JPWO2008096804A1 - ラタノプロスト含有点眼剤 - Google Patents

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Abstract

ラタノプロストの水中での分解を防ぐと共に、プラスチック容器への吸着をも防止する、ラタノプロストの含量低下が十分に抑制された点眼剤を提供することを目的とする。該点眼剤は、成分（Ａ）〜（Ｂ）（Ａ）ラタノプロスト（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤である。

Description

本発明は、点眼剤に関し、更に詳細には、ラタノプロストを有効成分として安定に配合する点眼剤に関する。
緑内障とは眼球内部で産出された房水が何らかの理由で外部に排出されにくくなることにより、眼圧が増大し、視神経が損傷することで視野狭窄をきたす病気である。ヒトの眼圧は正常では通常１０〜２１ｍｍＨｇの範囲であるが、これを超えて眼圧が異常に高くなると視神経に悪影響を与え、視野の狭窄を起こす。緑内障で一度喪失した視野は回復することがないため、失明の原因となり、日本では糖尿病性網膜症に次いで二番目に多い失明の原因となっている。
緑内障の治療は薬物、レーザー又は外科的措置により行うことができる。レーザーによる治療ではレーザーを虹彩に照射して穴を開けたり、線維柱帯に照射して房水の流出を促進したりする。また、外科的処置では房水の流れを妨げている部分を切開し流路をつくって房水を流れやすくする方法や、毛様体での房水の産生を押さえる方法などが一般的である。
薬物治療としては、近年、プロスタグランジンの眼圧降下作用が注目され、その誘導体が緑内障または高眼圧症の治療用点眼剤に使用されている（特許文献１）。眼圧降下作用を有し、緑内障治療薬として使用しうるプロスタグランジンＦ２α誘導体としては、ラタノプロスト（化学名：イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）３,５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエート）が知られており（特許文献２）、これを有効成分とする点眼剤（商品名「キサラタン点眼液」）がファイザー株式会社から販売されている。
このラタノプロストの眼圧下降作用は、房水の流出経路のうち、ぶどう膜強膜流出経路からの流出を促進することによりもたらされていると考えられており、このラタノプロストを有効成分として０.００５（w/v）％含有した点眼液がキサラタン（商品名）として市販されている。
しかしながら、ラタノプロストは水中で分解し易く、また、特にプラスチック製容器に保存した場合にはラタノプロストが容器内面に吸着し易いという問題点があり、上述の市販品においても、室温での保存は認められておらず、冷暗所での保存（２〜８℃、遮光）が義務づけられるため、使用性が悪いという欠点があった。
特に、上記条件下で保存すれば、使用期限である３年間は一定レベルの有効成分含量が保たれることが安定性試験によって保証されているが、点眼剤が患者に対して処方され、患者の管理下におかれた後の有効成分含量までは保証外であった。すなわち、緑内障または高眼圧症の治療薬は高齢者に処方されることが多く、他の点眼剤と比較して、一般にコンプライアンスが低い傾向がある。さらに旅行時の携帯などの可能性を考慮すれば、医師または薬剤師が低温下での保存を行うよう患者に指導しても、実際には低温保存が行われていないケースが多く存在すると考えられる。
上述のラタノプロスト点眼剤（商品名「キサラタン点眼液」）は、通常の適用条件の下では約４週間でその全量を使い切る容量（約２.５ｍＬ／本）に設定されているが、低温保存が行われていない場合、この期間内に、有効成分の含量が低下し、特に使用期間後期には、その効果が不十分となる可能性があるため、常温下での保存が可能となる点眼剤が求められていた。
この問題を解決するために、種々の提案が行われており、例えば、特許文献３では、ラタノプロストを含むプロスタグランジンＦ２α誘導体を、油、水溶性高分子及び水とともに水中油型エマルジョンとすることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の分解が抑制された安定な水性の医薬組成物を提供できることが報告されている。
また、特許文献４では、(1)ｐＨを５.０〜６.２５に調整する手段、及び(2)ε−アミノカプロン酸を添加する手段から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液を提供できることが報告されている。
さらに、特許文献５では、ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法が開示されている。
一方、特許文献６およびその分割出願である特許文献７には、ラタノプロストと類似の構造を有するプロスタグランジン組成物について、ポリエトキシ化ひまし油を用いることにより化学的安定性を大きく増強できるとの報告がある。しかしながら、本文献にはラタノプロストを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。
また、特許文献８には、水性プロスタグランジン処方物がポリプロピレン容器中で安定であることが開示されている。しかしながら、本文献にはラタノプロストを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。
以上のように、従来より、ラタノプロスト点眼液の安定性を改善する方法について種々検討されてはいるが、これらの文献はいずれも、プラスチック容器を用いず、ガラスアンプルを用いて試験を行っているために、ラタノプロストの吸着に関する検討が不十分であるか、もしくは、ラタノプロストとは化学的な構造が異なる他のプロスタグランジン類を用いて検証を行っているため、ラタノプロストを含有する点眼液をプラスチック容器に保存した場合に十分な安定性を得られるかどうかは不明であった。このように、ラタノプロストの安定な点眼剤を得るという課題の解決策は未だ見つかっていないのが現状である。
特許第３６１２１７８号公報 特許第２７２１４１４号公報 Ｗ０２００５／０４４２７６ 特開２００４−１８２７１９ 特開２００７−６３２６５ 特表平１１−５００１２２ 特開２００５−０１５４９８ 特表２００２−５２０３６８
本発明は、ラタノプロストの水中での分解を防ぐと共に、プラスチック容器への吸着をも防止する、ラタノプロストの含量低下が十分に抑制された点眼液を提供することをその課題とする。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ラタノプロストに特定の成分を配合すれば、ラタノプロストの水中での分解を抑制し、また、プラスチック容器表面へのラタノプロストの吸着をも防げることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）〜（Ｂ）
（Ａ）ラタノプロスト
（Ｂ）非イオン界面活性剤
を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤である。
また本発明は、以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）
（Ａ）ラタノプロスト
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）２以上のカルボキシル基を有する有機酸またはその薬学上許容可能な塩
を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤である。
更にまた本発明は、以下の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）および（Ｅ）
（Ａ）ラタノプロスト
