WO2010150812A1 - 眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法 - Google Patents

眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法 Download PDF

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WO2010150812A1
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ophthalmic composition
vitamin
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component
precipitation
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葉月 筒井
深雪 三宅
明人 小高
智恵子 井上
照人 田淵
学 服部
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ライオン株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing vitamin A, and more specifically, an ophthalmic composition having a stable appearance, which does not cause white turbidity / precipitation due to storage stability and freezing and thawing of vitamin A, and this composition
  • the present invention relates to a method for suppressing cloudiness / precipitation caused by freezing and thawing of an object.
  • the present invention relates to a dry eye therapeutic agent having an effect of treating corneal / conjunctival damage and containing vitamin A.
  • Vitamin A is attracting attention as an effective component for the prevention and treatment of cornea / conjunctiva and keratoses of mucosa.
  • the effect of vitamin A on dry eye symptoms such as corneal / conjunctival dryness has been reported.
  • vitamin A which is a fat-soluble vitamin, is very sensitive to air, light, heat, acid, metal ions, and the like, and particularly unstable in an aqueous solution, so it is suitable for ophthalmic compositions such as eye drops. It was difficult to mix stably.
  • Patent Documents 1 and 2 JP-A-5-331056, Japanese Patent Laid-Open No. 6-40907
  • a method of stabilizing with vitamin E which is a hydrophobic antioxidant see Patent Document 3: Japanese Patent Laid-Open No. 6-247853
  • stabilization from the container / packaging surface Techniques see Patent Document 4: Japanese Patent Laid-Open No. 2003-113078
  • stabilization techniques manufactured by high energy emulsification see Japanese Patent Laid-Open No. 2002-332225
  • dry eye refers to a state in which the keratoconjunctiva on the eyeball surface is damaged due to qualitative or quantitative abnormality of tears.
  • Tear fluid consists of three layers: an oil layer, an aqueous layer, and a mucin layer. When the qualitative and quantitative balance of this three-layer structure is destroyed, the tear fluid becomes unstable, the cornea is damaged, and dry eye Is triggered. In dry eye treatment, it is important to restore the three-layer structure of the tear oil layer, water layer, and mucin layer, and to treat corneal disorders.
  • Vitamin A is known as an essential substance for proliferation and differentiation of epithelial cells, and promotes mucin production (for example, Non-Patent Document 1: Kubo, Y., J Jpn Ophthalmol Sci. 103, 580-583. 1999.), and the action of healing corneal wounds (for example, see Non-Patent Document 2: Ubels, JL, Curr Eye Res. 4, 1049-1057.1985.).
  • Vitamin A is expected to be a useful drug for dry eye treatment that is effective in “recovery of mucous layer of tear fluid” and “treatment of keratoconjunctival disorder”. From the above, a dry eye therapeutic agent containing vitamin A having a high dry eye therapeutic effect has been desired.
  • the present inventors have studied to obtain a more stable stabilization of vitamin A, in particular, a stable ophthalmic preparation even in a vitamin A high concentration range where it is difficult to ensure stability.
  • Oxyethylene polyoxypropylene glycol was selected.
  • preparations formulated with polyoxyethylene polyoxypropylene glycol when stored at low temperatures, especially when frozen, cause white turbidity and white precipitation upon thawing, and the appearance deteriorates further due to repeated freezing and thawing. It became clear that there was.
  • eye drops can be stored at room temperature or in a refrigerator. In more extreme cases, the eye drops may be frozen, such as being left in a refrigerator at a low temperature or being left in a cold area in winter.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and is an ophthalmic composition containing vitamin A and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, which is excellent in storage stability of vitamin A, and at the time of freezing and thawing.
  • the purpose of the present invention is to provide an ophthalmic composition having no appearance of white turbidity / precipitation and having a stable appearance, and a method for suppressing white turbidity / precipitation by freezing and thawing the composition.
  • Another object of the present invention is to provide a dry eye therapeutic agent in which the effect of vitamin A on the treatment of corneal / conjunctival damage is improved.
  • the present inventors have added (C) to (G) components to an ophthalmic composition containing (A) vitamin A and (B) polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. : (C) trometamol, (D) polyhydric alcohol, (E) saccharide, (F) phosphoric acid and its salt, and (G) one or more components selected from monovalent neutral salts, preferably It has been found that by combining two or more types in combination, the storage stability of vitamin A is excellent, and clouding and precipitation in freezing and thawing can be suppressed, and the present invention has been made.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol has a narrow L1 micelle region of the aqueous solution with respect to its concentration, and it becomes a viscous gel state with slight concentration Prone.
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester have the L1 micelle region spreading to a high concentration side and are not easily affected by the concentration effect. That is, white turbidity / precipitation during freezing and thawing is a problem specific to polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
  • the present invention provides the following ophthalmic composition and a method for suppressing cloudiness and precipitation by freezing and thawing the composition.
  • A Vitamin A
  • B Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol
  • C Trometamol
  • D Polyhydric alcohol
  • E Sugar
  • F Phosphoric acid and its salt
  • G 1
  • An ophthalmic composition comprising one or more selected from valent neutral salts.
  • the ophthalmic composition according to [1] comprising two or more selected from the components (C) to (G). [3].
