JP6260230B2

JP6260230B2 - 眼科用組成物

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Publication number: JP6260230B2
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Inventors: 田淵　照人; 照人田淵
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Description

本発明は、ビタミンＡを含有する眼科用組成物に関するものである。

ビタミンＡは、ドライアイに効果の高い成分である。これまで、水溶性高分子化合物を配合し、ビタミンＡの滞留性を上げることにより有効性を向上する方法が提案されているが、その効果は十分ではなかった。また、ビタミンＡ５０，０００単位／１００ｍＬ以上を含有する組成物に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合することで、ドライアイ治療効果を向上させる技術が提案されている（特許文献１：特開２０１１−０６３４８号公報）。さらに、ビタミンＡが低濃度の場合、他の界面活性剤の使用等においても、ビタミンＡのドライアイ治療効果を発揮させると共に、使用感等の向上が求められていた。

特開２０１１−０６３４８号公報

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合することで、ドライアイ治療効果は向上するが、配合量が多いと点眼後にぼやけるという症状がみられる。また、水溶性高分子化合物を配合すると、ドライアイ治療効果は向上するが、同様に点眼後にぼやけるという症状がみられる。特にドライアイ患者は涙液が少なく、目にぼやけを感じやすいため、点眼後のぼやけを軽減することは重要である。本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡのドライアイ治療効果を発揮させると共に、点眼後のぼやけが軽減された眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡを含有する眼科用組成物に、（Ｂ）非イオン界面活性剤０．０５〜１．５ｇ／１００ｍＬ配合すると共に、（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｄ）ポリビニルピロリドンという特定の水溶性高分子化合物を併用すると共に、（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量を０．１〜０．８ｇ／１００ｍＬとすることにより、ビタミンＡのドライアイ治療効果を発揮させると共に、点眼後のぼやけが軽減され、ドライアイ治療剤として顕著な効果を有することを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
[１]．（Ａ）ビタミンＡ、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％、
（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１〜０．８Ｗ／Ｖ％、及び
（Ｄ）ポリビニルピロリドン０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％
を含有し、（Ｃ）：（Ｄ）で表わされる含有質量比が、１．５：１〜３０：１である眼科用組成物。
[２]．（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれる１種以上である[１]記載の眼科用組成物。
[３]．（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる１種以上である[１]又は[２]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[４]．（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が、５〜６０万（ｇ／ｍｏｌ）である[１]〜[３]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[５]．（Ｄ）ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、３〜１５０万（ｇ／ｍｏｌ）である[１]〜[４]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[６]．ビタミンＡの含有量が１０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬである[１]〜[５]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[７]．ドライアイ治療剤である[１]〜[６]のいずれかに記載の眼科用組成物。

本発明によれば、ビタミンＡのドライアイ治療効果を発揮させると共に、点眼後のぼやけが軽減され、ドライアイ治療剤として顕著な効果を有する眼科用組成物を提供することができる。

（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等を用いることができ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは通常１００万〜１８０万国際単位（以下、単位又はＩ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等がある。ビタミンＡの量は１０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬが好ましく、３０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、５０，０００〜３００，０００単位／１００ｍＬが特に好ましい。ドライアイ治療効果発揮の点から、１０，０００単位／１００ｍＬ以上が好ましく、ビタミンＡ安定性の点から、５００，０００単位／１００ｍＬ以下が好ましい。

（Ｂ）非イオン界面活性剤
非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜選択して用いることができる。中でも、ドライアイ治療効果の点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４〜２００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、２０〜７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：ＬｕｔｒｏｌＦ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ−８７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ−６８、別名ポロクサマー１８８）：プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株））等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）：プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株））等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリソルベート８０が好ましい。

非イオン界面活性剤の含有量は、眼科用組成物中０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、好ましくは０．１〜１．２Ｗ／Ｖ％である。含有量が０．０５Ｗ／Ｖ％未満であると、乳化・可溶化効果、ドライアイ治療効果が不十分となる。一方、１．５Ｗ／Ｖ％を超えると、点眼後のぼやけを生じる。

（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量は、ドライアイ治療効果をより発揮する点から、５万（ｇ／ｍｏｌ）以上が好ましく、点眼後のぼやけをより防止する点から、６０万（ｇ／ｍｏｌ）以下が好ましい。より好ましくは１０〜５０万（ｇ／ｍｏｌ）、さらに好ましくは２０〜４０万（ｇ／ｍｏｌ）である。なお、重量平均分子量は、ＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムにて測定する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、眼科用組成物中０．１〜０．８Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．２〜０．７Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。（Ｃ）成分の含有量が０．１Ｗ／Ｖ％未満だと、目的とするドライアイ治療効果が発揮できない。一方、０．８Ｗ／Ｖ％を超えると、点眼後のぼやけを生じる。

