WO2018074421A1 - 眼科用剤及び眼科用薬 - Google Patents

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WO2018074421A1
WO2018074421A1 PCT/JP2017/037391 JP2017037391W WO2018074421A1 WO 2018074421 A1 WO2018074421 A1 WO 2018074421A1 JP 2017037391 W JP2017037391 W JP 2017037391W WO 2018074421 A1 WO2018074421 A1 WO 2018074421A1
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eye
vitamin
ophthalmic
agent
component
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PCT/JP2017/037391
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English (en)
French (fr)
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草太 渡部
田淵　照人
Original Assignee
ライオン株式会社
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Publication date
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic agent and an ophthalmic drug.
  • Eyes causes of eye oil (also referred to as “eyes”) are conjunctival inflammation and increased secretion of ocular surface mucus (mucin).
  • the exudate which is the source of eye oil, exits the dilated conjunctival blood vessels and reaches the ocular surface through the conjunctival epithelium.
  • Eye fat is a mixture of mucous substances (mucin) and epithelial cells.
  • Mucin is secreted from the conjunctival goblet cells, and its main function is to protect the lacrimal fluid from staying on the surface of the eye and to protect and entrap foreign substances and bacteria from the outside world.
  • Secretion of mucin from goblet cells is controlled by parasympathetic nerves, and secretion is activated by stimulation on the ocular surface.
  • eyelids may appear on the surface of the eye, and the secretion of eyelids is particularly common in high-temperature environments or when waking up.
  • the cause of the dull feeling may be due to an organic disease or a psychogenic factor.
  • the organic diseases include ophthalmic diseases (regulatory eye strain, muscular eye strain, glaucoma, external eye diseases such as dry eye, optic nerve diseases) and intracranial diseases such as intracranial tumors.
  • ophthalmic diseases regulatory eye strain, muscular eye strain, glaucoma, external eye diseases such as dry eye, optic nerve diseases
  • intracranial diseases such as intracranial tumors.
  • treatment of the causative disease can be mentioned, but effective symptomatic treatment for bluntness has not been known so far.
  • “Dry eye” refers to a decrease in tears or a qualitative abnormality itself, or a state in which the keratoconjunctiva is damaged due to a quantitative or qualitative abnormality of tears.
  • Subjective symptoms include, for example, eye strain, redness, dryness, foreign body sensation, blurring, dullness, itchiness, pain, poor accommodation control, abundant eyes and tears, and dullness, which can be a major obstacle to daily life.
  • An object of the present invention is for ophthalmologic use that can be used to improve at least one symptom selected from the group consisting of eye oil production, bluntness, eye strain, blurred vision, redness, photophobia, and itchy eyes. Is to provide an agent.
  • the present inventors have found that the above ophthalmic preparation containing (A) hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter also referred to as “hypromellose” in the present specification) and (B) vitamin Es
  • the present inventors have found that the above problems can be solved and have completed the present invention.
  • the desired efficacy is further enhanced by an ophthalmic agent further containing (C) vitamin A. That is, the present inventors provide the following [1] to [12].
  • a bluntness inhibitor containing (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • An eye strain relief agent comprising (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • Blurring agent for blurred vision containing (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • a hyperemia inhibitor containing (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • a brightening agent containing (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • An eye itch suppressant containing (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E.
  • the agent according to any one of [1] to [7], further comprising (C) vitamin A. [9]
  • the amount of (C) vitamin A is 50,000 to 500,000 I.S. U.
  • ophthalmic use that can be used to improve at least one symptom selected from the group consisting of eye oil production, bluntness, eye strain, blurred vision, redness, photophobia, and itchy eyes.
  • an ophthalmic drug using the ophthalmic agent can be provided.
  • the concentration (W / V%) of each component is synonymous with “g / 100 mL”.
  • vitamin E refers to vitamin E salts such as tocopherol and tocotrienol, as well as vitamin E salts and vitamin E derivatives.
  • vitamin A refers to vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters in addition to vitamin A itself.
  • the term “ophthalmic agent” includes (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E, and prevents the production of eye oils, suppresses insensitivity to eyes, relieves eye strain, reduces blurring of eyes, and hyperemia. It refers to an agent used to improve at least one symptom selected from the group consisting of suppression, lightening and eye itch suppression.
  • ophthalmic drug refers to an ophthalmic agent specified as a product form such as an eye drop or an eye wash.
  • the ophthalmic agent contains (A) hydroxypropylmethylcellulose and (B) vitamin E. Moreover, it is preferable that the ophthalmic agent further contains (C) vitamin A.
  • the component (A) alone has only a slight effect of reducing the haze of the eyes (see Comparative Example 2).
  • the component (B) alone has only a slight effect of reducing eye strain (see Comparative Example 3).
  • the ophthalmic preparation containing the combination of the component (A) and the component (B) reduces the blurring of eyes compared to the case where the component (A) or the component (B) is contained alone.
  • (A) component or (B) component alone that not only improves the efficacy of reducing eye strain, but also prevents the generation of eye grease, suppresses dullness, suppresses hyperemia, reduces sensation, and suppresses itchy eyes In this case, alleviation of symptoms that were not effective at all is achieved.
  • the ophthalmic preparation can further improve the above-described symptom improvement effect by further containing the component (C).
  • the ratio of the component (A) and the component (B) represented by [(A) component (W / V%)] / [(B) component (W / V%)] Is preferably 0.02 to 200, more preferably 0.03 to 150, and still more preferably 0.04 to 100.
  • the ratio of the component (B) and the component (C) represented by [(B) component (W / V%)] / [(C) component ((10,000 units) / 100 mL)] is 0.00005. Is preferably 0.5 to 0.5, more preferably 0.000075 to 0.4, and still more preferably 0.0001 to 0.25.
  • the ratio of the (A) component and the (C) component represented by [(A) component (W / V%)] / [(C) component ((10,000 units) / 100 mL)] is 0.0001.
  • the ophthalmic agent is excellent in the effects of prevention of eye oil production, suppression of dullness, reduction of eye strain, reduction of blurring of eyes, suppression of hyperemia, reduction of sensation of vision, and suppression of itching of eyes. Therefore, it is useful as at least one of the treatment and prevention of the eye irritating (drilling eye) symptom and dry eye symptom.
  • the component (A) is conventionally known to be added as a thickening agent in the formulation design and production of medical eye drops, improving the retention of the drug in the conjunctiva, It is used for the purpose of enhancing intraocular transferability (see Japan Ophthalmic Drug Association HP). That is, it assists the efficacy of other medicinal ingredients.
  • the ophthalmic preparation containing the component (A) exhibits an effect based on an unknown attribute that has not been conventionally known, ie, suppression of blurred vision.
  • the lower limit of the weight average molecular weight of hypromellose is preferably 10,000 (g / mol) or more, more preferably 30,000 (g / mol) or more, and even more preferably 50,000 (g) from the viewpoint of more exerting a desired effect. / Mol) or more.
  • the upper limit value is preferably 800,000 (g / mol) or less, more preferably 600,000 (g / mol) or less, more preferably 400,000 (g / mol) from the viewpoint of further preventing blurring after instillation. It is as follows.
  • the weight average molecular weight of hypromellose can be measured with a GPC-MALLS system. More specifically, it can be measured under the following conditions.
  • (A) As a component you may use a commercial item. Examples of such commercially available products include “Metrozu 60SH-4000 (weight average molecular weight of about 300,000 (g / mol))” and “Metrozu 60SH-50 (weight average molecular weight of about 70,000 (g / mol)” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ) "And the like.