  • the ophthalmic composition according to any one of [1] to [7] which contains no preservative. [10].
  • an ophthalmic composition having a stable appearance, in which vitamin A is stably blended and does not cause white turbidity / precipitation even when frozen and thawed, and a method for suppressing white turbidity / precipitation by freezing and thawing the composition.
  • the ophthalmic composition of the present invention comprises (A) vitamin A, (B) polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, (C) trometamol, (D) polyhydric alcohol, (E) saccharide, (F) phosphoric acid. And a salt thereof, and (G) one or more selected from monovalent neutral salts.
  • vitamin A examples include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate ester (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 1.7 million I.U./g).
  • IU international units
  • the component (A) can be used alone or in combination of two or more, and the blending amount is preferably 50,000 to 500,000 units / 100 mL based on the total amount of the ophthalmic composition, 000 to 300,000 units / 100 mL is more preferable, and 100,000 to 200,000 units / 100 mL is more preferable.
  • W (mass) / V (volume)% (g / 100 mL) it is preferably 0.03 to 0.3 W / V%, depending on the unit of vitamin A to be blended, preferably 0.03 to 0.18 W. / V% is more preferable, and 0.06 to 0.12 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes, but if it is less than 50,000 units / 100 mL, the effect of treating corneal / conjunctival damage is insufficient. If the amount exceeds 500,000 units / 100 mL, there may be a problem of side effects.
  • the polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is not particularly limited, and those described in the pharmaceutical additive standards (medicine regulations) can be used.
  • the average degree of polymerization of ethylene oxide is preferably 4 to 200, more preferably 20 to 200, and the average degree of polymerization of propylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 70, and may be a block copolymer or a random polymer.
  • Lutrol F127 manufactured by BASF
  • Unilube 70DP-950B manufactured by NOF Corporation
  • Polyoxyethylene such as glycol (Pluronic F127, also known as Poloxamer 407)
  • Pronon # 188P manufactured by NOF Corporation
  • Polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F-68, also known as Poloxamer 188), Polyoxyethylene (42) Polyoxypropylene (67) glycol (Pluronic P123, also known as Poloxamer 403)
  • Pronon # 235P Polyoxyethylene
  • a component can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the blending amount in the ophthalmic composition is preferably 5 W / V% or less, more preferably 0.4 to 5 W / V%, from the viewpoint of storage stability of vitamin A, corneal / conjunctival damage treatment, and dry eye treatment effect. . If it is less than 0.4 W / V%, solubilization of vitamin A may be difficult. Further, the cloudiness / precipitation at the time of freezing and thawing is less likely to occur as the blending amount of the component (B) is smaller. Therefore, the content of the component (B) is preferably 5 W / V% or less.
  • the blending amount of trometamol is, for example, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%, and further preferably 0.1 to 2 W / V% in the ophthalmic composition. preferable. By adding 0.001 W / V% or more, white turbidity / precipitation suppression can be further obtained.
  • the greater the amount of trometamol the higher the white turbidity / precipitation suppressing effect. However, if it exceeds 5 W / V%, the osmotic pressure may increase too much, and a feeling of irritation may be felt.
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol. Among these, glycerin and propylene glycol are preferable, and glycerin is more preferable.
  • the blending amount of the polyhydric alcohol is, for example, preferably 0.001 to 5 W / V% in the ophthalmic composition, more preferably 0.005 to 3 W / V%, and still more preferably 0.01 to 2 W / V%. If it is less than 0.001 W / V%, the antifreezing effect is weak and the cloudiness / precipitation may not be suppressed. If it exceeds 5 W / V%, the osmotic pressure may increase excessively.
  • saccharides examples include glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol, trehalose and the like. These may be any of d-form, l-form or dl-form. Among these, xylitol, sorbitol, mannitol and trehalose are preferable, sorbitol, mannitol and trehalose are more preferable, and mannitol and trehalose are further preferable.
  • the blending amount of the saccharide is, for example, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.005 to 3 W / V%, still more preferably 0.01 to 2 W / V% in the ophthalmic composition.
  • 05 to 1 W / V% is particularly preferable. If it is less than 0.001 W / V%, the antifreezing effect is weak and the cloudiness / precipitation may not be suppressed. If it exceeds 5 W / V%, the osmotic pressure may increase excessively.
  • Phosphoric acid and salts thereof Phosphoric acid, monosodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate
  • Examples include potassium and dipotassium hydrogen phosphate.
  • monosodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, and disodium hydrogen phosphate are preferable, and sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, and disodium hydrogen phosphate are more preferable. More preferred is disodium hydrogen phosphate.
  • the blending amount of phosphoric acid and its salt is, for example, preferably 0.001 to 5 W / V% in the ophthalmic composition, more preferably 0.005 to 3 W / V%, and further preferably 0.01 to 2 W / V%. 0.05 to 1 W / V% is particularly preferable. If it is less than 0.001 W / V%, the antifreezing effect is weak and the cloudiness / precipitation may not be suppressed. If it exceeds 5 W / V%, the osmotic pressure may increase excessively.
  • the monovalent neutral salt examples include sodium chloride and potassium chloride. Of these, sodium chloride is preferred.
