱 바람직하다.

안과용 제제는 안지 생성의 방지, 둔중감의 억제, 안정 피로의 완화, 눈의 침침함의 완화, 충혈의 억제, 수명감의 완화, 눈의 가려움의 억제라고 하는 효능이 우수한 것이다. 그 때문에, 눈의 건조함(건조한 눈)의 증상이나 안구 건조 증상의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나로서 유용하다.

[2. (A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스라고도 함)]

(A) 성분은 종래 의료용 점안제의 제제 설계·제조에 있어서, 점조화제로서 배합하는 것이 알려져 있으며, 약물의 결막 내 체류성을 향상시켜 약효의 지속성이나 안구 내 이행성을 높일 목적으로 사용되는 것이다(일반사단법인 일본안과용 제제 협회 HP 참조). 즉, 다른 약효 성분의 효능을 보조하는 것이다.

한편, (A) 성분을 함유하는 안과용 제제는 눈의 침침함의 억제라고 하는 종래 알려져 있지 않았던 미지의 속성에 의거해 효능을 나타낸다.

히프로멜로오스의 중량 평균 분자량의 하한값은 소망의 효능을 보다 발휘하는 점에서, 바람직하게는 1만(g/mol) 이상, 보다 바람직하게는 3만(g/mol) 이상, 더욱 바람직하게는 5만(g/mol) 이상이다.

한편, 상한값은 점안 후의 흐릿함을 보다 방지하는 점에서, 바람직하게는 80만(g/mol) 이하, 보다 바람직하게는 60만(g/mol) 이하, 더욱 바람직하게는 40만(g/mol) 이하이다.

또한, 히프로멜로오스의 중량 평균 분자량은 GPC-MALLS 시스템에 의해 측정할 수 있다. 보다 상세하게는 다음의 조건에서 측정할 수 있다.

[측정 조건]

컬럼: ShodEx SB-806MHQ(컬럼 온도; 40℃)

용리액: 0.1mol/L(NANO3; 1.0㎖/min)

용매: 0.1mol/L(NANO3)

주입량: 200㎕

[장치]

송액 펌프: ShodEx DS-4(Showa Denko K. K.제)

광산란 검출기(MALLS): DAWN DSP WyAtt TEchnology CorporAtion

농도 검출기: ShodEx R1-71(Showa Denko K. K.제)

(A) 성분으로서는 시판품을 사용해도 좋다. 이러한 시판품으로서는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제의 「Metolose 60SH-4000(중량 평균 분자량 약 30만(g/mol))」이나 「Metolose 60SH-50(중량 평균 분자량 약 7만(g/mol))」 등이 예시된다.

또한, (A) 성분은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 다른 중량 평균 분자량을 갖는 (A) 성분을 2종 이상 임의의 비율로 조합하여 사용해도 좋다.

(A) 성분의 농도의 하한값은, 바람직하게는 0.01W/V% 이상이며, 보다 바람직하게는 0.05W/V% 이상이다. 이러한 범위임으로써, 소망의 효능을 발휘할 수 있다.

한편, 상한값은 바람직하게는 1W/V% 이하, 보다 바람직하게는 0.8W/V% 이하, 더욱 바람직하게는 0.7W/V% 이하이다. 이러한 범위임으로써, 점안 후의 흐릿함을 발생하기 어렵게 할 수 있다.

[3. (B) 비타민 E류]

(B) 성분은 혈행 촉진 작용이나 항산화 작용을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 백내장의 치료용 점안제에 사용되고 있다.

한편, (B) 성분을 함유하는 안과용 제제는 안정 피로를 억제한다고 하는 종래 알려져 있지 않았던 미지의 속성에 의거해 효능을 나타낸다.

(B) 성분은 안과 제제로 사용 가능한 성분이라면 특별히 제한없이 사용할 수 있다. (B) 성분으로서는, 토코페롤, 토코트리에놀 등의 비타민 E, 이들 염, 유도체(에스테르)가 바람직하다.

비타민 E로서는, 예를 들면 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤이 예시된다.

비타민 E 염으로서는, 의약상 약리학적으로(제약상) 또는 생리학적으로 허용되는 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 유기염기와의 염(예를 들면, 메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 트리피리딘, 피콜린 등의 유기 아민과의 염), 무기 염기와의 염(예를 들면, 암모늄염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄 등의 금속염)이 예시된다.