  • (A) component may be used individually by 1 type, and (A) component which has a different weight average molecular weight may be used in combination of 2 or more types by arbitrary ratios.
  • the lower limit of the concentration of component (A) is preferably 0.01 W / V% or more, more preferably 0.05 W / V% or more. By being in such a range, a desired effect can be exhibited.
  • the upper limit value is preferably 1 W / V% or less, more preferably 0.8 W / V% or less, and still more preferably 0.7 W / V% or less. By being in such a range, blurring after instillation can be made difficult to occur.
  • Component (B) is known to exert a blood circulation promoting action and an antioxidant action, and is used in eye drops for the treatment of cataract.
  • the ophthalmic agent containing the component (B) has an effect based on an unknown attribute that has not been conventionally known, ie, suppression of eye strain.
  • component is a component which can be used for an ophthalmic formulation, it can be especially used without a restriction
  • vitamin E such as tocopherol and tocotrienol, salts thereof, and derivatives (esters) are preferable.
  • examples of vitamin E include d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, and ⁇ -tocopherol.
  • the vitamin E salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • salts with organic bases for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline
  • salts with inorganic bases for example, ammonium salt; sodium, Alkali metal salts such as potassium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; metal salts such as aluminum
  • examples of vitamin E derivatives include vitamin E acetate (tocopherol acetate), vitamin E nicotinate, vitamin E succinate, and vitamin E linolenate. Among these, tocopherol acetate (d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, etc.) is preferable.
  • component (B) for example, Japanese pharmacopoeia listed products can be preferably used.
  • (B) component may be used individually by 1 type, and may use it combining 2 or more types of (B) components of different types, such as tocopherol, tocotrienol, its salt, derivative, etc. in arbitrary ratios.
  • the lower limit value of the concentration of component (B) is preferably 0.005 W / V% or more, more preferably 0.01 W / V% or more. By such a range, a desired effect can be exhibited.
  • the upper limit is preferably 0.5 W / V% or less, more preferably 0.2 W / V% or less. With such a range, the component (B) can be solubilized and appearance stability can be maintained.
  • the component (C) is known to exert an effect of promoting mucin production and an effect of healing a corneal wound. Therefore, the component (C) is used as a drug useful for dry eye treatment, which is effective in the recovery of the tear mucin layer and the treatment of keratoconjunctival disorders.
  • the component (C) has not been conventionally known that it can prevent the production of eye oils while acting to suppress dullness and promote mucin production that can cause the production of eye oils. The effect is based on unknown attributes.
  • the component (C) can be used without particular limitation as long as it can be used in ophthalmic preparations.
  • the component (C) include vitamin A groups such as retinol, retinal, retinoic acid and their 3-dehydro bodies; vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil; and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters.
  • vitamin A derivatives include retinol palmitate and retinol acetate.
  • retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferable.
  • (C) You may use a commercial item as a component.
  • retinol palmitate has a range of 1 to 1.8 million I.D. U. Are commercially available. More specifically, “Retinol palmitate (1.7 million IU / g)” manufactured by Roche Vitamin Japan; “Retinol palmitate (1.74 million IU / g)” manufactured by DSM Nutrition Japan Or the like.
  • (C) component may be used individually by 1 type, Retinol, retinal, retinoic acid, retinol palmitic acid ester, retinol acetic acid ester, etc. It combines two or more kinds of (C) components in arbitrary ratios. May be used.
  • the amount of the component (C) is defined in the international unit (I.U.) obtained by the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Vitamin A Determination Method and the like.
  • the lower limit of the amount of the component (C) is preferably 10,000 I.D. U. Above, more preferably 50,000 I.D. U. That's it. By being in such a range, the desired efficacy can be further improved.
  • the upper limit of the amount of the component (C) is preferably 1 million I.S. with respect to the volume of the ophthalmic agent 100 mL. U. Below, more preferably 500,000 I.D. U. It is as follows. By being in such a range, the stability of the component (C) can be maintained.
  • the surfactant examples include nonionic surfactants such as polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan oleate; alkyldiaminoethylglycine and the like And glycine type amphoteric surfactants. From the viewpoint of symptom improvement of the present application, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is preferable.
  • the concentration of the surfactant is preferably 0.0001 to 15 W / V%, more preferably 0.005 to 10 W / V%. However, from the viewpoint of eye irritation, the surfactant concentration should be low, and more preferably 5 W / V% or less.
  • preservatives include sorbic acid such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, potassium sorbitanate or salts thereof, paraoxybenzoic acid esters (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc.), chlorhexidine gluconate, thimerosal, phenylethyl alcohol And alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, polydronium chloride, and polyhexanide hydrochloride.
  • concentration of the preservative is preferably 0.00001 to 5 W / V%, more preferably 0.0001 to 3 W / V%, and still more preferably 0.001 to 2 W / V%.
  • saccharide examples include glucose such as glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. In addition, these may be any of d-form, l-form, or dl-form.
  • concentration of the saccharide is preferably 0.001 to 5.0 W / V%.
  • Buffer agent examples include citric acid, sodium citrate, boric acid, borax, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, glacial acetic acid, trometamol, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • concentration of the buffer is preferably 0.001 to 5.0 W / V%.
  • the pH adjuster it is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent.
  • an inorganic acid (dilute) hydrochloric acid is mentioned, for example.
  • the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. Of these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferable.
  • the concentration of the pH adjuster is preferably 0.00001 to 10 W / V%, more preferably 0.0001 to 5 W / V%, and still more preferably 0.001 to 3 W / V%.
  • the isotonic agent examples include sodium chloride and potassium chloride.
  • the concentration of the tonicity agent is preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%, still more preferably 0.1 to 2 W / V%.
  • ⁇ Stabilizer> examples include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • the concentration of the stabilizer is preferably 0.001 to 5.0 W / V%.
  • Polyhydric alcohol examples include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the concentration of polyhydric alcohol is preferably 0.001 to 5.0 W / V%, more preferably 0.001 to 1 W / V% from the viewpoint of affecting the stability of the preparation. is there.
  • the thickener examples include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, and carboxyvinyl polymer.
  • the concentration of the thickener is preferably 0.001 to 5.0 W / V%.
  • ⁇ Cooling agent examples include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool and the like.
  • the concentration of the refreshing agent is preferably 0.0001 to 0.1 W / V%.
  • drugs pharmaceutical active ingredients
  • decongestants eg, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, etc.
  • Anti-inflammatory / astringent eg, neostigmine methyl sulfate, epsilon-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride hydrate, berberine sulfate hydrate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride Salt
  • antihistamines eg diphenhydramine hydrochloride, chlorpheni
  • the method for preparing the ophthalmic agent is not particularly limited.
  • vitamin A and vitamin E which are hardly soluble in water, can be obtained by dissolving in sterile purified water with polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and then adding hypromellose and each compounding component, and then adjusting the pH. Thereafter, it can be aseptically filled into a suitable container such as a container made of polyethylene terephthalate.
  • the pH (20 ° C.) of the ophthalmic agent is preferably 4.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.0, and even more preferably 6.0 to 8.0.
  • the pH is a value measured at 20 ° C. using a pH osmometer (“HOSM-1”; manufactured by Toa DKK Corporation).
  • the viscosity of the ophthalmic agent is preferably 2.5 to 120 mPa ⁇ s, more preferably 6 to 60 mPa ⁇ s.
  • the viscosity can be measured at 20 ° C. using an E-type viscometer (for example, VISCONIC ELD-R, manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd.).
  • the container packaging is preferably an oxygen adsorption pillow packaging rather than a pillow packaging such as polyethylene or polyethylene terephthalate. Thereby, stability of (C) component can be improved more.