  • the blending amount of the monovalent neutral salt is preferably 0.001 to 5 W / V% in the ophthalmic composition, more preferably 0.01 to 3 W / V%, still more preferably 0.1 to 2 W / V%, 0.1 to 1 W / V% is particularly preferable. If it is less than 0.001 W / V%, the antifreezing effect is weak, and white turbidity / precipitation may not be suppressed. If it exceeds 5 W / V%, the osmotic pressure may increase excessively.
  • (C) trometamol is preferable.
  • These cloudiness / precipitation-inhibiting components can be used alone or in combination of two or more, for example, two or more of the same components can be combined, such as using two or more of component (D). Good.
  • component (D) Good When two or more kinds are combined, it is more preferable because a synergistic effect is obtained in the freezing suppression effect of bulk water and ethylene oxide chain hydrated water.
  • it is particularly preferable to combine (C) trometamol with other components and it is preferable to use two or more of glycerin, trometamol, and trehalose, particularly glycerin and trometamol.
  • the ethylene oxide chain hydrated water is preferable from the viewpoint of antifreezing effect.
  • trometamol not only prevents freezing of bulk water, but also binds to the ethylene oxide chain of micelles, so that glycerin penetrates into the ethylene oxide chain, thereby disturbing the orientation of the ethylene oxide chain and preventing freezing of the ethylene oxide chain.
  • the ophthalmic composition of the present invention preferably contains trometamol from the viewpoint of improving the storage stability of vitamin A. Although this mechanism is not clear, for example, it can be considered as follows.
  • Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is a nonionic surfactant having a polyoxyethylene (EO) chain and a polyoxypropylene (PO) chain.
  • trometamol Encapsulates vitamin A with the EO chain on the outside and the PO chain on the inside to form micelles.
  • the —NH 2 group present in trometamol is directly bonded to the ether bond of the EO chain, thereby strengthening the micelle structure.
  • trometamol binds to the EO chain outside the micelle, thereby strengthening the micelle structure and reducing the degree of freedom. As a result, the molecular mobility of the PO chain inside the micelle is reduced. From the above, it is considered that trometamol contributes to the stabilization of micelles formed from vitamin A and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and consequently contributes to the storage stability of vitamin A.
  • the total blending amount of these components (C) to (G) is preferably 0.001 to 5 W / V% in the ophthalmic composition, but particularly when used in combination of two kinds, 0.01 to 5% in the ophthalmic composition.
  • 5 W / V% is more preferable, further preferably 0.1 to 4 W / V%, particularly preferably 0.5 to 3 W / V%, and particularly preferably 1 to 3 W / V%.
  • 0.01 to 5 W / V% is more preferable, and 0.1 to 4 W / V% is more preferable.
  • the total of the components (C) to (G) is preferably 0.02 to 200 parts by mass per 1 part by mass of the component (A). Further, the total of the components (C) to (G) is preferably 0.001 to 20 parts by mass per 1 part by mass of the components (A) + (B).
  • various components to be blended in the ophthalmic composition can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • these components include surfactants other than the component (B), buffers, thickeners, pH adjusters, preservatives, isotonic agents, stabilizers, cooling agents, drugs, water, and the like. . These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, respectively, and can mix
  • Surfactant other than component (B) Surfactants other than component (B) include, for example, nonionic surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and alkyldiaminoethyl. Examples include glycine-type amphoteric surfactants such as glycine. The blending amount thereof is preferably 0.0001 to 10 W / V%, more preferably 0.005 to 5 W / V% in the ophthalmic composition. However, from the viewpoint of the effect of treating corneal / conjunctival damage and dry eye, the amount of these surfactants should be small, preferably 0.5 W / V% or less.
  • Preservatives can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the ophthalmic composition of the present invention should not contain any preservatives from the viewpoint of eye irritation. Is preferred.
  • the preservative include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or a salt thereof, paraoxybenzoic acid ester (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc.), chlorhexidine gluconate, thimerosal, phenylethyl alcohol, alkyldiaminoethyl hydrochloride
  • Examples include glycine, polyhexanide hydrochloride, and polydronium chloride.
  • the blending amount of the preservative with respect to the total amount of the ophthalmic composition is, for example, 0.00001 to 5 W / V%, preferably 0.0001 to 3 W / V%, more preferably 0.001 to 2 W / V%. .
  • cationic surfactants such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride
  • hydrophobic preservatives such as parabens (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc.) and chlorobutanol
  • these compounding amounts are preferably 0.004 W / V% or less in the composition, more preferably 0.003 W / V% or less, and it is more preferable that these are not contained and not included.
  • the preservative power may be one or more, preferably two or more, in combination of sodium edetate, boric acid and trometamol. Moreover, when it is set as a unit dose container and a container with a filter, it can be set as preservative-free.
  • Buffering agent examples include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), tartaric acid or a salt thereof (such as sodium tartrate), gluconic acid or a salt thereof. (Sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), various amino acids and the like (epsilon-aminocaproic acid, potassium aspartate, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate, etc.).
  • the trometamol of (C) component can be used also as a buffering agent, and it is preferable from the point of mildness and the antiseptic effect of a composition. Furthermore, when boric acid and borax are used in combination, a particularly high antiseptic effect is obtained. In the present invention, the stability of vitamin A is further improved when boric acid, trometamol, citric acid or a salt thereof is added.
