JP7072517B2 - 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 - Google Patents
局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7072517B2 JP7072517B2 JP2018545269A JP2018545269A JP7072517B2 JP 7072517 B2 JP7072517 B2 JP 7072517B2 JP 2018545269 A JP2018545269 A JP 2018545269A JP 2018545269 A JP2018545269 A JP 2018545269A JP 7072517 B2 JP7072517 B2 JP 7072517B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- hco
- cyclosporine
- solution
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims description 118
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims description 118
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims description 117
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 96
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 195
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 29
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 29
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 29
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 15
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 14
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 13
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000004489 tear production Effects 0.000 claims description 7
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 150
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 101
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 73
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 73
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 73
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 18
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 16
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 16
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 14
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 12
- -1 auxiliaries Substances 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 8
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 6
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 6
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 6
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 6
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 5
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 5
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 4
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 4
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N besifloxacin Chemical compound C1[C@H](N)CCCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 229960004024 besifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 2
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 241000251204 Chimaeridae Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241001428166 Eucheuma Species 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023642 Lacrimation decreased Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000034699 Vitreous floaters Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040376 cyclosporine 0.5 mg/ml ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 1
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 description 1
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 229940023106 xiidra Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本開示は、その局所投与のためのシクロスポリン含有製剤、例えば、０．０８７～０．０９３％のシクロスポリンを含有する眼科用製剤、ならびにそのような製剤の製造方法および使用方法の分野に関する。
本明細書で提供される情報および引用される参考文献は、単に読者の理解を助けるために提供され、参考文献または情報のいずれも本発明に対する従来技術であることの承認になるものではない。
米国特許出願公開第２０１０／０３１０４６２号および米国特許出願公開第２００９／００９２６６５号には、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むナノミセルを有する、眼科使用のための薬物送達系が開示されている。
トラボプロストは、緑内障または高眼圧症の患者における眼内圧の上昇の低減のための眼科用溶液製剤である。それは、０．５％のＨＣＯ－４０、活性成分として０．００４％のプロスタグラジン類似体トラボプロスト、および有機溶媒としてプロピレングリコールを含有する。（ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｌｙｍｅｄ／ｌｏｏｋｕｐ．ｃｆｍ？ｓｅｔｉｄ＝３３８ｅ７ｆｆ４－０ｄ９１－４２０８－ａ４５ｄ－ｂｆａ２ｂｅ５２３３４ｄ ｏｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ－ｗｉｄｅ ｗｅｂ）。しかしながら、この組成物は、ナノミセルの形態ではない。（ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿－＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／０００６６５／ＷＣ５０００３８３８９．ｐｄｆ ｏｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ－ｗｉｄｅ ｗｅｂ）。
米国特許第８，９８０，８３９号には、水性眼科用溶液であって、シクロスポリン、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールを含む溶液が開示されている。その特許は、ポリオキシル脂質としてＨＣＯ－４０、およびポリアルコキシル化アルコールとしてＯｃｔｏｘｙｎｏｌ－４０を企図する。
ＲＥＳＴＡＴＩＳ（登録商標）（シクロスポリン０．０５％眼科用エマルジョン）の使用後の最も一般的な副作用は、１７％の症例で報告されたとおりの患者における目の灼熱感である。他の副作用には、結膜充血、流涙、眼痛、眼脂、異物感覚、掻滓、穿刺および視覚障害（１～５％の患者での）が含まれる。
本開示は、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む眼科用局所製剤に関する。ある特定の態様および実施形態において、本明細書に記載されるとおりの０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む製剤は、他の眼科用製剤、例えば、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト眼科用溶液）で報告されたとおりの副作用、例えば、視力低下、かすみ目、流涙の増加、眼脂、および味覚異常を引き起こさず、したがって、より良好な安全プロファイルを与える。
本開示の製剤は、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む製剤が、比較的高い有効性を有し得、かつ例えば、大規模製造で、予想外にも安定であり得るという驚くべき予想外の所見に少なくとも部分的に基づく。本開示の前には予測することができなかった、本開示の製剤の特色および利点には、工業規模で調製後のその改善された取扱い性が含まれ、すなわち、本開示の製剤の様々な態様および実施形態は、したがって、担体において完全に流体のままであり、その取扱い時に沈殿する傾向に抵抗する。
ある特定の実施形態における本開示の製剤は、高温、例えば、約４０℃を超える温度で驚くほどに安定である。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、ポリオキシル脂質もしくは脂肪酸、および／またはポリアルコキシル化アルコールをさらに含み、ナノミセルを含んでもよい。
本開示で企図されるナノミセルは、典型的には約１～１００ｎｍの範囲の粒子サイズを有し；一部の実施形態において、粒子サイズは、約５～５０ｎｍの範囲に入り；一部の実施形態において、粒子サイズは、約１０～４０ｎｍの範囲に入り；一部の実施形態において、粒子サイズは、約１５ｎｍである。
一態様において、本開示の局所眼科用製剤は、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、および１種または複数の追加の製剤成分を含む。
上記態様の実施形態の１つにおいて、本明細書で企図される製剤は、４０℃を超える温度で安定である。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、透明な水溶液である。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、有機溶媒を実質的に含まない。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、保存剤を含まない。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、１種または複数の追加の製剤成分を含む。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、混合ナノミセル製剤である。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、混合ナノミセルのコアに封入されたシクロスポリンを含む。
上記態様の別の実施形態において、ナノミセルは、約５～１００ｎｍの粒子サイズを有する。
上記態様の別の実施形態において、本開示の製剤は、１種または複数の追加の成分を含む。
上記態様の別の実施形態において、追加の成分は、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールからなる群から選択される。
上記態様の別の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ポリオキシルヒマシ油である。
上記態様の別の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される。
上記態様の別の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、製剤の約０．１～５重量％の量で存在する。
上記態様の別の実施形態において、ポリアルコキシル化アルコールは、オクトキシノール４０である。
上記態様の別の実施形態において、ポリアルコキシル化アルコールは、製剤の約０．００２～４重量％の量で存在する。
上記態様の別の実施形態において、追加の製剤成分を含む本開示の製剤は、添加剤、補助剤、緩衝剤、等張化剤、生体付着性ポリマー、および保存剤からなる群からさらに選択される。
上記態様の別の実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩－ポリオール複合体からなる群から選択される。
上記態様の別の実施形態において、等張化剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、キシリトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
上記態様の別の実施形態において、生体付着性ポリマーは、カルボポール、カルボフィル、セルロース誘導体、ガム、例えば、キサンタン、カラヤ、グアー、トラガカント、アガロース、および他のポリマー、例えば、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
上記態様の別の実施形態において、生体付着性ポリマーは、ポビドンである。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、活性薬剤をさらに含む。
上記態様のある実施形態において、さらなる活性成分は、レゾルビン、レゾルビン様化合物、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、ホルモン、サイトカイン、毒素、ビタミン、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリンを含み、前記製剤は、ビヒクルと比較して臨床的に有意な涙液産生の改善を示し、ベースラインからのＳｃｈｉｍｅｒ試験スコアの増加が１０ｍｍ以上である。
上記態様のある実施形態において、本開示の製剤は、シクロスポリンＡの他の製剤と比較して早期の作用発現を示す。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約０．１～６重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．００２～４重量％のオクトキシノール－４０
を含む。
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約０．１～６重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．００２～４重量％のオクトキシノール－４０
を含む。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性(sodium phosphate monobasic)、
約０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性(sodium phosphate dibasic)、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性(sodium phosphate monobasic)、
約０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性(sodium phosphate dibasic)、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
数値と関連して本明細書で使用される場合、用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」は、示された値を含めて、示された値の±１０％を意味する。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８８～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８９～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む。そのような態様の一部の実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８９～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
０．０８９～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
そのような態様の一部の実施形態において、本開示の製剤は、
０．０９～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
０．０９～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９１～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９２～０．０９３重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８７～０．０９２重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８７～０．０９１重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８７～０．０９重量％のシクロスポリンを含む。そのような態様の一部の実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８７～０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