비타민 E 유도체로서는, 예를 들면 비타민 E 아세트산에스테르(아세트산토코페롤), 비타민 E 니코틴산에스테르, 비타민 E 숙신산에스테르, 비타민 E 리놀렌산에스테르가 예시된다. 이들 중에서도, 아세트산토코페롤(아세트산d-α-토코페롤, 아세트산dl-α-토코페롤 등)이 바람직하다.

(B) 성분은, 예를 들면 일본약전 수재품 등을 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, (B) 성분은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 토코페롤, 토코트리에놀, 그 염이나 유도체 등, 다른 종류의 (B) 성분을 2종 이상 임의의 비율로 조합하여 사용해도 좋다.

(B) 성분의 농도의 하한값은, 바람직하게는 0.005W/V% 이상, 보다 바람직하게는 0.01W/V% 이상이다. 이러한 범위에 의해, 소망의 효능을 발휘할 수 있다.

한편, 상한값은 바람직하게는 0.5W/V% 이하, 보다 바람직하게는 0.2W/V% 이하이다. 이러한 범위에 의해, (B) 성분을 가용화할 수 있고, 외관 안정성을 유지할 수 있다.

[4. (C) 비타민 A류]

(C) 성분은 뮤신 생성을 촉진하는 작용, 각막 상처를 치유하는 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 그 때문에, (C) 성분은 누액 뮤신층의 회복 및 각결막 장해의 치료에 효과를 발휘하는 안구 건조 치료에 유용한 약물로서 사용되고 있다.

한편, 안과용 제제에 있어서, (C) 성분은 둔중감의 억제나 안지 생성의 원인이 될 수 있는 뮤신 생산의 촉진을 작용하면서도 안지 생성을 방지할 수 있다고 하는 종래 알려져 있지 않았던 미지의 속성에 의거해 효능을 나타낸다.

(C) 성분은 안과 제제로 사용 가능한 성분이라면 특별히 제한없이 사용할 수 있다. (C) 성분으로서는, 예를 들면 레티놀, 레티날, 레티노산, 이들의 3-디히드로체 등의 비타민 A군; 비타민 A 오일 등의 비타민 A 함유 혼합물; 비타민 A 지방산에스테르 등의 비타민 A 유도체가 예시된다.

비타민 A 유도체로서, 상세하게는 레티놀팔미트산에스테르, 레티놀아세트산에스테르 등이 예시된다.

(C) 성분으로서는 레티놀팔미트산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티노산이 바람직하다.

(C) 성분으로서는 시판품을 사용해도 좋다. 예를 들면, 레티놀팔미트산에스테르는 100만~180만I.U.의 제품이 시판되고 있다. 보다 상세하게는, Roche Vitamin Japan제의 「레티놀팔미트산에스테르(170만I.U./g)」; DSM Nutrition Japan K. K제의 「레티놀팔미트산에스테르(174만I.U./g)」 등이 예시된다.

또한, (C) 성분은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티놀팔미트산에스테르, 레티놀아세트산에스테르 등 다른 종류의 (C) 성분을 2종 이상 임의의 비율로 조합하여 사용해도 좋다.

(C) 성분의 양은 제 16 개정 일본약전 비타민 A 정량법 등에 기재된 방법에 의해 요구되는 국제단위(I.U)로 정의한다.

(C) 성분의 양의 하한값은 안과용 제제의 용량 100㎖에 대해 바람직하게는 1만I.U. 이상, 보다 바람직하게는 5만I.U. 이상이다. 이러한 범위임으로써, 소망의 효능을 보다 한층 향상시킬 수 있다.

한편, (C) 성분의 양의 상한값은 안과용 제제의 용량 100㎖에 대해, 바람직하게는 100만I.U. 이하, 보다 바람직하게는 50만I.U. 이하이다. 이러한 범위임으로써, (C) 성분의 안정성을 유지하고 있다.

[5. 기타 성분]

안과용 제제에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 기타 성분을 적당량 배합할 수 있다. 기타 성분으로서는 계면활성제, 방부제, 당류, 완충제, pH 조정제, 등장화제, 안정화제, 다가 알코올, 점조제, 청량화제, 약물 등이 예시된다. 이들 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 배합할 수 있다.