  • the blending amount of the buffer is preferably 0.001 to 10 W / V%, more preferably 0.01 to 5 W / V% in the ophthalmic composition.
  • (Iv) Thickener examples include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, and the like. By blending these, the retention is increased, and the corneal / conjunctival damage healing effect is further improved.
  • the blending amount of the thickener with respect to the total amount of the ophthalmic composition is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%, and more preferably 0.01 to 3 W / V%.
  • (V) pH adjuster It is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent as the pH adjuster.
  • (diluted) hydrochloric acid is mentioned as an inorganic acid.
  • the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Among these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferable.
  • the pH (20 ° C.) of the ophthalmic composition of the present invention is preferably 4.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.0, and still more preferably 6.0 to 8.0. . In the present invention, pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HOSM-1, manufactured by Toa DKK Corporation).
  • the blending amount of the pH adjuster with respect to the total amount of the ophthalmic composition is, for example, 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%, more preferably 0.001 to 3 W / V%. is there.
  • the isotonic agent examples include calcium chloride and magnesium chloride.
  • the blending amount of the isotonizing agent with respect to the total amount of the ophthalmic composition is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%. It is.
  • (Vii) Stabilizer examples include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • the blending amount of the stabilizer with respect to the total amount of the ophthalmic composition is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%. is there.
  • Cooling agent examples include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, and the like.
  • the blending amount of the refreshing agent is preferably 0.0001 to 5 W / V%, more preferably 0.001 to 2 W / V%, and more preferably 0.005 to 1 W / V% as a total amount of the compound in the ophthalmic composition. Is more preferable, and 0.007 to 0.8 W / V% is particularly preferable.
  • drugs active pharmaceutical ingredient
  • drugs pharmaceutical active ingredients
  • decongestants eg, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate
  • anti-inflammatory / astringents For example, neostigmine methyl sulfate, ⁇ -aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulene sul
  • decongestants e
  • the blending amount of these components in the ophthalmic composition is appropriately selected according to the type of preparation, the type of drug, etc., and the blending amounts of various components are known in the art. For example, it can be selected from a range of 0.00001 or more, particularly 0.0001 to 30 W / V%, preferably about 0.001 to 10 W / V% with respect to the whole preparation. More specifically, the compounding quantity with respect to the ophthalmic composition whole quantity of each component is as follows, for example.
  • a decongestant for example, it is 0.0001 to 0.5 W / V%, preferably 0.0005 to 0.3 W / V%, and more preferably 0.001 to 0.1 W / V%.
  • a flame retardant / astringent it is, for example, 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%.
  • an antihistamine for example, it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%.
  • water-soluble vitamins for example, 0.0001 to 1 W / V%, preferably 0.0001 to 0.5 W / V%.
  • an amino acid for example, it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 3 W / V%.
  • sulfa drugs and fungicides for example, it is 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 10 W / V%.
  • a local anesthetic it is, for example, 0.001 to 1 W / V%, preferably 0.01 to 1 W / V%.
  • the ophthalmic composition of the present invention may be used as it is, or may be prepared as a suspension or gel.
  • eye drops for example, general eye drops, contact lens eye drops, etc.
  • eye wash generally eye wash, eye wash used after removing contact lens
  • contact etc.
  • a lens mounting liquid, a contact lens removing liquid, and the like are listed.
  • the contact lens user tend to damage the cornea and conjunctiva because of dryness of the eyes due to the use of contact lenses, and often develop dry eye symptoms.
  • vitamin A compounded in the ophthalmic composition of the present invention has a dry eye improving effect
  • the contact lens user uses the ophthalmic composition of the present invention to produce dry eye.
  • the ophthalmic composition of the present invention has an excellent corneal / conjunctival damage treatment effect, it can be used as a dry eye treatment agent.
  • the effect of the therapeutic agent for dry eye of the present invention can be further exerted by instilling 30 to 60 ⁇ L at a time, 3 to 6 times a day.
  • the ophthalmic composition of the present invention is liquid and its viscosity is preferably 1 to 50 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 30 mPa ⁇ s, still more preferably 1 to 20 mPa ⁇ s in the case of eye drops. 5 mPa ⁇ s is more preferable.
  • the viscosity is measured at 20 ° C. using an E-type viscometer (VISCONIC ELD-R, Tokyo Keiki Co., Ltd.).
  • the preparation method of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited.
  • vitamin A is solubilized in purified water with polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and then each component is added. It can be obtained by adjusting the pH. Thereafter, it can be aseptically filled into a suitable container such as a container made of polyethylene terephthalate.
  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing (A) vitamin A, (B) polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, (C) trometamol (D) polyhydric alcohol, (E) saccharide, (F) phosphoric acid. And a salt thereof, and (G) one or more selected from monovalent neutral salts, a method for inhibiting cloudiness and precipitation by freezing and thawing is provided.
  • this white turbidity / precipitation suppression method the components and blending amounts are the same as described above.
  • retinol palmitate remaining rate (%) > The content of retinol palmitate in the ophthalmic composition was measured immediately after production and after storage for 6 months at 40 ° C. and 75% RH (severe test). The measurement was performed using a high performance liquid chromatograph method. From the obtained retinol palmitate content, the retinol palmitate residual rate (%) was calculated based on the following formula.