０．０８７～０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．２０重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
そのような態様の一部の実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８７～０．０８９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
０．０８７～０．０８９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８７重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８８重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０８９重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９１重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９２重量％のシクロスポリンを含む。
一部の態様において、本明細書で企図される製剤は、０．０９３重量％のシクロスポリンを含む。
ある特定の態様および実施形態において、本明細書に記載されるとおりの製剤は、前眼部への送達、または後眼部への送達、または前眼部および後眼部への送達に特に適する。
ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
から本質的になり、ならびに任意選択でさらに、
約０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
ＮａＯＨ／塩酸、および
注射用水
から本質的になる。
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
から本質的になり、ならびに任意選択でさらに、
約０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
ＮａＯＨ／塩酸、および
注射用水
から本質的になる。
一部の実施形態において、製剤は、比較的に増加した封入効率を有するナノミセルを有し；そのような実施形態において、シクロスポリンは、製剤の、少なくとも約０．０８７％、もしくは少なくとも約０．０８８％、もしくは少なくとも約０．０８９％、もしくは少なくとも約０．０９％、もしくは少なくとも約０．０９１％；もしくは少なくとも約０．０９２％、もしくは少なくとも約０．０９３％；または０．０８７％以下；または０．０８７～０．０９３％、もしくは０．０８８～０．０９３％、もしくは０．０８９％～０．０９３％、もしくは０．０９～０．０９３％；または約０．０８７％、もしくは約０．０８８％、もしくは約０．０８９％、もしくは約０．０９％、もしくは約０．０９１％、もしくは約０．０９２％、もしくは約０．０９３％であってもよく、製剤のナノミセル中に存在する。
したがって、一態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールを含む眼科用製剤が提供される。一部の実施形態において、製剤は、ナノミセルを含む。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の、０．５～５重量％、もしくは０．６～５重量％、もしくは０．７～５重量％、もしくは０．８～５重量％、もしくは０．９～５重量％、もしくは１～５重量％、もしくは１重量％～４重量％、もしくは１～３重量％、もしくは１～２重量％、または約１重量％、または０．５重量％超、もしくは０．６重量％超、もしくは０．７重量％超、もしくは０．８重量％超、もしくは０．９重量％超、もしくは１重量％超で存在する。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。一部の実施形態において、製剤は、オクトキシノール－４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態において、製剤は、製剤の、０．０１～１重量％、もしくは０．０２～１重量％、もしくは０．０３～１重量％、もしくは０．０４～１重量％、もしくは０．０５～１重量％、もしくは０．０６～１重量％、もしくは０．０７～１重量％、もしくは０．０８～１重量％、または約１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（例えば、オクトキシノール－４０）を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ポリオキシル脂質または脂肪酸」は、脂質または脂肪酸と、ポリオキシエチレンジオールとのモノ－およびジエステルを指す。ポリオキシル脂質または脂肪酸は、当技術分野でよく理解されているとおりに、オキシエチレン単位の平均ポリマー長によって番号付け（「ｎ」）（例えば、４０、６０、８０、１００）されてもよい。用語「ｎ≧４０ポリオキシル脂質」は、ポリオキシル脂質または脂肪酸が、４０単位に等しいかまたはそれを超える平均オキシエチレンポリマー長を有することを意味する。ステアリン酸水素化ヒマシ油、およびヒマシ油は、ポリオキシル脂質または脂肪酸として市販されている一般的な脂質／脂肪酸であるが、しかしながら、いずれの脂質または脂肪酸もポリオキシル化されて、本明細書で企図されるとおりのポリオキシル脂質または脂肪酸になることができることが理解される。ポリオキシル脂質または脂肪酸の例には、限定することなく、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油が含まれる。
本明細書に記載される組成物および方法のいずれかの一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸のオキシエチレン単位の平均ポリマー長は、比較的より大きい活性成分に対してより長く、比較的より小さい活性成分に対してより短く；例えば、活性成分がレゾルビンまたはレゾルビン様化合物である一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０であり、活性成分がシクロスポリンＡ（これは、レゾルビンより大きい）である一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０またはＨＣＯ－１００である。
本明細書で使用される場合、用語「ミセル」または「ナノミセル」は、界面活性剤分子の凝集体（またはクラスター）を指す。ミセルは、界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より大きい場合に形成するだけである。界面活性剤は、両親媒性である化学物質であり、これは、それらが疎水性基および親水性基の両方を含むことを意味する。ミセルは、球形、円筒形、および円盤状を含めて、種々の形状で存在し得る。少なくとも２種の異なる分子種を含むミセルは、混合ミセルである。その一部の実施形態において、本開示の眼科用組成物は、水性の透明な混合ミセル溶液を含む。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびｎ≧４０のポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤が提供される。一部の実施形態において、製剤は、ナノミセルを含む。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の、０．１～２重量％、もしくは０．２～２重量％、もしくは０．３～２重量％、もしくは０．４～２重量％、もしくは０．５～２重量％、もしくは０．６～２重量％、もしくは０．７～２重量％、もしくは０．８～２重量％、もしくは０．９～２重量％、もしくは１～２重量％、もしくは０．１～６重量％、または約４重量％、または０．４重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。一部の実施形態において、製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、オクトキシノール－４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、製剤の、０．００２～４重量％、もしくは０．００５～３重量％、もしくは０．００５～２重量％、もしくは０．００５～１重量％、もしくは０．００５～０．５重量％、もしくは０．００５～０．１重量％、もしくは０．００５～０．０５重量％、もしくは０．００８～０．０２重量％、もしくは０．０１～０．１重量％、もしくは０．０２～０．０８重量％、もしくは０．００５～０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（例えば、オクトキシノール－４０）を含む。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記ポリオキシル脂質または脂肪酸は、前記製剤の１％に等しいかまたはそれを超える量で存在する、眼科用製剤が提供される。同様の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記ポリオキシル脂質または脂肪酸は、前記製剤の０．０５％に等しいかまたはそれを超える量で存在する、眼科用製剤が提供される。一部の実施形態において、製剤は、ナノミセルを含む。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の、０．５～２重量％、もしくは０．７～２重量％、または１～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは３～６重量％、もしくは４～６重量％、もしくは２～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは２～６重量％、または約４重量％、または１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－４０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。一部の実施形態において、製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、オクトキシノール－４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、製剤の、０．００２～４重量％、もしくは０．００５～３重量％、もしくは０．００５～２重量％、もしくは０．００５～１重量％、もしくは０．００５～０．５重量％、もしくは０．００５～０．１重量％、もしくは０．００５～０．０５重量％、もしくは０．００８～０．０２重量％、もしくは０．０１～０．１重量％、もしくは０．０２～０．０８重量％、もしくは０．００５～０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（例えば、オクトキシノール－４０）を含む。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記製剤は、ナノミセルを含む、製剤が提供される。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の、０．５～２重量％、もしくは０．７～２重量％、または１～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは３～６重量％、もしくは４～６重量％、もしくは２～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは２～６重量％、または約４重量％、または０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－４０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。一部の実施形態において、製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、オクトキシノール－４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態において、製剤は、製剤の、０．００２～４重量％、もしくは０．００５～３重量％、もしくは０．００５～２重量％、もしくは０．００５～１重量％、もしくは０．００５～０．５重量％、もしくは０．００５～０．１重量％、もしくは０．００５～０．０５重量％、もしくは０．００８～０．０２重量％、もしくは０．０１～０．１重量％、もしくは０．０２～０．０８重量％、もしくは０．００５～０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（例えば、オクトキシノール－４０）を含む。
さらなる態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、１～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、１～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
さらに別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、１～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、１～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
さらなる態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約４％のＨＣＯ－６０、および約０．０１～０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、
眼科用製剤が提供される。
眼科用製剤が提供される。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～１．５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５～０．１重量％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～１．５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
さらに別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～１．５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
別の態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～１．５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤が提供される。
さらなる態様において、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％のＨＣＯ－６０、および約０．０５～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、
眼科用製剤が提供される。
眼科用製剤が提供される。
本明細書に記載される態様および実施形態のいずれかの様々な実施形態において、製剤は、ナノミセルを含む。
本明細書に記載される態様および実施形態の一部の実施形態において、製剤は、ポリオキシル脂質または脂肪酸を含む。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質または脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の、０．５～２重量％、もしくは０．７～２重量％、もしくは１～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは２～６重量％、もしくは３～６重量％、もしくは４～６重量％、もしくは２～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは３～５重量％、もしくは２～６重量％、または約４重量％、または０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－４０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。一部の実施形態において、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。
本明細書に開示される態様および実施形態の一部の実施形態において、ポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態において、製剤は、オクトキシノール－４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態において、製剤は、製剤の、０．００２～４重量％、もしくは０．００５～３重量％、もしくは０．００５～２重量％、もしくは０．００５～１重量％、もしくは０．００５～０．５重量％、もしくは０．００５～０．１重量％、もしくは０．００５～０．０５重量％、もしくは０．００８～０．０２重量％、もしくは０．０１～０．１重量％、もしくは０．０２～０．０８重量％、もしくは０．００５～０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（例えば、オクトキシノール－４０）を含む。
ある特定の態様および実施形態において、本開示は、
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含み、ならびに
任意選択でさらに、
０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
を含む、安定なエマルジョンを企図する。
０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）
を含み、ならびに
任意選択でさらに、
０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドンＫ９０、
水酸化ナトリウム／塩酸、および
注射用水
を含む、安定なエマルジョンを企図する。
一部の態様において、本開示は、シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
（１）必要量のポリオキシル脂質を溶融させる工程と、
（２）工程（１）にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
（３）工程（２）にポリアルコキシル化アルコールを添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
（４）工程（３）で得られた溶液に緩衝剤系および等張化剤を添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
