TWI544927B - 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 - Google Patents

具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 Download PDF

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Description

具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 相關申請案的交互參照
本專利申請案聲稱擁有根據2008年3月17日提出之美國專利臨時申請序號61/037,117，以及2008年11月6日提出之美國專利臨時申請序號61/111,920的權利。
發明領域
本發明係關於促進治療劑組成物生物可利用性之表面活性劑濃度的藥學組成物。更明確而言，本發明係關於具有促進治療劑(例如，前列腺素如舒壓坦(travoprost))生物可利用性之相對低濃度表面活性劑的局部藥學組成物(例如，多劑量眼科組成物)。
 發明背景
本發明係關於配製具有強化生物可利用性之治療劑組成物的藥學組成物。該組成物亦具有其他附加或另類特性。例如，該組成物亦可被滅菌、具有所欲抗菌或防腐效力、顯示所欲的安定性，其組合等。
許多藥學組成物的治療劑(例如，眼藥)通常需要穩定存在於其組成物內。治療劑或全部組成物一般較佳為不分解或該藥物被投予至個體之前不發生明顯的化學或物理變化或其他不良的性質。為維持安定性，藥學組成物通常加入可促進穩定性或可降低其他性質(例如，化學、環境條件等)去穩定化效應的成分。
在穩定藥學組成物及/或其治療劑(特別指含有相對親脂性及/或相對不溶性成分的水性眼用溶液)上具有明顯效力的一種成分中較佳家族為表面活性劑。此外，通常認為藥學組成物內利用較高濃度的表面活性劑可使藥劑或組成物獲得較佳的安定性。
除了藥劑或組成物的安定性之外，藥學組成物的治療劑亦特別需要具有相對較高的生物可利用性。當塗佈或投予一特定藥學組成物的方法或方式僅容許組成物之治療劑在一有限時間內被吸收或接觸一生物標的如患者的眼、耳、喉或鼻時，此類生物可利用性通常變得特別重要。舉例來說，局部使用眼科藥學組成物僅可於病人眼內停留一段有限的時間(例如，在眼淚沖淡組成物之前)。因此，通常較佳為限制藥學組成物內可能抑制組成物治療劑之生物可利用性的任何成分之濃度。
最近已發現表面活性劑當使用較高濃度時可成為限制治療劑之生物可利用性的成分，其特別指眼科治療劑。因而，特別指眼科組成物的藥學組成物內加入表面活性劑可限制生物可利用性及，換言之，影響組成物內治療劑的效力。然而，如上所建議，由於表面活性劑可明顯加強藥學組成物或治療劑的安定性因此亦為藥學組成物內所必需。
鑑於以上所述，較佳為提供具有較低表面活性劑濃度及/或較高治療劑生物可利用性的藥學組成物。此外，此類組成物在不另外明述之下較佳為亦必需具有所欲程度的安定性。
 發明概要
因此，本發明係關於一種混合治療劑之具有相對低表面活性劑濃度的藥學組成物，其特別指眼科組成物。該組成物特別是作為局部使用時通常具有較高的治療劑生物可利用性。在一具體實施例中，提供有效低量的表面活性劑而使其當測定應用於一生物標的本發明藥學組成物的濃度/時間曲線下面積時相對當測定應用於該生物標的對照組成物時的類似濃度/時間曲線下面積為至少130%，更佳為至少200%及又更佳為至少250%。就此類具體實施例而言，對照組成物相對該藥學組成物一般具有至少兩倍量的表面活性劑。
已發現本發明特別適用於眼科組成物及更特別指傾向於水性但可能為其他的多劑量眼用溶液。此類組成物之治療劑與表面活性劑的一舉例性組合為前前列腺素(例如舒壓坦)與乙氧基化及/或氫化植物油(例如聚氧40氫化蓖麻油)的組合。在此類組合中，該表面活性劑的含量通常低於約0.4重量/體積%的組成物以及該治療劑的含量通常低於約0.01重量/體積%的組成物。
圖式簡單說明
第1圖為根據本發明一態樣的一舉例性眼科組成物相對表面活性劑濃度之游離治療劑的典型曲線圖。
第2圖為前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第3圖為根據本發明一態樣之前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第4圖為根據本發明一態樣之前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第5圖為根據本發明一態樣之治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第6圖為根據本發明一態樣之治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
 較佳實施例之詳細說明
本發明係以提供具有相對低量之表面活性劑及加強組成物治療劑之生物可利用性為基礎。該藥學組成物最佳為適合用於局部使用於人體生物標的例如耳、鼻、喉或眼的溶液。在一最佳的具體實施例中，該藥學組成物係一種含水或其他類型眼科組成物的溶液。此外，該眼用溶液較佳為含有適合用於治療一或多種眼或眼科疾病例如過敏、青光眼、乾眼症、黃斑部退化症、白內障及其組合等的治療劑。如同一最佳實例，例如舒壓坦之治療劑可與相對低量表面活性劑被混合於眼科組成物內以治療青光眼。
除非另有明述，否則以重量/體積百分比(w/v%)表示本發明藥學組成物的成分百分比。
根據本發明使用表面活性劑與治療劑的組合以增強藥學組成物內治療劑的生物可利用性。表面活性劑與治療劑的組合可被用於各種的藥學組成物例如眼、耳、鼻和皮膚科組成物，但已發現最適合用於眼科組成物。組成物的實例包括：眼科藥學組成物例如用於治療青光眼、感染、過敏或炎症的外用組成物；用於處理隱形眼鏡的組成物，例如清潔用產品以及提高隱形眼鏡配載者之眼睛舒適感的組成物；以及各種其他類型的眼科組成物例如眼睛潤滑產品、人工淚液、收斂劑等等。該組成物可為含水或不含水，但通常為含水。如所建議，該組成物可為全部含水溶液、懸浮液或其他。
本發明之組成物可含有各種類型的治療劑。本發明含有非離子、陰離子、陽離子或其組合的治療劑。根據本發明具有較高生物可利用性的治療劑通常為實質或全部非離子。本發明組成物亦可含有一或多種生物可利用性不明顯受表面活性劑濃度影響的治療劑以及一或多種生物可利用性受影響的其他治療劑。例如，前者治療劑之一可為部分懸浮劑同時後者治療劑之一可在懸浮劑的溶液內(例如溶解於水溶液內)。
含於本發明眼科或其他組成物內之治療劑的實例包括噻嗎洛爾(例如馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate))、奧洛他定(例如鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride))、布林佐胺(brinzolamide)、坦度螺酮(tandospirone)、roscovitine、奈帕芬胺(nepafenac)，其組合等。根據本發明可增加治療劑之生物可利用性的實例包括，但不侷限於降血壓性脂質(例如比馬前列腺素(bimatoprost))和糖皮質素(例如去氫可體松、地塞米松和氯替潑諾(lotoporednol))。根據本發明可明顯增加治療劑之生物可利用性者為前列腺素(例如拉坦前列腺素(latanoprost)、舒壓坦和烏諾前列酮(unoprostone))。
如此處所述之“前列腺素”一詞包括，但不侷限於天然前列腺素、前列腺素類似物、前列腺素衍生物或其任何的組合。
治療劑於藥學組成物內的含量將視例如治療劑於不同濃度的效力、治療劑與組成物內其他成分的相容性、生物標的對各種含量治療劑的接受能力，其組合等的因素而定。一般而言，藥學組成物可含有至少0.0001%重量比或w/v%、至少0.001%重量比或w/v%或甚至至少0.01%或0.1%重量比或w/v%或更高的治療劑。同樣，一般而言，藥學組成物可含有低於90%重量比或w/v%、低於40%重量比或w/v%和又更佳為低於10%重量比或w/v%或更低的治療劑。