  • Oxygen adsorption pillow packaging refers to a pillow using an oxygen absorbent kneaded film capable of positively removing oxygen remaining in the pillow and oxygen entering from the outside. .
  • the ophthalmic agent is at least selected from the group consisting of an anti-obesity agent, an insensitivity inhibitor, an eye strain relief agent, an eye blur relief agent, a hyperemia inhibitor, a lightness relief agent, and an eye itch inhibitor. It is a use formulation with one effect.
  • ⁇ Ophthalmic oil> causes of eye fat are conjunctival inflammation and increased secretion of ocular surface mucus (mucin).
  • the exudate which is the source of eye oil, exits the dilated conjunctival blood vessels and reaches the ocular surface through the conjunctival epithelium.
  • Eye fat is a mixture of mucous substances (mucin) and epithelial cells.
  • Mucin is secreted from the conjunctival goblet cells, and its main function is to protect the lacrimal fluid from staying on the surface of the eye and to protect and entrap foreign substances and bacteria from the outside world.
  • Secretion of mucin from goblet cells is controlled by parasympathetic nerves, and secretion is activated by stimulation on the ocular surface. Even if it is normal, eyelids may appear on the surface of the eye. In particular, it is common for eyelids to be secreted normally at high temperatures and when waking up.
  • hypromellose and vitamin E are blended, so that the effect can be enhanced by inhibiting “production of eye fat” and further blending vitamin A. In particular, it can exhibit an excellent effect in the occurrence of eye irritation symptoms and “preventing severe eye oil production” in dry eyes.
  • Dullness means that the eyes feel heavy. causes of bluntness are due to organic disease and psychogenic factors.
  • the organic diseases include ophthalmic diseases (regulatory eye strain, muscular eye strain, glaucoma, external eye diseases such as dry eye, optic nerve diseases) and intracranial diseases such as intracranial tumors. Treatment includes treatment of the causative disease, but no effective symptomatic treatment for dullness has been known so far.
  • the blunt feeling inhibitor of the present invention since hypromellose and vitamin E are blended, the effect can be enhanced by suppressing “blunt feeling” and further blending vitamin A. In particular, it can exhibit excellent effects in the occurrence of eye irritations and “inhibition of dullness” in dry eyes.
  • Eye strain causes of eye strain are eye diseases such as myopia, astigmatism, presbyopia, dry eye and glaucoma; body diseases such as caries, periodontal disease and diabetes; living environment such as use of personal computers and smartphones; mental stress, etc. This causes various symptoms such as eye fatigue.
  • Examples of conventional coping methods include eyeglass adjustment, vitamin B12 instillation, instillation of a regulating activator, and a method of promoting blood circulation by repeating heating and cooling.
  • the conventional instillation is not effective enough, and the method of repeating heating and cooling has a problem that it is not simple.
  • the effect can be enhanced by alleviating “eye strain” and further blending vitamin A.
  • it can exert an excellent effect in the symptoms of eye dryness or “relieving eye strain” in dry eyes.
  • the cause of blurred vision may be due to an organic disease or a psychogenic factor.
  • organic diseases include abnormal tears, conjunctivitis, keratitis, cataracts, and eye strain.
  • Treatment includes treatment of the causative disease, but no effective symptomatic treatment for blurred vision has been known so far.
  • the eye haze mitigating agent of the present invention contains hypromellose and vitamin E, the effect can be enhanced by mitigating “eye haze” and further adding vitamin A. In particular, it can exhibit excellent effects in the occurrence of eye irritations and “relieving blurred vision” in dry eyes.
  • the causes of hyperemia range from infectious to allergic and traumatic.
  • administration of an antiallergic agent, eye washing, cooling of the periphery of the eye and the like can be mentioned, but besides these, effective symptomatic treatment for hyperemia has not been known so far.
  • the hyperemia inhibitor of the present invention since hypromellose and vitamin E are blended, the effect can be enhanced by inhibiting “hyperemia” and further blending vitamin A. In particular, it can exhibit an excellent effect in the suppression of hyperemia in the occurrence of eye irritations and dry eyes.
  • ⁇ Dignity> Dawn means feeling light dazzling.
  • One of the causes of illusion is an abnormality of the cornea, which is a symptom that is likely to occur when the cornea is damaged by dry eye or the like. For this reason, eye drops are effective for symptom relief before the wound is damaged, but it is necessary to use eye drops in consideration of the wound for symptom relief after the wound has been damaged.
  • the effect can be enhanced by alleviating the “lightness” and further blending vitamin A.
  • it can exhibit an excellent effect in the occurrence of eye irritations and “relieving wisdom” in dry eyes.
  • hypromellose and vitamin E are blended, so that the effect can be enhanced by inhibiting “eye itch” and further blending vitamin A. In particular, it can exhibit an excellent effect in the occurrence of eye irritations and “inhibition of itching” in dry eyes.
  • Ophthalmic preparations have an excellent improvement effect on symptoms such as eye oil production, bluntness, eye strain, blurred vision, redness, drowsiness, and itchy eyes. It can be suitably used as at least one of treating and preventing eye.
  • the ophthalmic drug of the present invention uses the above ophthalmic drug.
  • examples of the ophthalmic drug of the present invention include eye drops, eye washes, injections, patches, gels, and inserts. Of these, eye drops are preferable. In addition, these can be prepared using the normal technique currently used widely in the said field
  • the ophthalmic drug of the present invention can also be made into a formulation for DDS (drug delivery system) such as an intraocular implant formulation or a microsphere.
  • Eye drops and eye washes are, for example, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; polyoxyethylene sorbitan monooleate, stearic acid Surfactants such as polyoxyl 40 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and paraben are selected and used as necessary. can do.
  • the pH only needs to be within a range that is acceptable for ophthalmic preparations, and is usually preferably within a range of 4 to 8.
  • the injection is selected as necessary from, for example, an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose.
  • an isotonic agent such as sodium chloride
  • a buffering agent such as sodium phosphate
  • a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • a thickener such as methylcellulose.
  • the intercalating agent can be prepared by grinding and mixing a biodegradable polymer such as hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like together with an ophthalmic agent, and compressing and molding this powder.
  • a biodegradable polymer such as hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like
  • the preparation for intraocular implant can be prepared using a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the usage of the ophthalmic drug of the present invention can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of symptoms of the patient to be administered, age, weight, and the like.
  • the eye is divided into 10 to 50 ⁇ L per time, 1 to 10 times per day, preferably 2 to 8 times per day, more preferably 4 to 6 times per day. It can be used by topical administration.
  • a wearer of a soft contact lens or a hard contact lens tends to dry the surface of the eye, feels blurred due to wearing, and is more likely to be congested than the naked eye.
  • the ophthalmic drug of the present invention is preferably used for soft contact lenses, silicone hydrogel contact lenses, hard contact lenses, and oxygen permeable hard contact lens wearers, especially soft contact lenses that feel strongly dry, and silicone hydrogel contacts. It is preferable for the lens wearer. Further, a wearer of a soft contact lens or a hard contact lens is in a state where the cornea is easily damaged, and is easily affected by the preservative. Also from this point, it is preferable that the ophthalmic drug of the present invention does not contain a preservative and contains no preservative.
  • a soft contact lens / hard contact lens wearer may be liable to produce eye oil by damaging eyes when wearing the contact lens, or by triggering the contact lens to suffer from bacterial or viral conjunctivitis. Wearing a contact lens reduces the moisture on the surface of the eye, making it easier to feel eye irritations, dry eye onset and dullness. Therefore, it is preferable to apply the ophthalmic drug of the present invention to a soft contact lens or hard contact lens wearer.