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｄ）有機アミンおよび／または糖類もしくはその誘導体
（Ｅ）ホウ酸類及び／又はリン酸類
を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤である。
更にまた本発明は、外観が無色澄明であり、これを、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリプロピレン製又はポリエチレン製の容器に２.５ｍＬ収容し、４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で３０日間保存した後の点眼液中のラタノプロストの残存率が、上記いずれかの容器において、９７.０％以上である上に記載の点眼剤用組成物である。
更にまた本発明は、ラタノプロスト０.００５（w/v）％、トロメタモール ０.４〜１.２（w/v）％、クエン酸水和物 ０.０５〜０.１５（w/v）％、Ｄ−マンニトール ０.５〜１.５（w/v）％、グリセリン ０.５５〜１.６５（w/v）％、ヒプロメロース ０.１５〜０.４５（w/v）％、ポリソルベート８０ ０.０２５〜０.３７５（w/v）％、およびベンザルコニウム塩化物 ０.００５５〜０.０３０（w/v）％を含有する点眼剤用点眼組成物である。
本発明の点眼剤は、ラタノプロストを含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなるものであるが、ラタノプロストの水中での分解と、ラタノプロストのプラスチック容器内表面への吸着の両者が防がれたものである。従って本発明により、ラタノプロストの含量低下が十分に抑制された眼科用剤を提供することが可能となる。
すなわち、本発明の点眼液は、常温保存が可能であるため、老齢者等であっても保存、使用等についての困難性が低く、しかも旅行時の携帯にも適しており利便性の高いものであり、さらに、その使用期間中、十分な有効成分含量を維持できるため、安定した眼圧低下作用が得られるものである。
本発明の点眼液組成物の有効成分として用いられる、ラタノプロスト（成分（Ａ））は、前記したとおりその化学名がイソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートで表されるプロスタグランジンＦ２α誘導体である。このものは選択的ＦＰ受容体アゴニストであり、房水の流出を促進させることによる強力な眼圧降下作用を持つことから緑内障治療薬として使用されている。本発明において、この成分（Ａ）の配合量は、通例、点眼液組成物中、０.００１〜０.０１（w/v）％であり、好ましくは０.００２〜０.００８（w/v）％、より好ましくは０.００４〜０.００６（w/v）％である。
また、本発明の点眼液組成物には、成分（Ｂ）として非イオン性界面活性剤が配合される。この成分（Ｂ）の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル４０などのステアリン酸ポリオキシル；マクロゴール４００、４０００、６０００などのポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシルが好ましく、さらに、その中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。
これらの成分（Ｂ）の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.００１〜２（w/v）％、好ましくは０.０１〜１（w/v）％、より好ましくは０.０５〜０.５（w/v）％である。成分（Ｂ）の配合量が２（w/v）％を上回ると、角膜等の眼組織に悪影響を与える可能性があるため好ましくなく、また、０.００１（w/v）％を下回るとラタノプロストの安定性が不十分となるため好ましくない。
本発明には、その主な態様として、上記成分（Ａ）および成分（Ｂ）の他、成分（Ｃ）として、２以上のカルボキシル基を有する有機酸またはその薬学上許容可能な塩を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤に関する発明（以下、「第一態様発明」という）と、成分（Ａ）および成分（Ｂ）の他、成分（Ｄ）としての有機アミンおよび／または糖類もしくはその誘導体および成分（Ｅ）としてのホウ酸類及び／又はリン酸類を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤に関する発明（以下、「第二態様発明」という）を含む。
上記第一態様発明で、成分（Ｃ）として用いられる、２以上のカルボキシル基を有する有機酸またはその薬学上許容可能な塩としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、酒石酸、グルタミン酸などのジカルボン酸や、クエン酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸などのトリカルボン酸の他、エデト酸、１,２,３,４−ブタンテトラカルボン酸などのテトラカルボン酸、１,２,３,４，５−ベンゼンペンタカルボン酸などのペンタカルボン酸、およびこれらの化合物の薬学上許容可能な塩を例示できる。
上記成分（Ｃ）における薬学上許容可能な塩としては、それらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
これら成分（Ｃ）のうち、好ましいものとしては、トリカルボン酸、テトラカルボン酸、およびこれらの化合物の薬学上許容可能な塩が挙げられ、なかでもクエン酸またはエデト酸がより好ましく、特にクエン酸またはこれらのアルカリ金属塩がラタノプロストの安定性向上の面から最も好ましい。
第一態様発明における上記成分（Ｃ）の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.０１〜２（w/v）％、好ましくは０.０２〜１（w/v）％であり、より好ましくは０.０５〜０.５（w/v）％である。成分（Ｃ）の配合量が２（w/v）％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくなく、また、０.０１（w/v）％を下回るとラタノプロストの安定性が不十分となるため好ましくない。
本発明の第一態様発明は、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）を必須成分とするものであるが、ラタノプロストの安定性を向上させるために、さらに有機アミンを含有させることが好ましい。
第一態様発明において配合される有機アミンの例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、グリシンアミド、コーラミンクロライド、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−プロパンスルホン酸、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、メグルミン等の水酸基を有する有機アミンなどが挙げられ、特にトロメタモール及びモノエタノールアミンが好ましい。
第一態様発明において配合される有機アミンの配合量は、特に制限されないが、通例点眼液組成物中、０.１〜１０（w/v）％、好ましくは０.２〜５（w/v）％であり、より好ましくは０.３〜２（w/v）％である。これらの配合量が０.１（w/v）％を下回ると、ラタノプロストの安定性向上作用が不足し、また、１０（w/v）％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
一方、本発明の第二態様発明では、成分（Ａ）および成分（Ｂ）の他、成分（Ｄ）としての有機アミンおよび／または糖類もしくはその誘導体および成分（Ｅ）としてのホウ酸類及び／又はリン酸類を必須成分として含有する。