達到根據本發明生物利用性所欲改善程度的治療劑一般係由具有相對低水中溶解度的物質所組成。因此，特別指用於水性眼科組成物之藥學組成物的治療劑預期在水中的溶解度為低於0.1%，更通常為低於0.05%。該治療劑特別在水溶液內亦通常為非離子。該治療劑亦通常藉由表面活性劑之助被溶解於眼科或藥學組成物內。
此外，具有根據本發明所欲生物可利用性改善程度的治療劑通常為脂溶性(即與水或水相比較佳為一有機相)。此類藥物通常具有極高的辛醇/水分配係數。因此，特別指用於水性眼科組成物之藥學組成物的治療劑預期具有至少5更通常為至少10的辛醇/水分配係數。
該治療劑預期部分或實質上全部的一或多種治療劑具有上述的溶解度及/或分配係數。如此處所述當用於描述該成分的“實質上全部”一詞為眼科組成物的一部分成分時意指該成分係全部由一或多種特定成分所形成或實質上全部僅由形成自非該一或多種特定成分之額定數量成分(例如低於5%或1%重量比)的該一或多種特定成分所形成。
本發明藥學組成物的表面活性劑含量通常視組成物內的治療劑或組成物的其他成分而定。該表面活性劑特別於水溶液用途時較佳為可增加治療劑的溶解度及/或至少有助於該藥物均勻分佈於組成物內。該表面活性劑亦可加強治療劑穿透人體組織(例如眼角膜組織)的能力因而進一步加強藥物的生物可利用性。
表面活性劑的含量通常視用於組成物內的治療劑而定。通常所選擇使用的表面活性劑含量可增加治療劑的生物可利用性。一般而言，該藥學組成物含有至少0.001%重量比或w/v%、至少0.01%重量比或w/v%、至少0.05%重量比或w/v%或甚而至少0.5%或1.0%重量比或w/v%或更高的表面活性劑。同樣，一般而言，該藥學組成物含有低於30%重量比或w/v%、低於5%重量比或w/v%、又更通常為低於2%重量比或w/v%及甚至可低於0.5%或0.4%重量比或w/v%的表面活性劑。
該表面活性劑可包括非離子、陰離子、陽離子，或偶極或兩性表面活性劑或此類表面活性劑的組合。其最佳為至少一部分或實質上全部的表面活性劑為非離子而有助於增強治療劑的生物可利用性。如此處所述，“實質上全部的表面活性劑”一詞係用於指全部的表面活性劑或具有除額定數量表面活性劑之外的全部表面活性劑或二者。
適合表面活性劑的實例包括，但不侷限於脂肪醇的醚及/或聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚如聚氧乙烯十六醇醚1000；聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯例如市售的TweensTM ；硬脂酸聚氧乙烯酯，其組合等。
有助於提供所欲程度之根據本發明生物可利用性的表面活性劑通常係由具有極高親水/親脂/平衡(HLB)的物質所組成。因此，預期特別指眼科組成物之藥學組成物的表面活性劑具有大於8，較佳為大於10及甚至大於12的HLB值。
該表面活性劑包括聚山梨糖醇酯20(Tween 20)(聚氧乙烯20山梨糖醇單月桂酸酯)、Tween 40、Tween 60、聚山梨糖醇酯80(Tween 80)、兩性洗滌劑312、Teepol HB7、Span 85、Pluronic或泊洛沙姆(poloxamers)，特別指Pluronic L62LF、L101和L64、F68、L44、L121、F-84和P-103、PEG 1000及/或tetronic 1501、150R1、701、901、1301和130R1、poloxamer 333、poloxamer 334和poloxamer 335、油酸山梨醇酯、polysorbate 81、polysorbate 85、polysorbate 120、牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)，或其組合。
本發明的表面活性劑較佳為已被氫化、乙氧基化或二者的種籽、堅果及/或植物油。此類表面活性劑包括，但不侷限於巴巴樹油(babassu oil)、杏仁油、玉米油、棕櫚仁油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、荷荷芭油、亞麻仁油、芥子油、橄欖油、花生油、紅花子油、芝麻油、黃豆油、葵花籽油和小麥胚芽油，其氫化或乙氧基化衍生物或其組合。較佳的油為蓖麻油、巴巴樹油、杏仁油、玉米油和棕櫚仁油，最佳為蓖麻油和巴巴樹油。
最佳的表面活性劑包括聚氧乙烯(POE)(40)氫化蓖麻油(或PEG(40氫化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氫化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氫化蓖麻油(HCO-200)。
在不侷泥於理論之下，已認為使用相對治療劑較高量或濃度的表面活性劑在當治療劑被溶解時可使較高量的治療劑被吸收入表面活性劑膠團內。亦即，已認為此類的吸收在藥學組成物的局部使用期間(例如局部使用眼用溶液)可限制治療劑輕易至生物標的(例如人眼角膜)的數量。應瞭解除非另有明述否則此理論對本發明的範圍不發生效力。
預期本發明藥學組成物含有一有效低量的表面活性劑而使位於生物標的的治療劑濃度實質上大於位於相同生物標的在分開使用一對照組成物之後的治療劑濃度。如此處所述，“分開使用一對照組成物”意指使用對照組成物於不同動物的相同生物標的。例如，以每組10隻的兩組兔子進行試驗其中本發明組成物被投予至第一組中各隻兔子的眼內同時對照組成物被投予至第二組中各隻兔子的眼內。在此類具體實施例中，該對照組成物除了含有至少兩倍的表面活性劑濃度之外實質上相同於藥學組成物，相對本發明的藥學組成物該對照組成物更佳為三倍及又更佳為四倍。此外，本發明藥學組成物的投藥量相等於對照組的投藥量。
為量化此類的濃度，相對投予藥學組成物後的時間繪製在生物標的的濃度以建立示於第2圖之實例的圖。於三個不同時間測定在生物標的的濃度。明確而言，在投予後1、2和4小時測定該濃度。然後將這些點繪於圖上。此類點10、12、14的實例被示於第2圖。然後以線段連接這些點以及測定這些線段下的面積16(此處稱為濃度/時間的曲線下面積)即為量化的濃度。利用此曲線下面積的測定，已測定出本發明藥學組成物在生物標的之濃度/時間曲線下面積為對照組成物在生物標的之濃度/時間曲線下面積的至少130%，更通常為至少150%及甚而至少200%。下文實例部分提供投予對照組成物和藥學組成物以及測定治療劑濃度的一種較佳方法。
在測定曲線下面積的一實例中，提供一範例其中本發明組成物在1、2和4小時的濃度為20奈克每毫升(ng/ml)以及對照組成物在1、2和4小時的濃度為10ng/ml。在此情況下，本發明組成物的曲線下面積為20ng/ml x 3小時，其為60；同時對照組成物的曲線下面積為10ng/ml x 3小時，其為30。在此情況下，本發明組成物之曲線下面積為對照組成物之曲線下面積的200%。
已發現某些治療劑的生物可利用性對用於協同治療劑的表面活性劑數量具有敏感性。特別是當本發明藥學組成物係一種眼科組成物例如單劑量或多劑量含水眼科組成物時更為如此。以種類區分，已認為被歸類為前列腺素的治療劑當協同相對低濃度的植物、堅果或種籽油表面活性劑，特別指植物油表面活性劑時具有較高程度的生物可利用性。已發現舒壓坦在本發明含水眼科組成物內當協同相對低濃度的乙氧基化及/或氫化植物油表面活性劑例如聚氧乙烯(POE)(40)氫化蓖麻油(或PEG(40氫化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氫化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氫化蓖麻油(HCO-200)及其組合等時特別顯示較高程度的生物可利用性。依此，預期本發明的表面活性劑可為全部或實質上全部的一或多種乙氧基化及/或氫化植物油例如聚氧乙烯(POE)(40)氫化蓖麻油(或PEG(40氫化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氫化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氫化蓖麻油(HCO-200)及其組合等以及該治療劑可為全部或實質上全部的一或多種前列腺素例如拉坦前列腺素、舒壓坦、烏諾前列酮或其組合。
在此類具有前列腺素治療劑(例如舒壓坦)和氫化及/或乙氧基化植物油表面活性劑(例如HCO-40)的含水眼科組成物中，此類治療劑的含量通常為至少0.00001w/v%，至少0.0001w/v%或甚而至少0.001w/v%的組成物。此外，此類組成物通常含有低於5w/v%，更通常為低於0.05w/v%及又更通常為低於0.01w/v%的此類治療劑。再者，該組成物通常含有至少0.005w/v%，至少0.01w/v%或甚而至少0.03w/v%的此類表面活性劑。該組成物亦通常含有低於0.5w/v%，更通常為低於0.15w/v%的此類表面活性劑。
預期上文中所述的濃度/時間曲線下面積測定法可被用於此類的前列腺素/表面活性劑組合。該具有前列腺素治療劑和氫化及/或乙氧基化植物油表面活性劑的眼科組成物較佳為含有一有效低量的表面活性劑而使眼睛前房液測定之本發明眼科組成物濃度/時間曲線下面積為眼睛前房液測定之對照組成物濃度/時間曲線下面積的至少130%，更通常為至少150%及甚而至少200%。在此類具體實施例中，該對照組成物除了含有至少兩倍的表面活性劑濃度之外實質上相同於藥學組成物，相對本發明的眼科組成物該對照組成物更佳為三倍及甚至通常為四倍。此外，本發明眼科組成物的投藥量相等於對照組的投藥量。預期其類似虹膜-睫狀體所攝取的此類濃度。
如先前所建議，根據下文中提供的測定方法本發明至少一具體實施例可測定出本發明組成物和對照組成物的濃度。
特別指眼科組成物的本發明藥學組成物通常被配製成滅菌水溶液。這些組成物亦被配製成與被治療眼睛及/或其他組織具有相容性的組成物。該可被直接滴於眼內的眼科組成物通常被配製成具有一pH及與眼睛相容張力的組成物。該組成物亦可被配製成懸浮液或其他類型的溶液。該眼科組成物通常具有4至9的pH，較佳為5.5至8.5，及最佳為5.5至8.0。最佳pH範圍為6.0至7.8及最佳為6.4至7.2或7.5。
特別指眼科組成物的本發明藥學組成物含有藉由延長組成物於淚膜、陷窩或他處或另一生物標的內或上的滯留時間而可進一步加強生物可利用性的聚合物或黏稠劑。較佳的聚合物包括但不侷限於羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆(carobomer)、卡波普(carbopol)、三仙膠，其任何組合等。
在一具體實施例中，本發明的藥學組成物係一種眼用水溶液或其他類似溶液。此類溶液通常含有一防腐系統。此處“防腐系統”係指眼用溶液內用於維持溶液內之抗菌活性所含有的一或一群成分。一溶液若可天然提供抗菌活性的成分則為一自防腐溶液以及此類溶液仍屬於防腐系統的範圍內。適用於此類溶液之眼用溶液或成分的實例為有利於本發明此處所述效益的溶液其已被揭示於美國專利案號3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647；5,300,287；5,817,277；6,503,497；5,741,817；6,319,464；6,348,190；6,348,190；6,482,799；5,320,843；5,221,664；6,034,043；4,522,806；6,017,861和美國專利公開案：2002/0122831；及PCT申請案WO 91/09523(Dziabo等人)；以及JP 2003-104870，藉由引述將其併入於此以供各方面的參考。可獲益於本發明所述的一特殊眼用溶液被揭示於美國專利申請代理人案號3464，與本發明同日提出之名稱為“含有硼酸鹽-多元醇複合物的水性藥學組成物”及藉由引述將其併入於此以供各方面的參考。
因此，本發明藥學組成物的防腐系統可含有硼酸鹽。如此處所述，“硼酸鹽”一詞應指硼酸、硼酸鹽及其他醫藥上可接受硼酸鹽，或其組合。最適合者為：硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳，及其他此類硼酸鹽。硼酸與多元醇例如甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇相互作用而形成硼酸鹽多元醇複合物。此類複合物的類型和比例視以非反式構型相互關係存在之相鄰碳原子上多元醇的OH基數目而定。應瞭解多元醇和硼酸鹽成分的重量/體積百分比包括複合物或非其一部分之含量的百分比。
本發明組成物當使用硼酸鹽時其含量為大於約0.001w/v%，更通常為大於約0.01w/v%以及又更通常為大於約0.07w/v%的藥學組成物。另外，本發明組成物當使用硼酸鹽時其含量為低於約5w/v%，更通常為低於約1.2w/v%以及又更通常為低於約0.8w/v%的藥學組成物。
藥學組成物的防腐系統亦可含有一或多種的多元醇。如此處所述，“多元醇”一詞包括以非反式構型相互關係存在的兩個相鄰碳原子上各具有至少一個羥基的任何化合物。該多元醇祗要其結果複合物為水溶性及醫藥上可接受可為直鏈或環狀、飽和或不飽和，或其混合物。此類化合物的實例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。較佳的多元醇為糖、糖醇和糖酸，包括但不侷限於甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。
本發明組成物當使用多元醇時其含量為大於約0.001w/v%，更通常為大於約0.01w/v%以及又更通常為大於約0.07w/v%的藥學組成物。另外，本發明組成物當使用多元醇時其含量為低於約5w/v%，又更通常為低於約1.2w/v%以及又更通常為低於約0.8w/v%的藥學組成物。
本發明組成物可含有一防腐劑。可能的防腐劑包括，但不侷限於過氧化氫、含氯防腐劑例如氯化芐烷銨或其他。然而，根據較佳態樣，本發明眼科組成物實質上無任何的含氯防腐劑以及特別是實質上無氯化芐烷銨。眼科用最佳防腐劑為聚合季銨化合物。有人指出使用此處所述表面活性劑的用量可藉由至少部分或實質上完全彌補無氯化芐烷銨或其他此類成分的生物可利用性損失而增加生物可利用性。
此處所述，當眼科組成物被稱為“實質上無”一成分時意指該眼用溶液為完全無該特定成分或僅含有一額定量的該特定成分。
用於本發明組成物內的聚合季銨化合物為具有抗菌效力以及被眼科上所接受者。較佳的此類化合物已述於美國專利案號3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647和5,300,287；以及PCT專利申請案WO 91/09523(Dziabo等人)。最佳的聚合銨化合物為數量平均分子量介於2,000至30,000之間的聚季銨鹽-1，又被稱為Polyquad.rtm或Onamerm.rtm。該數量平均分子量較佳為介於3,000至14,000之間。
本發明組成物當使用聚合季銨化合物或其他防腐劑時其含量為通常為大於約0.00001w/v%，更通常為大於約0.0003w/v%以及又更通常為大於約0.0007w/v%的藥學組成物。另外，本發明組成物當使用聚合季銨化合物或其他防腐劑時其含量為低於約3w/v%，更通常為低於約0.003w/v%以及又更通常為低於約0.0015w/v%的藥學組成物。
本發明藥學組成物可為一種具有足夠抗菌活性以使組成物滿足USP防腐效力要求以及水性藥學組成物之其他防腐效力標準的多劑量眼科組成物。
下表中說明美國及其他國家/地區之多劑量眼用溶液的防腐效力標準。
防腐效力試驗(PET)標準 (不同時間接種微生物的對數階降低)
經上述USP 27鑑定的標準實質上等同於先前說明於特別指USP 24、USP 25和USP 26中之USP內容的要求。
下表A提供適用於本發明眼科組成物一舉例性較佳配方以及該成分所欲百分比之舉例性成分的表單。
已瞭解表A的重量/體積百分比的差異可在其重量/體積百分比的±10%、±20%、±30%、±90%或更高以及其差異可被用於產生本發明成分的範圍。例如，在該成分平均±20%差異的10%重量/體積百分比成分具有在8%至12w/v%範圍的重量/體積百分比。
參考第1圖，以組成物內不同表面活性劑含量的數種藥學組成物進行試驗。明確而言，測定除了不同表面活性劑濃度之外具有如表E組成物相同成分之組成物的游離或可利用舒壓坦的數量或百分比。可看出，表面活性劑的濃度對可利用舒壓坦具有明顯的效應。
明顯地，這些防腐系統至少有助於提供本發明組成物的安定性。在許多情況下，此類系統可補償因使用較少表面活性劑所失去的安定性。
申請人在此揭示中具體地併入全部引證文獻的完整內容。此外，當以一範圍、較佳範圍或上方優選值和下方優選值之表單表示一數量、濃度或其他值或參數時，不論該範圍是否被分開披露其應被理解為已明確地披露任何範圍上限或較佳值及任何範圍下限或較佳值之任何配對所構成的全部範圍。當此處陳述一數值範圍時，除非另有明述，否則該範圍擬包含其端點以及在該範圍內的全部整數和分數。當定義一範圍時本發明的範圍非擬侷限於該特定的陳述值。
如上述建議，配方內可利用具有多種不同治療劑之極低濃度的表面活性劑以產生這些藥物所欲的生物可利用性。然而，另外已發現具有特定治療劑組合的組成物(合併組成物)當使用較低濃度時可從本發明表面活性劑獲得明顯的效益，但其使用較高濃度時亦具有同樣療效。
明確而言，已發現該表面活性劑當使用低濃度時有助於此處所述特定治療劑的溶解度及/或增加生物可利用性(例如前列腺素如舒壓坦)以及亦可作為其他治療劑的潤濕劑例如碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺。因此，表面活性劑在組成物(例如眼用含水組成物)內具有雙重功能。此雙重功能可容許該組成物僅含有單一表面活性劑。當然，除非另有明述否則仍可使用多種的表面活性劑。
預期任何此處所述能增強治療劑之生物可利用性及/或提供此類能力之性質的較佳表面活性劑可被用於執行此項雙重功能。因此，合併組成物的較佳表面活性劑如同用於此處其餘組成物的較佳表面活性劑係為一種非離子種籽、堅果及/或植物油衍生的表面活性劑。最佳者為已被氫化、乙氧基化或二者的種籽、堅果及/或植物油。此類表面活性劑包括，但不侷限於巴巴樹油、杏仁油、玉米油、棕櫚仁油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、荷荷芭油、亞麻仁油、芥子油、橄欖油、花生油、紅花子油、芝麻油、黃豆油、葵花籽油和小麥胚芽油，其氫化或乙氧基化衍生物或其組合。較佳的油為蓖麻油、巴巴樹油、杏仁油、玉米油和棕櫚仁油，最佳為蓖麻油和巴巴樹油。
最佳的表面活性劑包括聚氧乙烯(POE)(40)氫化蓖麻油(或PEG(40氫化蓖麻油)(HCO-40)、POE(60)氫化蓖麻油(HCO-60)和POE(200)氫化蓖麻油(HCO-200)。
已於此處揭示當合併組成物需要較高生物可利用性時可使用低濃度的表面活性劑。然而，當生物可利用性並不重要時亦預期可使用較高濃度的此類表面活性劑。
當被配製成懸浮液時合併組成物可獲益自特定的優點。使用如合併組成物所述的表面活性劑可使一治療劑(例如前列腺素如舒壓坦)實質上完全(即至少80或90%)或完全溶解。同時，該表面活性劑可濕潤及/或安定化懸浮於懸浮液內的其他治療劑(例如碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺)。當使用如此處所述低濃度的表面活性劑時亦可明顯改善非懸浮劑的生物可利用性。再者，該較佳表面活性劑通常可避免已溶解治療劑出現如使用其他表面活性劑的容器壁附著現象。
應瞭解不論該組成物係懸浮液、其他水溶液或其他組成物，這些合併組成物內可使用任何此處所述的賦形劑。此外，熟練之工匠將瞭解當論及此處任何組成物的治療劑和表面活性劑時亦適用於合併組成物。
熟習本領域之技術者將從本專利申請的探討及本發明此處揭示的實務中瞭解本發明的其他具體實施例。本發明專利說明及實例擬僅被視為舉例性質，而本發明之實際範圍及精神係敘述於下列的申請專利範圍及其同等物。
比較實例
下表B提供兩種組成物，其包括本發明較佳的眼科組成物以及對照組成物。根據上述討論的參數該對照組成物具有比較佳組成物更高濃度的表面活性劑。
對照組成物內表面活性劑(即HCO-40)的含量為較佳組成物內表面活性劑含量的5倍。將較佳組成物滴入第一組兔子的眼內以及將對照組成物分開滴入至第二組兔子的眼內。投予較佳組成物及投予對照組成物之後，在不同時間測定眼睛前房液和虹膜-睫狀體的治療劑(即舒壓坦游離酸)奈克每毫升(ng/ml)濃度。其結果分別示於下表C和表D。
從表B至D可看出，治療劑於眼內測定部位的數量中較佳組成物實質上高於對照組成物。
下表E顯示本發明的其他較佳組成物A、B和C。將這些較佳組成物投予至兔子眼內之後，在不同時間測定眼睛前房液的治療劑濃度(奈克每毫升(ng/ml)的治療劑)。
下表F顯示投予組成物之後組成物A、B和C治療劑於不同時間在兔子眼睛前房液內的奈克每毫升(ng/ml)濃度。
可看出組成物A至C在兔子前房液內具有極高的治療劑濃度。
下表G顯示本發明的其他較佳組成物D。
如上所述，表面活性劑的含量可影響該組成物的安定性。表H顯示組成物B至E相對具有較高表面活性濃度之組成物A的安定性測定結果。如表E之組成物配製全部A至E的配方及含有0.3%的硼酸、0.3%的甘露糖醇、0.001%的聚季銨鹽-1和以氫氧化鈉及/或鹽酸將其調節至pH 6.8。組成物A及組成物各含有0.66%的氯化鈉同時組成物C至D以含有0.75%的丙二醇和0.35%的氯化鈉取代。
利用間同聚丙烯容器、聚丙烯塞和聚丙烯蓋包裝各組成物A~E。將其在55℃的應力條件下儲存8週。對照樣本儲存於4℃的冰箱內。將這些樣本進行舒壓坦和舒壓坦分解產物(舒壓坦游離酸)的檢測分析。其結果列於下表。該配方在55℃之下儲存8週之後失去約6至8%的水分。在55℃之下儲存8週之後顯示舒壓坦增加的檢測結果。
可看出分解產物隨著HCO-40濃度的降低而增加。然而，由於分解產物與溶液內剩餘舒壓坦的總量相比較仍極為少量，此類增加對整體組成物而言並無意義。
生物可利用性實例
聚氧氫化蓖麻油40(HCO-40)係一種經溶解舒壓坦以及將舒壓坦併入其膠團內的表面活性劑。可藉由40至45莫耳氧化乙烯與1莫耳氫化蓖麻油的反應獲得HCO-40。因此，其通常具有足夠高的分子量而使其無法通過3000分子量的低通濾器被過濾。藉由溶液通過3000分子量低通濾器的過濾可獲得游離部分的舒壓坦(即HCO-40膠團外的舒壓坦部分)。
利用下列方法測定舒壓坦的游離部分。將約2毫升的配方置入充填3000分子量再生纖維素之低通濾器的離心管內。樣本在2000rpm之下離心約90分鐘以使約1至1.2毫升的配方通過該濾器。然後收集濾過物和滯留液及利用HPLC法檢測舒壓坦。其結果列於下表I。應注意以表E的相同方法配製組成物1至15，以及各組成物含有0.3%的硼酸、0.3%的甘露糖醇、0.001%的聚季銨鹽-1和以氫氧化鈉及/或鹽酸將其調節至pH 6.8。
濾過物的檢測值代表舒壓坦的游離部分。結果顯示舒壓坦的游離部分隨著HCO-40濃度的降低而增加。舒壓坦的游離部分較佳為大於1%，更佳為大於2%及最佳為大於4%。增加舒壓坦濃度及舒壓坦的游離部分預期可提高局部眼部生物可利用性。
因此，一般而言，本發明組成物的一半體積量(2毫升)被強迫通過分子量低通濾器以將一半組成物形成濾過物及一半氣成滯留液。就此類組成物而言，組成物內表面活性劑的濃度通常較佳為可使濾過物內的治療劑具有相對高的濃度。此可藉由濾過物/滯留液的比值被定量，其等於濾過物內治療劑的重量/體積濃度除以滯留液內治療劑的重量/體積濃度。可藉由本發明組成物總量(2毫升)的一半(1毫升)被強迫通過分子量低通濾器以形成濾過物和滯留液而該分子量低通濾器不容許任何或任何實質部分的表面活性劑流動通過該分子量低通濾器的方法測定本發明的該比值。就本發明而言，此比值通常大於0.0060，通常大於0.014及又更通常為大於0.035。
濃度測定方法
下列方法為測定在生物標的之治療劑濃度的至少一種方法。將30微升單一局部眼用劑量分別投予至紐西蘭白兔的各眼內。麻醉後立即採集前房液樣本以及將各時間點獲得的結果記錄於表C。然後利用串聯質譜(LC-MS/MS)分析法測定舒壓坦游離酸的濃度。舒壓坦游離酸係萃取自前房液樣本以及重構於水乙醇混合物內。利用具有電噴灑入口和渦輪電噴灑器之負離子型大氣壓離子質譜儀的Perkin Elmer Sciex AP3進行測定舒壓坦游離酸濃度的LC-MS-MS分析。Phenomenex ODS C18(2)HPLC管柱的流動相係使用pH 6.3的5毫克分子甲酸銨緩衝液：甲醇(30：70)。
合併組成物實例(參考實施例)
下表J提供合併組成物之水性懸浮液的兩種舉例性較佳配方(配方R和S)。該懸浮液含有兩種治療劑，即碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺和前列腺素如舒壓坦。該組成物亦含有低濃度的舉例性較佳表面活性劑，HCO-40。
為比較之目的，下表K提供亦為水性懸浮液的兩種配方(配方T和U)。該懸浮液含有兩種治療劑，即碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺和前列腺素如舒壓坦。該組成物亦含有相對較高濃度的表面活性劑HCO-40及含有泰洛沙泊(tyloxapol)作為附加表面活性劑。
參考第3圖，可看出在兔子前房液內的舒壓坦濃度中組成物R明顯高於組成物T或含有相同或類似濃度之單一治療劑舒壓坦摻合濃度0.5w/v%之HCO-40的組成物。參考第4圖，可看出在兔子前房液內的舒壓坦濃度中組成物S明顯高於組成物U或含有相同或類似濃度之單一治療劑(舒壓坦)摻合濃度0.5w/v%之HCO-40的組成物。參考第5圖，可看出在兔子前房液內的布林佐胺濃度中顯示組成物R和組成物T或含有相同或類似濃度之單一治療劑布林佐胺摻合濃度0.5w/v%之HCO-40的組成物之間具有極小的差異。參考第6圖，可看出在兔子前房液內的布林佐胺濃度中顯示組成物S和組成物U或含有相同或類似濃度之單一治療劑布林佐胺摻合濃度0.5w/v%之HCO-40的組成物之間具有極小的差異。
第1圖為根據本發明一態樣的一舉例性眼科組成物相對表面活性劑濃度之游離治療劑的典型曲線圖。
第2圖為前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第3圖為根據本發明一態樣之前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第4圖為根據本發明一態樣之前列腺素治療劑在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第5圖為根據本發明一態樣之治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。
第6圖為根據本發明一態樣之治療劑(即碳酸酐酶抑制劑)在生物標的對時間的濃度典型曲線圖。

Claims (62)

  1. 一種眼用藥學組成物，含有：一適合局部施用於一人類眼睛之醫藥載劑；一適用於治療青光眼之定量的治療劑，其中該治療劑為前列腺素；以及一用於防腐該組成物之聚合季銨化合物；以及一表面活性劑，其中該表面活性劑為乙氧基化及/或氫化植物油，在該組成物內呈一為至少0.01w/v%但少於0.4w/v%的濃度，其中：i 該乙氧基化及/或氫化植物油表面活性劑為該組成物內全部或實質上全部唯一的表面活性劑；ii 該醫藥載劑包括水；iii 該組成物無任何的氯化芐烷銨。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該前列腺素是唯一的治療劑。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該前列腺素、表面活性劑或二者係非離子性。
  4. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該前列腺素係舒壓坦。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乙氧基化及/或氫化植物油全部為蓖麻油。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乙氧基化及/或氫化植物油全部為聚氧40氫化蓖麻油。
  7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該表面活性劑係 介於0.01以及0.3% w/v%的該組成物。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物滿足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或二者。
  9. 如申請專利範圍第1~4項中任一項之組成物，其中該組成物實質上無任何的含氯防腐劑。
  10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該前列腺素係低於0.01w/v%的組成物。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該前列腺素係低於0.006w/v%的組成物。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該前列腺素係非離子及/或相對不溶於水溶液內。
  13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該表面活性劑和該前列腺素係非離子性。
  14. 一種眼用藥學組成物，其含有：適合局部施用於一人類眼睛之醫藥載劑；一適用於治療青光眼之定量的治療劑，其中該治療劑為前列腺素；以及一用於防腐該組成物之聚合季銨化合物；以及一表面活性劑，該表面活性劑為乙氧基化及/或氫化植物油，在該組成物內呈一為至少0.01w/v%但少於0.3w/v%的濃度，其中：i 該乙氧基化及/或氫化植物油表面活性劑全部或實質上全部為該組成物內唯一的表面活性劑；ii 該前列腺素為舒壓坦； iii 該醫藥載劑包括水；iv 該組成物無任何的氯化芐烷銨。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該組成物係置於一眼滴管內。
  16. 如申請專利範圍第6項之組合物，其中該表面活性劑的濃度介於0.01以及0.15% w/v%。
  17. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該表面活性劑的濃度介於0.01以及0.15% w/v%。
  18. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該前列腺素為舒壓坦。
  19. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中該乙氧基化及/或氫化植物油全部為聚氧40氫化蓖麻油。
  20. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合季銨化合物為聚季銨鹽1。
  21. 一種藥學組成物，含有：一適合局部施用於一人類眼睛之眼用醫藥載劑；一適用於降低該眼睛之眼內壓之定量的前列腺素；一呈相對低濃度的表面活性劑，該濃度足以提供高度之前列腺素的生物可利用性，其中：i 該表面活性劑的量為低於該組成物的0.3w/v%；ii 該表面活性劑全部為乙氧基化及/或氫化植物油； iii 該乙氧基化及/或氫化植物油是該組成物內唯一的表面活性劑；iv 該組成物實質上無任何的氯化芐烷銨；以及v 該醫藥載劑包括水。
  22. 如申請專利範圍第21項之組成物，其進一步包含一碳酸酐酶抑制劑，其中該表面活性劑作為碳酸酐酶抑制劑的濕潤劑。
  23. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中當測定本發明藥學組成物施用於一生物標的時之濃度/時間曲線下面積相對於當測定對照組成物施用於該生物標的時的濃度/時間曲線下面積為至少200%，該對照組成物實質上相同於該藥學組成物，除了該表面活性劑之濃度為至少兩倍，其中該生物標的為兔子的眼睛，以及該濃度/時間曲線下面積的濃度是基於測量該兔子眼睛的水性體液內的前列腺素。
  24. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該前列腺素係舒壓坦。
  25. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該表面活性劑係蓖麻油。
  26. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該表面活性劑係聚氧40氫化蓖麻油。
  27. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該表面活性劑係低於約0.3w/v%的該組成物。
  28. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該組成物滿足 Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或二者。
  29. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該組成物實質上無任何的含氯防腐劑。
  30. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該前列腺素係藉由表面活性劑之助被溶解於水溶液內。
  31. 一種藥學組成物，含有：一適合局部施用於一人類眼睛之眼用醫藥載劑；一適用於降低該眼睛之眼內壓之定量的前列腺素；一呈相對低濃度的表面活性劑，該濃度足以提供高度之前列腺素的生物可利用性，其中：i 該表面活性劑的量為低於該組成物的0.3w/v%；ii 該表面活性劑全部為乙氧基化及/或氫化植物油；iii 該乙氧基化及/或氫化植物油是該組成物內唯一的表面活性劑；iv 該前列腺素為舒壓坦；v 該醫藥載劑包括水；以及vi 該組成物實質上無任何的氯化芐烷銨。
  32. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該表面活性劑係聚氧40氫化蓖麻油。
  33. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該表面活性劑係低於約0.3w/v%的該組成物。
  34. 如申請專利範圍第32項之組成物，其中該表面活性劑係低於約0.3w/v%的該組成物。
  35. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該組成物滿足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或二者。
  36. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該組成物無任何的經磺化的苯乙烯/順丁烯二酐共聚物。
  37. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該組成物無任何的經磺化的苯乙烯/順丁烯二酐共聚物。
  38. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該眼用醫藥載劑包括一由硼酸鹽、多元醇或這兩者所組成之防腐系統。
  39. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中該眼用醫藥載劑包括一由硼酸鹽、多元醇或這兩者所組成之防腐系統。
  40. 一種水性眼用藥學溶液組成物，其包含有：一適用於降低眼睛之眼內壓的前列腺素，該前列腺素在該組成物中是呈一至少0.001w/v%但少於0.01w/v%的濃度；以及一表面活性劑，在該組成物內呈一為至少0.03w/v%但少於0.3w/v%的濃度，其中：i 該表面活性劑全部為乙氧基化及/或氫化植物油，且該乙氧基化及/或氫化植物油是該組成物內唯一的表面活性劑；以及ii 該組成物無任何的氯化芐烷銨；以及 一聚合季銨化合物，在該組成物內呈一為大於0.0003w/v%但少於0.003w/v%的濃度；以及水。
  41. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該表面活性劑的濃度在該組成物內係低於0.15w/v%。
  42. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該前列腺素係舒壓坦。
  43. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該前列腺素與該表面活性劑係非離子性。
  44. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該表面活性劑全部為乙氧基化氫化植物油。
  45. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該表面活性劑全部為蓖麻油。
  46. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該表面活性劑全部係聚氧40氫化蓖麻油。
  47. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該組成物滿足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或二者。
  48. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該組成物實質上無任何的含氯防腐劑。
  49. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該前列腺素在該組成物內係呈一低於0.006w/v%的濃度。
  50. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該組成物係置於一眼滴管內。
  51. 如申請專利範圍第43項之組成物，其中該表面活性劑 全部為乙氧基化氫化植物油。
  52. 如申請專利範圍第51項之組成物，其中該表面活性劑全部為蓖麻油。
  53. 如申請專利範圍第52項之組成物，其中該前列腺素在該組成物內係呈一低於0.006w/v%的濃度。
  54. 如申請專利範圍第53項之組成物，其中該組成物滿足Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或二者。
  55. 如申請專利範圍第53項之組成物，其中該前列腺素係舒壓坦。
  56. 如申請專利範圍第53項之組成物，其中該表面活性劑全部係聚氧40氫化蓖麻油。
  57. 如申請專利範圍第56項之組成物，其中該組成物係置於一眼滴管內。
  58. 如申請專利範圍第57項之組成物，其中該表面活性劑的濃度在該組成物內係低於0.15w/v%。
  59. 如申請專利範圍第57項之組成物，其中該聚合季銨化合物的濃度在該組成物內係大於0.0007w/v%但少於0.0015w/v%的該藥學組成物。
  60. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該聚合季銨化合物的濃度在該組成物內係大於0.0007w/v%但少於0.0015w/v%的該藥學組成物。
  61. 如申請專利範圍第40項之組成物，其中該聚合季銨化合物係聚季銨鹽-1。
  62. 如申請專利範圍第59項之組成物，其中該聚合季銨化 合物係聚季銨鹽-1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI819317B (zh) * 2021-06-07 2023-10-21 溫士頓醫藥股份有限公司 含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI544927B (zh) * 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
PT2254549E (pt) 2008-03-17 2014-01-30 Alcon Res Ltd Composições farmacêuticas aquosas que contêm complexos de borato-poliol
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
WO2012012476A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition with enhanced solubility characteristics
EP2452669A1 (en) 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
CA3050298A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions
US10632198B2 (en) * 2014-01-24 2020-04-28 Sentiss Pharma Private Limited Pharmaceutical composition comprising brinzolamide
EP2937076B1 (en) * 2014-04-25 2019-09-11 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Eye drops containing prostaglandin and tyloxapol
CN106794254A (zh) * 2014-05-23 2017-05-31 视觉技术有限责任公司 局部制剂及其应用
EA034839B1 (ru) * 2014-10-20 2020-03-26 Сентисс Фарма Прайвет Лимитед Офтальмологический раствор
US11458041B2 (en) 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
EP3373924A4 (en) * 2015-11-12 2019-06-19 Sun Pharma Global FZE TOPICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF
JP7072517B2 (ja) 2016-02-29 2022-05-20 サン ファーマ グローバル エフゼットイー 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用
FI3861985T3 (fi) 2020-02-06 2023-08-07 Ocular Therapeutix Inc Koostumuksia ja menetelmiä silmätautien hoitamiseksi

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3711708A (en) 1971-02-25 1973-01-16 Optical Coating Laboratory Inc Rapid scan identifier for use in infrared absorption spectroscopy
US4027020A (en) 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
US3931319A (en) 1974-10-29 1976-01-06 Millmaster Onyx Corporation Capped polymers
GB2084870B (en) 1980-10-10 1985-05-09 Muhlemann R Hans Oral compositions containing pyrimidine amine compounds and zinc salts
US4407791A (en) 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
US4525346A (en) 1981-09-28 1985-06-25 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions
US4836986A (en) 1984-09-28 1989-06-06 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
US5037647A (en) 1988-09-15 1991-08-06 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride
US5145643A (en) 1990-01-05 1992-09-08 Allergan, Inc. Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same
US5221664A (en) 1990-04-23 1993-06-22 Magainin Pharmaaceuticals Inc. Composition and treatment with biologically active peptides and toxic cations
AU653768B2 (en) 1990-12-27 1994-10-13 Advanced Medical Optics, Inc. Method and composition for disinfecting contact lenses
US5932572A (en) * 1992-02-21 1999-08-03 Alcon Laboratories, Inc. Topical anti-glaucoma compositions
US5505953A (en) 1992-05-06 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
US5300287A (en) 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
US5320843A (en) * 1992-12-10 1994-06-14 Polymer Technology Corporation Method for improving antibacterial properties of ophthalmic solutions
WO1996003158A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 Alcon Laboratories, Inc. Use of low molecular weight amino acids in ophthalmic compositions