（Ｄ）ポリビニルピロリドン
ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、ドライアイ治療効果をより発揮する点から、３万（ｇ／ｍｏｌ）以上が好ましく、点眼後のぼやけをより防止する点から、１５０万（ｇ／ｍｏｌ）以下が好ましい。より好ましくは１０〜１３０万（ｇ／ｍｏｌ）、さらに好ましくは８０〜１２０万（ｇ／ｍｏｌ）である。なお重量平均分子量は、ＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムにて測定する。

ポリビニルピロリドンの眼科用組成物中の含有量は、ドライアイ治療効果をより発揮する点から、０．０１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、点眼後のぼやけをより防止する点から、０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。より好ましくは０．０２〜０．３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０３〜０．２Ｗ／Ｖ％である。

本発明においては、（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｄ）ポリビニルピロリドンという特定の水溶性高分子化合物の組み合わせとすることにより、ドライアイ治療効果が向上すると共に、点眼後のぼやけ防止が可能となる。メチルセルロース、ポリビニルアルコール等と組み合わせても目的とする効果を得ることができない。また、上記組み合わせにより、（Ｂ）非イオン界面活性剤の含有量が０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％という低い範囲においても、ビタミンＡの安定性、ドライアイ治療効果を発揮することが可能となる。

（Ｃ）：（Ｄ）で表わされる含有質量比は、１．５：１〜３０：１が好ましく、より好ましくは４：１〜２０：１、さらに好ましくは５：１〜１０：１である。（Ｄ）ポリビニルピロリドン１に対して、（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１．５以上とすることで、点眼後のぼやけ防止効果がより発揮され、３０以下とすることで、ドライアイ治療効果がより発揮される。

（Ｃ）成分と（Ｄ）成分との合計量は、０．１１〜１．３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１５〜１．３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２３〜０．７Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

本発明の眼科用組成物には、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、多価アルコール、緩衝剤、粘稠剤、抗酸化剤、糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、眼科用組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３Ｗ／Ｖ％である。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。緩衝剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。なお、ビタミンＡの保存安定性向上の点から、トロメタモールを配合することが好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠化剤の含有量は、０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、配合しなくてもよい。

抗酸化剤を配合することで、ビタミンＡの保存安定性が向上する。抗酸化剤としては、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−β−トコフェロール、酢酸ｄｌ−γ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン、グルタチオン等の水溶性抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００５〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．２Ｗ／Ｖ％である。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、３．８〜８．０が好ましく、より好ましくは５．０〜７．５である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（例えば、ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株）等）を用いて行う。ｐＨ調整剤の含有量は目的とするｐＨの範囲により適宜選定されるが、眼科用組成物中０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。ドライアイ治療効果の点からは、ソルビン酸又はその塩が好ましい。防腐剤の含有量は、眼科用組成物中、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。また、防腐剤はドライアイ症状を悪化させる可能性があるため、無配合とすることもできる。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の含有量は、眼科用組成物中、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の含有量は、眼科用組成物中に化合物の総量として、０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。

これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物中の含有量は、以下の通りである。

充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。

本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。中でも、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、本発明の眼科用組成物は、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適である。特に、防腐剤の量が制限されていることから、特にソフトコンタクトレンズ用であることが好ましい。

本発明の眼科用組成物の粘度は２．５〜１２０ｍＰａ・ｓが好ましく、６〜６０ｍＰａ・ｓがより好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＮＩＣＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株）等）を用いて行う。

本発明の眼科用組成物は、その調製方法については特に制限されるものではないが、例えば、（Ａ）ビタミンＡを（Ｂ）非イオン界面活性剤により滅菌精製水（残部）に可溶化し、次いで、各配合成分（薬物、その他成分、清涼化剤の順に配合する）を加えてｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。

ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等のピロー包装ではなく、酸素吸着ピロー包装とすることで、ビタミンＡの安定性をより向上する。酸素吸着ピロー包装とは、ピロー内に残存している酸素及び外部から侵入してくる酸素を積極的に除去することが可能な、酸素吸収剤練り込みフィルムを用いたピローである。

本発明の眼科用組成物は、ドライアイ治療剤として好適であり、１回３０〜６０μＬ、１日３〜６回を点眼することにより、その効果をより発揮することができる。

以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、特に明記のない限り、組成物の「％」は「Ｗ／Ｖ％質量％」であり、比率は質量比を示す。

［実施例１〜２５、参考例１，２、比較例１〜９］
（Ａ）レチノールパルミチン酸エステルを、（Ｂ）ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールで精製水に可溶化した後、さらに他の配合成分を加え、下記表に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製した。得られた眼科用組成物について、２０℃の粘度を、ＶＩＳＣＯＮＩＣＥＬＤ−Ｒ（東京計器（株）製）にて測定し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