第二態様発明において成分（Ｄ）として配合することのできる有機アミンとしては、第一態様発明において配合しうるものとして例示した有機アミンを挙げることができる。また、成分（Ｄ）として配合することのできる糖類もしくはその誘導体としては、具体的には、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、糖アルコール、デオキシ糖、アミノ糖、チオ糖などが例示でき、この中でも単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコールが好ましい。
上記のうち単糖類としては、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトースが例示でき、中でもラタノプロストの安定性向上の面からグルコースが好ましい。また、二糖類としては、スクロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、トレハロースが例示できる。さらに多糖類としては、デンプン、デキストリン、デキストラン、セルロース、プルランが例示でき、中でも該成分の溶解性およびラタノプロストの安定性向上の面からデキストランが好ましい。
加えて糖アルコールとしては、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、ガラクチトール、マルチトール、ラクチトールが例示でき、中でもラタノプロストの安定性向上の面からソルビトールまたはマンニトールが好ましい。
なお、上記デキストランとしては、その分子量は、通例３０,０００〜１１０,０００、好ましくは、４５,０００〜９５,０００であり、より好ましくは６０,０００〜８０,０００である。具体的な品名としては、デキストラン４０、デキストラン７０を例示できる。デキストランの分子量が上記範囲を超える場合、薬液の粘度に大きな影響を与えるため好ましくない。
この成分（Ｄ）の配合量は、特に制限されないが、通例点眼液組成物中、０.１〜１０（w/v）％、好ましくは０.２〜５（w/v）％であり、より好ましくは０.３〜２（w/v）％である。成分（Ｄ）の配合量が０.１（w/v）％を下回ると、ラタノプロストの安定性向上作用が不足し、また、１０（w/v）％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
更に、第二態様発明においては、成分（Ｅ）として配合されるホウ酸類及び／又はリン酸類の例として、ホウ酸類は、ホウ酸、テトラホウ酸カリウム、ホウ砂、メタホウ酸カリウムなどのホウ酸のアルカリ金属塩、ホウ酸カリウム、ホウ酸マグネシウムなどのホウ酸のアルカリ土類金属塩等を含むホウ酸類が挙げられ、また、リン酸類は、リン酸、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ニカリウムなどのリン酸のアルカリ金属塩、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウムなどのリン酸のアルカリ土類金属塩等を含むリン酸類が挙げられる。これらの中でも、特にホウ酸、ホウ砂のホウ酸類、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸ニ水素カリウムのリン酸類が好ましい。
この成分（Ｅ）の配合量は、特に制限されないが、通例点眼液組成物中、０.０１〜１０（w/v）％、好ましくは０.０１〜５（w/v）％であり、より好ましくは０.１〜３（w/v）％である。成分（Ｅ）の配合量が０.０１（w/v）％を下回ると、ラタノプロストの安定性向上作用が不足し、また、１０（w/v）％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
本発明による点眼剤は、例えば、次の何れかの方法により製造することができる。すなわち、第一態様発明の場合は、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）、および必要により有機アミンを使用し、公知の一般的な手順によって混合することにより調製された点眼液組成物を、プラスチック容器に充填することにより製造される。点眼液組成物の調製方法の好ましい一例としては、精製水、ラタノプロスト（成分（Ａ））および非イオン界面活性剤（成分（Ｂ））を混合して、必要に応じて加温して溶解し、その後さらに他成分を加える方法を挙げることができる。また、第二態様発明の場合は、上記成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）および（Ｅ）を使用し、公知の一般的な手順によって混合することにより調製された点眼液組成物を、プラスチック容器に充填することにより製造される。点眼液組成物の調製方法の好ましい一例としては、精製水、ラタノプロスト（成分（Ａ））および非イオン界面活性剤（成分（Ｂ））を混合して、必要に応じて加温して溶解し、その後さらに成分（Ｄ）、成分（Ｅ）やそれ以外の他成分を加える方法を挙げることができる。
本発明の点眼液組成物の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて緩衝剤、等張化剤（いずれも、本発明の必須成分以外のもの）、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤などの添加剤を加えることができる。
添加剤のうち、緩衝剤としては、点眼液に通常使用される公知の緩衝剤を制限なく使用できる。公知の緩衝剤としては、例えば、アミノエチルスルホン酸；イプシロン−アミノカプロン酸；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びそれらの水和物のようなリン酸緩衝剤などが挙げられる。緩衝剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の点眼液において緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０.０１〜５.０（w/v）％、好ましくは０.０５〜２.０（w/v）％、より好ましくは０.１〜１.０（w/v）％である。上記範囲であれば点眼時の刺激が少ない。
また、等張化剤としては、点眼液に通常使用される公知の等張化剤を使用できる。その例としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール等の水溶性多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類などが挙げられる。等張化剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の点眼液において等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０.０１〜５.０（w/v）％、好ましくは０.０２〜３.０（w/v）％、より好ましくは０.０５〜２.０（w/v）％である。上記範囲であれば点眼時の刺激が少ない。
更に防腐剤としては、点眼液に通常使用される公知の防腐剤を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知の防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、第４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。
更にまた、増粘剤の例としては、デキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース系の増粘剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。セルロース系増粘剤を配合する場合の含有量は、種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常０.０１〜１.０（w/v）％、好ましくは０.０５〜０.７（w/v）％、より好ましくは０.１〜０.４（w/v）％である。上記範囲であれば使用感が良好で、かつ刺激が少ない。セルロース系増粘剤はそれぞれ単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中で、特にヒプロメロースが、ラタノプロストの安定性の面から好ましい。
更にｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。
また、本発明の点眼液には、更に、充血除去剤、眼筋調節剤、消炎収れん剤、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌剤等の有効成分を、眼刺激等の問題がない限り適宜添加することができる。
充血除去剤としては、点眼液に通常使用される公知の無機塩類を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知の充血除去剤としては、例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン等が挙げられる。
眼筋調節剤としては、点眼液に通常使用される公知の眼筋調節剤を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知の眼筋調節剤としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等が挙げられる。
消炎収れん剤としては、点眼液に通常使用される公知の消炎収れん剤を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知の消炎収れん剤としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等が挙げられる。
ビタミン類としては、点眼液に通常使用される公知のビタミン類を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知のビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等が挙げられる。
アミノ酸類としては、点眼液に通常使用される公知のアミノ酸類を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知のアミノ酸類としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
抗菌剤としては、点眼液に通常使用される公知の抗菌剤を有効成分の安定性を損なわない範囲、かつ製剤的に許容可能な範囲内で制限なく使用できる。公知の抗菌剤としては、例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン等が挙げられる。
本発明による点眼液組成物のｐＨは、通例５〜９、好ましくは６〜８、より好ましくは６.５〜７.５である。ｐＨが、５〜９の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあり、またラタノプロストの安定性の面で劣るため好ましくない。
本発明の点眼液組成物の浸透圧は、通常１００〜４００ｍＯｓｍ、好ましくは２００〜３５０ｍＯｓｍ、特に好ましくは２５０〜３００ｍＯｓｍに調整される。上記浸透圧範囲であれば点眼時の刺激が少ない。等張化剤を前述した範囲で含むことにより上記浸透圧の範囲にすることができる。
また、本発明による点眼液組成物の浸透圧比は、通例、０.５〜１.５、好ましくは０.７〜１.３、より好ましくは０.９〜１.１である。浸透圧比が０.５〜１.５の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
本発明の点眼剤組成物では、ラタノプラストのプラスチック容器への吸着性が抑制されているので、これを充填するプラスチック容器として、一般的な点眼剤用プラスチック容器を使用できる。例えば容器素材としては、コスト、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などの点で満足されるものであれば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネートエチレン・ビニルアルコール共重合体などの熱可塑性樹脂を使うことができる。また、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ポリエチレンテレフタレートとポリエチレンナフタレートとのポリマーブレンドなど）が含まれる。また、プラスチック容器は、外部から内容液や不溶性異物が見える程度の透明性を有していることが好ましい。中でも透湿性および有効成分の吸着性のバランスから、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートが好ましく、中でもその可撓性に富む特性からポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、中でもポリエチレンが特に好ましい。
また、容器の形状は、液体を収容できる形状の容器であれば、その形状は問わないが、通例円筒状である。また、容器の大きさは、例えば、マルチドーズ容器の場合、その容量は０.５〜２０ｍＬ程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは容量１〜１０ｍＬ程度、さらに好ましくは容量２〜５ｍＬである。更にこの点眼剤容器は、本発明の点眼剤組成物を充填した後、必要に応じてシュリンクフィルムで容器を覆ってもよい。
更に、本発明の点眼液の用法及び用量は、点眼が必要な緑内障患者等の症状、点眼液に含まれる有効成分や製剤の形態に応じて適宜選択することができる。例えば、ラタノプロストのみを有効成分として含有する場合、通常、一日あたり１回点眼し、１回に１滴程度適用すればよい。
本発明の好ましい態様の１つとしては、ラタノプロスト、トロメタモール、ポリソルベート８０を含有する無色澄明の点眼液をプラスチック容器に収容した、緑内障または高眼圧症の予防または治療用点眼剤が挙げられる。この態様では、これらの成分に加えて更に、グリセリンおよびＤ−マンニトールからなる群より選ばれる少なくとも一種、およびヒプロメロースを含有するとより好ましい。
特に、ラタノプロスト０.００５（w/v）％、トロメタモール０.４〜１.２（w/v）％、クエン酸水和物０.０５〜０.１５（w/v）％、Ｄ−マンニトール０.５〜１.５（w/v）％、グリセリン０.５５〜１.６５（w/v）％、ヒプロメロース０.１５〜０.４５（w/v）％、ポリソルベート８０ ０.０２５〜０.３７５（w/v）％、およびベンザルコニウム塩化物０.００５５〜０.０３０（w/v）％を含有する点眼剤用点眼組成物であることが好ましい。
上記説明した本発明点眼液は、ポリプロピレン製又はポリエチレン製の容器（いずれもシュリンクフィルムで覆われないもの）に充填し、この容器に正常に嵌合する中栓とキャップを施栓して点眼剤を製し、これを４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で３０日間保存した後の点眼液中のラタノプロストの残存率が、９７％以上であり、好ましくは９８％以上であり、より好ましくは９９％以上のものである。従って、このものは常温保存であっても、その使用期間中、十分な有効成分含量を維持できる点眼剤となる。
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
実 施 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５４ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７２、浸透圧比は１.０１であった。