（５）必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
（６）必要ならば、溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（７）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアルに充填する工程と
を含む方法を企図する。
（１）必要量のポリオキシル脂質を溶融させる工程と、
（２）工程（１）にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
（３）工程（２）にポリアルコキシル化アルコールを添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
（４）工程（３）で得られた溶液に緩衝剤系および等張化剤を添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
（５）必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
（６）必要ならば、溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（７）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアルに充填する工程と
を含む方法を企図する。
一部の態様において、本開示は、上記製剤を含めて、シクロスポリン含有製剤を製造する溶融ベースの方法であって、
水素化４０ポリオキシルヒマシ油を溶融させる工程と、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に混合する工程と、
得られた均一混合物にオクトキシノール４０（Ｉｇｅｐａｌ）を添加し、実質的に均一になるまで撹拌する工程と、その後
この混合物を注射用水に添加し、次いで、それぞれの良好な溶解を達成するのに十分な撹拌とともに賦形剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム）を個別に添加する工程と
を含む方法を企図する。
水素化４０ポリオキシルヒマシ油を溶融させる工程と、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に混合する工程と、
得られた均一混合物にオクトキシノール４０（Ｉｇｅｐａｌ）を添加し、実質的に均一になるまで撹拌する工程と、その後
この混合物を注射用水に添加し、次いで、それぞれの良好な溶解を達成するのに十分な撹拌とともに賦形剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム）を個別に添加する工程と
を含む方法を企図する。
本明細書での使用のために企図された例示的な溶融ベースの製造方法は、以下の工程を含む：
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール－４０を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程２：必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が２５℃になるまで撹拌する。
工程３：工程１からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程５：その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．３ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルを、ヒートシールホイルパウチで４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール－４０を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程２：必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が２５℃になるまで撹拌する。
工程３：工程１からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程５：その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．３ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルを、ヒートシールホイルパウチで４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
一部の態様において、本開示は、シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
（１）必要量のシクロスポリン、ポリアルコキシル化アルコールおよびポリオキシル脂質を適当な溶媒に溶解させる工程と、
（２）工程（１）から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
（３）薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
（４）必要量の注射用水を、工程（３）の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
（５）緩衝剤系および等張化剤を工程（４）の溶液に添加する工程と、
（６）必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
（７）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（８）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む方法を企図する。
（１）必要量のシクロスポリン、ポリアルコキシル化アルコールおよびポリオキシル脂質を適当な溶媒に溶解させる工程と、
（２）工程（１）から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
（３）薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
（４）必要量の注射用水を、工程（３）の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
（５）緩衝剤系および等張化剤を工程（４）の溶液に添加する工程と、
（６）必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
（７）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（８）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む方法を企図する。
本明細書での使用のために企図された例示的な溶媒ベースの製造方法は、以下の工程；
（１）必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０および水素化４０ポリオキシルヒマシ油を適当な溶媒に溶解させる工程と、
（２）工程（１）から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
（３）薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
（４）必要量の注射用水を、工程（３）の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
（５）リン酸緩衝剤および塩化ナトリウムを工程（４）の溶液に添加する工程と、
（６）必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
（７）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（８）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む。
（１）必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０および水素化４０ポリオキシルヒマシ油を適当な溶媒に溶解させる工程と、
（２）工程（１）から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
（３）薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
（４）必要量の注射用水を、工程（３）の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
（５）リン酸緩衝剤および塩化ナトリウムを工程（４）の溶液に添加する工程と、
（６）必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
（７）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（８）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む。
本開示は、例えば、本明細書に記載されるとおりの製剤の局所投与による、眼疾患または障害の処置または予防に関する。
本開示の組成物または方法のいずれかによって処置される患者または対象は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し得る。ある実施形態において、本開示は、それを必要としているヒト患者における眼疾患の処置のための方法を提供する。ある実施形態において、本開示は、それを必要としているヒト患者における炎症性眼疾患の処置のための方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、限定されないが、イヌ、ウマ、ネコ、ウサギ、アレチネズミ、ハムスター、齧歯動物、鳥類、水生哺乳動物、ウシ、ブタ、ラクダ科動物、および他の動物学的動物を含めて、それを必要としている獣医学的患者における眼疾患の処置のための方法を提供する。
本明細書に開示される組成物および方法の一部の実施形態において、シクロスポリンは、１種または複数の追加の活性成分、例えば、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）などからなる群から選択される活性薬剤をさらに含む。一部の実施形態において、追加の活性薬剤には、レゾルビンが含まれる。一部の実施形態において、追加の活性薬剤には、コルチコステロイドが含まれる。一部の実施形態において、追加の活性薬剤には、レゾルビンおよびコルチコステロイドが含まれる。一部の実施形態において、追加の活性薬剤には、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１種または複数が含まれる。一部の実施形態において、追加の活性薬剤には、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１種または複数が含まれ、そのような薬剤の２番目は、本明細書に記載されるようなレゾルビン（限定することなく、化合物１００１を含む）である。一部の実施形態において、活性薬剤には、２種以上の活性薬剤が含まれ、前記活性薬剤の１種は、抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１種または複数の抗ウイルス剤である。一部の実施形態において、活性薬剤には、２種以上の活性薬剤が含まれ、活性薬剤の１種は、抗生物質、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１種または複数の抗ウイルス剤であり、活性薬剤の２番目は、本明細書に記載されるようなレゾルビン（限定することなく、化合物１００１を含む）である。
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害および／もしくは状態に罹りやすいことがあり得るが、それを有するとまだ診断されていない細胞、組織、系、動物もしくはヒトで、疾患、障害または状態が起こることを予防し；疾患、障害もしくは状態を安定化し、すなわち、その進展を停止させ；ならびに／または疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を緩和し、すなわち、疾患、障害および／もしくは状態の回帰を引き起こすことを指す。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療用物質は、統計的試料において、未処置対照試料と比較して処置試料における障害または状態の出現を減少させ、あるいは未処置対照試料と比較して障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の開始を遅延させ、または未処置対照試料と比較して障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の重症度を低下させる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「眼疾患（ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」、「眼状態（ｏｃｕｌａｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「目の疾患（ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」および「目の状態（ｅｙｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、視力を脅かすことがあり、眼の不快をもたらし得、および全身の健康問題をシグナル伝達し得る、眼の疾患／状態を指す。
本明細書で使用される場合、用語「前部疾患（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ）」は、眼表面、眼の前房、虹彩ならびに毛様体およびレンズに影響を与えるすべての障害を指す。眼表面は、角膜、結膜、眼瞼、涙腺およびマイボーム腺、ならびに相互接続神経から構成される。
本明細書で使用される場合、「後部眼疾患（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」および「目の後部疾患（ｂａｃｋ－ｏｆ－ｔｈｅ－ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」は、眼の後部に影響を与えるすべての障害を指す。後部眼疾患は、後部眼部位、例えば、脈絡膜または強膜、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経、ならびに後部眼部位を血管新生させ、または神経支配する血管および神経に主として影響を与える疾患である。
したがって、別の態様において、本明細書に開示されるとおりの態様または実施形態のいずれかの製剤を局所投与することを含む、眼疾患または状態を処置または予防する方法が提供される。一部の実施形態において、眼疾患は、前部疾患である。一部の実施形態において、眼疾患は、後部疾患である。一部の実施形態において、眼疾患は、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎（虹彩炎）、網脈絡膜炎、後部ブドウ膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在疾患、例えば、瘢痕性結膜炎、および眼表面の他の自己免疫障害、眼瞼炎、強膜炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼血管新生、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜症、視神経炎、球後神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される１種または複数である。一実施形態において、眼疾患は、ドライアイである。一実施形態において、眼疾患は、アレルギー性結膜炎である。一実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。一実施形態において、眼疾患は、糖尿病性網膜症である。
活性薬剤
本明細書で提供される方法および組成物の様々な態様および実施形態によれば、活性薬剤は、シクロスポリンに加えて存在する場合、生物学的過程に影響を与えることができる任意の薬剤であり得る。シクロスポリンに加えての活性薬剤（用語活性成分は、用語活性薬剤と互換可能に使用される）には、薬物、ホルモン、サイトカイン、毒素、治療剤、ビタミンなどが含まれる。一部の実施形態において、本明細書に開示される態様および実施形態による活性薬剤は、疾患もしくは状態を処置もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認された薬剤であり、例えば、一部の実施形態において、活性薬剤は、眼疾患もしくは状態を処置するか、もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認されている。
本明細書で提供される方法および組成物の様々な態様および実施形態によれば、活性薬剤は、シクロスポリンに加えて存在する場合、生物学的過程に影響を与えることができる任意の薬剤であり得る。シクロスポリンに加えての活性薬剤（用語活性成分は、用語活性薬剤と互換可能に使用される）には、薬物、ホルモン、サイトカイン、毒素、治療剤、ビタミンなどが含まれる。一部の実施形態において、本明細書に開示される態様および実施形態による活性薬剤は、疾患もしくは状態を処置もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認された薬剤であり、例えば、一部の実施形態において、活性薬剤は、眼疾患もしくは状態を処置するか、もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認されている。
一部の実施形態において、シクロスポリンに加えての活性薬剤は、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１種または複数の抗生物質である。一部の実施形態において、活性薬剤は、抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１種または複数の抗ウイルス剤である。
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかの一部の実施形態において、活性薬剤は、シクロスポリンＡ、その類似体、またはその薬学的に許容される塩である。
最初は土壌真菌類Ｐｏｔｙｐａｃａｉｄｉｕｍ ｉｎｆｉｌａｔｕｍから抽出された、シクロスポリンは、環状の１１－アミノ酸構造を有し、例えば、シクロスポリンＡからＩ、例えば、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧを包含する。シクロスポリンは、免疫応答性リンパ球、特にＴ－リンパ球の細胞質タンパク質シクロフィリンに結合し、複合体を形成する。複合体は、通常の状況下でインターロイキン－２（ＩＬ－２）の転写を誘導するカルシニューリンを阻害する。シクロスポリンは、リンホカイン産生およびインターロイキン放出も阻害し、エフェクターＴ細胞の機能の低下をもたらす。
眼疾患