試験例−１
（ウサギ角膜上皮障害モデルを用いたドライアイ評価試験）
［角膜・結膜損傷治療効果］
ヘプタノール処理ウサギ角膜・結膜上皮障害モデルを用いた角膜・結膜損傷治癒効果試験
ウサギにヘプタノール処理（ヘプタノール／エタノール＝８：２混液を片眼２００μＬ滴下）行い、ウサギの角膜・結膜上皮に障害を与えたモデルを作製した。その後、試料を１１日間（６回（１００μＬ／回）／日）連続して点眼した。点眼期間中、定期的にフルオレセイン染色（２％フルオレセイン片眼５０μＬ滴下）を行い、角膜・結膜損傷治癒効果を、Ｌｅｎｐ判定基準に従い、１５点満点（ヘプタノール処理直後のスコアを１５点とし、改善に向かうに従いスコアは減少する）で評価した。５日目の評価結果を示す。
ドライアイとは、「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されており、本試験実験に用いた角膜・結膜上皮障害モデルはドライアイを評価するモデルとして用いられる。結果を下記評価基準で示す。
<評価基準>
◎：６点以上８点未満
○：８点以上１０点未満
△：１０点以上１２点未満
×：１２点以上

試験例−２
（点眼後のぼやけ試験）
パネラー５名が、試料を２滴点眼後、点眼１分後に５ｍはなれた場所からランドルト環単独指標５ｍ（株式会社はんだやＨＰ−１２２６Ａ国際標準環状視力表５Ｍ）を観察し、下記５段階の評点でぼやけの具合を評価した。結果を５名の平均値に基づき下記評価基準で示した。
<評点>
５：ぼやけない
４：わずかにぼやける
３：ややぼやける
２：かなりぼやける
１：非常にぼやける
<評価基準>
◎：平均点が４点以上
○：平均点が３点以上４点未満
△：平均点が２点以上３点未満
×：平均点が２点未満

（Ｂ）成分が下限以下の場合、油性成分が可溶化できず分離する。この場合、油溶成分の濃度が一定にならないため、効果がばらついたり、点眼後のぼやけが酷くなることが予想されるため、評価は実施できなかった。

さらに下記評価を行った。
試験例−３
〈レチノールパルミチン酸エステルの残存率（％）〉
眼科用組成物１５ｍＬを、１５ｍＬのポリエチレンテレフタレート容器に充填した。これをピロー包装（５×１０ｃｍ、ピロー包装品、）、酸素吸収ピロー包装（酸素吸収ピロー包装品）した。酸素吸収ピローは、酸素吸収フィルム：ハイスターＯ₂（スタープラスチック工業株式会社）を切断し、ヒートシーラーにて５×１０ｃｍの大きさになるよう作製した。これを４０℃・７５％ＲＨ６ヶ月保存した。眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定を行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステルの残存率（％）を算出した。結果を下記表６に示す。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）
＝保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量×１００

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。
・ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：
ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規、日油（株）又はＬｕｔｒｏｌＦ１２７，薬添規、ＢＡＳＦ（株）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）：
メトローズ６０ＳＨ−４０００、日局、信越化学工業（株）、重量平均分子量３０万（ｇ／ｍｏｌ）、表１−４使用
メトローズ６０ＳＨ−５０、日局、信越化学工業（株）、重量平均分子量７万（ｇ／ｍｏｌ）
・ポリビニルピロリドン：
コリドン９０Ｆ、日局、ＢＡＳＦ（株）：重量平均分子量１００万（ｇ／ｍｏｌ）、表１−４使用
コリドン３０、日局、ＢＡＳＦ（株）：重量平均分子量５万（ｇ／ｍｏｌ）
・モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）：
レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、日局、花王（株）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：
ＨＣＯ−６０（医薬用）、薬添規、日光ケミカルズ（株）
・ポリビニルアルコール：
ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学
・メチルセルロース：
メトローズＳＭ−４０００、日局、信越化学工業（株）

Claims

（Ａ）ビタミンＡ、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％、
（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１〜０．８Ｗ／Ｖ％、及び
（Ｄ）ポリビニルピロリドン０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％
を含有し、（Ｃ）：（Ｄ）で表わされる含有質量比が、１．５：１〜３０：１である眼科用組成物。
（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれる１種以上である請求項１記載の眼科用組成物。
（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
（Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が、５〜６０万（ｇ／ｍｏｌ）である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
（Ｄ）ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、３〜１５０万（ｇ／ｍｏｌ）である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
ビタミンＡの含有量が１０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬである請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
ドライアイ治療剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。