実 施 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、モノエタノールアミン０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.１８ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６５、浸透圧比は１.０１であった。
実 施 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８６、浸透圧比１.００であった。
実 施 例 ４
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、クエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８４ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６３、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８５、浸透圧比は０.９９であった。
比 較 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５２ｇを加えて溶解し、更に適量の精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 ４
約８０℃に加温した一部の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９０ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは５.５５、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、クエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７１、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 ６
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及び酢酸０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７６、浸透圧比は１.０１であった。
試 験 例 １
保 存 試 験
実施例１〜４及び比較例１〜６で得られた各点眼液組成物並びに市販品（各検体２.５ｍＬずつ）を、ガラス製アンプルに充填した後、アンプルを熔封し、各々を８０℃で４日間及び８日間保存した。各保存期間終了時のラタノプロスト含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。この保存後のラタノプロストの含量と、試験開始時の含量との差から、ラタノプロスト残存率を算出した。その結果を表１に示す。なお、用いたガラス製アンプルは、実質的にその表面にラタノプロストを吸着しないと考えられるものである。
Figure 2008096804
試 験 例 ２
吸着率測定試験
実施例１〜４及び比較例１〜６で示した点眼液組成物並びに市販品について、これに含まれるラタノプロストの吸着性を試験した。各検体２.５ｍＬをポリエチレン製容器及びガラス製アンプルにそれぞれ充填した後、ポリエチレン製容器については、プラスチック製中栓及び外栓を施し、またガラス製アンプルは熔封して点眼剤を調製した。
得られた点眼剤の各々を、正立状態、静置、６０℃の条件下で７日間保存し、各保存期間終了時のラタノプロスト含有量を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。その結果を表２に示す。なお、含有量は試験開始時の含量との比（残存率）で示した。また、ポリエチレン製容器のデータについては、精製水のみを同様の条件で保存した対照の水分揮散値を用いて補正を行っている。
Figure 2008096804
以上の結果より、実施例１〜４で示した処方は、比較例１〜６で示した処方及び市販品と比較して、ラタノプロストの残存率自体が高く、また、プラスチック容器におけるラタノプロストの吸着率もガラス容器と大きな差はないため、吸着抑制及び分解抑制の両面で優れていることが明らかになった。
この結果より、プラスチック容器に収納された状態であっても、ラタノプロスト含有点眼剤組成物における有効成分の問題となるような含量低下は生じず、安定に保存可能であることが明らかになった。
実 施 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５４ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７２、浸透圧比は１.０１であった。
実 施 例 ６
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、モノエタノールアミン０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.１８ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６５、浸透圧比は１.０１であった。
実 施 例 ７
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８６、浸透圧比１.００であった。
実 施 例 ８
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、グルコース０.２ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８、浸透圧比は０.９８であった。
実 施 例 ９
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、マンニトール４.０ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７２、浸透圧比は０.９７であった。
実 施 例 １０
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、ソルビトール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.６５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６９、浸透圧比は０.９３であった。
実 施 例 １１
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、デキストラン７０ ０.１ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８４ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７０、浸透圧比は０.９７であった。
実 施 例 １２
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、クエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８４ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６３、浸透圧比は１.００であった。
実 施 例 １３
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、エデト酸ナトリウム水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７３、浸透圧比は１.０２であった。
比 較 例 ７
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 ８
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びクエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８５、浸透圧比は０.９９であった。