<계면활성제>

계면활성제에는, 예를 들면 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄올레산에스테르 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르 등의 비이온 계면활성제; 알킬디아미노에틸글리신 등의 글리신형 양성 계면활성제가 예시된다. 본원의 증상 개선의 점에서 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이 바람직하다.

계면활성제의 농도는 바람직하게는 0.0001~15W/V%, 보다 바람직하게는 0.005~10W/V%이다. 단, 안구 자극성의 점에서 계면활성제의 농도는 적을수록 좋고, 5W/V% 이하가 더욱 바람직하다.

<방부제>

방부제로서는, 예를 들면 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 소르비탄산칼륨 등의 소르빈산 또는 그 염, 파라옥시벤조산에스테르(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등), 글루콘산클로르헥시딘, 티로메살, 페닐에틸알코올, 염산알킬디아미노에틸글리신, 염화폴리드로늄, 염산폴리헥사니드가 예시된다.

방부제의 농도는, 바람직하게는 0.00001~5W/V%, 보다 바람직하게는 0.0001~3W/V%, 보다 바람직하게는 0.001~2W/V%이다.

<당류>

당류로서는, 포도당 등의 글루코오스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 소르비톨,만니톨 등이 예시된다. 또한, 이들은 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 좋다.

당류의 농도는, 바람직하게는 0.001~5.0W/V%이다.

<완충제>

완충제로서는, 예를 들면 구연산, 구연산나트륨, 붕산, 붕사, 인산, 인산수소나트륨, 인산2수소나트륨, 빙초산, 트로메타몰, 탄산수소나트륨 등이 예시된다.

완충제의 농도는, 바람직하게는 0.001~5.0W/V%이다.

pH 조정제로서는 무기산 또는 무기 알칼리제를 사용하는 것이 바람직하다. 무기산으로서는, 예를 들면 (희)염산이 예시된다. 무기 알칼리제로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨이 예시된다. 그 중에서도, 염산, 수산화나트륨이 바람직하다.

pH 조정제의 농도는, 바람직하게는 0.00001~10W/V%, 보다 바람직하게는 0.0001~5W/V%, 더욱 바람직하게는 0.001~3W/V%이다.

<등장화제>

등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨이 예시된다.

등장화제의 농도는, 바람직하게는 0.001~5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01~3W/V%, 더욱 바람직하게는 0.1~2W/V%이다.

<안정화제>

안정화제로서는, 예를 들면 에데트산나트륨, 시클로덱스트린, 아황산염, 디부틸히드록시톨루엔 등이 예시된다.

안정화제의 농도는, 바람직하게는 0.001~5.0W/V%이다.

<다가 알코올>

다가 알코올로서는, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등이 예시된다.

다가 알코올을 함유하는 경우, 다가 알코올의 농도는 제제 안정성에 영향을 미치는 점에서, 바람직하게는 0.001~5.0W/V%, 보다 바람직하게는 0.001~1W/V%이다.

<점조제>

점조제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머 등이 예시된다.

점조제를 배합하는 경우, 점조제의 농도는 바람직하게는 0.001~5.0W/V%이다.

<청량화제>

청량화제로서는, 예를 들면 멘톨, 캄퍼, 보르네올, 게라니올, 시네올, 리날로올 등이 예시된다.

청량화제를 배합하는 경우, 청량화제의 농도는 바람직하게는 0.0001~0.1W/V%이다.

<약물>

약물(약학적 유효 성분)로서는, 예를 들면 충혈 제거 성분(예를 들면, 에피네프린, 염산에피네프린, 에페드린염산염, 염산테트라히드로졸린, 나파졸린염산염, 나파졸린질산염, 페닐레프린염산염, dl-메틸에페드린염산염 등), 소염·수렴제(예를 들면, 네오스티그민메틸황산염, 엡실론-아미노카프론산, 알란토인, 베르베린염화물 수화물, 베르베린황산염 수화물, 아즈렌술폰산나트륨, 글리시리진산2칼륨, 황산아연, 락트산아연, 리소자임염산염 등), 항히스타민제(예를 들면, 디펜히드라민염산염, 클로르페니라민말레산염 등), 수용성 비타민류(플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨, 시아노코발라민, 피리독시딘염산염, 판테놀, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨 등), 아미노산류(예를 들면, L-아스파라긴산칼륨, L-아스파라긴산마그네슘, L-아스파라긴산칼륨·마그네슘(등량 혼합물), 아미노에틸술폰산 등), 술파제 등이 예시된다.