  • Retinol palmitic acid residual ratio (%) ⁇ retinol palmitic acid ester content after storage / retinol palmitic acid ester content immediately after production ⁇ ⁇ 100 ⁇ Evaluation> ⁇ : 70% or more ⁇ : 65% or more and less than 70% ⁇ : 60% or more and less than 65% ⁇ : less than 60%
  • Vitamin A, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and antioxidant were preliminarily dissolved at 85 ° C and the preliminarily dissolved product was heated to 85 ° C. Solubilized in sterilized purified water, and after cooling, a water-soluble blending component such as trometamol was added to adjust pH (20 ° C.) to obtain an ophthalmic composition. 15 mL of the obtained ophthalmic composition was filled in an eye drop container with a 15 mL filter (manufactured by polyethylene terephthalate). The ophthalmic compositions of Test Examples 1 to 12 had sufficient antiseptic power. About the obtained ophthalmic composition, the said corneal / conjunctival damage treatment effect was evaluated. The results are also shown in the table.

Abstract

　（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上とを含有することを特徴とする眼科用組成物。

Description

眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法
　本発明は、ビタミンＡを含有する眼科用組成物に関し、更に詳述すると、ビタミンＡの保存安定性及び凍結融解によっても白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物、ならびにこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿を抑制する方法に関する。さらに、角膜・結膜損傷治療効果を有し、ビタミンＡを含有するドライアイ治療剤に関するものである。
　ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症等の予防や治療に有効な成分として注目されている。また、近年では、ビタミンＡの角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状に対する効果が報告されている。しかしながら、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤等の眼科用組成物に安定に配合することは困難であった。
　このように不安定なビタミンＡの安定化技術としては、従来、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤で安定化する方法（特許文献１，２：特開平５－３３１０５６号公報，特開平６－４０９０７号公報参照）や、疎水性抗酸化剤であるビタミンＥ類で安定化する方法（特許文献３：特開平６－２４７８５３号公報参照）、及び容器・包装面からの安定化技術（特許文献４：特開２００３－１１３０７８号公報参照）、高エネルギー乳化により製造する安定化技術（特許文献５：特開２００２－３３２２２５号公報参照）等が提案されている。
　また、ドライアイとは、涙液の質的又は量的異常により、眼球表面上の角結膜が障害を受けた状態のことをいう。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この三層構造の質的量的バランスが破壊されることで涙液が不安定となり、角膜に障害が生じ、ドライアイが惹起される。ドライアイ治療においては、この涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害を治療することが重要となる。
　ビタミンＡは、上皮細胞の増殖・分化に必須な物質として知られており、ムチン産生を促進する作用（例えば、非特許文献１：Ｋｕｂｏ，Ｙ．，Ｊ　Ｊｐｎ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｓｃｉ．１０３，５８０－５８３．１９９９．参照）、角膜創傷を治癒する作用（例えば、非特許文献２：Ｕｂｅｌｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．４，１０４９－１０５７．１９８５．参照）が報告されている。このように、ビタミンＡは、「涙液ムチン層の回復」及び「角結膜障害の治療」に効果を発揮するドライアイ治療に有用な薬物として期待されている。以上のことから、ドライアイ治療効果の高いビタミンＡを含有するドライアイ治療剤が望まれていた。
特開平５－３３１０５６号公報 特開平６－４０９０７号公報 特開平６－２４７８５３号公報 特開２００３－１１３０７８号公報 特開２００２－３３２２２５号公報 特開２００１－３２２９３６号公報
Ｋｕｂｏ，Ｙ．，Ｊ　Ｊｐｎ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｓｃｉ．１０３，５８０－５８３．１９９９． Ｕｂｅｌｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．４，１０４９－１０５７．１９８５．
　本発明者らは、ビタミンＡのより高度な安定化、特に、安定性確保が困難なビタミンＡ高濃度域においても安定な眼科用製剤を得るため検討を行い、優れた安定化成分として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを選択した。しかしながら、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合した製剤は、低温保存下、特に凍結した場合において、その融解時に白濁や白色沈殿が生じ、更には凍結融解の繰り返しにより、外観が更に悪化する問題点があることが明らかとなった。通常、点眼剤の保管方法としては、室温での保管や冷蔵庫での保管等が考えられる。より極端な場合には、冷蔵庫内の低温状態での放置や、冬場の寒冷地での放置など、点眼剤が凍結してしまうことも想定される。したがって、冷所保存や凍結融解における保存安定性の向上が求められていた。
　本発明は、上記事情に鑑みなされたものであって、ビタミンＡとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有する眼科用組成物であって、ビタミンＡの保存安定性に優れると共に、凍結融解時においても、白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物及びこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供することを目的とする。
　また、本発明は、ビタミンＡの角膜・結膜損傷治療効果が向上したドライアイ治療剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）～（Ｇ）成分：（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上の成分、好ましくは２種以上を組み合わせて配合することにより、ビタミンＡの保存安定性に優れると共に、凍結融解における白濁・沈殿を抑制することができることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
　凍結融解における白濁・沈殿を抑制する詳細なメカニズムは明確ではないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、その濃度に対して水溶液のＬ１ミセル領域が狭く、わずかな濃縮で粘稠なゲル状態になりやすい。これに対し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤は、Ｌ１ミセル領域が高濃度側まで広がっており、濃縮効果を受けにくい。すなわち、凍結融解時の白濁・沈殿は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールに特有の課題である。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキシド鎖の水和水が凍結すると、エチレンオキシド鎖の自由体積が減少し、これによりポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール分子の充填形は、球状ミセルより曲率が小さな会合状態をとりやすい形へと変化する。既に凍結しているビタミンＡの配向・偏在を機に、ミセルコア同士が凝集し、白濁物となって沈殿するものと考えることもできる。
　これに対して、上記白濁・沈殿抑制成分を加えることにより、バルク水の凍結を防止したり、ミセルのエチレンオキシド鎖に浸透することにより、エチレンオキシド鎖の配向を乱し、エチレンオキシド鎖の凍結を防止して、ミセルの会合状態を安定化することにより凍結融解時の白濁・沈殿を防止することができると考えることもできる。
　従って、本発明は、下記の眼科用組成物及び該組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供する。