比 較 例 ９
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、グルコース０.２ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８６ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.５３、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １０
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、マンニトール４.０ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.１７ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.５６、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １１
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、ソルビトール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.７５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.４６、浸透圧比は０.９９であった。
比 較 例 １２
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、デキストラン７０ ０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.５３、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １３
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５２ｇを加えて溶解し、更に適量の精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 １４
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９０ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは５.５５、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 １５
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、クエン酸水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７１、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １６
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、エデト酸ナトリウム水和物０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８７ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７４、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 １７
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、グルコース０.２ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.８６ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.５６、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 １８
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、マンニトール４.０ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.１７ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６６、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 １９
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、ソルビトール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.７５ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.４７、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 ２０
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、デキストラン７０ ０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.２４、浸透圧比は１.００であった。
比 較 例 ２１
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及び酢酸０.１ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７６、浸透圧比は１.０１であった。
比 較 例 ２２
約８０℃に加温した少量の精製水に、ラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、リン酸水素ナトリウム水和物１.３５ｇ及びリン酸二水素ナトリウム二水和物０.６３ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.４０ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７８、浸透圧比は０.９９であった。
試 験 例 ３
保 存 試 験
実施例５〜１３及び比較例７〜２２で得られた各点眼液組成物並びに市販品（各検体２.５ｍＬずつ）を、ガラス製アンプルに充填した後、アンプルを熔封し、各々を８０℃で４日間、８日間、および２８日間保存した。各保存期間終了時のラタノプロスト含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。この保存後のラタノプロストの含量と、試験開始時の含量との差から、ラタノプロスト残存率を算出した。その結果を表３に示す。なお、用いたガラス製アンプルは、実質的にその表面にラタノプロストを吸着しないと考えられるものである。
Figure 2008096804
試 験 例 ４
吸着率測定試験
実施例５〜１３及び比較例７〜２２で示した点眼液組成物並びに市販品について、これに含まれるラタノプロストの吸着性を試験した。各検体２.５ｍＬをポリエチレン製容器及びガラス製アンプルにそれぞれ充填した後、ポリエチレン製容器については、プラスチック製中栓及び外栓を施し、またガラス製アンプルは熔封して点眼剤を調製した。
得られた点眼剤の各々を、正立状態、静置、６０℃の条件下で７日間保存し、各保存期間終了時のラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。その結果を表４に示す。なお、含有量は試験開始時の含量との比（残存率）で示した。また、ポリエチレン製容器のデータについては、精製水のみを同様の条件で保存した対照の水分揮散値を用いて補正を行っている。
Figure 2008096804
以上の結果より、実施例５〜１３で示した処方は、比較例７〜２２で示した処方及び市販品と比較して、ラタノプロストの残存率自体が高く、また、プラスチック容器におけるラタノプロストの吸着率もガラス容器と大きな差はないため、吸着抑制及び分解抑制の両面で見た総合性能が優れていることが明らかになった。例えば、比較例８、１３、１８および１９は、残存率において実施品に近い結果が得られるが、プラスチック容器に対する吸着率は、いずれも、実施例の吸着率よりずっと大きい１０％を超える値であって、総合的な判断では大きく劣るものであった。
この結果より、本発明の点眼液組成物は、プラスチック容器に収納された状態であっても、ラタノプロスト含有点眼剤における有効成分の問題となるような含量低下は生じず、安定に保存可能であることが明らかになった。
実 施 例 １４
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びホウ酸１.０ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７７であった。
実 施 例 １５
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇ及びリン酸水素ニナトリウム・１２水和物０.５ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７２であった。
比 較 例 ２３
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５１ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６３であった。
比 較 例 ２４
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、ホウ酸１.０ｇを加えて溶解した後、塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８２であった。
比 較 例 ２５
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、リン酸水素ニナトリウム・12水和物０.５ｇを加えて溶解した後、塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.７２であった。
比 較 例 ２６
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト０.００５ｇ及びポリソルベート８０ ０.２５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.９０ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは５.５５であった。
比 較 例 ２７
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめラタノプロスト０.００５ｇを加え、溶解させた。これを室温に戻し、トロメタモール０.８ｇを加えて溶解した後、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.７に調整した。これに塩化ナトリウム０.５２ｇを加えて溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.６８であった。
試 験 例 ５
保 存 試 験(ガラス容器)
実施例１４、１５及び比較例２３〜２７で得られた各点眼液組成物並びに市販品（各検体２.５ｍＬずつ）を、ガラス製アンプルに充填した後、アンプルを熔封し、各々を８０℃の条件下で４日間及び８日間保存した。また、試験開始時及び各保存期間終了時のラタノプロスト含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定し、それぞれの保存期間におけるラタノプロスト残存率を算出した。その結果を表５に示す。なお、用いたガラス製アンプルは、実質的にその表面にラタノプロストを吸着しないと考えられるものである。
Figure 2008096804
試 験 例 ６
保 存 試 験(プラスチック容器)
実施例１４、１５及び比較例２３〜２７で示した各点眼液組成物並びに市販品（各検体２.５ｍＬずつ）をポリエチレン製容器に充填した後、プラスチック製中栓及びプラスチック製外栓を施し、各々を正立、静置、６０℃の条件下で７日間及び１４日間保存した。また、試験開始時及び各保存期間終了時のラタノプロスト含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定し、それぞれの保存期間におけるラタノプロスト残存率を算出した。その結果を表６に示す。また、ポリエチレン製容器のデータについては、精製水のみを同様の条件で保存した対照の水分揮散値を用いて補正を行っている。
Figure 2008096804
以上の結果より、実施例１４、１５で示した処方は、比較例２３〜２７で示した処方及び市販品と比較して、プラスチック容器内面へのラタノプロストの吸着に対する抑制効果、並びにラタノプロストの熱分解に対する抑制効果の両面で優れていることが明らかになった。
この結果より、プラスチック容器に収納された状態であっても、ラタノプロスト含有点眼剤組成物における有効成分の問題となるような含量低下は生じず、安定に保存可能であることが明らかになった。
実 施 例 １６
点眼剤の調製：
表８〜１２に記載の組成表（表中、各成分配合量について特に記載のないものは質量対容量パーセント；（w/v）％を意味する。）に従い、約８０℃の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト、ポリソルベート８０、およびグリセリンを加え溶解し、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、動粘度６ｍｍ２／ｓ)を加えて、室温まで冷却した後、リン酸水素二ナトリウム１２水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、トロメタモール、クエン酸水和物、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム、およびベンゼトニウム塩化物を加え溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨを調整した。更に精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。（ただし、各々の点眼液について、組成表に記載されていない成分は加えない。）
上記のようにして調製した点眼液を、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリプロピレン製、もしくはポリエチレン製容器（いずれもシュリンクフィルムなし）に２.５ｍＬ収容し、更にこの容器に正常に嵌合する中栓とキャップを施栓して点眼剤を得た。
［ 安定性の測定方法 ］
上記のようにして調製した点眼液を、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリプロピレン製、もしくはポリエチレン製容器（いずれもシュリンクフィルムなし）に２.５ｍＬ収容し、更にこの容器に正常に嵌合する中栓とキャップを施栓して点眼剤を製し、これを４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で保存する。３０日間経過後、高速液体クロマトグラフィーによりラタノプロストの含量を測定し、保存開始前のラタノプロストの濃度に対する保存終了後のラタノプロストの濃度の比率をラタノプロストの残存率とした。
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は表７のとおりである。
なお、比較例として、市販のラタノプロスト含有点眼剤(商品名「キサラタン点眼液」)の内容液を、点眼剤１〜１５に用いたポリプロピレン製容器と同様のものに移しかえたもの(市販点眼剤１)、および市販のラタノプロスト含有点眼剤(商品名「キサラタン点眼液」)をそのまま使用したもの(市販点眼剤２)について、同様に測定を行った。
Figure 2008096804
Figure 2008096804
Figure 2008096804
Figure 2008096804
Figure 2008096804
Figure 2008096804
［ 結 果 ］
保存試験の結果を表８〜１２に示す。この結果から、本発明の緑内障または高眼圧症の予防または治療用点眼液は、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリプロピレン製又はポリエチレン製の容器に２.５ｍＬ収容し、４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で３０日間保存した後の点眼液中のラタノプロストの残存率が、上記いずれかの容器において、９７.０％以上であることがわかった。中でも、点眼剤１、点眼剤２、点眼剤３、点眼剤５、点眼剤６、点眼剤７、点眼剤８、点眼剤９、点眼剤１０、点眼剤１１、点眼剤１２、点眼剤１３、点眼剤１４、点眼剤１５は、ラタノプロストの残存率が９８.０％以上であり、特に、点眼剤１、点眼剤２、点眼剤３、点眼剤５、点眼剤６、点眼剤７、点眼剤８、点眼剤９、点眼剤１３は、ラタノプロストの残存率が９９.０％以上であった。
実施例１７
点眼剤の調製：
表１３に記載の組成表（表中、各成分配合量について特に記載のないものは質量対容量パーセント；（w/v）％を意味する。）に従い、約８０℃の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト、ポリソルベート８０、およびグリセリンを加え溶解し、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、動粘度６ｍｍ２／ｓ)を加えて、室温まで冷却した。次いで、トロメタモール、クエン酸水和物、Ｄ−マンニトール、およびベンザルコニウム塩化物を加え溶解し、希塩酸でｐＨを調整した。更に精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。
Figure 2008096804
上記のようにして調製した点眼液を、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリエチレン製容器（シュリンクフィルムなし）に２.５ｍＬ収容し、更にこの容器に正常に嵌合する中栓とキャップを施栓して点眼剤を得た。
［ 安定性の測定方法 ］
上記点眼剤を４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で保存する。２ヶ月または６ヶ月経過後、高速液体クロマトグラフィーによりラタノプロストの含量を測定し、保存開始前のラタノプロストの濃度に対する保存終了後のラタノプロストの濃度の比率をラタノプロストの残存率とした。このときの高速液体クロマトグラフィーの測定条件は表１４のとおりである。
Figure 2008096804
［ 結 果 ］
表１３に示したとおり、いずれの点眼剤も良好な安定性を有していることがわかる。特に点眼剤ＡおよびＢについては、６ヶ月を経ても９５％以上の残存率を保っており、室温保存が可能なことを裏付ける結果となった。
本発明の点眼液によれば、プラスチック容器に充填し、かつ室温保管できる緑内障治療用の眼科剤の提供が可能となる。
従って、従来の冷蔵保存が必要とされたものに比べ、使用性が向上し、医療の場において有利に利用できるものである。

Claims (16)

  1. 以下の成分（Ａ）〜（Ｂ）
    （Ａ）ラタノプロスト
    （Ｂ）非イオン界面活性剤
    を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤。
  2. 以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）
    （Ａ）ラタノプロスト
    （Ｂ）非イオン界面活性剤
    （Ｃ）２以上のカルボキシル基を有する有機酸またはその薬学上許容可能な塩
    を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤。
  3. 以下の成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）および（Ｅ）
    （Ａ）ラタノプロスト
    （Ｂ）非イオン界面活性剤
    （Ｄ）有機アミンおよび／または糖類もしくはその誘導体
    （Ｅ）ホウ酸類及び／又はリン酸類
    を含有する点眼液組成物をプラスチック容器に充填してなる点眼剤。
  4. 成分（Ｂ）が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシルである請求項１ないし３のいずれかに記載の点眼液。
  5. 成分（Ｃ）が、トリカルボン酸、テトラカルボン酸、またはそれらの薬学上許容可能な塩から選択される１種または２種以上の化合物である請求項第２項記載の点眼剤。
  6. 成分（Ｃ）が、クエン酸、エデト酸、またはそれらの薬学上許容可能な塩から選択される１種または２種以上の化合物である請求項第２項記載の点眼剤。
  7. 成分（Ｄ）の有機アミンが、トロメタモールおよび／またはモノエタノールアミンである請求項第３項に記載の点眼剤。
  8. 成分（Ｄ）の糖類もしくはその誘導体が、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストランもしくはそれらの誘導体から選択される１種または２種以上である請求項第３項に記載の点眼剤。
  9. 成分（Ｅ）のリン酸類が、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムまたはこれらの水和物である請求項第３項に記載の点眼剤。
  10. 更に、等張化剤として水溶性多価アルコールおよび無機塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種を含有する請求項第１項ないし第９項のいずれかに記載の点眼液。
  11. 等張化剤が、グリセリンまたは塩化ナトリウムからなる群より選ばれるものである請求項第１０項に記載の点眼液。
  12. さらに、少なくとも一種のセルロース系増粘剤を含む請求項第１項ないし第１１項のいずれかに記載の点眼液。
  13. セルロース系増粘剤が、ヒプロメロースである請求項第１２項に記載の点眼液。
  14. プラスチック容器がポリプロピレンまたはポリエチレン製の容器である請求項第１項ないし第１３項の何れかの項記載の点眼剤。
  15. 外観が無色澄明であり、これを、直径約１.５ｃｍ、容量約５ｍＬのポリプロピレン製又はポリエチレン製の容器に２.５ｍＬ収容し、４０℃、相対湿度７５％、遮光、正立静置保存の条件下で３０日間保存した後の点眼液中のラタノプロストの残存率が、上記いずれかの容器において、９７.０％以上である請求項第１項ないし第１４項の何れかの項に記載の点眼剤用点眼組成物。
  16. ラタノプロスト０.００５（w/v）％、トロメタモール ０.４〜１.２（w/v）％、クエン酸水和物 ０.０５〜０.１５（w/v）％、Ｄ−マンニトール ０.５〜１.５（w/v）％、グリセリン ０.５５〜１.６５（w/v）％、ヒプロメロース ０.１５〜０.４５（w/v）％、ポリソルベート８０ ０.０２５〜０.３７５（w/v）％、およびベンザルコニウム塩化物 ０.００５５〜０.０３０（w/v）％を含有する点眼剤用点眼組成物。

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