ES2314354T3 - Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo. - Google Patents
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Abstract
Una emulsión de tipo aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, en la que dicha película interfacial tiene una carga global positiva y comprende: 1) 0,001 a 0,1% en peso de un agente catiónico, 2) 0 a 1% en peso de un tensioactivo no iónico, y 3) 0 a 0,5% en peso de un tensioactivo aniónico; estando presente al menos uno de dicho tensioactivo no iónico y dicho tensioactivo aniónico, y haciendo referencia dichos porcentajes al peso total de la composición, y teniendo dicha emulsión un potencial zeta positivo, caracterizada porque el agente catiónico es cloruro de benzalconio y uno de los tensioactivos no iónicos es tiloxapol.
Description
Emulsión de tipo aceite en agua con baja
concentración de agente catiónico y potencial zeta positivo.
La presente invención se refiere a emulsiones de
tipo de aceites en agua útiles como un vehículo de suministro para
la administración de sustancias lipófilas como agentes
farmacéuticos. La emulsiones de la presente invención comprenden
partículas coloidales que tienen una carga positiva.
Una buena tolerancia ocular es esencial en el
diseño de nuevos productos oftálmicos. Los agentes terapéuticos
hidrófobos deben ser formulados en vehículos apropiados como aceites
que no siempre son compatibles con la administración ocular, debido
a problemas de estabilidad o comodidad. Es posible minimizar los
problemas relacionados con sensaciones desagradables y la
exacerbación de síndromes reduciendo el contenido de aceite y
dispersando la fase aceitosa en una fase acuosa, dando lugar a una
emulsión.
En los últimos años las emulsiones de tipo de
aceite en agua, particularmente aquellas en las que las gotitas son
de un tamaño submicrónico (en lo sucesivo "emulsiones
submicrónicas") han adquirido una importancia creciente como
vehículos para el suministro de fármacos hidrófobos.
Una de las aproximaciones para estabilizar una
emulsión es conferir una carga electrostática a la superficie de
las gotitas, lo que da lugar a una repulsión de las gotitas y a una
menor coalescencia de las gotitas. Dependiendo de la naturaleza de
las sustancias de las películas, la superficie externa de las
partículas coloidales puede tener una carga. Las partículas
coloidales dispersadas en una solución tienen una carga eléctrica
debido a sus características iónicas y atributos de dipolos. Esta
carga, que puede ser negativa, dando lugar a emulsiones aniónicas,
o positiva, produciendo emulsiones catiónicas (Klang et al.,
Pharm, Dev. Technology 2000, 5, 521-532) es
conocida en la técnica como el "potencial zeta" y es una medida
de la magnitud de la repulsión o atracción entre partículas.
Las formulaciones de emulsiones submicrónicas
descritas en la bibliografía están basadas habitualmente en una
combinación de lecitinas que son mezclas de fosfolípidos de diversas
composiciones obtenidas a partir de fuentes naturales,
tensioactivos no iónicos o iónicos y de un aceite como un aceite
vegetal. Las lecitinas comprenden generalmente
fosfatidil-colina como componente principal, que es
un ion híbrido que es neutro en un amplio intervalo de pH y
fosfolípidos con carga negativa como fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina y ácido fosfatídico. Como consecuencia de su
composición, las partículas coloidales en la mayoría de las
emulsiones disponibles tenían una carga negativa. La adición de
cantidades suficientes de agentes catiónicos como estearilamina,
oleilamina, quitosano,
N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio
(DOTAP) u otros puede invertir esta carga superficial y producir un
coloide con carga positiva, como se refleja mediante su potencial
zeta (Rabinovich-Guilatt et al., Chem Phys
Lipids 2004, 131:1-13; Liu et al., Phar,.
Res. 1996, 13:1856-1869, Klang et al., Int.
J. Pharm. 1996, 132:33-44).
En todos los coloides que contienen fosfolípidos
(por ejemplo, liposomas o emulsiones) se observa una disminución
significativa del potencial zeta a lo largo del tiempo, como
consecuencia de las cargas negativas adicionales portadas por
ácidos grasos libres (Zuidam and Crommelin, J. Pharm. Sci. 1995, 84:
1113-1119). Estos ácidos grasos libres se cree que
son originados a partir de la hidrólisis de las moléculas de
fosfolípidos en forma de lisofosfolípidos (Zuidam and Crommelin, J.
Pharm. Sci. 1995, 84: 1113-1119) y pueden ser una
fuente de efectos secundarios tóxicos a continuación de la
administración (Varveri et al., J. Photochem. Photobiol. A
1995, 91: 121-124). En los coloides de fosfolípidos
catiónicos, la disminución del potencial zeta hasta neutralidad
podría producir, además de lo anterior, una desestabilización de la
formulación.
En una investigación, se han empleado emulsiones
catiónicas de alquilamonio cuaternario en polidimetilsiloxano
(PDMS) en una emulsión de aceite en agua como sistemas de modelos
para el estudio de fenómenos de floculación/coalescencia (Koh et
al., J. Colloid Interface Sc. 2000,
227:390-397). Otro ejemplo son las micremulsiones de
bromuro de hexadeciltrimetilamonio
(HTAB)/l-butanol/hexadecano/agua que se usaron para
estudiar la degradación intramolecular de cefaclor (De Olivera
et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86:616-620). Un
caso adicional son la emulsiones de aceites minerales hechas
catiónicas mediante la adición de bromuro de cetiltrimetilamonio
(CTAB) que son usadas para estudiar el transporte de fármacos a
través de células de difusión yuxtapuestas (Chidambaram and
Burguess, AAPS Pharm. Sci. 2000, 2:E28) y la degradación de
fármacos (De Oliveira et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86:
616-620).