［１］．（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
［２］．（Ｃ）～（Ｇ）成分から選ばれる２種以上を含有する［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｄ）成分がグリセリン、（Ｅ）成分がキシリトール、ソルビトール、マンニトール又はトレハロース、（Ｆ）成分がリン酸二水素ナトリウム、（Ｇ）成分が塩化ナトリウムである［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．（Ｃ）～（Ｇ）成分の合計配合量が、０．００１～５Ｗ／Ｖ％である［１］～［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［５］．（Ｂ）成分の配合量が、５Ｗ／Ｖ％以下である［１］～［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上である［１］～［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［７］．（Ａ）成分の配合量が、５０，０００～５００，０００単位／１００ｍＬである［１］～［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［８］．カチオン性界面活性剤及び疎水性防腐剤の配合量が０．００４Ｗ／Ｖ％以下であることを特徴とする［１］～［７］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［９］．防腐剤無配合である［１］～［７］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［１０］．コンタクトレンズ用である［１］～［９］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［１１］．ドライアイ治療剤である［７］～［１０］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［１２］．（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする凍結融解による白濁・沈殿抑制方法。
　本発明によれば、ビタミンＡが安定に配合されると共に、凍結融解しても白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物及びこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供することができる。
　本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上とを含有するものである。
［（Ａ）ビタミンＡ］
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万～１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等が挙げられる。
　（Ａ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その配合量は、眼科用組成物全量に対して５０，０００～５００，０００単位／１００ｍＬが好ましく、５０，０００～３００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、１００，０００～２００，０００単位／１００ｍＬがさらに好ましい。Ｗ（質量）／Ｖ（体積）％（ｇ／１００ｍＬ）で表すと、配合するビタミンＡの単位にもよるが、０．０３～０．３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０３～０．１８Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０６～０．１２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、５０，０００単位／１００ｍＬ未満だと、角膜・結膜損傷治療効果が不十分となるおそれがあり、５００，０００単位／１００ｍＬを超えると、副作用の問題が発生するおそれがある。
［（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール］
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４～２００が好ましく、２０～２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５～１００が好ましく、２０～７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。
　具体的には、Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７、別名ポロクサマー４０７）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ－８７）、プロノン＃１８８Ｐ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ－６８、別名ポロクサマー１８８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、プロノン＃２３５Ｐ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ－４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。
（Ｂ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。その眼科用組成物中の配合量は、ビタミンＡの保存安定性、角膜・結膜損傷治療及びドライアイ治療効果の点から５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．４～５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。０．４Ｗ／Ｖ％未満だと、ビタミンＡ類の可溶化が困難となるおそれがある。また、凍結融解時の白濁・沈殿は、（Ｂ）成分の配合量が少ないほど起こりにくいため、（Ｂ）成分の含有量は５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
［（Ｃ）～（Ｇ）凍結溶解における白濁・沈殿抑制成分］
（Ｃ）トロメタモール
　トロメタモールの配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％以上配合することで、白濁・沈殿抑制をより得ることができる。トロメタモールの量は多いほど白濁・沈殿抑制効果が高いが、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎることにより、刺激感を感じる場合がある。
（Ｄ）多価アルコール
　多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、グリセリン、プロピレングリコールが好ましく、グリセリンがより好ましい。
　多価アルコールの配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
（Ｅ）糖類
　糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース等が挙げられる。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。中でも、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロースが好ましく、ソルビトール、マンニトール、トレハロースがより好ましく、マンニトール、トレハロースがさらに好ましい。
　糖類の配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５～１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
（Ｆ）リン酸及びその塩
　リン酸及びその塩としては、リン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。中でも、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムがより好ましく、リン酸水素二ナトリウムがさらに好ましい。リン酸及びその塩の配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５～１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
（Ｇ）１価中性塩
　１価中性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。中でも、塩化ナトリウムが好ましい。１価中性塩の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．１～１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧上昇しすぎる場合がある。