  • test drug was instilled 1 drop (about 50 ⁇ L) 6 times a day for 4 weeks to investigate the effect of improving subjective symptoms.
  • Subjective symptoms (7 items) were evaluated at the start of test drug administration and at 4 weeks after test drug administration.
  • Example 1 After dissolving 0.05 g of d- ⁇ -tocopherol acetate (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) in purified water with 1.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (Manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., “Metroses 60SH-4000”; weight average molecular weight of about 300,000) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). The viscosity of the prepared ophthalmic agent at 20 ° C. was 7 mPa ⁇ s, and the pH at 20 ° C. was 7.1. Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Tables 2 and 4.
  • Example 2 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 50,000 I.D. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 1.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug).
  • the viscosity of the prepared ophthalmic agent at 20 ° C. was 7 mPa ⁇ s, and the pH at 20 ° C. was 7.1. Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Tables 2-5.
  • the ophthalmic agent containing the combination of the component (A) and the component (B) is an eye haze relieving agent, an obtuse sensation inhibitor, an ophthalmic production inhibitor, a hyperemia inhibitor, a lightness relieving agent, It can be seen that it can be used as a preparation for use as an eye itch suppressant.
  • Example 3 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 50,000 I.D. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 1.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , “Metroze 60SH-50”; weight average molecular weight of about 70,000) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 3.
  • Example 4 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 30,000 U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 1.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 4.
  • Example 5 0.05 g of d- ⁇ -tocopherol acetate (“RIKEN Acetate ⁇ ”, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) and 150,000 I.R. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) was dissolved in purified water with 3.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol and then 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 4.
  • Example 6 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and 300,000 I.R. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) was dissolved in purified water with 5.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, and then 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 4.
  • Example 7 Acetic acid d- ⁇ -tocopherol 0.05 g (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate ester 500,000 U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) was dissolved in purified water with 5.0 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, and then 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 4.
  • an ophthalmic agent further containing the component (C) is used as an eye blur relieving agent, an obtuse sensation inhibitor, an eye oil production inhibitor, and an antihyperemia.
  • the amount of component (C) is 50,000 I.D. U. It turns out that it is preferable above.
  • Example 8 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 50,000 I.D. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 0.2 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 5.
  • Example 9 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 50,000 I.D. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 0.3 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 5.
  • Example 10 0.05 g of acetic acid d- ⁇ -tocopherol (manufactured by Riken Vitamin Co., “RIKEN Acetate ⁇ ”) and retinol palmitate 50,000 I.D. U. (Roche Vitamin Japan, “Retinol palmitate”) dissolved in purified water with 0.4 g of polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, 0.15 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , "Metroze 60SH-4000”) and 0.9 g of sodium chloride were dissolved in purified water to prepare 100 mL of an ophthalmic preparation (test drug). Subjective symptoms were evaluated using the prepared ophthalmic preparations. The results are listed in Table 5.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose): “Metroze 60SH-4000”, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., weight average molecular weight 300,000 (g / mol) ⁇ Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80): “Leodol TW-0120V”, manufactured by Kapo Corporation, Japan ⁇ Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60: “HCO-60 (medicine)”, supplementary regulations, manufactured by Nikko Chemicals
  • Hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose): “Metroze 60SH-4000”, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., weight average molecular weight 300,000 (g / mol) ⁇ Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80): “Leodol TW-0120V”, manufactured by Kapo Corporation, Japan ⁇ Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60: “HCO-60 (medicine)”, supplementary regulations, manufactured by Nikko Chemicals
  • Hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose): “Metroze 60SH-4000”, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., weight average molecular weight 300,000 (g / mol) ⁇ Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80): “Leodol TW-0120V”, manufactured by Kapo Corporation, Japan ⁇ Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60: “HCO-60 (medicine)”, supplementary regulations, manufactured by Nikko Chemicals