様々な態様および実施形態において、本明細書に開示される製剤は、眼疾患または障害を処置または予防するために使用されてもよい。本明細書で企図される眼疾患および障害には、前部疾患および後部疾患が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるとおりの製剤で処置されてもよい例示的な眼疾患には、以下が含まれる。
様々な態様および実施形態において、本明細書に開示される製剤は、眼疾患または障害を処置または予防するために使用されてもよい。本明細書で企図される眼疾患および障害には、前部疾患および後部疾患が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるとおりの製剤で処置されてもよい例示的な眼疾患には、以下が含まれる。
ドライアイ症候群（ＤＥＳ、慢性ドライアイ、乾性角膜炎；眼球乾燥症；乾性角結膜炎）は、眼の表面を維持する天然涙液層の消失、またはその組成の変更をもたらす様々な障害を含む状態と定義され得る。涙液層がないと、視力が損なわれ、患者は重度の眼不快を患い得る。ＤＥＳは、過剰の涙液蒸発、または涙液産生の部位である涙腺における涙液産生の減少によって引き起こされ得る。この状態の正確な原因は知られておらず、涙液産生の減少と、涙器の１つまたは複数の構成要素の炎症との間の関連を支持する証拠がある。ＤＥＳのために現在利用可能な薬物治療は、より有効でより良い、耐容性を示す産物の実質的な余地を残している。
ＤＥＳはまた、涙液および唾液を産生する腺が破壊される自己免疫障害であるシェーグレン症候群の顕現であってもよい。これは、口渇、涙の分泌の低下、および他の乾燥粘膜をもたらす。
非感染性ブドウ膜炎は、実質的な視覚の病的状態を伴う、慢性炎症性の、推定Ｔｈ１／Ｔｈ１７介在自己免疫疾患であり、潜在的に失明性である。ブドウ膜炎からの失明は、単一の炎症エピソードからは通常起こらず；むしろ、累積損傷が、炎症の再発性エピソードから起こる。失明をもたらす炎症性後遺症には、嚢腔様黄斑浮腫、白内障、硝子体破片、緑内障、黄斑病変（瘢痕および委縮）、視神経症、および網膜剥離の１つまたは複数が含まれてもよい。
前部ブドウ膜炎（虹彩炎）は、眼の前部で起こり、ブドウ膜炎の最も一般的な形態である。毛様体扁平部炎は、虹彩と脈絡膜との間の狭い領域である毛様体扁平部の炎症である。この状態は、若い男性でより頻繁に起こるが、通常は別の疾患を伴わない。後部ブドウ膜炎（コンドロイチス（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｓ））は、主として脈絡膜；ブドウ膜路の後部部分に影響を与える。網膜も関与する場合、それは、脈絡網膜炎と呼ばれる。後部ブドウ膜炎は、自己免疫疾患に関連して起こるか、または全身感染に続いて起こり得る。後部ブドウ膜炎では、炎症は、数カ月から数年続き得、処置によってさえも、永久的視力損傷を引き起こし得る。
ブドウ膜炎は、視力障害、眼痛、および視力喪失を引き起こし得る。米国における失明の新しい症例の約１０％は、ブドウ膜炎によって引き起こされる。およそ３００，０００人が米国だけでブドウ膜炎を患い、それらの大部分は、前部ブドウ膜炎によって影響されている。ブドウ膜炎の処置のためのＦＤＡにより承認された唯一の治療剤クラスは、コルチコステロイドであり、これは、複数の副作用、例えば、高血圧、高血糖、および高コレステロール血症、ならびに眼における、緑内障および白内障形成で注目されている。
結膜炎（ｐｉｎｋ ｅｙｅ）は、眼瞼を裏打ちし、強膜の露出領域、または白眼を覆う保護膜である結膜の腫れ、かゆみ、灼熱感、および発赤を引き起こす疾患の群を表す。
角膜炎は、角膜（眼の前部にある透明部分）の炎症である。角膜炎は、感染（細菌、真菌、ウイルス、寄生虫など）または非感染性作用物質によって引き起こされ得る（例えば、自己免疫疾患のある特定のタイプは、様々な非感染性角膜炎と関連している）。
角結膜炎は、角膜および結膜の炎症を指す。
春季カタル（ＶＫＣ）は、上眼瞼での硬く、隆起している敷石様瘤を特徴とする再発性眼炎症疾患である。結膜の腫れおよび肥厚もあり得る。結膜は、角膜を除いて、眼瞼のみならず、眼の露出部分も裏打ちする最外膜である。
アトピー性角結膜炎は、アトピーと呼ばれる状態の結果である。アトピーは、免疫系が所与のアレルゲンに応答して、正常より高いレベルの抗体を産生する遺伝的状態である。
全身性免疫介在疾患、例えば、瘢痕性結膜炎、および眼表面の他の自己免疫障害は、急性および慢性自己反応性機構が眼に相当の損傷を引き起こし得る状態の臨床的に異質の群を表す。重度で、結膜の上皮および固有質に影響を与える場合、瘢痕形成が後に続いて起こり、線維症の結果として相当の機械的変化をもたらす。これらの状態は、一般にまれであるが、重大な病理および視覚障害の原因となり得る。
眼瞼炎は、眼瞼の炎症を引き起こす一般的状態である。
強膜炎は、強膜と知られる、眼の白色外膜に影響を与える深刻な炎症疾患である。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、鋭い中心視力を徐々に破壊する、老化に関連する疾患である。ＡＭＤは、網膜の中心に位置する黄斑に影響を与える。ＡＭＤは、湿潤型と乾燥型の２つの形態で生じる。湿潤型ＡＭＤは、網膜の後ろの異常血管が、黄斑下で成長し始めるときに起こる。これらの新しい血管は、非常に脆い傾向があり、血液および流体をしばしば漏出させる。血液および流体は、眼底におけるその正常位置から黄斑を高くする。黄斑に対する損傷は急速に起こる。乾燥型ＡＭＤは、黄斑における感光性細胞がゆっくりと壊れる際に起こり、影響を与えられた眼における中心視力を徐々にぼやけさせる。
糖尿病は、いくつかの仕方で眼に影響を与え得る。糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、眼底（網膜）における感光性組織の血管に対する損傷に起因する、糖尿病の合併症である。最初、糖尿病性網膜症は、症状をまったく引き起こさないか、または単に穏やかな視覚障害を引き起こし得る。しかしながら、最終的に、糖尿病性網膜症は、失明をもたらし得る。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、黄斑内の血管からの流体の漏出のための、糖尿病における網膜の腫れである。
眼血管新生は、眼における血管の異常な、または過剰な形成である。眼血管新生は、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）で示されてきた。
増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）は、眼の内部での瘢痕組織形成である。細胞が増殖するから「増殖性」、および問題が硝子体および網膜に関わるから「硝子体網膜症」である。ＰＶＲでは、瘢痕組織は、収縮する網膜上にてシートで形成する。この顕著な収縮は、眼の中心に向けて網膜を引っ張り、網膜を重度に剥離し、ゆがませる。ＰＶＲは、前方および円周方向の両方への網膜の折り畳みとともに後方および前方の両方に起こり得る。
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、ヘルペスウイルスに関係し、ほとんどの人に存在している。人の免疫系が、疾患（ＨＩＶ）、臓器もしくは骨髄移植、または化学療法のために抑制されているときに、ＣＭＶウイルスは、眼、および身体のその他の部分に損傷および疾患を引き起こし得る。ＣＭＶは、網膜に損傷を引き起こすことによって症例の約３０％で眼に影響を与える。これは、ＣＭＶ網膜症と呼ばれる。
視神経炎は、視神経が炎症を引き起こし、ミエリン鞘が損傷を受け、または破壊される際に起こる。眼の後ろに位置する視神経の部分で起こる神経損傷は、球後神経炎と呼ばれ、これは、視神経炎について時に使用される別の用語である。
黄斑パッカーとしても知られる、網膜上膜は、黄斑の上で形成する瘢痕組織様膜である。それは、典型的にはゆっくりと進行し、ぼやけおよびゆがみを引き起こすことによって中心視力に影響を与える。それが進行するにつれて、黄斑上の膜の引っ張りは、腫れを引き起こし得る。
ある実施形態において、組成物は、例えば、移植後の角膜同種移植片の移植片拒絶反応を予防するために使用され得る。炎症において、Ｔリンパ球が、外来組織の拒絶反応に介在する際に決定的で重要な役割を果たすことは周知である。拒絶反応の予防は、移植された角膜の健康を維持する際に最も重要である。拒絶反応は、角膜、例えば、角膜上皮、角膜基質または角膜内皮を構成する層のいずれかで起こり得る。角膜の機能は、内皮拒絶反応後に損なわれる可能性がある。内皮層は、角膜をコンパクトな状態で維持するのに役立ち、角膜基質から水を除去することによってポンプとして作用する。内皮層の機能が損なわれると、コラーゲン線維の配向性の乱れが後に続いて起こり、角膜の透明性が失われ得る。ヒト内皮細胞は、非複製可能性であり、結果として、拒絶反応の設定におけるドナー細胞損失は不可逆的であり、移植片機能および生存率の低下をもたらし得る。したがって、角膜移植レシピエントにおける拒絶反応の予防または処置のいずれかの目標は、内皮細胞損失を最小限にすることである。本開示の組成物は、角膜同種移植に続く拒絶反応の予防に使用することができる。
追加の製剤成分
本開示の組成物はまた、他の成分、例えば、限定されないが、添加剤、補助剤、緩衝剤、等張化剤、生体付着性ポリマー、および保存剤を含んでもよい。眼に対して局所のための本開示の組成物のいずれかにおいて、混合物は、好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ８で製剤化される。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるとおりに、組成物への緩衝剤の添加によって達成されてもよい。ある実施形態において、製剤中の組成物のｐＨ範囲は、約ｐＨ６．６～約ｐＨ７．０である。本開示の組成物は、任意の一般的な緩衝剤系、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩－ポリオール複合体によって緩衝されてもよく、ｐＨおよび浸透圧は、周知の技術によって適切な生理学的値に調整されることが理解されよう。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中で安定である。すなわち、組成物が非安定であるようにさせる、緩衝剤と任意の他の成分との間の有害な相互作用はまったく存在しない。
本開示の組成物はまた、他の成分、例えば、限定されないが、添加剤、補助剤、緩衝剤、等張化剤、生体付着性ポリマー、および保存剤を含んでもよい。眼に対して局所のための本開示の組成物のいずれかにおいて、混合物は、好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ８で製剤化される。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるとおりに、組成物への緩衝剤の添加によって達成されてもよい。ある実施形態において、製剤中の組成物のｐＨ範囲は、約ｐＨ６．６～約ｐＨ７．０である。本開示の組成物は、任意の一般的な緩衝剤系、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩－ポリオール複合体によって緩衝されてもよく、ｐＨおよび浸透圧は、周知の技術によって適切な生理学的値に調整されることが理解されよう。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中で安定である。すなわち、組成物が非安定であるようにさせる、緩衝剤と任意の他の成分との間の有害な相互作用はまったく存在しない。
等張化剤には、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。これらの等張化剤は、組成物の浸透圧を調整するために使用されてもよい。ある態様において、製剤の浸透圧は、約２５０～約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲であるように調整される。ある好ましい態様において、製剤の浸透圧は、約２８０～約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調整される。
添加剤、例えば、糖、グリセロール、および他の糖アルコールは、本開示の組成物中に含めることができる。医薬添加剤は、組成物中の他の成分の効力または潜在力を高めるために添加され得る。例えば、医薬添加剤は、カルシニューリン阻害剤の安定性を改善するために、組成物の浸透圧を調整するために、組成物の粘度を調整するために、または別の理由で、例えば、薬物送達の有効化のために、本開示の組成物に添加され得る。本開示の医薬添加剤の非限定的な例には、糖、例えば、トレハロース、マンノース、Ｄ－ガラクトース、およびラクトースが含まれる。ある実施形態において、糖は、薄膜を水和させる前に組成物中に（すなわち、内部的に）組み込むことができる。別の実施形態において、糖は、水和工程中に組成物中に（すなわち、外部的に）組み込むことができる。ある実施形態において、本開示の水性で透明な混合ミセル溶液は、添加剤、例えば、糖を含む。
ある実施形態において、本開示の組成物は、１種または複数の生体付着性ポリマーをさらに含む。生体付着とは、ある特定の合成および生物学的巨大分子およびヒドロコロイドが生物学的組織に付着する能力を指す。生体付着は、複雑な現象であり、ポリマーの特性、生物学的組織、および周囲環境に部分的に依存する。いくつかの要因、すなわち、水素架橋を形成することができる官能基（－－ＯＨ、ＣＯＯＨ）の存在、アニオン性電荷の存在および強度、粘液層に互いに貫通させ合うためのポリマー鎖の十分な弾性、ならびに高分子量がポリマーの生体付着能に寄与することが見出された。生体付着系は、歯科、整形外科、眼科、および外科用途で使用されてきた。しかしながら最近では、他の領域における生体付着性材料の使用、例えば、軟部組織ベース人工代替品、および生物活性薬剤の局所放出のための制御放出系等に相当な関心が持たれている。そのような用途には、頬または鼻腔中の薬物の放出のための、および腸または直腸投与のための系が含まれる。
ある実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも１種の生体付着性ポリマーを含む。生体付着性ポリマーは、組成物の粘度を高め、それにより、眼における滞留時間を増加させることができる。本開示の生体付着性ポリマーには、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（カルボマー）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）（ポリカルボフィル）のようなカルボン酸ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなアルキルおよびヒドロキシアルキルセルロースを含むセルロース誘導体、ローカストビーン、キサンタン、アガロース、カラヤ、グアーのようなガム、ならびに、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）、トラガカント、およびヒアルロン酸；眼への封入薬剤の持続および制御された送達を与えるための相転移ポリマー（例えば、アルギン酸、カラギーナン（例えば、キリンサイ属（Ｅｕｃｈｅｕｍａ）、キサンタンおよびローカストビーンガム混合物、ペクチン、酢酸フタル酸セルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロースおよびその誘導体、ヒドロキシアルキル化ポリアクリル酸およびその誘導体、ポロキサマーおよびそれらの誘導体などを含む他のポリマーが含まれる。これらのポリマーの物理的特徴は、環境要因、例えば、単独または他の要因との組合せでのイオン強度、ｐＨ、または温度における変化によって介在され得る。ある実施形態において、任意選択の１種または複数の生体付着性ポリマーは、約０．０１重量％～約１０重量％／体積、好ましくは約０．１～約５重量％／体積で組成物中に存在する。ある実施形態において、本開示の組成物は、例えば、ＰＶＰ－Ｋ－３０、ＰＶＰ－Ｋ－９０、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、およびポリカルボフィルから選択される少なくとも１種の親水性ポリマー賦形剤をさらに含む。ある実施形態において、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ－Ｋ－９０、ＰＶＰ－Ｋ－３０、またはＨＰＭＣから選択される。ある実施形態において、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ－Ｋ－９０またはＰＶＰ－Ｋ－３０から選択される。
ある実施形態において、保存剤が望まれる場合、組成物は、ＥＤＴＡ有／無のベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）、ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含めて、多くの周知の保存剤のいずれかで任意選択で保存されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの製剤がいずれの保存剤も含まないことが望ましくあり得る。この点で、保存剤は、一部の実施形態において、単回使用容器に含まれる製剤中では必要なくても、望ましくなくてもよい。他の実施形態において、例えば、製剤が複数回使用容器に含まれるある特定の実施形態において、保存剤を含むことが有利であり得る。
眼科用組成物は、生体適合性で、水性の、透明な混合ミセル溶液として眼に局所的に投与され得る。組成物は、水性媒体に分散されているミセル中に組み込まれた、および／または封入された薬物を有する。
例示的実施形態の非限定的リスト
本開示の他の場所で記載され、および提供される態様および実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的リストが、具体的に企図される。
１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールを含む、眼科用製剤。
２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびｎ≧４０のポリオキシル脂質または脂肪酸を含む、眼科用製剤。
３． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．５％に等しいか、またはそれを超える量で存在する、製剤。
４． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
５． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
６． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
７． 約０．０９％のシクロスポリン、０．５～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
８． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
９． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１０． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．８～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．９～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１３． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％のＨＣＯ－６０、および約０．０２～０．１％のオクトキシノール４０を含む、眼科用製剤。
