JP6260230B2 - 眼科用組成物 - Google Patents
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Description
[1].(A)ビタミンA、
(B)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上0.05〜1.5W/V%、
(C)ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.8W/V%、及び
(D)ポリビニルピロリドン0.01〜0.5W/V%
を含有し、(C):(D)で表わされる含有質量比が、1.5:1〜30:1である眼科用組成物。
[2].(A)成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれる1種以上である[1]記載の眼科用組成物。
[3].(B)成分が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる1種以上である[1]又は[2]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[4].(C)ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が、5〜60万(g/mol)である[1]〜[3]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[5].(D)ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、3〜150万(g/mol)である[1]〜[4]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[6].ビタミンAの含有量が10,000〜500,000単位/100mLである[1]〜[5]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[7].ドライアイ治療剤である[1]〜[6]のいずれかに記載の眼科用組成物。
ビタミンAとしては、ビタミンAそれ自体の他に、ビタミンA油等のビタミンA含有混合物、ビタミンA脂肪酸エステル等のビタミンA誘導体等を用いることができ、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは通常100万〜180万国際単位(以下、単位又はI.U.と略記する)のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製レチノールパルミチン酸エステル(170万I.U./g)等がある。ビタミンAの量は10,000〜500,000単位/100mLが好ましく、30,000〜500,000単位/100mLがより好ましく、50,000〜300,000単位/100mLが特に好ましい。ドライアイ治療効果発揮の点から、10,000単位/100mL以上が好ましく、ビタミンA安定性の点から、500,000単位/100mL以下が好ましい。
非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、1種単独で又は2種以上を適宜選択して用いることができる。中でも、ドライアイ治療効果の点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量は、ドライアイ治療効果をより発揮する点から、5万(g/mol)以上が好ましく、点眼後のぼやけをより防止する点から、60万(g/mol)以下が好ましい。より好ましくは10〜50万(g/mol)、さらに好ましくは20〜40万(g/mol)である。なお、重量平均分子量は、GPC−MALLSシステムにて測定する。
ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、ドライアイ治療効果をより発揮する点から、3万(g/mol)以上が好ましく、点眼後のぼやけをより防止する点から、150万(g/mol)以下が好ましい。より好ましくは10〜130万(g/mol)、さらに好ましくは80〜120万(g/mol)である。なお重量平均分子量は、GPC−MALLSシステムにて測定する。
消炎・収斂剤であれば、例えば、0.0001〜10W/V%、好ましくは0.0001〜5W/V%である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、0.0001〜10W/V%、好ましくは0.001〜5W/V%である。
水溶性ビタミンであれば、0.0001〜1W/V%、好ましくは0.0001〜0.5W/V%である。
アミノ酸であれば、0.0001〜10W/V%、好ましくは0.001〜3W/V%である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、0.00001〜10W/V%、好ましくは0.0001〜10W/V%である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、0.0001〜10W/V%、好ましくは0.001〜5W/V%である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、0.001〜1W/V%、好ましくは0.005〜1W/V%である。
(A)レチノールパルミチン酸エステルを、(B)ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコールで精製水に可溶化した後、さらに他の配合成分を加え、下記表に示す組成の眼科用組成物(点眼剤)を調製した。得られた眼科用組成物について、20℃の粘度を、VISCONIC ELD−R(東京計器(株)製)にて測定し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
(ウサギ角膜上皮障害モデルを用いたドライアイ評価試験)
[角膜・結膜損傷治療効果]
ヘプタノール処理ウサギ角膜・結膜上皮障害モデルを用いた角膜・結膜損傷治癒効果試験
ウサギにヘプタノール処理(ヘプタノール/エタノール=8:2混液を片眼200μL滴下)行い、ウサギの角膜・結膜上皮に障害を与えたモデルを作製した。その後、試料を11日間(6回(100μL/回)/日)連続して点眼した。点眼期間中、定期的にフルオレセイン染色(2%フルオレセイン片眼50μL滴下)を行い、角膜・結膜損傷治癒効果を、Lenp判定基準に従い、15点満点(ヘプタノール処理直後のスコアを15点とし、改善に向かうに従いスコアは減少する)で評価した。5日目の評価結果を示す。
ドライアイとは、「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されており、本試験実験に用いた角膜・結膜上皮障害モデルはドライアイを評価するモデルとして用いられる。結果を下記評価基準で示す。
<評価基準>
◎:6点以上8点未満
○:8点以上10点未満
△:10点以上12点未満
×:12点以上
(点眼後のぼやけ試験)
パネラー5名が、試料を2滴点眼後、点眼1分後に5mはなれた場所からランドルト環単独指標5m(株式会社はんだや HP−1226A 国際標準環状視力表5M)を観察し、下記5段階の評点でぼやけの具合を評価した。結果を5名の平均値に基づき下記評価基準で示した。
<評点>
5:ぼやけない
4:わずかにぼやける
3:ややぼやける
2:かなりぼやける
1:非常にぼやける
<評価基準>
◎:平均点が4点以上
○:平均点が3点以上4点未満
△:平均点が2点以上3点未満
×:平均点が2点未満
試験例−3
〈レチノールパルミチン酸エステルの残存率(%)〉
眼科用組成物15mLを、15mLのポリエチレンテレフタレート容器に充填した。これをピロー包装(5×10cm、ピロー包装品、)、酸素吸収ピロー包装(酸素吸収ピロー包装品)した。酸素吸収ピローは、酸素吸収フィルム:ハイスターO2(スタープラスチック工業株式会社)を切断し、ヒートシーラーにて5×10cmの大きさになるよう作製した。これを40℃・75%RH6ヶ月保存した。眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び40℃・75%RHで6ヶ月保存後に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定を行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステルの残存率(%)を算出した。結果を下記表6に示す。
レチノールパルミチン酸エステル残存率(%)
=保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量/製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量×100
・ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール:
ユニルーブ70DP−950B、薬添規、日油(株)又はLutrol F127,薬添規、BASF(株)
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース):
メトローズ60SH−4000、日局、信越化学工業(株)、重量平均分子量30万(g/mol)、表1−4使用
メトローズ60SH−50、日局、信越化学工業(株)、重量平均分子量7万(g/mol)
・ポリビニルピロリドン:
コリドン90F、日局、BASF(株):重量平均分子量100万(g/mol)、表1−4使用
コリドン30、日局、BASF(株):重量平均分子量5万(g/mol)
・モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80):
レオドール TW−0120V、日局、花王(株)
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60:
HCO−60(医薬用)、薬添規、日光ケミカルズ(株)
・ポリビニルアルコール:
ゴーセノール EG−05、日本合成化学
・メチルセルロース:
メトローズSM−4000、日局、信越化学工業(株)
Claims (7)
- (A)ビタミンA、
(B)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上0.05〜1.5W/V%、
(C)ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.8W/V%、及び
(D)ポリビニルピロリドン0.01〜0.5W/V%
を含有し、(C):(D)で表わされる含有質量比が、1.5:1〜30:1である眼科用組成物。 - (A)成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれる1種以上である請求項1記載の眼科用組成物。
- (B)成分が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる1種以上である請求項1又は2記載の眼科用組成物。
- (C)ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が、5〜60万(g/mol)である請求項1〜3のいずれか1項記載の眼科用組成物。
- (D)ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、3〜150万(g/mol)である請求項1〜4のいずれか1項記載の眼科用組成物。
- ビタミンAの含有量が10,000〜500,000単位/100mLである請求項1〜5のいずれか1項記載の眼科用組成物。
- ドライアイ治療剤である請求項1〜6のいずれか1項記載の眼科用組成物。
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