Abstract

眼脂生成、鈍重感、眼精疲労、目のかすみ、充血、羞明感、及び目の痒みからなる群から選択される少なくとも１つの症状改善に用いることが可能な眼科用剤を提供することを課題とし、（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類、を含有する眼科用剤である。

Description

眼科用剤及び眼科用薬
　本発明は、眼科用剤及び眼科用薬に関する。
　眼脂（「目やに」ともいう）の原因は、結膜炎症、眼表面粘液物質（ムチン）の分泌亢進である。眼脂のもととなる滲出液は、拡張した結膜血管から出て、結膜上皮を通って眼表面に到達する。これに粘液物質（ムチン）や上皮細胞が混じり合ったものが眼脂である。ムチンは、結膜杯細胞より分泌され、その主な機能は、涙液が眼表面にとどまることを助けるとともに、外界からの異物や細菌を包み込んで賦活化する防御機構にある。杯細胞からのムチンの分泌は、副交感神経によって制御されており、眼表面への刺激によって分泌が盛んとなる。通常でも眼表面に眼脂が出ることはあり、とくに高温の環境や起床時に眼脂が分泌されるのは正常でもよく見られる。
　一般的な眼脂の処置方法として、清潔なティッシュペーパー、ガーゼ、綿棒等で拭き取ることが推奨されている。但し、物理的に取り除くため眼表面が傷つくことがある。また、一般用医薬品製造販売承認基準における一般点眼薬、人工涙液においては、効能又は効果として特定の有効成分を配合することに寄らず、「目のかすみ（眼脂の多いとき等）」を謳える。そのため、人工涙液は、点眼による洗い流し効果によって、軽度の眼脂を処置しているものと考えられる。但し、点眼による洗い流し効果なので、重度の眼脂の処置として、効果が十分ではなく、改善の余地がある。
　また、鈍重感の原因は、器質的疾患によるものと、心因性要素によるものがある。器質的疾患としては、眼科疾患（調節性眼精疲労、筋性眼精疲労、緑内障、ドライアイ等の外眼部疾患、視神経疾患）と頭蓋内腫瘍等の頭蓋内疾患がある。対処法としては、原因となる疾患の治療を行うことが挙げられるが、鈍重感に対する効果的な対症療法はこれまで知られていなかった。
　ところで、近年、パソコン等の電子端末（ＶＤＴ）を用いる作業でディスプレーを注視する状態が続き、目のかわき（かわき目）の症状を訴える患者やドライアイの患者が増加している。「ドライアイ」とは、涙液の減少又は質的な異常そのものを指す場合や、涙液の量的又は質的異常により角結膜に障害を来した状態をいう。自覚症状としては、例えば、眼精疲労、充血、乾燥感、異物感、かすみ、羞明感、痒み、痛み、遠近調節不良、眼脂・涙の多寡、鈍重感が挙げられ、日常生活に大きな支障を来す疾患である。斯かる状況に鑑み、ドライアイ症状を緩和する技術が提案されている（例えば、特許文献１～３参照）。
　ドライアイ症状は多岐にわたるため、各症状の緩和に対応し、簡便に利用可能な技術が望まれている。
特開２０１５－１６０８２６号公報 特開２０１２－０７７０８０号公報 特開２０１０－１２０８５６号公報
　本発明の課題は、眼脂生成、鈍重感、眼精疲労、目のかすみ、充血、羞明感、及び目の痒みからなる群から選択される少なくとも１つの症状改善に用いることが可能な眼科用剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、本明細書中、「ヒプロメロース」ともいう）及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する眼科用剤により、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。また、（Ｃ）ビタミンＡ類を更に含有する眼科用剤により、所望の効能が一層高まることを見出した。
　即ち、本発明者らは、下記の〔１〕～〔１２〕を提供する。
〔１〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する眼脂生成防止剤。
〔２〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する鈍重感抑制剤。
〔３〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する眼精疲労緩和剤。
〔４〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する目のかすみ緩和剤。
〔５〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する充血抑制剤。
〔６〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する羞明感緩和剤。
〔７〕（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する目の痒み抑制剤。
〔８〕（Ｃ）ビタミンＡ類を更に含有する上記〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の剤。
〔９〕前記（Ｃ）ビタミンＡ類の量が、剤の容量１００ｍＬあたり、５万～５０万Ｉ．Ｕ．である上記〔８〕に記載の剤。
〔１０〕ドライアイ症状の治療用及び予防用の少なくともいずれかである上記〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の剤。
〔１１〕目のかわきの症状の治療用及び予防用の少なくともいずれかである上記〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の剤。
〔１２〕上記〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の剤を用いた眼科用薬。
　本発明によれば、眼脂生成、鈍重感、眼精疲労、目のかすみ、充血、羞明感、及び目の痒みからなる群から選択される少なくとも１つの症状改善に用いることが可能な眼科用剤、及び当該眼科用剤を用いた眼科用薬を提供することができる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　なお、本明細書中、別途記載がない限り、各成分の濃度（Ｗ／Ｖ％）は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本明細書中、「ビタミンＥ類」とは、トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥそれ自体に加えて、ビタミンＥの塩、ビタミンＥの誘導体をいう。
　本明細書中、「ビタミンＡ類」とは、ビタミンＡそれ自体に加えて、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体をいう。
　本明細書中、「眼科用剤」とは、（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有し、眼脂生成防止、鈍重感抑制、眼精疲労緩和、目のかすみ緩和、充血抑制、羞明感緩和及び目の痒み抑制からなる群から選択される少なくとも１つの症状改善に用いられる剤をいう。
　本明細書中、「眼科用薬」とは、眼科用剤を点眼剤や洗眼剤等の製品形態として特定したものである。
［１．眼科用剤］
　眼科用剤は、（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｂ）ビタミンＥ類を含有するものである。また、眼科用剤は、（Ｃ）ビタミンＡ類を更に含有するものであることが好ましい。
　（Ａ）成分単独では、目のかすみの緩和という効能を僅かに奏するだけである（比較例２参照）。また、（Ｂ）成分単独では、眼精疲労の緩和という効能を僅かに奏するだけである（比較例３参照）。
　これに対して、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を組み合わせて含有する眼科用剤は、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分を単独で含有する場合と比較して、目のかすみの緩和と眼精疲労の緩和という効能を向上するのみならず、眼脂生成の防止、鈍重感の抑制、充血の抑制、羞明感の緩和、目の痒みの抑制という（Ａ）成分又は（Ｂ）成分単独では全く効能が奏しなかった症状の緩和を達成するものである。
　また、眼科用剤は、（Ｃ）成分をさらに含有することにより、上記の症状改善の効能を一層優れたものとし得る。
　製剤の外観安定性の観点から、[（Ａ）成分（Ｗ／Ｖ％）]／[（Ｂ）成分（Ｗ／Ｖ％）]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率は、０．０２～２００が好ましく、０．０３～１５０がより好ましく、０．０４～１００がさらに好ましい。
　また、[（Ｂ）成分（Ｗ／Ｖ％）]／[（Ｃ）成分（（万単位）／１００ｍＬ）]で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との比率は、０．００００５～０．５が好ましく、０．００００７５～０．４がより好ましく、０．０００１～０．２５がさらに好ましい。
　さらに、[（Ａ）成分（Ｗ／Ｖ％）]／[（Ｃ）成分（（万単位）／１００ｍＬ）]で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との比率は、０．０００１～１が好ましく、０．０００１５～０．７５がより好ましく、０．０００２～０．５がさらに好ましい。
　眼科用剤は、眼脂生成の防止、鈍重感の抑制、眼精疲労の緩和、目のかすみの緩和、充血の抑制、羞明感の緩和、目の痒みの抑制という効能に優れるものである。そのため、目のかわき（かわき目）の症状やドライアイ症状の、治療用及び予防用の少なくともいずれかとして有用である。
［２．（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）］
　（Ａ）成分は、従来、医療用点眼剤の製剤設計・製造において、粘調化剤として配合することが知られており、薬物の結膜のう内滞留性を向上させ、薬効の持続性や眼内移行性を高める目的で用いられるものである（一般社団法人　日本眼科用剤協会ＨＰ参照）。即ち、他の薬効成分の効能を補助するものである。
　一方、（Ａ）成分を含有する眼科用剤は、目のかすみの抑制という従来知られていなかった未知の属性に基づく効能を奏する。
　ヒプロメロースの重量平均分子量の下限値は、所望の効能をより発揮する点から、好ましくは１万（ｇ／ｍｏｌ）以上、より好ましくは３万（ｇ／ｍｏｌ）以上、さらに好ましくは５万（ｇ／ｍｏｌ）以上である。
　一方、上限値は、点眼後のぼやけをより防止する点から、好ましくは８０万（ｇ／ｍｏｌ）以下、より好ましくは６０万（ｇ／ｍｏｌ）以下、さらに好ましくは４０万（ｇ／ｍｏｌ）以下である。
　なお、ヒプロメロースの重量平均分子量は、ＧＰＣ－ＭＡＬＬＳシステムにて測定し得る。より詳細には、次の条件で測定し得る。
　[測定条件]
　　カラム：ＳｈｏｄＥｘ　ＳＢ－８０６ＭＨＱ（カラム温度；４０℃）
　　溶離液：０．１ｍｏｌ／Ｌ（ＮＡＮＯ３；１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
　　溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ（ＮＡＮＯ３）
　　注入量：２００μＬ
　[装置]
　　送液ポンプ：ＳｈｏｄＥｘ　ＤＳ－４（昭和電工社製）
　　光散乱検出器（ＭＡＬＬＳ）：ＤＡＷＮ　ＤＳＰ　ＷｙＡｔｔ　ＴＥｃｈｎｏｌｏｇｙ　ＣｏｒｐｏｒＡｔｉｏｎ
　　濃度検出器：ＳｈｏｄＥｘ　Ｒ１－７１（昭和電工社製）
　（Ａ）成分としては、市販品を用いてもよい。斯かる市販品としては、信越化学工業社製の「メトローズ　６０ＳＨ－４０００（重量平均分子量　約３０万（ｇ／ｍｏｌ））」や「メトローズ６０ＳＨ－５０（重量平均分子量　約７万（ｇ／ｍｏｌ））」等が挙げられる。
　なお、（Ａ）成分は、１種単独で使用してもよく、異なる重量平均分子量を有する（Ａ）成分を２種以上任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
　（Ａ）成分の濃度の下限値は、好ましくは０．０１Ｗ／Ｖ％以上であり、より好ましくは０．０５Ｗ／Ｖ％以上である。斯かる範囲であることにより、所望の効能を発揮し得る。
　一方、上限値は、好ましくは１Ｗ／Ｖ％以下、より好ましくは０．８Ｗ／Ｖ％以下、更に好ましくは０．７Ｗ／Ｖ％以下である。斯かる範囲であることにより、点眼後のぼやけを生じ難くすることができる。
［３．（Ｂ）ビタミンＥ類］
　（Ｂ）成分は、血行促進作用や抗酸化作用を奏することが知られており、白内障の治療用の点眼剤に使用されている。
　一方、（Ｂ）成分を含有する眼科用剤は、眼精疲労の抑制という従来知られていなかった未知の属性に基づく効能を奏する。
　（Ｂ）成分は、眼科製剤に使用可能な成分であれば、特に制限なく使用し得る。（Ｂ）成分としては、トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ、これらの塩、誘導体（エステル）が好ましい。
　ビタミンＥとしては、例えば、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロールが挙げられる。
　ビタミンＥ塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム等の金属塩）が挙げられる。
　ビタミンＥ誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが挙げられる。これらの中でも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）が好ましい。
　（Ｂ）成分は、例えば、日本薬局方収載品等を好ましく使用することができる。
　なお、（Ｂ）成分は、１種単独で使用してもよく、トコフェロール、トコトリエノール、その塩や誘導体等、異なる種類の（Ｂ）成分を２種以上任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
　（Ｂ）成分の濃度の下限値は、好ましくは０．００５Ｗ／Ｖ％以上、より好ましくは０．０１Ｗ／Ｖ％以上である。斯かる範囲により、所望の効能を発揮し得る。
　一方、上限値は、好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以下、より好ましくは０．２Ｗ／Ｖ％以下である。斯かる範囲により、（Ｂ）成分を可溶化でき、外観安定性を維持することができる。
［４．（Ｃ）ビタミンＡ類］
　（Ｃ）成分は、ムチン産生を促進する作用、角膜創傷を治癒する作用を奏することが知られている。そのため、（Ｃ）成分は、涙液ムチン層の回復及び角結膜障害の治療に効果を発揮する、ドライアイ治療に有用な薬物として使用されている。
　一方、眼科用剤において、（Ｃ）成分は、鈍重感の抑制や、眼脂生成の原因となり得るムチン産生の促進を作用しつつも、眼脂生成を防止し得るという従来知られていなかった未知の属性に基づく効能を奏する。
　（Ｃ）成分は、眼科製剤に使用可能な成分であれば、特に制限なく使用し得る。（Ｃ）成分としては、例えば、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらの３－デヒドロ体等のビタミンＡ群；ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物；ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられる。
　ビタミンＡ誘導体として、詳細には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル等が挙げられる。
　（Ｃ）成分としては、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。
　（Ｃ）成分としては市販品を用いてもよい。例えば、レチノールパルミチン酸エステルは、１００万～１８０万Ｉ．Ｕ．の製品が市販されている。より詳細には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製の「レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）」；ＤＳＭニュートリションジャパン社製「レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ）」等が挙げられる。
　なお、（Ｃ）成分は、１種単独で使用してもよく、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル等異なる種類の（Ｃ）成分を２種以上任意の割合で組み合わせて用いてもよい。
　（Ｃ）成分の量は、第十六改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位（Ｉ．Ｕ．）で定義する。
　（Ｃ）成分の量の下限値は、眼科用剤の容量１００ｍＬに対し、好ましくは１万Ｉ．Ｕ．以上、より好ましくは５万Ｉ．Ｕ．以上である。斯かる範囲であることにより、所望の効能をより一層向上し得る。
　一方、（Ｃ）成分の量の上限値は、眼科用剤の容量１００ｍＬに対し、好ましくは１００万Ｉ．Ｕ．以下、より好ましくは５０万Ｉ．Ｕ．以下である。斯かる範囲であることにより、（Ｃ）成分の安定性を維持し得る。
［５．その他の成分］
　眼科用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、界面活性剤、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、清涼化剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。
＜界面活性剤＞
　界面活性剤には、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステルといったポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型両性界面活性剤が挙げられる。本願の症状改善の点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましい。
　界面活性剤の濃度は、好ましくは０．０００１～１５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００５～１０Ｗ／Ｖ％である。但し、眼刺激性の点から、界面活性剤の濃度は薄いほうがよく、５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
＜防腐剤＞
　防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビタン酸カリウム等のソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニドが挙げられる。
　防腐剤の濃度は、好ましくは０．００００１～５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０００１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～２Ｗ／Ｖ％である。
＜糖類＞
　糖類としては、ブドウ糖等のグルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　糖類の濃度は、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％である。
＜緩衝剤＞
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　緩衝剤の濃度は、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％である。
＜ｐＨ調整剤＞
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。無機酸としては、例えば、（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。
　ｐＨ調整剤の濃度は、好ましくは０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
＜等張化剤＞
　等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムが挙げられる。
　等張化剤の濃度は、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
＜安定化剤＞
　安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
　安定化剤の濃度は、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％である。
＜多価アルコール＞
　多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの濃度は、製剤安定性に影響を及ぼす点から、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１～１Ｗ／Ｖ％である。
＜粘稠剤＞
　粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
　粘稠剤を配合する場合、粘稠剤の濃度は、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％である。
＜清涼化剤＞
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。
　清涼化剤を配合する場合、清涼化剤の濃度は、好ましくは０.０００１～０.１Ｗ／Ｖ％である。
＜薬物＞
　薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤などが挙げられる。
　薬物を配合する場合、薬物の濃度は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、製剤の安定性等の点から、好ましくは０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％である。
［６．調製方法］
　眼科用剤の調製方法については特に制限されるものではない。例えば、水に難溶なビタミンＡとビタミンＥをポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにより滅菌精製水に溶解させ、次いで、ヒプロメロース、各配合成分を加えた後、ｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
　眼科用剤のｐＨ（２０℃）は、４．０～９．０が好ましく、５．０～８．０がより好ましく、６．０～８．０がさらに好ましい。
　なお、ｐＨはｐＨ浸透圧計（「ＨＯＳＭ－１」；東亜ディーケーケー社製）を用いて、２０℃で測定した値である。
　眼科用剤の粘度は、好ましくは２．５～１２０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは６～６０ｍＰａ・ｓである。なお、粘度測定は、２０℃でＥ型粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＮＩＣ　ＥＬＤ－Ｒ、東京計器社製）を用いて行うことができる。
　容器の包装は、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等のピロー包装ではなく、酸素吸着ピロー包装が好ましい。これにより、（Ｃ）成分の安定性をより向上させることができる。
　なお、「酸素吸着ピロー包装」とは、ピロー内に残存している酸素及び外部から侵入してくる酸素を積極的に除去することが可能な、酸素吸収剤練り込みフィルムを用いたピローをいう。
［７．用途製剤］
　眼科用剤は、眼脂生成防止剤、鈍重感抑制剤、眼精疲労緩和剤、目のかすみ緩和剤、充血抑制剤、羞明感緩和剤及び目の痒み抑制剤からなる群から選択される少なくとも１つの効能を有する用途製剤である。
＜眼脂＞
　眼脂の原因は、結膜炎症、眼表面粘液物質（ムチン）の分泌亢進である。眼脂のもととなる滲出液は、拡張した結膜血管から出て、結膜上皮を通って眼表面に到達する。これに粘液物質（ムチン）や上皮細胞が混じり合ったものが眼脂である。ムチンは、結膜杯細胞より分泌され、その主な機能は、涙液が眼表面にとどまることを助けるとともに、外界からの異物や細菌を包み込んで賦活化する防御機構にある。杯細胞からのムチンの分泌は、副交感神経によって制御されており、眼表面への刺激によって分泌が盛んとなる。通常でも眼表面に眼脂が出ることはある。とりわけ、高温の環境や起床時に眼脂が分泌されるのは正常でもよく見られる。