１４． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１５． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１６． 約０．０９％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１７． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１８． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１９． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２０． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
２２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％のＨＣＯ－６０、および約０．０５％のオクトキシノール４０を含む、眼科用製剤。
２３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の１～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２７． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．５～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２８． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２９． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３０． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３１． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３２． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３７． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３８． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３９． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４０． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．６重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４１． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．７重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４２． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．８重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．９重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約１重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４５． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４６． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４７． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４８． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４９． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５０． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５１． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．０５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５２． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００８～０．０２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５３． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の約０．０５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ポリオキシルヒマシ油である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ－６０である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５７． 前記活性薬剤が、２種の異なる薬剤の組合せを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５８． 前記活性薬剤が、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、シクロスポリンＡ、およびボクロスポリンからなる群から選択される２種以上の活性薬剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５９． 前記活性薬剤が、レゾルビンおよびコルチコステロイドをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６０． 前記活性薬剤が、シクロスポリンＡおよびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６１． 前記活性薬剤が、レゾルビン、シクロスポリンＡ、およびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６２． 保存剤を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６３． ＥＤＴＡ有／無のベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）、ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６４． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含む、方法。
６５． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、前部疾患である、方法。
６６． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、後部疾患である、方法。
６７． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎（虹彩炎）、網脈絡膜炎、後部ブドウ膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在疾患、例えば、瘢痕性結膜炎、および眼表面の他の自己免疫障害、眼瞼炎、強膜炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼血管新生、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜症、視神経炎、球後神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される１種または複数である、方法。
６８． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群である、方法。
６９． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、アレルギー性結膜炎である、方法。
７０． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、方法。
本開示の他の場所で記載され、および提供される態様および実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的リストが、具体的に企図される。
１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールを含む、眼科用製剤。
２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびｎ≧４０のポリオキシル脂質または脂肪酸を含む、眼科用製剤。
３． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．５％に等しいか、またはそれを超える量で存在する、製剤。
４． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
５． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
６． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
７． 約０．０９％のシクロスポリン、０．５～５％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
８． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
９． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．７～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１０． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．８～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．９～４％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０２～０．１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１３． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％のＨＣＯ－６０、および約０．０２～０．１％のオクトキシノール４０を含む、眼科用製剤。
１４． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１５． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０１％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１６． 約０．０９％のシクロスポリン、０．５～４％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１７． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１８． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
１９． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２０． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．６～２％のポリオキシル脂質または脂肪酸；および約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２１． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％の、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、およびＨＣＯ－１００からなる群から選択される１種または複数、ならびに約０．０５％のオクトキシノール－４０を含む、眼科用製剤。
２２． ０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、約１％のＨＣＯ－６０、および約０．０５％のオクトキシノール４０を含む、眼科用製剤。
２３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の１～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２７． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．５～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２８． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２９． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３０． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３１． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３２． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．６～１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．８～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３７． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３８． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の０．９～１．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３９． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４０． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．６重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４１． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．７重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４２． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．８重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４３． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約０．９重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約１重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４５． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４６． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４７． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４８． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４９． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５０． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５１． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００５～０．０５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５２． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の０．００８～０．０２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５３． 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の約０．０５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５４． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ポリオキシルヒマシ油である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５５． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、またはＨＣＯ－１００から選択される１種または複数である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５６． 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ－６０である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５７． 前記活性薬剤が、２種の異なる薬剤の組合せを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５８． 前記活性薬剤が、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、シクロスポリンＡ、およびボクロスポリンからなる群から選択される２種以上の活性薬剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５９． 前記活性薬剤が、レゾルビンおよびコルチコステロイドをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６０． 前記活性薬剤が、シクロスポリンＡおよびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６１． 前記活性薬剤が、レゾルビン、シクロスポリンＡ、およびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６２． 保存剤を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６３． ＥＤＴＡ有／無のベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）、ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６４． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含む、方法。