Las emulsiones positivas (1% de aceite de maíz,
0,2% de lecitina, ácido acético 100 mM y hasta 0,04% de quitosano)
mostraron un tamaño medio de gotitas de 1 micrómetro y una buena
estabilidad frente a las tensiones térmicas (Ogawa et al.,
J. Agric. Food Chem. 2003, 51: 2806-28012 y 51:
5522-5527). Los autores hicieron referencia al
posible uso de estas formulaciones en la industria alimentaria.
También en la industria alimentaria, Mancuso et al.
estudiaron la estabilidad oxidativa de emulsiones catiónicas de
aceite en agua de salmón que contenían bromuro de
dodeciltrimetilamonio (DTAB) (J. Agric. Food Chem. 1999, 47:
4112-4116).
En el campo médico, se describieron emulsiones
catiónicas que contenían DOTAP diseñadas para la transferencia
génica por Liu et al. (Phar. Res. 1996, 13:
1856-1860), con aceite de ricino al 0,025% y
emulsionante al 0,075%. Yi et al. prepararon también
emulsiones con carga positiva de DOTAP al 0,8-1,2%,
aceite de soja al 10% y otros emulsionantes como un sistema de
suministro génico (Pharm. Res. 200, 17:314-320).
Otras emulsiones de DOTAP empleadas como vectores de transfección
incluyen las descritas por Kim et al. (Mol. Cells 200,
10:142-147, Pharm. Res. 2001,
18:54-60 y Int. J. Pharm. 2003,
252:241-252), Ott et al. (J. Control Release
2002, 98:179-188). Se formularon también emulsiones
para los mismos fines con derivados catiónicos de colesterol como
los descritos por Min et al. (Biomaterials 2005,
26:1063-1070) o Choi et al. (Biomaterials
2004, 25: 5893-5903) y con polímeros de tipo peine
anfifílicos (Trimaille et al., J. Colloid Interface Sci.
2003, 258:135-145).
Se formularon también formulaciones catiónicas
de quitosano que contenían 0,25-1,5% de quitosano,
0-1,5% de fosfolípidos, 0-2,5% de
poloxámero en una fase de aceite de ricino: soja por Jumaa y
colaboradores (Int. J. Pharm. 1999, 183:175-84).
Solamente la formulación que contenía poloxámero con quitosano
mostró una buena estabilidad durante el tratamiento en autoclave,
mientras que la coexistencia de quitosano y fosfolípidos dio lugar
a una desestabilización de la emulsión durante la esterilización.
Según los autores, la interacción entre el quitosano con carga
positiva y los fosfolípidos con carga negativa, que dio lugar a una
película de emulsionante deteriorada alrededor de las gotitas de
aceite, provocó la coalescencia de las gotitas. Estas emulsiones
fueron evaluadas adicionalmente en cuanto a su actividad
antimicrobiana para una administración mucosal o parenteral (Eur.
J. Pharm. Biopharm. 2002, 53:115-23).
Ninguna de las publicaciones anteriormente
mencionadas describe la capacidad potencial de las emulsiones
catiónicas de esta composición en el campo de la oftalmología.
La patente de EE.UU. 5.981.607 describe una
composición de gotas oculares para el alivio de síntomas
relacionados con el ojo seco en pacientes con ojo seco y usuarios
de lentes de contacto, que incluye una emulsión de un glicérido de
ácido graso superior, polisorbato y Pemulen® en agua adecuada para
una aplicación tópica al tejido ocular.
La patente de EE.UU. 5.578.586 se refiere a una
composición de tratamiento ocular que comprende una emulsión acuosa
de aceite en agua que contiene un fosfolípido complejo que tiene una
carga neta y un aceite. La patente de EE.UU. 5.371.108 describe una
emulsión de aceite gelificado en agua para la misma finalidad.
La patente de EE.UU. 6.541.018 reivindica una
nanoemulsión que comprende una fase aceitosa que tiene glóbulos de
aceite con un tamaño medio de menos de 100 nm.
La patente de EE.UU. 5.698.219 describe una
nanoemulsión de aceite en agua útil como un vehículo oftálmico que
contiene 0,01-5% de un agente activo. Estas
formulaciones están compuestas por 0,1-10% de
aceite, 0,1-10% de agente tensioactivo no iónico
miscible con agua, cloruro de benzalconio en una cantidad máxima de
0,01% y, opcionalmente, antioxidantes, agentes isotónicos, agentes
modificadores de la viscosidad, estabilizadores y tampones. Se da
por hecho que el cloruro de benzalconio actúa como un agente
conservante.
La patente de EE.UU. 5.496.811 reivindica un
vehículo de suministro de fármacos oculares de una emulsión
submicrónica de aceite en agua que comprende aproximadamente 0,5 a
50% de un aceite, 0,1 a 10% de un emulsionante, 0,05 a 5% de un
tensioactivo no iónico y un componente acuoso, con un tamaño medio
de gotitas de 100-300 nm. Aunque la carga de las
gotitas no se especifica, la composición química de esta emulsión
hace que tenga carga negativa.
La composición química de la mayoría de las
emulsiones descritas en los ejemplos previos hace que tengan carga
negativa.
La patente de EE.UU. 6.007.826 describe una
emulsión catiónica de aceite en agua que comprende partículas
coloidales en las que una parte de los agentes tensioactivos o
lípidos en la película interfacial tienen grupos polares con cargas
positivas, por lo tanto, las partículas coloidales tienen un
potencial Z positivo. La carga positiva es debida a lípidos
catiónicos (0,05-3% en peso) como alquilaminas
primarias de C_{10}-C_{14} (se describen
esterialamina u oleilamina), alcanolamina primaria de
C_{10}-C_{24} o un éster de colesterol
(descrito como betainato de colesterol). La película interfacial
está formada, además de por la molécula catiónica, por fosfolípidos
(0,5-3%) y tensioactivos no iónicos del grupo que
consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbato y ésteres de ácidos
grasos y polioxietileno (0,5-3%). La concentración
del núcleo graso se mantiene en el intervalo de
3-20%.
La patente de EE.UU. 6.656.460 describe un
método para tratar un estado de ojo seco mediante la administración
de una emulsión catiónica de oleilamina o estearilamina que
contienen 0,1-0,5% de fosfolípidos,
0,5-2% de un agente emulsionante como un poloxámero
y cloruro de benzalconio como un agente antiséptico. Los agentes
terapéuticos descritos son ciclosporina, tacrolimus y sirolimus.
El documento WO 2003/033405 describe una
emulsión catiónica de aceite en agua que comprende esterilamina,
cloruro de benzalconio y un tensioactivo no iónico.
Aunque las emulsiones descritas muestran una
buena estabilidad, hay todavía una necesidad de emulsiones más
estables.
Los inventores han descubierto que, usando una
relación específica entre los componentes de las emulsiones, pueden
obtener emulsiones muy estables.
La presente invención proporciona una emulsión
de tipo aceite en agua, que comprende partículas coloidales que
tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, en
la que dicha película interfacial tiene una carga global positiva y
que comprende:
1) 0,001 a 0,1% en peso de un agente
catiónico,
2) 0 a 1% en peso de un tensioactivo no iónico,
y
3) 0 a 0,5% en peso de un tensioactivo aniónico;
estando presente al menos uno de dicho tensioactivo no iónico y
dicho tensioactivo aniónico, y haciendo referencia dichos
porcentajes al peso total de la composición, y teniendo dicha
emulsión un potencial zeta positivo, caracterizada porque el agente
catiónico es cloruro de benzalconio y uno de los tensioactivos no
iónicos es tiloxapol.
En un modo más favorable, la concentración de
agente catiónico está comprendida entre 0,001 y 0,05%.
Es esencial para la presente invención que la
emulsión muestre una tolerancia similar a la de un placebo o una
solución al 0,9% de NaCl en el modo de administración prevista.
Con el fin de tener un potencial zeta positivo,
la carga total de los tensioactivos catiónicos debe estar en exceso
respecto a la carga total de los tensioactivos aniónicos.
Ejemplos de tensioactivos aniónicos son lípidos
aniónicos destinados a productos farmacéuticos como fosfolípidos.
Ejemplos de fosfolípidos que pueden ser usados en las emulsiones de
la invención son lecitinas, Epikuron 120® (Lucas Meyer, Alemania)
que es una mezcla de aproximadamente 70% de fosfatidilcolina y 12%
de fosfatidiletanolamina y aproximadamente 15% de otros
fosfolípidos; Ovothin 160® u Ovothin 200® (Lucas Meyer),
fosfatidilcolina, 18% de fosfatidil etanolamina y 12% de otros
fosfolípidos; una mezcla purificada de fosfolípidos, por ejemplo,
como la obtenida a partir de yema de huevo; Lipoid
E-80® (Lipoid AG, Ludwigshafen, Alemania), que es
una mezcla de fosfolípidos que comprende aproximadamente 80% de
fosfatidilcolina, 8% de fosfatidil-etanolamina, 3,6%
de lípidos no polares y aproximadamente 2% de esfingomielina.
Ejemplos de tensioactivos no iónicos que pueden
ser incluidos en la emulsión de la invención son tiloxapol,
softigen, solutol HS15, poloxámeros como Pluronic
F-68LF® o Lutrol F68, Pluronic
L-62LF® y Pluronic L62D® (BASF Wyandotte Corp.,
Parsippany, N.J., EE.UU.), polisorbatos como polisorbato 20 y
polisorbato 80, ésteres de ácidos grasos y polioxietileno como
Emulphor® (GAF., Wayne, N.J., Usa).
La emulsión de aceite en agua según la presente
invención comprende cloruro de benzalconio como agente catiónico y
al menos tiloxapol como tensioactivo no iónico.
La fase aceitosa de la emulsión puede comprender
uno o más miembros seleccionados entre el grupo que consiste en
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de soja, aceite de oliva,
aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino,
aceite de almendras dulce), aceite miniral (por ejemplo, petrolato y
parafina líquida), triglicéridos de cadena media (MCT) (es decir,
un aceite de triglicéridos en el que la cadena de hidratos de
carbono tiene aproximadamente 8-12 átomos de
carbono), ácido graso aceitoso, miristato de isopropilo, alcoholes
grasos aceitosos, ésteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres
aceitoso de sacarosa y, en general, cualquier sustancia aceitosa
que sea fisiológicamente tolerada.
El componente principal de la fase aceitosa será
generalmente un aceite vegetal y/o MCT. Se pueden incluir ácidos
grasos o alcoholes grasos en los casos en que la sustancia hidrófoba
que se va a poner en emulsión no sea suficientemente soluble en la
fase aceitosa.
Ejemplos de aceite de MCT que pueden ser usados
en las emulsiones de la presente invención son TCM® (Société des
Oléagineux, France), Miglyol 812® (Dynamit Novel, Suecia). Ejemplos
de un aceite vegetal que puede ser usado en las emulsiones de la
presente invención son aceite de ricino, aceite de soja, aceite de
semilla de algodón, aceite de oliva y aceite de sésamo.
Ventajosamente, la concentración del núcleo
aceitoso no es mayor que 5% (p/p), preferentemente de
aproximadamente 0,5 a 3% (p/p).
Como es conocido, la emulsión puede comprender
también diversos aditivos como reguladores de la presión osmótica,
por ejemplo, sacarosa, glicerina o manitol; antioxidantes, por
ejemplo, alfa-tocoferol, bisulfito de sodio,
metasulfito de sodio, tiosulfato de sodio anhidro, monohidrato de
ácido cítrico, palmitato de ascorbilo y aceite ascórbico; o
conservantes, por ejemplo, tiomersal, clorobutanol, alcohol
bencílico, fenoxietanol, alcohol feniletílico, ácido sórbico, EDTA
y metil-, etil- o butil-paraben. En algunas
aplicaciones se pueden incluir adicionalmente aditivos en la
sustancia y, por ejemplo, algunos aditivos adecuados pueden incluir
dextrosa, vehículos, agentes estabilizantes, agentes humectantes,
mejoradores de la viscosidad, hidrogeles u otros materiales
similares.
Según la invención, las concentraciones de los
ingredientes de la emulsión se proporcionan como "%", queriendo
indicar el peso de un ingrediente en cien unidades de peso de
composición total ("p/p").
Un pH preferido en la fase acuosa de la emulsión
de la invención es 4,0-8,5, siendo particularmente
preferido 6,0-8,0.
\newpage
Generalmente es preferido que las partículas en
la emulsión tengan un tamaño medio de partículas de aproximadamente
0,1 a 1 \mum, ventajosamente de aproximadamente 300 nanómetros,
más ventajosamente entre aproximadamente 100 y 200 nm.
Las emulsiones de acuerdo con la presente
invención pueden ser formuladas como composiciones farmacéuticas
con diversos ingredientes activos hidrófobos para un gran número de
aplicaciones farmacéuticas. También pueden ser administrados
agentes hidrófilos con estas emulsiones.
La composición farmacéutica según la invención
puede ser usada para una administración ocular, parenteral o
tópica.
Según la invención, la emulsión puede ser
formulada especialmente para una administración ocular de dichos
ingredientes activos. En esta emulsión aceitosa/acuosa, el fármaco
insoluble en agua es solubilizado en la fase interna de aceite,
permaneciendo así en el estado en solución preferido. Además, es
minimizada la visión borrosa provocada por los aceites por medio
del agua en la fase externa. Además de ello, la concentración del
fármaco en la fase aceitosa puede ser ajustada para hacer máxima la
actividad termodinámica, mejorando así la penetración de fármacos
hasta tejidos más profundos.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona el uso de una emulsión de aceite en agua según la
presente invención para la preparación de un medicamento útil para
prevenir o tratar trastornos oftálmicos.
La presente invención proporciona también un
método de tratamiento de estados oculares que comprende una
composición farmacéutica que comprende una emulsión de tipo aceite
en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo
aceitoso rodeado por una película interfacial, en las que dicha
película interfacial tiene una carga global positiva y
comprende:
1) 0,001 a 0,1% en peso de un agente
catiónico,
2) 0 a 1% en peso de un tensioactivo no iónico
y
3) 0 a 0,5% en peso de un tensioactivo
aniónico;
estando presente al menos uno de dicho
tensioactivo no iónico y de dicho tensioactivo aniónico, haciendo
referencia dichos porcentajes al peso total de la composición,
caracterizado porque el agente catiónico es cloruro de benzalconio
y uno de los tensioactivos no iónico es tiloxapol y teniendo dicha
emulsión un potencial zeta positivo.
Una amplia diversidad de estados oculares como
glaucoma, inflamación ocular, infecciones oculares, alergias
oculares, infecciones oculares, crecimiento canceroso, crecimiento
de varices originarias de la córnea, edema retinal, edema macular,
retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, enfermedades
degenerativas de la retina (degeneración macular o distrofias
retinales), enfermedades retinales asociadas con la proliferación
glial, pueden ser prevenidas o tratadas usando las emulsiones
catiónicas según la presente invención.
Algunas sustancias adecuadas para el suministro
al ojo pueden incluir, por ejemplo, antibióticos (como tetraciclina,
clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina,
cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, kanamicina,
rifampicina, tobramicina, gentamicina, ciprofloxacina, aminosidas,
eritromicina y penicilina, quinolona, ceftazidina, vancomicina o
imipenema; antifúngicos como anfotericina B y miconazol);
antibacterianos como sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida,
sulfametizol y sulfisoxazol, nitrofurazona y propionato de sodio;
antivirales como idoxuridina, trifluorotimidina, acliclovir,
ganciclovir, cidofovir e interferon; agentes antibacterianos como
nitrofurazona y propionato de sodio; fármacos no antibiótico,
anti-infecciosos, antibacterianos o antimicrobianos
como triclosano en preparación basada en yodo, clorhexidina;
antialérgicos como cromoglicato de sodio, antazolina, matapirilina,
clorfeniramina, cetirizina, pirilamina y profenpiridamina;
glucocorticoides sintéticos y mineralocorticoides y, más
generalmente formas de hormonas derivadas del metabolismo del
colesterol (DHEA, progesterona, estrógenos); antiinflamatorios como
hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona,
21-fosfato de dexametasona, fluorocinolona,
medrisona, acetato de prednisolona, fluorometalona, triancinolona y
acetónido de triancinolona y sus derivados; antiinflamatorios no
esferoidales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenac,
flurbiprofeno y piroxicam e inhibidores de COX2; antineoplásticos
como carmustina, cisplatino, mitomicina y fluorouracilo; fármacos
inmunológicos como vacunas y estimulantes inmunes; insulina,
calcitonina, hormona paratiroidal y factor de liberación de péptidos
e hipotálamo de vasopresina; bloqueadores
beta-adrenérgicos como maleato de timolol, po
beta-adrenérgicos como maleato de timolol,
levobunolol.HCl y betaxolool.HCl, base de timolol, betaxolol,
atenolol, epinefrina, dipavalilo, oxonolol, base de acetazolamida y
metazolamida; citoquinas, interleucinas, prostaglandinas (también
antiprostanglandinas y precursores de prostaglandinas) y factores
de crecimiento (factores de crecimiento como factor de crecimiento
epidermal, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de
crecimiento derivado de plaquetas, factor beta transformante del
crecimiento, factor de crecimiento neurotrófico ciliar, factor
neurotrófico derivado de glial, (NGF, EPO, PlGF); anticuerpos o
fragmentos de anticuerpos, oligoaptámeros, aptámeros y fragmentos
génicos (oligonucleotidos, plásmidos, ribozimas, RNA de
interferencia pequeña, fragmentos de ácidos nucleicos, péptidos,
secuencias antisentido); inmunomoduladores como ciclosporina,
endoxano, cirolimus, tracolimus, talidomida, tamoxifeno; agentes
antitrombolíticos y vasodilatadores como rtPA, uroquinasa, plasmita
o donantes de óxido nítrico.
El fármaco puede estar presente en una cantidad
de aproximadamente 0,0001 a 5% en peso de la composición.
Dependiendo de si el fármaco es hidrófilo o hidrófobo, estará
físicamente presente en la fase aceitosa o el componente
acuoso.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los ejemplos siguientes.
Ejemplo comparativo
1
Los componentes de la fase aceitosa fueron
sucesivamente pesados en el mismo vaso y seguidamente fueron
magnéticamente agitados bajo un ligero calentamiento (40ºC) hasta
que se obtuvo una fase amarilla, clara y ligeramente viscosa. Los
componentes de la fase acuosa se pesaron sucesivamente en el mismo
vaso y seguidamente se agitaron magnéticamente bajo un ligero
calentamiento (40ºC) hasta que se obtuvo una fase transparente,
clara y fluida. Las dos fases se calentaron a 65ºC. La emulsión en
bruto se formó mediante la adición rápida de la fase acuosa a la
fase aceitosa y seguidamente se calentó rápidamente a 75ºC. Los
vasos de la fase acuosa y la emulsión en bruto se protegieron por
medio de una película para evitar cualquier evaporación de agua. La
emulsión era blanca y ligeramente transparente. Seguidamente se
hizo disminuir el tamaño de gotitas de la emulsión mediante una
mezcladura con cizallamiento elevado de 5 minutos con POLYTRON PT
6100. La emulsión se hizo lechosa. La temperatura de la emulsión se
disminuyó hasta 20ºC usando un baño con hielo. La emulsión final se
obtuvo mediante homogeneización en un microfluidizados (C5,
Avestin) usando ciclos continuos durante 5 minutos a una presión de
689 bares. La emulsión era lechosa, muy fluida y no se adhería al
vidrio. La temperatura de la emulsión se disminuyó a 25ºC. Su pH se
medió y seguidamente se ajustó a 8,00 usando una solución de HCl 0,1
M o NaOH 0,1 M. La emulsión se acondicionó en viales de vidrio
tintado con burbujeo de nitrógeno y seguidamente se esterilizó en un
autoclave durante 20 minutos
a 121ºC.
a 121ºC.
El tamaño medio de partículas de las gotitas de
las emulsiones se determinó mediante dispersión
cuasi-elástica después de una dilución en agua
usando un dispositivo adaptador de tamaños "High Performance
Prticle Sizer" (Malver Instruments, Reino Unido). La movilidad
electroforética se midió a 25ºC en un dispositivo Malver Zetasizer
2000 (Malver Instruments, Reino Unido) a continuación de una
dilución 1:200 en agua doblemente destilada. El pH se midió con un
medidor del pH (Mettler Toledo).
\newpage
Ejemplo comparativo
2
La estabilidad de las emulsiones tratadas en
autoclave (tamaño de gotitas, potencial zeta) a 8.000 se verificó
durante 14 días.
El potencial zeta de las emulsiones presentado
en este ejemplo era más estable que el de las formulaciones
previamente conocidas (datos no mostrados).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la preparación: como se describió
previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
La estabilidad de la emulsión tratada en
autoclave (pH, potencial zeta) a 80ºC se verificó durante 15
días.
El potencial zeta de la emulsión presentada en
este ejemplo era más estable que el de las formulaciones previamente
conocidas (datos no mostrados).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la preparación: como se describió
previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de la emulsión tratada en
autoclave (pH, potencial zeta) a 80ºC se verificó durante 15
días.
El potencial zeta de la emulsión en este ejemplo
era más estable que en las formulaciones previamente conocidas
(datos no mostrados).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
7
Preparación: como se describió previamente.
ND: no determinado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
8
La estabilidad de las emulsiones tratadas en
autoclave (tamaño de gotitas, potencial zeta) a 80ºC se verificó
durante 15 días.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
9
Preparación: como se describió previamente.
Ejemplo comparativo
10
Preparación: como se describió previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
11
La estabilidad de las emulsiones tratadas en
autoclave (tamaño de gotitas, potencial zeta) a 80ºC se verificó
durante 14 días.
ND: no determinado
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
12
Preparación: como se describió previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo comparativo
13
La estabilidad de las emulsiones tratadas en
autoclave (tamaño de gotitas, potencial zeta) a 80ºC se verificó
durante 14 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
14
La tolerancia tópica submicrónica de las nuevas
emulsiones se evaluó in vivo en ratones albinos machos de
Nueva Zelanda, de 9 a 10 semanas de edad. Se aplicaron 100 \mul de
cada emulsión en el ojo izquierdo de los animales dos veces al día,
durante un período de 5 días (10 instalaciones). Las reacciones
oculares macroscópicas (incomodidad, vertidos, quemosis rojiza y
opacidad corneal) se evaluaron diariamente y se compararon con las
de solución salina.
Composiciones evaluadas:
Las formulaciones nuevas fueron bien
toleradas.
\newpage
Ejemplo comparativo
15
El objetivo de este estudio era determinar la
tolerancia ocular de una emulsión catiónica (Z01EM018, véase la
composición en los Ejemplos previos) después de múltiples
administraciones tópicas oculares diarias durante 28 días
consecutivos en el ojo derecho de conejos albinos.
Se dividieron al azar 30 conejos blancos de
Nueva Zelanda en tres grupos de diez animales. Los conejos de los
grupos 1 y 2 recibieron cuatro u ocho instilaciones oculares diarias
(50 microlitros) de Z01EM018 en el ojo derecho durante 28 días. Los
conejos del grupo 3 recibieron ocho instilaciones oculares diarias
(50 microlitros) de NaCl al 0,9% durante 28 días y sirvieron como
testigos.
La tolerancia general (peso corporal, consumos
de alimentos y agua, aspecto general y comportamiento) y la
tolerancia ocular (observaciones de los ojos con un oftalmoscopio y
con una lámpara de hendidura) se realizaron periódicamente. En el
día 29, los animales fueron sacrificados, sometidos a necropsia y
los ojos y materias oculares anejas se examinaron al
microscopio.
Las múltiples instilaciones oculares diarias (4x
o 8x/día) con Z01EM018 no produjeron efectos sobre los pesos
corporales y consumos de alimentos y agua, así como sobre los pesos
de los órganos y observaciones macroscópicas en la necropsia.
Las reacciones oculares estuvieron confinadas a
un ligero enrojecimiento conjuntival tanto en los ojos tratados
como en los no tratados. Se observaron reacciones oculares similares
en los conejos que recibieron ocho instilaciones diarias de NaCl al
0,9%. Un examen microscópico mostró solo indicios ligeros de
irritación, probablemente debidos a las instilaciones
repetidas.
Claims (9)
1. Una emulsión de tipo aceite en agua, que
comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso
rodeado por una película interfacial, en la que dicha película
interfacial tiene una carga global positiva y comprende:
1) 0,001 a 0,1% en peso de un agente
catiónico,
2) 0 a 1% en peso de un tensioactivo no iónico,
y
3) 0 a 0,5% en peso de un tensioactivo aniónico;
estando presente al menos uno de dicho tensioactivo no iónico y
dicho tensioactivo aniónico, y haciendo referencia dichos
porcentajes al peso total de la composición, y teniendo dicha
emulsión un potencial zeta positivo, caracterizada porque el
agente catiónico es cloruro de benzalconio y uno de los
tensioactivos no iónicos es tiloxapol.
2. Una emulsión de aceite en agua según la
reivindicación 1, en la que la concentración del agente catiónico
está comprendida entre 0,001 y 0,05%.
3. Una emulsión de aceite en agua según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tensioactivo
aniónico es un fosfolípido.
4. Una emulsión de aceite en agua según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración
del núcleo aceitoso no es mayor que 5% (p/p) y preferentemente, de
0,5 a 3% p/p.
5. Una emulsión de aceite en agua según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dichas
partículas coloidales tienen un tamaño medio de partículas de 0,1 a
1 \mum, ventajosamente de 300 nm, más ventajosamente de 100 a 200
nm.
6. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un vehículo bien tolerado
eventualmente con un ingrediente activo, estando dicho vehículo en
una emulsión de aceite en agua según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que es una preparación oftálmica.
8. Uso de la emulsión según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un medicamento
útil para prevenir o tratar trastornos oftálmicos.
9. Uso según la reivindicación 8, en la que el
medicamento es administrado por vía parenteral o tópica.
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|---|---|---|---|---|
| US7655252B2 (en) | 1999-04-28 | 2010-02-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
| US8236335B2 (en) | 1999-04-28 | 2012-08-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
| US7767216B2 (en) | 1999-04-28 | 2010-08-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial compositions and methods of use |
| US20050208083A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-09-22 | Nanobio Corporation | Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof |
| EP1655021B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-10-29 | Novagali Pharma SA | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
| WO2006110699A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Nanobio Corporation | Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| CA2618974C (en) * | 2005-08-09 | 2014-01-28 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity |
| US7797337B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-09-14 | Scenera Technologies, Llc | Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource |
| US10137083B2 (en) * | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
| EP2001439A2 (en) * | 2006-03-07 | 2008-12-17 | Novavax, Inc. | Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same |
| US11311477B2 (en) | 2006-03-07 | 2022-04-26 | Sgn Nanopharma Inc. | Ophthalmic preparations |
| CA2681668C (en) | 2006-03-23 | 2014-04-01 | Michael S. Singer | Compositions comprising prostaglandin f2-alpha analogs and methods for reducing body fat |
| PL1891939T3 (pl) * | 2006-07-28 | 2014-01-31 | Santen Sas | Kompozycje zawierające czwartorzędowe związki amonowe |
| US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| WO2008035246A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| AU2014201978B2 (en) * | 2006-07-28 | 2016-03-10 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| US20080026013A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Laura Rabinovich-Guilatt | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| EP1901101A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-19 | Carl Zeiss SMT AG | Optical element unit and method of supporting an optical element |
| EP1938801A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Biofrontera Bioscience GmbH | Nanoemulsion |
| EP1985298A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
| WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US20090018057A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Gregory Lambert | OIL IN WATER EMULSION COMPRISING NSAIDs AND QUATERNARY AMMONIUM HALIDES |
| US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
| US8512687B2 (en) * | 2007-07-09 | 2013-08-20 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
| EP2197449A4 (en) * | 2007-10-16 | 2013-10-09 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITIONS |
| US7834172B2 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-16 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and CKC |
| WO2009063081A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and ckc. |
| EP2077105A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability |
| EP2077104A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Micellar compositions with ophtalmic applications |
| EP2127638A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| BRPI0918244A2 (pt) * | 2008-09-04 | 2015-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd E Asahi Glass Company Ltd | agente promotor do crescimento de pelos, e método para prevenir ou tratar uma doença associada com os cabelos. |
| WO2010026239A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Ceva Sante Animale Sa | Composition comprising chitosan for ocular administration of vaccine(s) to avians |
| WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| EP2396070A4 (en) | 2009-02-12 | 2012-09-19 | Incept Llc | ACTIVE COMPOSITION WITH HYDROGEL PLUGS |
| EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
| US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
| WO2010135731A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
| CA2780925A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing hair growth |
| EP2389939A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
| US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
| JP2013531044A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-08-01 | コリンシアン オフサルミック，インコーポレイティド | 点眼薬送達 |
| WO2012021107A2 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Nanyang Technological University | A liposomal formulation for ocular drug delivery |
| US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
| ES2579990T3 (es) | 2011-01-19 | 2016-08-18 | Terakine Therapeutics, Inc. | Métodos y composiciones para tratar el síndrome metabólico |
| AU2012209184B2 (en) | 2011-01-26 | 2017-06-15 | Allergan, Inc. | Androgen composition for treating an opthalmic condition |
| WO2013011511A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Mor Research Applications Ltd. | A device for adjusting the intraocular pressure |
| US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
| RU2641963C2 (ru) | 2011-11-15 | 2018-01-23 | Аллерган, Инк. | Взвеси циклоспорина а формы 2 |
| ES2675269T3 (es) | 2011-11-15 | 2018-07-10 | Allergan, Inc. | Suspensiones tratables en autoclave de ciclosporina A de forma 2 |
| CA2858161C (en) | 2011-12-05 | 2020-03-10 | Incept, Llc | Medical organogel processes and compositions |
| US8426471B1 (en) | 2011-12-19 | 2013-04-23 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes |
| EP2821467B1 (en) * | 2012-02-24 | 2018-02-14 | Fain-Biomedical Inc. | Use of a lubricity regulating agent for silicone surfaces |
| EP2887923B1 (en) * | 2012-08-24 | 2023-04-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions |
| JP6408469B2 (ja) * | 2012-09-06 | 2018-10-17 | ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー | ヒアルロン酸をベースとする薬物送達システム |
| US8778981B2 (en) | 2012-11-21 | 2014-07-15 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for locally increasing body fat |
| EP2948134B1 (en) | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
| WO2014138085A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
| US20160022648A1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction |
| US20140275261A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
| RU2513597C1 (ru) * | 2013-04-17 | 2014-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт глазных болезней" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИГБ" РАМН) | Способ лечения воспалительных состояний переднего отрезка глаза |
| NO2753788T3 (es) | 2013-05-10 | 2018-06-16 | ||
| US9820993B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-11-21 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| WO2014207769A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
| US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
| WO2015123272A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Parenteral compositions of celecoxib |
| KR20160146669A (ko) * | 2014-02-14 | 2016-12-21 | 징준 후앙 | 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물 |
| WO2015189387A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Sanofi | Nanocapsular formulation of active pharmaceutical ingredients |
| WO2015200425A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| JP2017538728A (ja) * | 2014-12-19 | 2017-12-28 | ケミン、インダストリーズ、インコーポレーテッドＫｅｍｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | イオントフォレシスを用いた生物活性分子の眼内送達 |
| US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| ES2922815T3 (es) * | 2015-02-06 | 2022-09-20 | Woodstock Sterile Solutions Inc | Preparación de una emulsión de aceite en agua para formulaciones farmacéuticas estabilizadas con polímeros |
| CN106176600A (zh) * | 2015-05-07 | 2016-12-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳剂、原料组合物及其制备方法 |
| WO2016182926A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Affinsci Inc. | Preparation of nanoemulsions |
| EP4364810A3 (en) | 2015-11-10 | 2024-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical formulations and uses thereof |
| PT3423076T (pt) | 2016-02-29 | 2024-07-01 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Formulações tópicas contendo ciclosporina e respetivas utilizações |
| JP6906899B2 (ja) * | 2016-03-30 | 2021-07-21 | 小林製薬株式会社 | 乳化組成物 |
| WO2017192767A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device for delivery of fluids to the pulmonary system and methods of use |
| US11395853B2 (en) | 2016-06-23 | 2022-07-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biomimetic drug delivery of an immunomodulatory agent for the treatment of ocular conditions |
| ES2706535T3 (es) * | 2016-07-07 | 2019-03-29 | Salvat Lab Sa | Composiciones oftálmicas que comprenden aceite de ricino y triglicéridos de cadena media |
| CN106782348A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-05-31 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种led背光驱动电路及液晶显示器 |
| EP3565520A4 (en) | 2017-01-06 | 2020-08-19 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use |
| CA3064005C (en) | 2017-05-19 | 2023-03-07 | Pneuma Respiratory, Inc. | Dry powder delivery device and methods of use |
| WO2018220444A2 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Eximore Ltd. | Compositions and methods for treating dry eye syndrome delivering antibiotic macrolide |
| EP3634550A4 (en) | 2017-06-10 | 2021-03-03 | Eyenovia, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR HANDLING A FLUID AND DELIVERING THE FLUID TO THE EYE |
| US11738158B2 (en) | 2017-10-04 | 2023-08-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device and methods of use |
| EP4344719A3 (en) | 2017-10-17 | 2024-06-05 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
| US11253480B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-02-22 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Treatment of ocular conditions utilizing a histone/protein deacetylase inhibitor |
| US11771852B2 (en) | 2017-11-08 | 2023-10-03 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
| CA3092016A1 (en) * | 2018-02-26 | 2020-08-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Drug delivery systems |
| JP2021530463A (ja) | 2018-07-02 | 2021-11-11 | パルヴェラ セラピューティクス、インク． | ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法 |
| CN109010268B (zh) * | 2018-09-28 | 2020-07-10 | 湖北远大天天明制药有限公司 | 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 |
| KR20210114409A (ko) | 2018-12-11 | 2021-09-23 | 디스럽션 랩스 인코퍼레이티드 | 치료제 전달용 조성물과 이의 이용 및 제조 방법 |
| CN110237233B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-01-15 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 |
| MX2022006803A (es) * | 2019-12-04 | 2022-09-19 | Restore Vision Llc | Formulaciones oftalmicas para el tratamiento de la presbicia. |
| CN116437909A (zh) * | 2020-06-10 | 2023-07-14 | 迪斯拉普申实验室公司 | 用于递送治疗剂的组合物及其使用方法和制备方法 |
| JP2024525200A (ja) | 2021-06-22 | 2024-07-10 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | プッシュ排出を用いる液滴送達デバイス |
| CN113577024B (zh) * | 2021-08-20 | 2023-05-05 | 山西利普达医药科技有限公司 | 一种眼用组合物及其制备方法和应用 |
| CN116407499A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| JPH0818989B2 (ja) * | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
| JP2602964B2 (ja) | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
| IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
| IL103907A0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-04-04 | Pharmos Corp | Ophthalmic compositions |
| EP0656779B1 (en) * | 1992-08-28 | 2000-04-12 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| JP3551977B2 (ja) * | 1993-04-08 | 2004-08-11 | ライオン株式会社 | 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 |
| EP0631770B1 (en) * | 1993-06-25 | 1998-07-22 | Alcon Cusi, S.A. | New use of polymeric membranes in the dispensing of pharmaceutical solutions that contain quaternary ammonium compounds as preservatives and corresponding dose dispensor |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| RU2119351C1 (ru) * | 1994-06-01 | 1998-09-27 | Юхан Корпорейшн | Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения |
| ES2094688B1 (es) * | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
| US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5767153A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Insite Vision Incorporated | Sustained release emulsions |
| JP3410364B2 (ja) * | 1997-05-14 | 2003-05-26 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有組成物 |
| EP0878197B1 (en) | 1997-05-14 | 2002-08-21 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing difluprednate |
| US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| US6225348B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
| AU2183900A (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
| US20020136771A1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-09-26 | Amitee Cosmetics, Inc. | Stabilized ascorbic acid composition |
| FR2823441B1 (fr) * | 2001-04-12 | 2004-09-10 | Thea Lab | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation |
| US20040198829A1 (en) * | 2001-04-23 | 2004-10-07 | Sponsel William Eric | Prostanoids augment ocular drug penetration |
| AU2002367976B2 (en) * | 2001-06-05 | 2007-06-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
| US6872705B2 (en) * | 2001-07-13 | 2005-03-29 | Allergan, Inc. | Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions |
| US6656460B2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
| ATE468107T1 (de) * | 2001-11-01 | 2010-06-15 | Yissum Res Dev Co | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von trockenen augen |
| KR100446960B1 (ko) | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| US20050124699A1 (en) * | 2002-07-02 | 2005-06-09 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells |
| ES2294361T3 (es) | 2002-08-23 | 2008-04-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Colirios estables que contienen latanoprost como principio activo. |
| KR20050057251A (ko) | 2002-09-09 | 2005-06-16 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 |
| US20040115234A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-06-17 | Gewirtz Joan T. | Cosmetic composition |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| JP4361294B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2009-11-11 | ロート製薬株式会社 | ケトチフェン含有組成物 |
| JP4694773B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-06-08 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
| US20050059583A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| JP5382972B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2014-01-08 | ロート製薬株式会社 | 粘度低下が防止された組成物 |
| US20050175651A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-11 | L'oreal | Aqueous dispersion of nanocapsules with an oily core |
| ATE439123T1 (de) | 2004-07-02 | 2009-08-15 | Novagali Pharma Sa | Verwendung von emulsionen zur intra- und periocularen injection |
| JP4999304B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2012-08-15 | ロート製薬株式会社 | ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物 |
| DK1809238T3 (da) * | 2004-11-09 | 2010-01-25 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmiske emulsioner indeholdende et immunosuppressivt middel |
| EP1655021B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-10-29 | Novagali Pharma SA | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
| US20090169629A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Micellar compositions with ophthalmic applications |
| US20090170944A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic micellar compositions with enhanced stability |
| JP2011521957A (ja) * | 2008-05-28 | 2011-07-28 | アルコン リサーチ， リミテッド | 自己防腐エマルジョン |
| EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2228058A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2389939A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
-
2004
- 2004-11-09 EP EP04292645A patent/EP1655021B1/en active Active
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