　白濁・沈殿抑制成分としては、（Ｃ）トロメタモールが好ましい。これらの白濁・沈殿抑制成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、例えば、（Ｄ）成分の２種以上を併用する等、同じ成分の２種以上を組み合わせてもよい。２種以上組み合わせると、バルク水及びエチレンオキシド鎖水和水の凍結抑制効果に相乗効果が得られる点からより好ましい。これらの成分のなかでも、とりわけ（Ｃ）トロメタモールと、他の成分を組み合わせることが好ましく、グリセリン、トロメタモール、トレハロースのうちの２種以上、特にグリセリン及びトロメタモールを用いることがポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキシド鎖水和水の凍結防止効果の点から好ましい。例えば、トロメタモールは、バルク水の凍結防止のみならず、ミセルのエチレンオキシド鎖に結合することにより、グリセリンについても、エチレンオキシド鎖に浸透することにより、エチレンオキシド鎖の配向を乱し、エチレンオキシド鎖の凍結を防止すると考えられる。本発明の眼科用組成物には、ビタミンＡの保存安定性向上の点から、トロメタモールを配合することが好ましい。このメカニズムは明らかではないが、例えば、以下のようにも考えられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ポリオキシエチレン（ＥＯ）鎖とポリオキシプロピレン（ＰＯ）鎖を持つ非イオン性界面活性剤である。ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込み、ミセルを形成する。トロメタモールが共存すると、トロメタモール中に存在する－ＮＨ2基が、ＥＯ鎖のエーテル結合と直接結合するため、ミセルの構造を強固にする。さらにトロメタモールは、ミセル外側のＥＯ鎖と結合することにより、ミセル構造を強固にして自由度を低下させ、その結果、ミセル内部のＰＯ鎖の分子運動性を低下させる。以上のことから、トロメタモールは、ビタミンＡとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとから形成されたミセルの安定化に寄与し、結果としてビタミンＡの保存安定性にも寄与すると考えられる。
　これら（Ｃ）～（Ｇ）成分を合計した配合量は、眼科用組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましいが、特に２種併用するときは、眼科用組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、さらに好ましくは０．１～４Ｗ／Ｖ％であり、特に好ましくは０．５～３Ｗ／Ｖ％であり、とりわけ好ましくは１～３Ｗ／Ｖ％である。また、３種以上併用するときは、０．０１～５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、さらに好ましくは０．１～４Ｗ／Ｖ％である。
　また、（Ａ）成分１質量部あたり、（Ｃ）～（Ｇ）成分の合計が０．０２～２００質量部が好ましい。
　さらに、（Ａ）＋（Ｂ）成分１質量部あたり、（Ｃ）～（Ｇ）成分の合計が０．００１～２０質量部が好ましい。
［その他の成分］
　本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
（ｉ）（Ｂ）成分以外の界面活性剤
　（Ｂ）成分以外の界面活性剤には、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤等が挙げられる。これらの配合量は、眼科用組成物中０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５～５Ｗ／Ｖ％である。但し、角膜・結膜損傷治療及びドライアイ治療効果の点から、これらの界面活性剤の量は少ないほうがよく、０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
（ｉｉ）防腐剤
　防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の眼科用組成物は、眼刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤無配合とすることが好ましい。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００００１～５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～２Ｗ／Ｖ％である。
　但し、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性界面活性剤、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、クロロブタノール等の疎水性防腐剤は、ビタミンＡの角膜・結膜損傷治療を阻害する作用が知見される。従って、これらの配合量は、組成物中０．００４Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．００３Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、これらを含有せず、無配合とすることがより好ましい。これらが角膜・結膜損傷治療効果を阻害する機構は明らかではないが、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込みミセルを形成する。このミセルが角膜表面に吸着し、角膜内部にビタミンＡが吸収される。カチオン性界面活性剤は界面活性能により、また疎水性防腐剤は疎水性が高いことにより、ミセル表面の状態を変えてしまうことから、ビタミンＡの角膜への吸着が阻害され、その結果、角膜・結膜損傷治療効果及びドライアイ改善を阻害することが考えられる。一方、ソルビン酸又はその塩等の親水性が高いものは、ミセル内部状態に影響を与えないため、ビタミンＡの吸収促進効果を阻害しない。
　防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
（ｉｉｉ）緩衝剤
　緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、（Ｃ）成分のトロメタモールは緩衝剤としても使用でき、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。なお、本発明においては、ホウ酸、トロメタモール、クエン酸又はその塩を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。緩衝剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１～５Ｗ／Ｖ％である。
（ｉｖ）粘稠剤
　粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これらを配合することにより、滞留性が高まり角膜・結膜損傷治癒効果がより向上する。粘稠剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
（ｖ）ｐＨ調整剤
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０～９．０が好ましく、より好ましくは５．０～８．０であり、さらに好ましくは６．０～８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ－１，東亜ディーケーケー（株）製）を用いて行う。ｐＨ調整剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
（ｖｉ）等張化剤
　等張化剤としては、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。等張化剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１～５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
（ｖｉｉ）安定化剤
　安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。なお、本発明においては、安定化剤を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。安定化剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１～５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
（ｖｉｉｉ）清涼化剤
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中、化合物の総量として、０．０００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７～０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
（ｉｘ）薬物（薬学的有効成分）
　薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）；消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε－アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）；抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）；抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン等）；水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）；アミノ酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等、グルタチオン等）；サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）；局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）；散瞳剤（例えば、トロピカミド等）を適宜配合することができる。
　眼科用組成物中のこれらの成分の配合量は、製剤の種類、薬物の種類などに応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．００００１以上、特に０．０００１～３０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１～１０Ｗ／Ｖ％程度の範囲から選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば以下の通りである。
　充血除去剤であれば、例えば、０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５～０．３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％である。
　消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％である。
　抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％である。
　水溶性ビタミンであれば、例えば、０．０００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％である。
　アミノ酸であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
　サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％である。
　局所麻酔剤であれば、例えば、０．００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１～１Ｗ／Ｖ％である。
　本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。
　コンタクトレンズ使用者は、コンタクトレンズの使用による眼の乾燥などの理由から、角膜・結膜が損傷しやすく、ドライアイ症状を発症している場合が多い。これに対し、本発明の眼科用組成物に配合しているビタミンＡはドライアイ改善効果を有しているため、コンタクトレンズ使用者が本発明の眼科用組成物を使用することにより、ドライアイ改善効果が期待できる。それゆえ、本発明の眼科用組成物はコンタクトレンズ用とすることが好ましい。防腐剤の量が制限されていることから、特にソフトコンタクトレンズ用であることが好ましい。
　本発明の眼科用組成物は、優れた角膜・結膜損傷治療効果を有するため、ドライアイ治療剤として用いることができる。本発明のドライアイ治療剤は、１回３０～６０μＬ、１日３～６回を点眼することにより、その効果をより発揮することができる。
　本発明の眼科用組成物は液状であって、その粘度は、点眼剤の場合、１～５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１～３０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓがさらに好ましく、１～５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は、２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ　ＥＬＤ－Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
　本発明の眼科用組成物は、その調製方法については特に制限されるものではないが、例えば、ビタミンＡをポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにより精製水に可溶化し、次いで、各配合成分を加えてｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
　本発明は、（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモール（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上を配合する、凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供する。この白濁・沈殿抑制方法において、成分や配合量は上述と同じである。
　以下、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
　　［実施例１～４８、比較例１～３］
　表１～１１に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
＜外観安定性（凍結融解後の外観観察）＞
　眼科用組成物（点眼剤）をポリエチレンテレフタレート製の目薬容器に充填（Ｎ＝３）し、凍結（－２０℃）・融解（２５℃）の操作を５回繰り返し、以下の基準に従い評価した。
評価基準
　　５：５回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていない
　　４：４回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
　　　　５回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
　　３：３回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
　　　　４回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
　　２：２回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
　　　　３回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
　　１：１回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
　ここで、澄明とは、「濁りがなく、透きとおっていること」をいう。
＜ＶＡ安定性（レチノールパルミチン酸エステル残存率（％））＞
　眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
＜評価＞
◎：７０％以上
○：６５％以上７０％未満
△：６０％以上６５％未満
×：６０％未満
＜角膜・結膜損傷治療効果＞
　ウサギにヘプタノール処理（ヘプタノール／エタノール＝８：２（容量比）混液を片眼２００μＬ滴下）を行い、ウサギの角膜・結膜上皮に障害を与えたモデルを作製した。その後、試料を１１日間（６回（１００μＬ／回）／日）連続して点眼した。点眼期間中、定期的にフルオレセイン染色（２％フルオレセイン片眼５０μＬ滴下）を行い、角膜・結膜損傷治療効果を、Ｌｅｎｐ判定基準に従い、１５点満点（ヘプタノール処理直後のスコアを１５点とし、改善に向かうに従いスコアは減少する）で評価した。表１～１１に、５日目の評価結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
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 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
　　［試験例１～１２］
　表１２，１３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を、ビタミンＡ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、抗酸化剤を８５℃で予備溶解し、その予備溶解物を８５℃に加温した滅菌精製水に可溶化し、冷却後、トロメタモールなどの水溶性配合成分を加え、ｐＨ（２０℃）を調整して眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物１５ｍＬを、１５ｍＬ用フィルター付き点眼容器（ポリエチエレンテレフタレート製）に充填した。なお、試験例１～１２の眼科用組成物は十分な防腐力を有していた。得られた眼科用組成物について、上記角膜・結膜損傷治療効果の評価を行った。結果を表中に併記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
＊２：プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
＊３：プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 ＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
＊２：プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
＊３：プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日本油脂（株）

Claims (12)

  1. 　（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
  2. 　（Ｃ）～（Ｇ）成分から選ばれる２種以上を含有する請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 　（Ｄ）成分がグリセリン、（Ｅ）成分がキシリトール、ソルビトール、マンニトール又はトレハロース、（Ｆ）成分がリン酸二水素ナトリウム、（Ｇ）成分が塩化ナトリウムである請求項１又は２記載の眼科用組成物。
  4. 　（Ｃ）～（Ｇ）成分の合計配合量が、０．００１～５Ｗ／Ｖ％である請求項１～３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  5. 　（Ｂ）成分の配合量が、５Ｗ／Ｖ％以下である請求項１～４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  6. 　（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  7. 　（Ａ）成分の配合量が、５０，０００～５００，０００単位／１００ｍＬである請求項１～６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  8. 　カチオン性界面活性剤及び疎水性防腐剤の配合量が０．００４Ｗ／Ｖ％以下であることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  9. 　防腐剤無配合である請求項１～７のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  10. 　コンタクトレンズ用である請求項１～９のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  11. 　ドライアイ治療剤である請求項７～１０のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  12. 　（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする凍結融解による白濁・沈殿抑制方法。
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