６５． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、前部疾患である、方法。
６６． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、後部疾患である、方法。
６７． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎（虹彩炎）、網脈絡膜炎、後部ブドウ膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在疾患、例えば、瘢痕性結膜炎、および眼表面の他の自己免疫障害、眼瞼炎、強膜炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼血管新生、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜症、視神経炎、球後神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される１種または複数である、方法。
６８． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群である、方法。
６９． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、アレルギー性結膜炎である、方法。
７０． 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、方法。
以下の実施例は、本発明の態様をさらに例証するために提供される。これらの実施例は、非限定的であり、本発明のいずれかの態様を限定すると解釈されるべきでない。
混合ナノミセルシクロスポリン含有製剤の調製
混合ナノミセル製剤シクロスポリンは、以下のとおりに調製する：
水素化４０ポリオキシルヒマシ油を溶融させ、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に均一化し、
得られた均一混合物にオクトキシノール４０を添加し、実質的に均一になるまで撹拌し、その後、
それぞれの良好な溶解を達するのに十分な撹拌とともに、賦形剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム）を個別に添加する。
混合ナノミセル製剤シクロスポリンは、以下のとおりに調製する：
水素化４０ポリオキシルヒマシ油を溶融させ、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に均一化し、
得られた均一混合物にオクトキシノール４０を添加し、実質的に均一になるまで撹拌し、その後、
それぞれの良好な溶解を達するのに十分な撹拌とともに、賦形剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム）を個別に添加する。
調製された製剤は、様々な試験、例えば、封入効率、負荷効率、混合ナノミセルサイズ、および多分散性指数に供する。
混合ナノミセルサイズおよび多分散性指数：製剤サイズおよび多分散性指数は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＮＪによって決定する。簡潔には、およそ１ｍｌのそれぞれの製剤をキュベットに移し、装置内に置いた。レーザビーム光を使用して、混合ナノミセルサイズを決定した。本開示で企図されるナノミセルは、約１～１００ｎｍの範囲の粒子サイズを有し；一部の実施形態において、粒子サイズは、約５～５０ｎｍの範囲に入り；一部の実施形態において、粒子サイズは、約１０～４０ｎｍの範囲に入り；一部の実施形態において、粒子サイズは、約１５ｎｍである。
封入効率：製剤の封入効率を決定するために、調製された製剤はすべて、封入効率試験に供する。簡潔には、製剤は、均一性のためにボルテックス混合し、１ｍＬを新たな（１．５ｍＬ）のエッペンドルフチューブに移す。それぞれの製剤を凍結乾燥して、エッペンドルフチューブの底部に固体を得る。得られた固体を１ｍＬの有機溶媒（ジエチルエーテル）に懸濁させて、逆ミセルを生成させ、その薬物を外部の有機溶媒中に放出する。有機溶媒をスピード真空で一晩蒸発させる。得られた逆ミセルを１ｍＬの２－プロパノールに再懸濁させ（希釈係数を考慮した）、さらに希釈して、ＨＰＬＣによってそれぞれのミセル調製物に封入されたシクロスポリンの濃度を決定する。製剤の封入効率は、以下の式で計算する（式中、ＭＮＦ＝混合ナノミセル製剤）：
封入効率＝（ＭＮＦ中で定量化された薬物の量）／ＭＮＦに添加された薬物の量×１００
封入効率＝（ＭＮＦ中で定量化された薬物の量）／ＭＮＦに添加された薬物の量×１００
ＨＰＬＣ法による薬物定量化：シクロスポリンのインビトロ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）、Ａｌｃｏｔｔオートサンプラ（モデル７１８ＡＬ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ／可視検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＳＰＤ－２０Ａ／２０ＡＶ、ＵＳＡ）、４０±１℃にサーモスタットで調節されたＯＤＳカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、およびＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ積分器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）法によって行う。移動相は、メタノール（ＭｅＯＨ）、水およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７０：３０：０．０５％ｖ／ｖ）からなり、これは、０．５ｍＬ／分の流量に設定する。検出波長は、２７２ｎｍに設定する。試料トレイ温度は、４℃に維持する。シクロスポリンのための検量線（０．５～５μｇ／ｍＬ）は、２－プロパノール中原液から適切な希釈液を作製することによって調製する。１０μｌの注入体積を分析のためにＨＰＬＣカラムに注入する。調製された標準および試料をすべて、分析の前および間に４℃で保存する。
溶媒ベース法または溶融ベース法を使用しての混合ナノミセルシクロスポリン含有製剤の調製
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、２工程で溶媒蒸発法によって調製する：
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程；および
成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に４ＢＦＳ単位の条片を包装する工程。
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、２工程で溶媒蒸発法によって調製する：
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程；および
成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に４ＢＦＳ単位の条片を包装する工程。
本明細書での使用のために企図される例示的な溶媒ベース製造方法を以下のとおりにより詳細に記載する：
工程１：必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０、およびＨＣＯ－４０をエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程２：薄膜が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程３：必要量の注射用水を、工程２の膜が入っているフラスコに投入し、内容物を回転（層流）混合によって溶解させる。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を混合する。
工程５：工程３からの内容物を、緩衝剤が入っている槽に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：必要量のポビドンを槽に添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程７：工程６における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程８：工程７からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．２５ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程９：バイアルをヒートシールホイルパウチに４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
工程１：必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０、およびＨＣＯ－４０をエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程２：薄膜が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程３：必要量の注射用水を、工程２の膜が入っているフラスコに投入し、内容物を回転（層流）混合によって溶解させる。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を混合する。
工程５：工程３からの内容物を、緩衝剤が入っている槽に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：必要量のポビドンを槽に添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程７：工程６における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程８：工程７からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．２５ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程９：バイアルをヒートシールホイルパウチに４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
本明細書での使用のために企図される例示的な溶融ベース製造方法を以下のとおりにより詳細に記載する：
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール－４０を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程２：必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が２５℃になるまで撹拌する。
工程３：工程１からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程５：その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．３ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルを、熱密封ホイルパウチで４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール－４０を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程２：必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が２５℃になるまで撹拌する。
工程３：工程１からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程５：その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．３ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルを、熱密封ホイルパウチで４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
エタノール溶媒蒸発法を使用しての混合ナノミセルシクロスポリン含有製剤の調製
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、２工程で溶媒蒸発法によって調製する：
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程；および
成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に４ＢＦＳ単位の条片を包装する工程。
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、２工程で溶媒蒸発法によって調製する：
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程；および
成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に４ＢＦＳ単位の条片を包装する工程。
本明細書で用いられる製造方法を以下のとおりにより詳細に記載する：
工程１：必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０、およびビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコールをエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程２：ワックス状固体が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程３：必要量の注射用水を、工程２でのワックス状残渣が入っているフラスコに投入し、内容物を回転（層流）混合によって溶解させる。
工程４：工程３からの内容物を、必要量のポビドン溶液が入っているステンレス鋼製容器に移し、内容物を一様になるまで混合する。
工程５：必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤を、工程４における溶液に添加し、内容物を混合する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．２５ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルをヒートシールホイルパウチに４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
工程１：必要量のシクロスポリン、オクトキシノール－４０、およびビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコールをエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程２：ワックス状固体が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程３：必要量の注射用水を、工程２でのワックス状残渣が入っているフラスコに投入し、内容物を回転（層流）混合によって溶解させる。
工程４：工程３からの内容物を、必要量のポビドン溶液が入っているステンレス鋼製容器に移し、内容物を一様になるまで混合する。
工程５：必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤を、工程４における溶液に添加し、内容物を混合する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程７：工程６からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填（ＢＦＳ）単位用量バイアル中に０．２５ｍＬの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程８：バイアルをヒートシールホイルパウチに４ＢＦＳ単位の条片に包装する。
追加溶融ベース法の二者択一順を使用しての混合ナノミセルシクロスポリン含有製剤の調製
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されると、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解され、一様になるまで混合する。
工程２：必要量のオクトキシノール－４０を約６０℃に加熱し、液化されると、シクロスポリンＨＣＯ－４０混合物に添加する。
工程３：約２５℃での必要量の注射用水を、溶解シクロスポリンが入っているフラスコに投入し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：そのフラスコに必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤を添加し、内容物を混合する。
工程５：ＰＶＰ－Ｋ９０を秤量し、溶液に添加し、溶解されるまで混合する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
工程１：必要量のＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されると、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解され、一様になるまで混合する。
工程２：必要量のオクトキシノール－４０を約６０℃に加熱し、液化されると、シクロスポリンＨＣＯ－４０混合物に添加する。
工程３：約２５℃での必要量の注射用水を、溶解シクロスポリンが入っているフラスコに投入し、溶解されるまで撹拌する。
工程４：そのフラスコに必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤を添加し、内容物を混合する。
工程５：ＰＶＰ－Ｋ９０を秤量し、溶液に添加し、溶解されるまで混合する。
工程６：工程５における溶液のｐＨを測定し、調整し（必要ならば）、注射用水で最終体積にする。
本明細書に記載されるプロトコルのいずれも、以下の試薬で行うことができる：
０．０９重量％のシクロスポリン、
１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）、
０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、ならびに任意選択で、