약물을 배합하는 경우, 약물의 농도는 각 약물의 효과적 적성량을 선택할 수 있지만, 안구에의 자극성, 제제의 안정성 등의 점에서, 바람직하게는 0.001~5.0W/V%이다.

[6. 제조 방법]

안과용 제제의 제조 방법에 대해서는 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 물에 난용인 비타민 A와 비타민 E를 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜에 의해 멸균 정제수에 용해시키고, 이어서 히프로멜로오스, 각 배합 성분을 첨가한 후, pH를 조정하여 얻을 수 있다. 그 후, 적당한 용기, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 용기 등에 무균 충전할 수 있다.

안과용 제제의 pH(20℃)는 4.0~9.0가 바람직하고, 5.0~8.0이 보다 바람직하고, 6.0~8.0이 더욱 바람직하다.

또한, pH는 pH 침투압계(「HOSM-1」; DKK-TOA CORPORATION제)를 이용하여 20℃에서 측정한 값이다.

안과용 제제의 점도는, 바람직하게는 2.5~120mPa·s이고, 보다 바람직하게는 6~60mPa·s이다. 또한, 점도 측정은 20℃에서 E형 점도계(예를 들면, VISCONIC ELD-R, TOKYO KEIKI INC.제)를 사용하여 행할 수 있다.

용기의 포장은 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 필로우 포장이 아니라 산소 흡착 필로우 포장이 바람직하다. 이것에 의해, (C) 성분의 안정성을 보다 향상시킬 수 있다.

또한, 「산소 흡착 필로우 포장」이란 필로우 내에 잔존하고 있는 산소 및 외부로부터 침입해오는 산소를 적극적으로 제거하는 것이 가능한, 산소 흡수제 혼입 필름을 이용한 필로우를 말한다.

[7. 용도 제제]

안과용 제제는 안지 생성 방지제, 둔중감 억제제, 안정 피로 완화제, 눈의 침침함 완화제, 충혈 억제제, 수명감 완화제 및 눈의 가려움 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 효능을 갖는 용도 제제이다.

<안지>

안지의 원인은 결막염증, 안구 표면 점액 물질(뮤신)의 분비 항진이다. 안지의 근원이 되는 삼출액은 확장된 결막 혈관으로부터 나오며, 결막 상피를 통해서 안구 표면에 도달한다. 이것에 점액 물질(뮤신)이나 상피 세포가 혼합된 것이 안지이다. 뮤신은 결막 배세포로부터 분비되며, 그 주된 기능은 누액이 안구 표면에 체류하는 것을 도움과 아울러, 외계로부터의 이물이나 세균을 감싸서 부활화하는 방어 기구에 있다. 배세포로부터의 뮤신의 분비는 부교감 신경에 의해 제어되고 있으며, 안구 표면에의 자극에 의해 분비가 활발해진다. 통상적으로도 안구 표면에 안지가 나오는 경우가 있다. 특히, 고온의 환경이나 기상시에 안지가 분비되는 것은 정상에서도 잘 보인다.

일반적인 안지 처치 방법으로서, 깨끗한 티슈 페이퍼, 거즈, 면봉 등으로 닦아내는 것이 추천되고 있다. 단, 물리적으로 제거하기 때문에 안구 표면이 손상되는 경우가 있다. 또한, 일반 의약품 제조 판매 승인 기준에 있어서의 일반 점안약, 인공 누액에 있어서는, 효능 또는 효과로서 특정의 유효 성분을 배합하는 것뿐만 아니라, 「눈의 침침함(안지가 많은 경우 등)」을 강조해서 말한다. 그 때문에, 점안에 의한 세정 효과에 의해 경도의 안지는 처리되고 있다. 그러나, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조 증상 등의 중도의 안지의 처리로서는 그 효과는 충분하지 않다.

본 발명의 안지 생성 방지제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 함유하고 있으므로, 「안지의 생성」을 억제하고, 또한 비타민 A류를 배합함으로써 효과를 높일 수있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「중도의 안지 생성 방지」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<둔중감>

둔중이란 눈이 무겁게 느끼는 것을 말한다. 둔중감의 원인에는 기질적 질환에 의한 것과 심인성 요소에 의한 것이 있다. 기질적 질환으로서는, 안과 질환(조절성 안정 피로, 근육성 안정 피로, 녹내장, 안구 건조 등의 외안부 질환, 시신경 질환)과 두개 내 종양 등의 두개 내 질환이 있다. 대처법으로서는 원인이 되는 질환의 치료를 행하는 것이 예시되지만, 둔중감에 대한 효과적인 대증 요법은 지금까지 알려져 있지 않았다.

본 발명의 둔중감 억제제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로 「둔중감」을 억제하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「둔중감의 억제」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<안정 피로>

안정 피로의 원인은 근시, 난시, 노안, 안구 건조, 녹내장 등의 눈 질환; 충치나 치주병, 당뇨병 등의 신체의 병기; PC나 스마트폰의 이용 등 생활 환경; 정신적 스트레스 등의 다양한 요인이 예시되며, 눈의 피로 등의 증상을 발생시킨다. 종래의 대처법으로서는 안경의 조정, 비타민 B12 점안, 조절 부활제의 점안이나, 온냉을 반복함으로써 혈액의 순환을 촉진하는 방법 등이 예시된다. 그러나, 종래의 점안에서는 효과가 충분하지 않고, 온냉을 반복하는 방법에서는 간편하지 않다고 하는 문제가 있었다.

본 발명의 안정 피로 완화제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로, 「안정 피로」를 완화하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「안정 피로의 완화」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<눈의 침침함>

눈의 침침함의 원인에는 기질적 질환에 의한 것과 심인성 요소에 의한 것이있다. 기질적 질환으로서는 누액의 이상, 결막염, 각막염, 백내장, 안정 피로 등이 예시된다. 대처법으로서는 원인이 되는 질환의 치료를 행하는 것이 예시되지만, 눈의 침침함에 대한 효과적인 대증 요법은 지금까지 알려져 있지 않았다.

본 발명의 눈의 침침함 완화제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로, 「눈의 침침함」을 완화하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「눈의 침침함의 완화」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<충혈>

충혈의 원인은 감염성의 것에서부터 알레르기성, 외상성의 것까지 범위가 넓다. 대처법으로서 항알레르기제의 투여나, 세안, 안구 주변부의 냉각 등이 예시되지만, 이들 외에 충혈에 대한 효과적인 대증 요법은 지금까지 알려져 있지 않았다.

본 발명의 충혈 억제제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로, 「충혈」을 억제하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「충혈의 억제」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<수명감>

수명이란 광을 눈부시다고 느끼는 것을 말한다. 수명감의 원인 중 하나로서, 각막의 이상이 예시되고, 안구 건조 등에 의해 각막에 상처가 났을 때에 발생하기 쉬운 증상이다. 그 때문에, 상처가 나기 전의 증상 완화에 점안제는 유효하지만, 상처가 난 후의 증상 완화에는 상처를 고려한 점안제를 사용할 필요가 있었다.

본 발명의 수명감 완화제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로, 「수명감」을 완화하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「수명감의 완화」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

<눈의 가려움>

눈의 가려움의 주요한 원인은 알레르기성 결막염이다. 안구 건조에 있어서는 누액이 감소하고 있기 때문에, 안구 표면의 뮤신에 의한 방어 기구가 충분하지 않기 때문에 발생하기 쉬운 증상이 된다. 그 때문에, 점안제로 대처하는 경우, 알레르기 증상의 완화를 갖는 성분을 첨가하는 것이 바람직하지만, 상기와 같이 안구 건조에 의해 각막에 상처가 나 있는 경우, 상기 성분의 사용이 바람직하지 않은 경우가 있었다.

본 발명의 눈의 가려움 억제제에 있어서는 히프로멜로오스와 비타민 E류를 배합하고 있으므로, 「눈의 가려움」을 억제하고, 비타민 A류를 더 배합함으로써 효과를 높일 수 있다. 특히, 눈의 건조함의 증상 발생시나 안구 건조에 있어서의 「눈의 가려움의 억제」에 있어서 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

[8. 적용 질환]

안과용 제제는 안지 생성, 둔중감, 안정 피로, 눈의 침침함, 충혈, 수명감, 눈의 가려움 등의 증상에 대해 우수한 개선 효과를 나타내므로, 특히 눈의 건조함의 증상이나 안구 건조의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나로서 적합하게 사용할 수 있다.

[9. 안과용 약]

본 발명의 안과용 약은 상기 안과용 제제를 이용한 것이다.

본 발명의 안과용 약으로서는, 예를 들면 점안제, 세안제, 주사제, 첩포제, 겔, 삽입제가 예시된다. 그 중에서도, 점안제가 바람직하다. 또한, 이들은 상기 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 안과용 약은 상기 외에 안구 내에 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS(약물 전달 시스템)화된 제제로 할 수도 있다.

점안제 및 세안제는, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 등의 등 장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 엡실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 구연산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 벤잘코늄염화물, 파라벤 등의 방부제로부터 필요에 따라 선택해서 사용하여 조제할 수 있다. pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋고, 통상 4~8의 범위 내인 것이 바람직하다.

주사제는, 예를 들면 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제로부터 필요에 따라 선택해서 사용하여 제조할 수 있다.

삽입제는 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 안과용 제제와 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써 조제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 이용해도 좋다.

안구 내 임플란트용 제제는, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.

본 발명의 안과용 약의 용법은 제형, 투여할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중 등에 따라 적절하게 변경할 수 있다. 예를 들면, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는 1회당 10~50㎕, 1일 1~10회, 바람직하게는 1일 2~8회, 보다 바람직하게는 1일 4~6회로 나누어 눈에 국소 투여하여 사용할 수 있다.

소프트 콘택트렌즈, 하드 콘택트렌즈 착용자는 안구 표면이 건조하기 쉽고, 장기간 사용에 의해 눈의 침침함을 느껴 나안에 비해 충혈되기 쉬운 상태에 있다. 본 발명의 안과용 약은 소프트 콘택트렌즈, 실리콘 하이드로겔 콘택트렌즈, 하드 콘택트렌즈, 산소 투과성 하드 콘택트렌즈 착용자용인 것이 바람직하고, 특히 건조를 강하게 느끼는 소프트 콘택트렌즈, 실리콘 하이드로겔 콘택트렌즈 착용자용으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 소프트 콘택트렌즈, 하드 콘택트렌즈 착용자는 각막이 손상되기 쉬운 상태에 있어 방부제에 의한 영향을 받기 쉽다. 이 점에서도, 본 발명의 안과용 약은 방부제를 함유하지 않고, 방부제 무배합으로 하는 것이 바람직하다.

소프트 콘택트렌즈, 하드 콘택트렌즈 착용자는 콘택트렌즈 장착시에 눈을 손상시키거나 콘택트렌즈가 발단이 되어 세균 또는 바이러스성 결막염에 걸린거나 하여 안지를 발생시키기 쉬워지는 경우가 있다. 또한, 콘택트렌즈를 장착함으로써 눈의 표면의 수분이 감소하여 눈의 건조함의 증상 및 안구 건조의 병증이나 둔중감을 느끼지 쉬워진다. 그 때문에, 본 발명의 안과용 약은 소프트 콘택트렌즈 또는 하드 콘택트렌즈 착용자에게 적용하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명을 적절하게 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

[점도(mPa·s)]

실시예 및 비교예에서 조제한 안과용 제제에 대해서, E형 점도계(「VISCONIC ELD-R」, TOKYO KEIKI INC.제)를 이용하여 20℃에서 점도 측정을 행했다.

[자각 증상의 평가]

눈의 건조함의 증상이 있고, 안구 건조 진단 기준(현대 안과 24(2): 181~184, 2007년)에 해당하는 자 중, 「안지」, 「둔중감」, 「안정 피로(눈의 피로)」, 「눈의 침침함」, 「충혈」, 「수명감」, 「눈의 가려움」의 자각 증상이 있는 패널 7명에게 시험했다. 사전 관찰 기간으로서 2주간을 설정하고, 사전 관찰 기간 동안에는 1회 1방울·1일 6회, 사전 관찰 기간용 점안약(인공 누액 「MYTEAR 점안액(SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD.제)」)을 점안했다. 사전 관찰 기간에 자각 증상이 개선되지 않았던 패널 5명에 대해서 피험약을 1회 1방울(약 50㎕)·1일 6회, 4주간 점안하고, 자각 증상의 개선 효과에 대해 조사했다.

피험약 투여 개시시 및 피험약 투여 후 4주시에 자각 증상(7항목)을 평가했다.

또한, 패널의 스코어의 채점 방법을 하기 표 1에 기재한다.

피험약 투여 4주시의 각 자각 증상의 스코어의 채점값으로부터 피험약 투여 개시시의 스코어의 채점값을 뺀 값을 대상 패널의 스코어의 변화량으로 하고, 대상 패널의 스코어의 변화량을 패널 5명으로 평균한 값에 대해서 하기의 기준으로 자각 증상의 평가를 행했다.

우: 피험약 투여 후 4주시에 있어서 자각 증상의 스코어의 변화량이 피험약 투여 개시시보다 0.5포인트 이상 개선

양: 피험약 투여 후 4주시에 있어서 자각 증상의 스코어의 변화량이 피험약 투여 개시시보다 0.3포인트 이상~0.5포인트 미만 개선

가: 피험약 투여 후 4주시에 있어서 자각 증상의 스코어의 변화량이 피험약 투여 개시시보다 0포인트 초과~0.3 포인트 미만 개선

불량: 개선 효과 없음

(비교예 1)

폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 2에 기재한다.

(비교예 2)

히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 2에 기재한다.

(비교예 3)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g을 정제수에 용해한 후, 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 2에 기재한다.

(실시예 1)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」; 중량 평균 분자량 약 30만)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제의 20℃에 있어서의 점도는 7mPa·s이며, 20℃에 있어서의 pH는 7.1이었다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 2, 4에 기재한다.

(실시예 2)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 5만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제의 20℃에 있어서의 점도는 7mPa·s이며, 20℃에 있어서의 pH는 7.1이었다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 2~5에 기재한다.

비교예 1의 결과로부터, 유효 성분을 함유하지 않는 안과용 제제는 소망의 효능을 전혀 발생시키지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 비교예 2 및 비교예 3의 결과로부터, (A) 성분 또는 (B) 성분을 단독으로 함유하는 안과용 제제에 대해서 안정 피로의 완화나 눈의 침침함의 완화 등의 효능이 약간 보여질뿐이며, 다른 자각 증상의 개선 효과는 보여지지 않았다.

한편, 실시예 1의 결과로부터, (A) 성분 및 (B) 성분을 함유하는 본 발명의 안과용 제제는 각각 단독으로 함유하는 경우와 비교하여 안정 피로의 완화나 눈의 침침함의 완화의 효능이 향상될뿐만 아니라, 자각 증상의 개선이 전혀 보이지 않았던 소망의 둔중감 억제, 안지 생성 방지, 충혈 억제, 수명감 완화, 눈의 가려움의 억제 등의 효능을 발휘하는 것이며, 특히 안정 피로(눈의 피로)의 효능이 우수한 것이었다. 또한, 실시예 2의 결과로부터, (C) 성분을 더 함유하는 경우, 안정 피로 완화의 효과를 유지한 채, 눈의 침침함 완화, 둔중감 억제, 안지 생성 방지, 충혈 억제, 수명감 완화, 눈의 가려움의 억제 등의 효능 전체가 한층 더 우수한 것이었다.

이러한 결과로부터, (A) 성분과 (B) 성분을 조합하여 함유하는 안과용 제제는 눈의 침침함 완화제, 둔중감 억제제, 안지 생성 방지제, 충혈 억제제, 수명감 완화제, 눈의 가려움 억제제라고 한 용도 제제로서 이용할 수 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 3)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 5만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-50」; 중량 평균 분자량 약 7만)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 3에 기재한다.

실시예 2 및 3의 결과로부터, 중량 평균 분자량이 큰 (A) 성분을 이용한 쪽이, 안지 생성의 방지, 둔중감의 억제, 눈의 침침함의 억제, 눈의 가려움의 억제 등의 효능이 우수한 것이었다.

(실시예 4)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 3만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 1.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 4에 기재한다.

(실시예 5)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 15만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 3.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 4에 기재한다.

(실시예 6)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 30만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 5.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 4에 기재한다.

(실시예 7)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 50만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 5.0g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 4에 기재한다.

실시예 1, 4의 결과로부터, 3만I.U.의 (C) 성분을 더 함유함으로써, 충혈의 억제 및 눈의 가려움의 완화 등의 효능이 개선되었다. 또한, 실시예 2, 5~7의 결과로부터, (C) 성분의 양이 5만I.U. 이상이면 안지 생성의 방지, 둔중감의 억제, 안정 피로(눈의 피로)의 완화, 눈의 침침함의 완화, 충혈의 억제, 수명감의 완화, 눈의 가려움의 억제 등의 효능 전체가 우수한 것이었다.

이러한 결과로부터, (A) 성분과 (B) 성분에 추가하여, (C) 성분을 더 함유하는 안과용 제제를 눈의 침침함 완화제, 둔중감 억제제, 안지 생성 방지제, 충혈 억제제, 수명감 완화제, 눈의 가려움 억제라고 한 용도 제제로서 이용하는 경우, (C) 성분의 양은 5만I.U. 이상인 것이 바람직한 것을 알 수 있다.

(실시예 8)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 5만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 0.2g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 5에 기재한다.

(실시예 9)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 5만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 0.3g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 5에 기재한다.

(실시예 10)

아세트산d-α-토코페롤 0.05g(RIKEN VITAMIN Co., Ltd.제, 「RIKEN ACETATE α」)과 레티놀팔미트산에스테르 5만I.U.(Roche Vitamin Japan제, 「팔미트산레티놀」)을 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 0.4g에서 정제수에 용해한 후, 히프로멜로오스 0.15g(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 「Metolose 60SH-4000」)과 염화나트륨 0.9g을 정제수에 용해하고, 안과용 제제(피험약) 100㎖를 조제했다. 조제한 안과용 제제를 사용하여 자각 증상의 평가를 행했다. 결과를 표 5에 기재한다.

폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜의 양을 0.2W/V%까지 저감하면 눈의 침침함의 완화의 효능이 약간 저감했다(실시예 8 참조). 한편, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜의 양이 0.3W/V% 이상이면, 안지 생성의 방지, 둔중감의 억제, 안정 피로(눈의 피로)의 완화, 눈의 침침함의 완화, 충혈의 억제, 수명감의 완화, 눈의 가려움의 억제 등의 효능 모두가 우수한 것이었다(실시예 2, 9~10 참조).

이하에, 안과용 제제를 본 발명의 안과용 약에 적용하는 경우의 처방예를 기재한다.

1. 점안제

표 6 중, 처방예 1~5의 점안제를 조제할 때에 사용한 원료를 이하에 나타낸다.

·폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜:

「UNILUBE 70DP-950B」, 약첨시, NOF CORPORATION제, 또는 「Lutrol F127」, 약첨시, BASF사제

·히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스):

「Metolose 60SH-4000」, 일본약전, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, 중량 평균 분자량 30만(g/mol)

·모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(폴리소르베이트 80): 「RHEODOL TW-0120V」, 일본약전, Kao Corporation제

·폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60:

「HCO-60(의약용)」, 약첨시, Nikko Chemicals Co., Ltd.제

표 7 중, 처방예 6~10의 점안제를 조제할 때에 사용한 재료를 이하에 나타낸다.

·폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜:

·히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스):

·폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60:

「HCO-60(의약용)」, 약첨시, Nikko Chemicals Co., Ltd.제

2. 세안제

표 8 중, 처방예 11~13의 세안제를 조제할 때에 사용한 원료를 이하에 나타낸다.

·폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜:

·히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스):

·폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60:

「HCO-60(의약용)」, 약첨시, Nikko Chemicals Co., Ltd.제

Claims

(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 안지 생성 방지제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 둔중감 억제제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 안정 피로 완화제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 눈의 침침함 완화제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 충혈 억제제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 수명감 완화제.
(A) 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및
(B) 비타민 E류를 함유하는 눈의 가려움 억제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
(C) 비타민 A류를 더 함유하는 제제.
제 8 항에 있어서,
상기 (C) 비타민 A류의 양이 제제의 용량 100㎖당 5만~50만I.U.인 제제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
안구 건조 증상의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나인 제제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
눈의 건조함의 증상의 치료용 및 예방용 중 적어도 어느 하나인 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 제제를 이용한 안과용 약.