　一般的な眼脂の処置方法として、清潔なティッシュペーパー、ガーゼ、綿棒等で拭き取ることが推奨されている。但し、物理的に取り除くため眼表面が傷つく場合がある。また、一般用医薬品製造販売承認基準における一般点眼薬、人工涙液においては、効能又は効果として特定の有効成分を配合することに寄らず、「目のかすみ（眼脂の多いとき等）」を謳える。そのため、点眼による洗い流し効果によって、軽度の眼脂は処置されている。しかしながら、目のかわきの症状発生時やドライアイ症状等の重度の眼脂の処置としては、その効果は十分でない。
　本発明の眼脂生成防止剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「眼脂の生成」を抑制し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「重度の眼脂生成防止」において優れた効能を発揮し得る。
＜鈍重感＞
　鈍重とは、目が重く感じることをいう。鈍重感の原因には、器質的疾患によるものと、心因性要素によるものがある。器質的疾患としては、眼科疾患（調節性眼精疲労、筋性眼精疲労、緑内障、ドライアイ等の外眼部疾患、視神経疾患）と頭蓋内腫瘍等の頭蓋内疾患がある。対処法としては、原因となる疾患の治療を行うことが挙げられるが、鈍重感に対する効果的な対症療法はこれまでに知られていなかった。
　本発明の鈍重感抑制剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「鈍重感」を抑制し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「鈍重感の抑制」において優れた効能を発揮し得る。
＜眼精疲労＞
　眼精疲労の原因は、近視、乱視、老眼、ドライアイ、緑内障等の目の病気；虫歯や歯周病、糖尿病等の体の病気；パソコンやスマートフォンの利用等の生活環境；精神的ストレス等の種々の要因が挙げられ、目の疲れ等の症状を生じる。従来の対処方法としては、眼鏡の調整、ビタミンＢ１２点眼、調節賦活剤の点眼や、温冷を繰り返すことで、血液の循環を促進する方法等が挙げられる。しかしながら、従来の点眼では効果が十分ではなく、温冷を繰り返す方法では、簡便ではないという課題があった。
　本発明の眼精疲労緩和剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「眼精疲労」を緩和し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「眼精疲労の緩和」において優れた効能を発揮し得る。
＜目のかすみ＞
　目のかすみの原因には、器質的疾患によるものと、心因性要素によるものがある。器質的疾患としては、涙液の異常、結膜炎、角膜炎、白内障、眼精疲労等が挙げられる。対処法としては、原因となる疾患の治療を行うことが挙げられるが、目のかすみに対する効果的な対症療法はこれまでに知られていなかった。
　本発明の目のかすみ緩和剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「目のかすみ」を緩和し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「目のかすみの緩和」において優れた効能を発揮し得る。
＜充血＞
　充血の原因は、感染性のものからアレルギー性、外傷性のものまで範囲が広い。対処法として、抗アレルギー剤の投与や、洗眼、眼周辺部の冷却等が挙げられるが、これらの他に充血に対する効果的な対症療法はこれまでに知られていなかった。
　本発明の充血抑制剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「充血」を抑制し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「充血の抑制」において優れた効能を発揮し得る。
＜羞明感＞
　羞明とは、光を眩しいと感じることをいう。羞明感の原因の１つとして、角膜の異常が挙げられ、ドライアイ等により角膜に傷がついた際に生じ易い症状である。そのため、傷がつく前の症状緩和に点眼剤は有効であるが、傷がついた後の症状緩和には、傷を考慮した点眼剤を使用する必要があった。
　本発明の羞明感緩和剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「羞明感」を緩和し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「羞明感の緩和」において優れた効能を発揮し得る。
＜目の痒み＞
　目の痒みの主要な原因は、アレルギー性結膜炎である。ドライアイにおいては、涙液が減少しているため、眼表面のムチンによる防御機構が十分ではないことから生じやすい症状となる。そのため、点眼剤で対処する場合、アレルギー症状の緩和をもたらす成分を添加することが望ましいが、上記の通り、ドライアイにより角膜に傷がついている場合、当該成分の使用が望ましくない場合があった。
　本発明の目の痒み抑制剤においては、ヒプロメロースとビタミンＥ類を配合しているので、「目の痒み」を抑制し、さらにビタミンＡ類を配合することにより、効果を高めることができる。特に目のかわきの症状発生時やドライアイにおける「目の痒みの抑制」において優れた効能を発揮し得る。
［８．適用疾患］
　眼科用剤は、眼脂生成、鈍重感、眼精疲労、目のかすみ、充血、羞明感、目の痒みといった症状に対し、優れた改善効果を奏するので、特に、目のかわきの症状やドライアイの、治療用及び予防用の少なくともいずれかとして好適に使用し得る。
［９．眼科用薬］
　本発明の眼科用薬は、上記の眼科用剤を用いたものである。
　本発明の眼科用薬としては、例えば、点眼剤、洗眼剤、注射剤、貼布剤、ゲル、挿入剤が挙げられる。中でも、点眼剤が好ましい。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本発明の眼科用薬は、上記の他、眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　点眼剤及び洗眼剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベン等の防腐剤から必要に応じて選択して用い、調製することができる。ｐＨは、眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、通常、４～８の範囲内であることが好ましい。
　注射剤は、例えば、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤から必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを眼科用剤とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができる。なお、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を用いてもよい。
　眼内インプラント用製剤は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　本発明の眼科用薬の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重等に応じて適宜変えることができる。例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１回につき１０～５０μＬ、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日４～６回に分けて眼に局所投与して使用し得る。
　ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ装用者は眼の表面が乾燥しやすく、装用によって目のかすみを感じ裸眼に比べ充血しやすい状態にある。本発明の眼科用薬は、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者用であることが好ましく、特に乾燥を強く感じるソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用者用とすることが好ましい。
　また、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ装用者は、角膜が傷つきやすい状態にあり、防腐剤による影響を受けやすい。この点からも、本発明の眼科用薬は防腐剤を含有せず、防腐剤無配合とすることが好ましい。
　ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ装用者は、コンタクトレンズ装着時に目を傷つけたり、コンタクトレンズが引き金となって、細菌あるいはウイルス性の結膜炎に罹ったりして、眼脂を生じやすくなる場合がある。また、コンタクトレンズを装着することで、目の表面の水分が減少し、目のかわきの症状及びドライアイの発症や鈍重感を感じ易くなる。そのため、本発明の眼科用薬は、ソフトコンタクトレンズ又はハードコンタクトレンズ装用者用に適用することが好ましい。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
　［粘度（ｍＰａ・ｓ）］
　実施例及び比較例で調製した眼科用剤について、Ｅ型粘度計（「ＶＩＳＣＯＮＩＣ　ＥＬＤ－Ｒ」、東京計器社製）を用いて２０℃で粘度測定を行った。
　［自覚症状の評価］
　目のかわきの症状があり、ドライアイ診断基準（あたらしい眼科２４（２）：１８１～１８４、２００７年）に該当する者のうち、「眼脂」、「鈍重感」、「眼精疲労（目の疲れ）」、「目のかすみ」、「充血」、「羞明感」、「目の痒み」の自覚症状のあるパネラー７名で試験した。事前観察期間として２週間を設定し、事前観察期間中は、１回１滴・１日６回、事前観察期用点眼薬（人工涙液「マイティア点眼液（千寿製薬製）」）を点眼した。事前観察期間に自覚症状が改善しなかったパネラー５名について、被験薬を１回１滴（約５０μＬ）・１日６回、４週間点眼し、自覚症状の改善効果について調査した。
　被験薬投与開始時及び被験薬投与後４週時に自覚症状（７項目）を評価した。
　なお、パネラーのスコアの採点方法を下記表１に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　被験薬投与４週時の各自覚症状のスコアの採点値から被験薬投与開始時のスコアの採点値を引いた値を対象パネラーのスコアの変化量とし、対象パネラーのスコアの変化量をパネラー５名で平均した値について下記の基準で自覚症状の評価を行った。
　　優：被験薬投与後４週時において自覚症状のスコアの変化量が被験薬投与開始時より０．５ポイント以上改善
　　良：被験薬投与後４週時において自覚症状のスコアの変化量が被験薬投与開始時より０．３ポイント以上～０．５ポイント未満改善
　　可：被験薬投与後４週時において自覚症状のスコアの変化量が被験薬投与開始時より０ポイント超～０．３ポイント未満改善
　　不良：改善効果なし
　（比較例１）
　ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇと塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表２に記載する。
　（比較例２）
　ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）とポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇと塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表２に記載する。
　（比較例３）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇを精製水に溶解した後、塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表２に記載する。
　（実施例１）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」；重量平均分子量　約３０万）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤の２０℃における粘度は、７ｍＰａ・ｓであり、２０℃におけるｐＨは、７．１であった。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表２、４に記載する。
　（実施例２）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤の２０℃における粘度は、７ｍＰａ・ｓであり、２０℃におけるｐＨは、７．１であった。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表２～５に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　比較例１の結果から、有効成分を含有しない眼科用剤は、所望の効能を全く生じないことがわかる。また、比較例２及び比較例３の結果から、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分を単独で含有する眼科用剤について、眼精疲労の緩和や目のかすみの緩和といった効能が僅かにみられるだけであり、他の自覚症状の改善効果は見られなかった。
　一方、実施例１の結果から、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する本発明の眼科用剤は、それぞれ単独で含有する場合と比較して、眼精疲労の緩和や目のかすみの緩和の効能が向上するばかりでなく、自覚症状の改善が全く見られなかった所望の鈍重感抑制、眼脂生成防止、充血抑制、羞明感緩和、目の痒みの抑制といった効能を発揮するものであり、特に眼精疲労（目の疲れ）の効能に優れるものであった。また、実施例２の結果から、（Ｃ）成分をさらに含有する場合、眼精疲労緩和の効果を維持したまま、目のかすみ緩和、鈍重感抑制、眼脂生成防止、充血抑制、羞明感緩和、目の痒みの抑制といった効能全てが一層優れるものであった。
　これらの結果から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて含有する眼科用剤は、目のかすみ緩和剤、鈍重感抑制剤、眼脂生成防止剤、充血抑制剤、羞明感緩和剤、目の痒み抑制剤とした用途製剤として利用し得ることがわかる。
　（実施例３）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－５０」；重量平均分子量　約７万）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表３に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例２及び３の結果から、重量平均分子量の大きな（Ａ）成分を用いた方が、眼脂生成の防止、鈍重感の抑制、目のかすみの抑制、目の痒みの抑制という効能が優れるものであった。
　（実施例４）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル３万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール１．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表４に記載する。
　（実施例５）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル１５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール３．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表４に記載する。
　（実施例６）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル３０万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール５．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表４に記載する。
　（実施例７）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５０万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール５．０ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表４に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１、４の結果から、３万Ｉ．Ｕ．の（Ｃ）成分をさらに含有すると、充血の抑制と目の痒みの緩和という効能が改善された。また、実施例２、５～７の結果から、（Ｃ）成分の量が５万Ｉ．Ｕ．以上であると、眼脂生成の防止、鈍重感の抑制、眼精疲労（目の疲れ）の緩和、目のかすみの緩和、充血の抑制、羞明感の緩和、目の痒みの抑制という効
能全てが優れるものであった。
　これらの結果から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）成分をさらに含有する眼科用剤を、目のかすみ緩和剤、鈍重感抑制剤、眼脂生成防止剤、充血抑制剤、羞明感緩和剤、目の痒み抑制剤とした用途製剤として利用する場合、（Ｃ）成分の量は５万Ｉ．Ｕ．以上であることが好ましいことがわかる。
　（実施例８）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール０．２ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表５に記載する。
　（実施例９）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール０．３ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表５に記載する。
　（実施例１０）
　酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５ｇ（理研ビタミン社製、「理研アセテートα」）とレチノールパルミチン酸エステル５万Ｉ．Ｕ．（ロッシュ・ビタミン・ジャパン社製、「パルミチン酸レチノール」）をポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール０．４ｇで精製水に溶解した後、ヒプロメロース０．１５ｇ（信越化学工業社製、「メトローズ　６０ＳＨ－４０００」）と塩化ナトリウム０．９ｇを精製水に溶解し、眼科用剤（被験薬）１００ｍＬを調製した。調製した眼科用剤を用いて、自覚症状の評価を行った。結果を表５に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールの量を０．２Ｗ／Ｖ％まで低減すると、目のかすみの緩和の効能が若干低減した（実施例８参照）。一方、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールの量が０．３Ｗ／Ｖ％以上であると、眼脂生成の防止、鈍重感の抑制、眼精疲労（目の疲れ）の緩和、目のかすみの緩和、充血の抑制、羞明感の緩和、目の痒みの抑制という効能全てが優れるものであった（実施例２、９～１０参照）。
　以下に、眼科用剤を本発明の眼科用薬に適用する場合の処方例を記す。
１．点眼剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６中、処方例１～５の点眼剤を調製する際に用いた原料を以下に示す。
　　・ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：
「ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ」、薬添規、日油社製、又は「Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７」、薬添規、ＢＡＳＦ社製
　　・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）：
「メトローズ６０ＳＨ－４０００」、日局、信越化学工業社製、重量平均分子量３０万（ｇ／ｍｏｌ）
　　・モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）：「レオドール　ＴＷ－０１２０Ｖ」、日局、花王社製
　　・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：
「ＨＣＯ－６０（医薬用）」、薬添規、日光ケミカルズ社製
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７中、処方例６～１０の点眼剤を調製する際に用いた原料を以下に示す。
　　・ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：
「ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ」、薬添規、日油社製、又は「Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７」、薬添規、ＢＡＳＦ社製
　　・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）：
「メトローズ６０ＳＨ－４０００」、日局、信越化学工業社製、重量平均分子量３０万（ｇ／ｍｏｌ）
　　・モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）：「レオドール　ＴＷ－０１２０Ｖ」、日局、花王社製
　　・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：
「ＨＣＯ－６０（医薬用）」、薬添規、日光ケミカルズ社製
２．洗眼剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８中、処方例１１～１３の洗眼剤を調製する際に用いた原料を以下に示す。
　　・ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：
「ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ」、薬添規、日油社製、又は「Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７」、薬添規、ＢＡＳＦ社製
　　・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）：
「メトローズ６０ＳＨ－４０００」、日局、信越化学工業社製、重量平均分子量３０万（ｇ／ｍｏｌ）
　　・モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）：「レオドール　ＴＷ－０１２０Ｖ」、日局、花王社製
　　・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：
「ＨＣＯ－６０（医薬用）」、薬添規、日光ケミカルズ社製

Claims (12)

  1. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する眼脂生成防止剤。
  2. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する鈍重感抑制剤。
  3. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する眼精疲労緩和剤。
  4. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する目のかすみ緩和剤。
  5. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する充血抑制剤。
  6. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する羞明感緩和剤。
  7. 　（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    　（Ｂ）ビタミンＥ類を含有する目の痒み抑制剤。
  8. 　（Ｃ）ビタミンＡ類を更に含有する請求項１～７のいずれか１項に記載の剤。
  9. 　前記（Ｃ）ビタミンＡ類の量が、剤の容量１００ｍＬあたり、５万～５０万Ｉ．Ｕ．である請求項８に記載の剤。
  10. 　ドライアイ症状の治療用及び予防用の少なくともいずれかである請求項１～９のいずれか１項に記載の剤。
  11. 　目のかわきの症状の治療用及び予防用の少なくともいずれかである請求項１～９のいずれか１項に記載の剤。
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の剤を用いた眼科用薬。
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