０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
０．０５重量％の塩化ナトリウム、
０．３重量％のポビドンＫ９０、および
注射用水。
０．０９重量％のシクロスポリン、
１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、および
０．０５重量％のオクトキシノール－４０（Ｉｇｅｐａｌ）、
０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、ならびに任意選択で、
０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
０．０５重量％の塩化ナトリウム、
０．３重量％のポビドンＫ９０、および
注射用水。
無作為化された、多施設、二重盲の、ビヒクル制御された、用量範囲研究を設計して、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）のおよそ４２０の対象でビヒクルに対して、ＯＴＸ－１０１眼科用溶液の２つの濃度、０．０９％および０．０５％を評価した。スクリーニングでの適格基準（６カ月間以上にわたるＫＣＳの患者報告病歴、両側ＫＣＳの臨床診断、３以上～９以下のリサミングリーン染色スコア、および修正「ドライアイにおける症状評価」（ＳＡＮＤＥ）アンケートに基づく４０以上の全般的症状スコア）を満たした対象が、両眼に１日２回（ＢＩＤ）１４日間局所的に投与されたビヒクルによるランオン期間に参加した。ランイン後、少なくとも１つの眼でリサミングリーン染色スコアおよび全般的症状スコア選択基準を継続して満たした対象は、３処置群の１つに無作為化され、１２週（８４日）間の処置を受けた：
ＯＴＸ－１０１ ０．０５％ 両眼に１滴、ＢＩＤ、
ＯＴＸ－１０１ ０．０９％ 両眼に１滴、ＢＩＤ、および
ビヒクル 両眼に１滴、ＢＩＤ。
ＯＴＸ－１０１ ０．０５％ 両眼に１滴、ＢＩＤ、
ＯＴＸ－１０１ ０．０９％ 両眼に１滴、ＢＩＤ、および
ビヒクル 両眼に１滴、ＢＩＤ。
対象の症状は、ＳＡＮＤＥアンケートで評価し、対象の徴候は、リサミングリーン結膜染色、角膜フルオレセイン染色、Ｓｃｈｉｒｍｅｒ試験（無麻酔）、および涙液中断時間で評価し、対象の処置満足度は、５点順序尺度を使用して評価した。安全性は、Ｓｎｅｌｌｅｎ視力（ＶＡ）、スリットランプ検査、眼内圧（ＩＯＰ）眼圧測定、拡張型検眼鏡検査／眼底検査、有害事象（ＡＥ）収集、および併用薬再検討によって評価した。安全性および効力評価は、１４、２８、４２、５６、および８４日目の治験来院時に行った。両眼を各来院で評価した。
結果を図１に示し、ここで、本開示による製剤（０．０９重量％のシクロスポリンを含有）が、プラセボまたはわずか０．０５重量％のシクロスポリンを含有する製剤と比べて実質的により有効であることがわかる。
０．０９重量％のシクロスポリンを含有する本開示による製剤は、Ｓｃｈｒｍｅｒ試験（ｐ＝０．００７）に関してビヒクルよりも優れているだけでなく、そのような製剤は、結膜染色（集団感染の複数事例（ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙ）、ｐ＝０．００８）および角膜染色（ｐ＜０．００１）に関してもビヒクルよりも優れていた。本開示の製剤（０．０９重量％のシクロスポリンを含有）は、対象において臨床的に意味のある涙液産生の改善を示し、両眼についてのデータに基づいてベースラインからのＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの増加が１０ｍｍ以上であった。
本明細書に例証的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない、いずれかの要素（単数）または要素（複数）、限定（単数）または限定（複数）の非存在下でも実施されてよい。用いられてきた用語および表現は、説明の用語であって、限定の用語としてではなく使用され、そのような用語および表現の使用において、示されおよび記載された特色のいずれの等価物またはその部分も排除する意図はないが、様々な変更が特許請求された本発明の範囲内で可能であることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および最適な特色によって具体的に開示されてきたが、開示された本明細書での概念の変更および変化は、当業者によって頼りにされてもよいこと、ならびにそのような変更および変化は、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
本明細書で言及または引用された論文、特許、および特許出願、ならびに他の文書および電子的に利用可能な情報のすべての内容は、あたかもそれぞれの個別の刊行物が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。本出願人は、本出願に、任意のそのような論文、特許、特許出願、または他の文書からの資料および情報のいずれかおよびすべてを物理的に組み込む権利を留保する。
本明細書に例証的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない、いずれかの要素（単数）または要素（複数）、限定（単数）または限定（複数）の非存在下で適切に実施されてもよい。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、拡張的にかつ限定なしに読まれるものとする。さらに、本明細書で用いられた用語および表現は、説明のためであって、限定のためでない用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示されおよび記載された特色のいずれの等価物、またはその部分も排除する意図はないが、様々な変更が特許請求された本発明の範囲内で可能であることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および最適な特色によって具体的に開示されてきたが、開示された本明細書でそこに具体化された本発明の変更および変化は、当業者によって頼りにされてもよいこと、ならびにそのような変更および変化は、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
本発明は、本明細書で広くかつ包括的に記載されてきたが、包括的な開示内に入るそのより狭い種および下位包括的な群のそれぞれも、本発明の部分を形成する。これは、削除された材料が本明細書で具体的に具陳されているかどうかにかかわらず、類概念からいずれかの主題を除く条件つきでまたは否定的限定で、本発明の包括的記載も含む。
さらに、本発明の特色または態様がマーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、マーカッシュ群のいずれかの個別のメンバーまたはメンバーの下位群に関してもそれによって記載されていることを理解する。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内で示される。
Claims (11)
- ０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．４０５重量％のリン酸ナトリウム一塩基性、
約０．２３～０．４６５重量％のリン酸ナトリウム二塩基性、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、および
注射用水
を含む、眼科用局所製剤。 - ４０℃で安定である、請求項１に記載の眼科用局所製剤。
- 透明な水溶液である、請求項１に記載の眼科用局所製剤。
- 製剤のｐＨが約６．６～約７．０である、請求項１に記載の眼科用局所製剤。
- ビヒクルと比較して臨床的に有意な涙液産生の改善を示し、ベースラインからのＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの増加が１０ｍｍ以上である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
- 製剤が、シクロスポリンＡの他の製剤と比較して、臨床的な改善において早期の作用発現を有する、請求項５に記載の眼科用局所製剤。
- 請求項１記載の眼科用局所製剤を調製する方法であって、
（１）必要量の水素化４０ポリオキシルヒマシ油を溶融させる工程と、
（２）工程（１）にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
（３）工程（２）にオクトキシノール４０を添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
（４）工程（３）で得られた溶液にリン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性および塩化ナトリウムを添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
（５）必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
（６）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（７）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアルに充填する工程と
を含む、方法。 - 請求項１記載の眼科用局所製剤を調製する方法であって、
（１）必要量のシクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、およびオクトキシノール４０を適当な溶媒に溶解させる工程と、
（２）工程（１）から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
（３）薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
（４）必要量の注射用水を、工程（３）の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
（５）リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性および塩化ナトリウムを工程（４）の溶液に添加する工程と、
（６）必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
（７）必要ならば溶液のｐＨを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
（８）溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む、方法。 - それを必要としている対象における眼疾患または障害を処置または予防するための、請求項１から６のいずれかに記載の眼科用局所製剤。
- 眼疾患または障害が、乾性角結膜炎である、請求項９に記載の眼科用局所製剤。
- 対象において涙液産生の臨床的な改善を示す、請求項９に記載の眼科用局所製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022077492A JP7547411B2 (ja) | 2016-02-29 | 2022-05-10 | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662301576P | 2016-02-29 | 2016-02-29 | |
| US62/301,576 | 2016-02-29 | ||
| US201662302058P | 2016-03-01 | 2016-03-01 | |
| US62/302,058 | 2016-03-01 | ||
| US201662302730P | 2016-03-02 | 2016-03-02 | |
| US62/302,730 | 2016-03-02 | ||
| US201662311177P | 2016-03-21 | 2016-03-21 | |
| US62/311,177 | 2016-03-21 | ||
| PCT/US2017/020008 WO2017151657A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022077492A Division JP7547411B2 (ja) | 2016-02-29 | 2022-05-10 | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019507154A JP2019507154A (ja) | 2019-03-14 |
| JP7072517B2 true JP7072517B2 (ja) | 2022-05-20 |
Family
ID=59744365
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018545269A Active JP7072517B2 (ja) | 2016-02-29 | 2017-02-28 | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
| JP2022077492A Active JP7547411B2 (ja) | 2016-02-29 | 2022-05-10 | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022077492A Active JP7547411B2 (ja) | 2016-02-29 | 2022-05-10 | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10918694B2 (ja) |
| EP (2) | EP4410312A2 (ja) |
| JP (2) | JP7072517B2 (ja) |
| KR (1) | KR20180117661A (ja) |
| CN (1) | CN109843316A (ja) |
| AU (2) | AU2017227585C1 (ja) |
| BR (1) | BR112018067946A8 (ja) |
| CA (1) | CA3015626A1 (ja) |
| DK (1) | DK3423076T3 (ja) |
| ES (1) | ES2981702T3 (ja) |
| FI (1) | FI3423076T3 (ja) |
| IL (1) | IL268056A (ja) |
| MX (1) | MX2018010395A (ja) |
| NZ (1) | NZ755442A (ja) |
| PL (1) | PL3423076T3 (ja) |
| PT (1) | PT3423076T (ja) |
| RU (1) | RU2747455C2 (ja) |
| SA (1) | SA519410114B1 (ja) |
| SG (1) | SG11201906729RA (ja) |
| WO (1) | WO2017151657A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201904704B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3050298A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Sun Pharma Global Fze | Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions |
| US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US20190231885A1 (en) | 2015-11-10 | 2019-08-01 | Sun Pharma Global Fze | Topical formulations and uses thereof |
| CN109843316A (zh) | 2016-02-29 | 2019-06-04 | 太阳制药全球公司 | 含有环孢菌素的局部制剂及其用途 |
| CN112957450A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-15 | 艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司 | 一种难溶性药物的水溶液及其制备方法 |
| JP2024521968A (ja) | 2021-06-14 | 2024-06-04 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 白内障手術を受ける患者において使用するための、シクロスポリン製剤 |
| JP2024530244A (ja) | 2021-08-20 | 2024-08-16 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 安定なシクロスポリン眼科用製剤及びその製造プロセス |
| WO2024042550A1 (en) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic combination composition |
| WO2024098043A2 (en) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Qlaris Bio, Inc. | Topical ocular delivery of cromakalim |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140057854A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Ashim K. Mitra | Topical formulations and uses thereof |
| WO2015179527A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Ocular Technologies Sarl | Topical formulations and uses thereof |
| JP2018532809A (ja) | 2015-11-10 | 2018-11-08 | サン ファーマ グローバル エフジーイー | 局所製剤およびその使用 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023010A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| NZ247516A (en) | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| US5484597A (en) | 1993-07-30 | 1996-01-16 | Chesebrough-Pond's Usa Co. | Clear hydroalcholic cosmetic microemulsions |
| NZ280689A (en) | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| MX9701946A (es) | 1997-03-14 | 1998-04-30 | Arturo Jimenez Bayardo | Solucion oftalmica transportadora. |