US5603929A (en) * 1994-11-16 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US6011062A (en) 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
JP2997064B2 (ja) 1995-03-20 2000-01-11 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 液体スキンクレンジング調合物
HU225329B1 (en) 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
WO1998019680A1 (en) * 1996-11-01 1998-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Use of a combination of carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma
GB9624928D0 (en) 1996-11-29 1997-01-15 Lintrend Developments Ni Ltd Fibrous products and their production
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
CN1157227C (zh) 1996-12-13 2004-07-14 阿尔康实验室公司 低分子量氨基醇在眼用组合物中的应用
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
WO1998053809A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2295512C (en) * 1998-07-14 2009-05-26 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6235781B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6034043A (en) 1999-04-20 2000-03-07 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Mild antimicrobial liquid cleansing formulations comprising polyvalent cation or cations for improving an antimicrobial effectiveness
US6482799B1 (en) 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial
US20020009507A1 (en) 2000-01-19 2002-01-24 Alcon Universal Ltd. Use of polyethoxylated castor oil for the treatment of dry eye
KR100854056B1 (ko) 2000-09-13 2008-08-26 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 점안액
BR0115693A (pt) 2000-11-29 2003-09-09 Novartis Ag Sistemas desinfetantes aquosos
JP2002332225A (ja) * 2001-05-09 2002-11-22 Lion Corp 眼科用組成物
DE10222388A1 (de) * 2001-05-22 2003-02-13 Denso Corp Kompressor mit veränderbarer Verdrängung
US6743439B1 (en) * 2001-06-27 2004-06-01 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride
JP4863589B2 (ja) 2001-09-28 2012-01-25 ロート製薬株式会社 水性組成物
KR101182496B1 (ko) 2002-09-09 2012-09-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US20060199863A1 (en) 2003-07-31 2006-09-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin
JP4453815B2 (ja) * 2003-12-08 2010-04-21 ライオン株式会社 ドライアイ治療剤
JP2005247801A (ja) * 2004-03-08 2005-09-15 Zeria Pharmaceut Co Ltd 安定な点眼剤
CA2563365A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 Mystic Pharmaceuticals, Inc. Multiple unit dose drug delivery system
GB0501192D0 (en) 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US8388941B2 (en) 2006-09-28 2013-03-05 Alcon Research, Ltd. Self preserved aqueous pharmaceutical compositions
WO2008052031A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Alcon Research, Ltd. 2-pyrrolidone derivatives for preservation of ophthalmic, otic and nasal compositions
WO2008052037A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Alcon Research, Ltd. Packaging materials for formulations containing 2-pyrrolidone derivatives
US20100120908A1 (en) * 2007-02-07 2010-05-13 Teika Pharmaceutical Co., Ltd Eye drop preparation comprising latanoprost
TWI544927B (zh) * 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US11192008B2 (en) 2019-05-31 2021-12-07 Karsten Manufacturing Corporation Golf bag convertible strap assembly

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI819317B (zh) * 2021-06-07 2023-10-21 溫士頓醫藥股份有限公司 含前列腺素衍生物的眼用奈米乳劑組合物

Also Published As

Publication number Publication date
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