| US7678836B2 (en) | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US20030176356A1 (en) | 2001-04-24 | 2003-09-18 | University Of North Texas Health Science Center | Endothelin antagonists and endothelin-converting enzyme inhibitors for the treatment of glaucoma |
| JP2005506990A (ja) | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート |
| WO2004069181A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Pharmacia Corporation | Composition for the treatment of intraocular pressure |
| JP2004238346A (ja) | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Shiono Chemical Co Ltd | トラニラストの安定な水溶液製剤 |
| AU2003228126A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-23 | Arturo Jimenez Bayardo | Method of preparing an aqueous solution of cyclosporin-a and resulting aqueous solution |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| ES2314354T3 (es) | 2004-11-09 | 2009-03-16 | Novagali Pharma S.A. | Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo. |
| US20090209599A1 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-20 | Yoko Endo | Eye drop containing roflumilast |
| CN102772358A (zh) | 2005-06-16 | 2012-11-14 | 美瑞德生物工程公司 | 药物组合物及其用途 |
| US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| PL1904056T3 (pl) | 2005-07-18 | 2009-09-30 | Minu Llc | Zastosowanie makrolidu do przywracania czucia rogówkowego |
| US10137083B2 (en) | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
| JPWO2007126110A1 (ja) | 2006-04-24 | 2009-09-17 | ナノキャリア株式会社 | 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法 |
| JPWO2007136134A1 (ja) | 2006-05-23 | 2009-10-01 | ナノキャリア株式会社 | 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法 |
| WO2008010341A1 (fr) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère |
| US20100310462A1 (en) | 2007-04-18 | 2010-12-09 | Biochromix Ab | Binding of pathological forms of proteins using conjugated polyelectrolytes |
| US8512687B2 (en) | 2007-07-09 | 2013-08-20 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
| WO2009028674A1 (ja) | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | ラタノプロスト含有水性医薬組成物 |
| MX2007011165A (es) | 2007-09-12 | 2009-03-11 | Arturo Jimenez Bayardo | Composición farmacéutica estable de timolol, dorzolamida y brimonidina. |
| JP5668476B2 (ja) | 2007-10-08 | 2015-02-12 | オーリニア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｒｉｎｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤を含む眼科用組成物 |
| US20090286718A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-11-19 | Sirion Therapeutics, Inc. | Stable Aqueous Cyclosporin Compositions |
| TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| AU2009260572B2 (en) | 2008-05-28 | 2015-07-23 | Alcon Research, Ltd. | Self-preserved emulsions |
| EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US20110040113A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-02-17 | Nian Wu | Pure PEG-lipid conjugates |
| CN102458370A (zh) | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 卢克斯生物科技公司 | 用于眼科用途的表面药物递送系统 |
| EP2478906A4 (en) | 2009-09-17 | 2013-02-20 | Senju Pharma Co | AQUEOUS OPHTHALMIC DROPS THAT CONTAIN LATANOPROST, AND A METHOD OF INHIBITING ADSORPTION OF LATANOPROST ON A RESIN |
| US8637569B2 (en) | 2009-10-22 | 2014-01-28 | Api Genesis, Llc | Methods of increasing solubility of poorly soluble compounds and methods of making and using formulations of such compounds |
| EP2538965B1 (en) | 2010-02-25 | 2017-04-12 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic compositions for the treatment of dry eye disease |
| WO2011138801A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Novel ophthalmic compositions |
| US20130065888A1 (en) | 2011-08-15 | 2013-03-14 | Biserka Cetina-Cizmek | Ophthalmic formulations and processes for their preparation |
| US9278132B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-03-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
| KR101211902B1 (ko) * | 2012-04-30 | 2012-12-13 | 주식회사 휴온스 | 사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물 |
| RU2014149993A (ru) | 2012-05-11 | 2016-07-10 | Сипла Лимитед | Фармацевтическая композиция |
| US10946076B2 (en) | 2013-02-13 | 2021-03-16 | The Research Foundation For The State University Of New York | Glaucoma treatment |
| US20150352176A1 (en) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Newport Research, Inc. | Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin |
| US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| US20180133217A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-05-17 | Ocular Technologies Sarl | Topical formulations and uses thereof |
| EP3373924A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-06-19 | Sun Pharma Global FZE | TOPICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF |
| CN109843316A (zh) | 2016-02-29 | 2019-06-04 | 太阳制药全球公司 | 含有环孢菌素的局部制剂及其用途 |
| WO2017152129A2 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Ocular Technologies Sarl | Treatment of glaucoma and/or retinal diseases and formulations useful therefore |
-
2017
- 2017-02-28 CN CN201780026587.5A patent/CN109843316A/zh active Pending
- 2017-02-28 WO PCT/US2017/020008 patent/WO2017151657A1/en active Application Filing
- 2017-02-28 JP JP2018545269A patent/JP7072517B2/ja active Active
- 2017-02-28 NZ NZ755442A patent/NZ755442A/en active IP Right Revival
- 2017-02-28 KR KR1020187027785A patent/KR20180117661A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-02-28 PT PT177606431T patent/PT3423076T/pt unknown
- 2017-02-28 DK DK17760643.1T patent/DK3423076T3/da active
- 2017-02-28 AU AU2017227585A patent/AU2017227585C1/en active Active
- 2017-02-28 ES ES17760643T patent/ES2981702T3/es active Active
- 2017-02-28 EP EP24169238.3A patent/EP4410312A2/en active Pending
- 2017-02-28 MX MX2018010395A patent/MX2018010395A/es unknown
- 2017-02-28 BR BR112018067946A patent/BR112018067946A8/pt unknown
- 2017-02-28 CA CA3015626A patent/CA3015626A1/en active Pending
- 2017-02-28 US US16/079,928 patent/US10918694B2/en active Active
- 2017-02-28 EP EP17760643.1A patent/EP3423076B1/en active Active
- 2017-02-28 FI FIEP17760643.1T patent/FI3423076T3/fi active
- 2017-02-28 SG SG11201906729RA patent/SG11201906729RA/en unknown
- 2017-02-28 PL PL17760643.1T patent/PL3423076T3/pl unknown
- 2017-02-28 RU RU2019130403A patent/RU2747455C2/ru active
-
2019
- 2019-07-14 IL IL268056A patent/IL268056A/en unknown
- 2019-07-17 ZA ZA2019/04704A patent/ZA201904704B/en unknown
- 2019-09-12 SA SA519410114A patent/SA519410114B1/ar unknown
-
2021
- 2021-01-07 US US17/143,863 patent/US20210145924A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-10 JP JP2022077492A patent/JP7547411B2/ja active Active
- 2022-05-11 AU AU2022203135A patent/AU2022203135A1/en active Pending
- 2022-09-26 US US17/935,177 patent/US11951153B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-28 US US18/590,539 patent/US20240197818A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140057854A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Ashim K. Mitra | Topical formulations and uses thereof |
| WO2015179527A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Ocular Technologies Sarl | Topical formulations and uses thereof |
| JP2018532809A (ja) | 2015-11-10 | 2018-11-08 | サン ファーマ グローバル エフジーイー | 局所製剤およびその使用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｎｅｗｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ａｕｖｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，2015年11月13日，http://www.auventx.com/auven/news/2015.php |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7072517B2 (ja) | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 | |
| US10973871B2 (en) | Ophthalmic compositions | |
| US9937225B2 (en) | Topical formulations and uses thereof | |
| US20200009137A1 (en) | Topical formulations and uses thereof | |
| OA19679A (en) | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200227 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20200925 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200925 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210105 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210108 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210402 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210402 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20210817 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210903 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20210922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220222 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220412 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220510 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7072517 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |