RU2641963C2 - Взвеси циклоспорина а формы 2 - Google Patents

Взвеси циклоспорина а формы 2 Download PDF

Info

Publication number
RU2641963C2
RU2641963C2 RU2014123470A RU2014123470A RU2641963C2 RU 2641963 C2 RU2641963 C2 RU 2641963C2 RU 2014123470 A RU2014123470 A RU 2014123470A RU 2014123470 A RU2014123470 A RU 2014123470A RU 2641963 C2 RU2641963 C2 RU 2641963C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
volume
mass
concentration
cyclosporin
suspension
Prior art date
Application number
RU2014123470A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014123470A (ru
Inventor
Анурадха В. ГОР
Прем Сваруп МОХАНТИ
Э. Квинн ФАРНЕС
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2014123470A publication Critical patent/RU2014123470A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2641963C2 publication Critical patent/RU2641963C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой: глазную взвесь, содержащую циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси; глазную взвесь, содержащую частицы циклоспорина А Формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм; способ лечения состояния выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, вышеуказанной глазной взвеси. Изобретение обеспечивает новую кристаллическую форму циклоспорина А, за счет чего повышается биодоступность, снижается ощущение инородного тела и достигается большая стабильность. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., 2 пр., 2 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Эта заявка на патент заявляет приоритет предварительной заявки на патент США No. 61/559 866, поданной 15 ноября 2011 года полное содержание которой, включено в этот документ в виде ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ.
Это изобретение относится к областям нанотехнологии и технологии лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Циклоспорин A является активным агентом в Restasis®, лекарственном препарате используемом для лечения синдрома "сухого глаза". Циклоспорин A - мало растворим в воде, и поэтому, в настоящее время в фармацевтические составы его вводят, либо путем растворения лекарственной субстанции в масле, чтобы образовалась эмульсия, либо путем смешивания лекарственной субстанции с значительными количествами поверхностно-активных веществ и/или солюбилизаторов, чтобы образовался водный раствор. Изобретатели, изобрели, состав циклоспорина A, использующий новый кристаллический полиморф циклоспорина A, образующий нановзвеси, содержащие частицы циклоспорина со средним размером частиц около 1 микрометра или меньшим (для того, чтобы это число можно было себе представить, средняя толщина человеческого волоса около 100 микрометров).
Нановзвесь циклоспорина A, при доставке местно к глазу, может иметь одно или несколько преимуществ, включая следующие:
- более высокую биодоступность, по сравнению с взвесями, из-за большей площади поверхности при растворении;
- Более длительно удерживаться на глазе благодаря мелким частицам, что ведет к дальнейшему улучшению биодоступности;
- сниженное напряжение при ощущении постороннего тела, или раздражение частицами, тем самым уменьшенное слезотечение и дренаж составов из глаза;
- сниженное содержание поверхностно-активных веществ или солюбилизаторов в составе, улучшающее переносимость и биодоступность.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 иллюстрирует распределение частиц циклоспорина A Формы 2 по размерам в нановзвесьях, приготовленных с помощью гомогенизатора высокого давления, по сравнению с взвесями предварительного размельчения.
Фигура 2 иллюстрирует распределение частиц циклоспорина A Формы 2 по размерам в нановзвесях, приготовленных с использованием различных поверхностно-активных веществ или стабилизаторов.
Фигура 3 иллюстрирует распределение частиц по размерам Состава разбавленного в среде содержащей Na КМЦ.
Фигура 4 иллюстрирует средний размер частиц нановзвеси из циклоспорина A Формы 3, по по сравнению с нановзвесью, использующей Форму 2 после размельчения с помощью микрофлюидизатора. Форма 2 образует нановзвесь (размер частиц <1 мкм), в то время, как Форма 3 не образует.
Фигуры 5-13 иллюстрируют результаты, когда четыре различные состава в соответствии с изобретением (подитоженные в таблице 2) и Restasis® применяются на самках NZW (породы Ново Зеландских) кроликов (всего два кролика, по одному составу в глаз) в единичной дозе местного применения:
Фигура 5 иллюстрирует концентрации в роговице.
Фигура 6 подитоживает данные фармакокинетики.
Фигура 7 иллюстрирует концентрации в бульбарной конъюктиве.
Фигура 8 иллюстрирует концентрации в пальпебральной конъюктиве.
Фигура 9 подитоживает данные фармакокинетики для бульбарной конъюктивы и пальпебральной конъюктивы.
Фигура 10 иллюстрирует концентрации в бульбарной конъюктиве.
Фигура 11 иллюстрирует концентрации в пальпебральной конъюктиве.
Фигура 12 иллюстрирует концентрации в слезной железе.
Фигура 13 подитоживает данные фармакокинетики для слезной железы.
Фигура 14 иллюстрирует характеристики диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) CsA в новой кристаллической форме (называемой Формой 2 в настоящем документе), в тетрагональной форме (называемой Формой 1 в настоящем документе), и в орторомбической форме (называемой Формой 3 в настоящем документе).
Фигура 15 иллюстрирует РПД дифрактограмму CsA кристаллической Формы 2.
Фигура 16 иллюстрирует характеристику сорбции/десорбции воды для CsA Формы 2.
Фигура 17 иллюстрирует анализ МДСК CsA Формы 2, извлеченного из 0,04% состава, с 1% PS80.
Фигура 18 иллюстрирует воспроизведенную диаграмму РПД образованную циклоспорином A.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Циклоспорин A
Циклоспорин A (CsA) является циклическим пептидом, имеющим следующую химическую структуру:
Figure 00000001
Его химическое название: цикло[[(E)-(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]. Он, также, известен под названиями: «cyclosporine», «cyclosporine A», «ciclosporin», и «ciclosporin А». Он является активным агентом в Restasis® (Allergan, Inc., Ирвин, штат Калифорния), эмульсии, содержащей 0,05% (масса/объем) циклоспорина. Restasis® одобрен в Соединенных Штатах для увеличения выработки слез у пациентов, чье слезовыделение предполагается подавленным из-за глазного воспаления, связанного с высушивающим кератоконъюнктивитом.
Циклоспорин A формы 2
Известно, что Циклоспорин A существует в аморфной форме, в форме жидкого кристалла, тетрагональной кристаллической форме (форма 1), и орторомбической форме (форма 3). Недавно обнаружена новая кристаллическая форма - циклоспорин A формы 2.
РПД диаграмма CsA Формы 2 значительно отличается от тетрагональной формы и орторомбической формы (ФИГ. 14). Главные кристаллические пики для CsA формы 2 появляются в (2θ) при сканировании рентгеновским дифрактометром с таким источником рентгеновского излучения, как излучение Cu Kα, λ=1,54 Å, при 30 кВ /15 мА: 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 и 17,5 (d-расстояние в кристаллической решетке примерно 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 и 5.1 - Å, соответственно, Фиг. 15). Эти главные пики, определяются, как уникальные для Формы 2, по отношению к орторомбической, или тетрагональной формам; а также пики с интенсивностью, превышающей фон более чем в 5 раз.
В одном из вариантов реализации, новая кристаллическая форма (Форма 2) CsA является нестехиометрическим гидратом Циклоспорина A. В другом варианте реализации, кристаллическая Форма 2 представлена следующей формулой:
Figure 00000002
где X это - количество молекул воды, варьирующееся в диапазоне от 0 до 3. В одном из вариантов реализации, X в формуле представляет собой 2.
Форма 2, оказывается кинетически стабильной формой CsA в водных взвесях. Взвеси, содержащие Форму 2, не проявляют превращения в другие известные полиморфные или псевдо морфные формы при хранении. Было установлено, что Форма 1 и аморфная форма превращаются в Форму 2 в присутствии воды.
Определена структура одиночного кристалла гидратной формы CsA Формы 2 и параметры этой кристаллической структуры перечислены в Таблице 2. Эти результаты свидетельствуют о том, что Форма 2 является уникальной, по сравнению с другими известными кристаллическими формами Циклоспорина A.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Асимметричная элементарная ячейка CsA Формы 2 содержит одну молекулу циклоспорина A и две молекулы воды. Возможно, что любые маленькие молекулы, способные образовывать водородную связь с водой, могут играть роль заполнителя объема, что дало бы целый ряд потенциальных структур, начиная от орторомбического дигидрата до искаженного моноклинного дигидрата. РПД диаграмма, рассчитанная из монокристаллической структуры, проиллюстрирована на Фигуре 8 и она соответствует экспериментальной диаграмме проиллюстрированной на Фигуре 2. Эти сопоставляющиеся диаграммы в дальнейшем подтверждают, что Форма 2 является уникальной и чистой кристаллической формой циклоспорина A.
Без ограничения теорией, термогравиметрический анализ, в сочетании с титрованием KF и анализом сорбции десорбции пара (СДП), позволяют предположить, что CsA Формы 2 - является нестехиометрическим гидратом и CsA. Анализ сорбции пара для Циклоспорина Формы 2 показывает, что содержание воды в новой кристаллической форме обратимо зависит от относительной влажности, как проиллюстрировано на Фиг. 16. Аналогично, с тетрагональной формой, эта новая форма CsA подвержена фазовому переходу к жидкому кристаллу, или аморфной форме при 124,4°C перед расплавлением, как проиллюстрировано модулированным дифференциальным калориметрическим анализом (МДСК) (Фигура 17).
Циклоспорин формы 2 может быть получен путем перевода во взвешенное состояние аморфного 0,05% циклоспорина A (масса/объем) в 1% Полисорбате 80, при нагревании раствора до 65°C, выдерживанием его при такой температуре в течение 24 часов, и последующим выделением преципитата вакуумной фильтрацией. В дальнейшем можно использовать этот циклоспорин A Формы 2, полученный таким способом, чтобы вырастить дополнительные количества, используя Циклоспорин A Формы 2 в качестве затравочного кристалла; в этом способе, во взвешенное состояние переводят около 30 г циклоспорина A в раствор 900 мл воды, содержащий 1% (масса/объем) Полисорбата 80, нагревают этот раствор до 65°C, а затем вносят затравку 0,2 г циклоспорина A Формы 2 при температуре 52°C. В дальнейшем этот раствор перемешивают около 22 часов при температуре в пределах от 61°C до 65°C, а затем выделяют образовавшийся преципитат.
Более подробные сведения относящиеся к CsA формы 2, могут быть найдены в Заявке США No. 13/480 710, полное содержимое которой включено в настоящий документ в виде ссылки.
Взвеси Циклоспорина A формы 2
Составы изобретения являются офтальмологически приемлемыми составами Циклоспорина A формы 2. Под "офтальмологически приемлемыми", изобретатели подразумевают, что взвеси приготавливаются таким способом, чтобы быть нераздражающими применительно к глазу млекопитающего, такого, как человек. В одном варианте реализации, фармацевтические составы являются взвесями; то есть, они состоят из частиц циклоспорина A формы 2, со средним размером частиц несколько большим, чем около 1 мкм, диспергированных в жидкой среде. В другом варианте реализации, фармацевтические составы являются нановзвесями; то есть, они состоят из частиц циклоспорина A формы 2, со средним размером частиц несколько меньшим, чем около 1 мкм, диспергированных в жидкой среде. В одном варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,001% до около 10% (масса/объем). В одном варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от приблизительно 0,001% (масса/объем) до около 0,01%, от около 0,001% (масса/объем) до около 0,04% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,03% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,02% (масса/объем), или от около 0,001% (масса/объем) до около 0,01% (масса/объем). В другом варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,01% (масса/объем) до около 0,05%, от около 0,01% (масса/объем) до около 0,04% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,03% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,02% (масса/объем), или от около 0,01% (масса/объем) до около 0,01% (масса/объем).
В другом варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,01% (масса/объем) до около 0,1%, от около 0,1% (масса/объем) до около 0,5% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 1% (масса/объем), или от около 1% (масса/объем) до около 10%.
Например, составы могут содержать около 0,001% (масса/объем), около 0,002% (масса/объем), около 0,003% (масса/объем), около 0,004% (масса/объем), около 0,005% (масса/объем), около 0,006% (масса/объем), около 0,007% (масса/объем), около 0,008% (масса/объем), около 0,009% (масса/объем), около 0,01% (масса/объем), около 0,015% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,025% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,035% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,045% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,055% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,065% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,075% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,085% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,095% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,15% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), около 0,25% (масса/объем), 0,3% (масса/объем), около 0,35% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,45% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,55% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,65% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,75% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,85% (масса/объем), около на 0,9% (масса/объем), около 0,95% (масса/объем), или около 1,0% (масса/объем) циклоспорина A формы 2.
В одном варианте реализации взвесь, содержит поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации, поверхностно-активное вещество, выбирают из полиоксиэтилена (20), сорбитана моноолеата (Polysorbate 80), полиэтилен гликоля 660, гидроксистеарата (Solutol), полиоксиэтилена (40) стеарата Myrj 52 (РОЕ-40-Stearate), Pluronic F68 (Polaxamer 188), полиоксиэтилена сорбитана монолаурата (Polysorbate 20), гликохолата натрия (NaGC). Среда может содержать все эти поверхностно-активные вещества, или один, два, три, четыре или пять из них.
Можно использовать в пределах от около 0,001% (масса/объем) до около 5% (масса/объем) поверхностно-активного вещества. В одном варианте реализации, взвеси содержат от около 0,001% (масса/объем) до около 1% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,1% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,1% (масса/объем), или от около 0,1% (масса/объем) до около 1% (масса/объем) поверхностно-активного вещества. Например, взвеси могут содержать около 0,001% (масса/объем), около 0,002% (масса/объем), около 0,003% (масса/объем), около 0,004% (масса/объем), около 0,005% (масса/объем), около 0,006% (масса/объем), около 0,007% (масса/объем), около 0,008% (масса/объем), около 0,009% (масса/объем), около 0,01% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), 0,3% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,9% (масса/объем), около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), или около 5% (масса/объем) поверхностно-активного вещества.
При использовании более, чем одного поверхностно-активного вещества, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.
В дополнение к поверхностно-активным веществам, взвесь может содержать стабилизатор. В одном варианте реализации, стабилизатор, выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметил целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, Pemulen®, и Pemulen® TR-2. Pemulen® - являются торговыми названиями сополимеров акриловой кислоты и C10-С30 алкил акрилата с поперечными связями высокого молекулярного веса, производимые компанией Lubrizol Corp. Pemulen® TR-2 - является сополимером C10-30 алкил акрилата, содержащим большее количество гидрофобных групп, чем другие полимеры Pemulen®. Среда может содержать все эти стабилизаторы, или ни одного из них, или может содержать один, два, три, четыре или пять из них.
Можно использовать между около 0,01% (масса/объем) и около 10% (масса/объем) стабилизатора. В одном варианте реализации, взвеси содержат от около 0,01% (масса/объем) до 1% (масса/объем), или от около 0,01% (масса/объем) до 0,1% (масса/объем), или
от около 0,1% (масса/объем) до около 1% (масса/объем) стабилизатора. Например, в взвесь может содержать около 0,01% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), около 0,3% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,9% (масса/объем), около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), около 5% (масса/объем), около 6% (масса/объем), около 7% (масса/объем), около 8% (масса/объем), около 9% (масса/объем), или около 10% стабилизатора.
При использовании более чем одного поверхностно-активного вещества, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.
В дополнение к поверхностно-активному веществу, среда может также содержать регулятор тоничности, выбираемый из глицерина, маннитола, дигидрата цитрата натрия, хлорида калия, борной кислоты, и декагидрата бората натрия. Регулятор тоничности прибавляют поскольку нужно достичь желаемого состояния; среда может содержать все эти регуляторы тоничности, или ни одного из них, либо она может содержать один, два, три, четыре или пять из них. В одном варианте реализации, регуляторы тоничности присутствуют в количестве находящемся в пределах от около 0,1% (масса/объем) до около 10% (масса/объем). При использовании более чем одного регулятора тоничности, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.
Взвесь обычно содержит воду, в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить требуемое pH, тоничность и другие характеристики, которые делали бы взвесь пригодной для применения к глазу.
Способы приготовления взвесей циклоспорина A формы 2.
Составы этого изобретения могут быть приготовлены путем смешивания циклоспорина A формы 2 с соответствующими поверхностно-активными веществами, стабилизаторами и регуляторами тоничности, как описано выше, для образования взвеси. Если требуются мельчайшие частицы Циклоспорина A, то взвесь размельчают используя гомогенизатор высокого давления, например, доступный в продаже у производителя Microfluidics Int'l Corp. Ньютон, штат Массачусетс. Уникальное и удивительное свойство Циклоспорина A Формы 2, заключается в том, что его можно размельчить, если требуется, для получения взвеси с средним размером частиц (d90) менее 1 мкм. Циклоспорин A в такой нановзвеси имеет более высокую биодоступность, по сравнению с другими (макро) взвесями циклоспорина A, из-за большей площади поверхности доступной для растворения; биодоступность в дальнейшем улучшают, поскольку мелкие частицы позволяют Циклоспорину A оставаться в глазу дольше. Меньшие частицы нановзвесей приводят к тому, что для состава снижается вероятность вызывать ощущение постороннего тела, или другие раздражения воспринимаемые субъектом, когда состав закапывают в глаз.
Кроме того, поскольку частицы меньше, они лучше ассоциируют с поверхностно-активными веществам и стабилизаторами, что позволяет использовать их более низкие концентрации.
После того, как взвесь циклоспорина A формы 2 размельчена, ее разбавляют до получения конечного продукта.
Способы лечения
Составы по этому изобретению могут быть применены для лечения любого состояния глаза, для которого известно, что оно подлежит местному лечению циклоспорином A (например, с помощью Restasis®) в упомянутых здесь концентрациях. Например, фармацевтические составы этого изобретения могут быть применены для лечения пациентов, страдающих от синдрома сухого глаза, для лечения блефарита и болезни мейбомиевой железы, для восстановления чувствительности роговицы поврежденной из-за рефрактивной хирургии глаз, для лечения аллергического конъюнктивита, атопического кератоконъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита, для лечения птеригия, воспаления конъюнктивы и роговицы, кератоконъюнктивита, реакции "трансплантат против хозяина", посттрансплантационной глаукомы, трансплантации роговицы, грибкового кератита, поверхностного точечного кератита Тиджэсона, среди прочих состояний.
Международный Симпозиум Сухого Глаза (ССГ) определяет сухой глаз, как " многофакторное заболевание слез и глазной поверхности, проявляющееся симптомами неприятного ощущения, нарушения зрения, и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением глазной поверхности, сопровождающееся повышением осмотлярности слезной пленки и воспалением глазной поверхности". Оно включает такие состояния, как например, сухой кератоконъюнктивит, вызванный дефицитом слез, или черезмерным испарением слез.
Блефарит является хроническим расстройством вызывающим воспаление переднего и заднего края века, с вовлечением кожи и относящихся к ней структур (волос и сальных желез), слизисто-кожного соединения, и мейбомиевых желез. Он также может влиять на конъюнктиву, слезную пленку, и поверхность роговицы на последних стадиях, и может быть связан с сухим глазом. Блефарит обычно классифицируют как передний или задний блефарит, при этом передний, поражает участок век, несущий ресницы, а задний, главным образом поражает устья мейбомиевых желез.
Заболевание мейбомиевых желез наиболее часто встречается в одной из трех форм: первичный мейбомит, вторичный мейбомит, и мейбомиевая себорея. Мейбомиевая себорея характеризуется избыточной секрецией мейбомиевых желез при отсутствии воспаления (гиперсекреторное заболевание мейбомиевых желез). Первичный мейбомит, в отличие, распознается по застойной и сгущенной секреции мейбомиевых желез(обструктивное гиперсекреторное заболевание мейбомиевой железы). Вторичный мейбомит, представляет локализованный воспалительный ответ, в котором мейбомиевы железы вторично воспалены неоднородным образом, из-за переднего блефарита прилегающего века.
Ослабленная чувствительность роговицы часто случается после рефрактивной хирургии, такой, как субэпителиальный лазерный кератомилез(СКПЛ), ЭПИ-СКПЛ, индивидуальная трансэпителиальная бесконтактная абляция, или другие процедуры, в которых перерезаются роговичные нервы. Ослабленная я чувствительность роговицы может также произойти после вирусной инфекции, вызванной HSV-1, HSV-2 и VZV вирусами. Пациенты с ослабленной роговичной чувствительностью часто жалуются на ощущение сухости глаз, даже если выработка и испарение слез могут быть в норме, означая, что «сухость» у таких пациентов в действительности является формой роговичной невропатии, возникающей, когда роговичные нервы перерезаются хирургически или воспалены после вирусной инфекции.
Аллергический конъюнктивит является воспалением конъюнктивы в результате гиперчувствительности к одному или нескольким аллергенам. Он может быть острым, периодическим, или хроническим. Он случается сезонно, то есть, только в определенное время года, или постоянно, то есть, хронически на протяжении всего года. Симптомы сезонного и постоянного аллергического конъюнктивита, в дополнение к воспалению конъюктивы включают слезотечение, слезоотделение, конъюнктивно васкулярное растяжение, зуд, папиллярная гиперплазия, хемоз, отек века, и выделение из глаза. Выделение может образовывать корку вокруг глаз после ночного сна.
Атопический кератоконъюнктивит является хронической, тяжелой формой аллергических конъюнктивитов, что часто приводит к ослаблению зрения. Симптомы включают зуд, ощущение жжения, боль, покраснение, ощущение инородного тела, световую чувствительность и расплывчатое зрение. Часто, имеют место выделения, особенно при пробуждении после ночного сна; выделения могут быть вязкими, липкими, и слизистыми. Нижняя конъюнктива часто сильнее поражена, чем верхняя конъюнктива. Конъюнктива может изменяться в диапазоне от бледной, отечной и не имеющей особенностей, до имеющей характеристики прогрессирования болезни, включая папиллярную гипертрофию, субэпителиальный фиброз, укорочение свода, трихиаз, заворот века и мадароз. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует до точечных эпителиальных эрозий, роговичной неоваскуляризации, и других проявлений поражения роговицы, которые могут ухудшать зрение. Обычно присутствует разрастание бокаловидных клеток в конъюнктиве, образование псевдотубулярного эпителия, и повышенное количество дегранулирующих эозинофилов и мастоцитов в эпителии. Количество CD25+T лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки (HLA-DR.sup.+, HLA-CD1+) значительно увеличено в собственном веществе.
Как атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит является тяжелой формой аллергического конъюнктивита, но он, как правило, сильнее затрагивает верхнюю конъюнктиву, чем нижнюю. Он проявляется в двух формах. В пальпебральной форме присутствуют квадратные, твердые, жесткие, сплюснутые, тесно упакованные сосочки; в бульбарной (краевой) форме, окружающая конъюнктива становится гипертрофированной и сероватой. Обе формы часто сопровождаются слизистыми выделениями. Может произойти потеря эпителия роговицы, сопровождающаяся болью и светобоязнью, а также могут появиться бляшки в центральных отделах роговицы и точки Трантаса.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1
Изобретатели приготовили следующие фармацевтические составы:
Figure 00000006
КМЦ = карбоксиметилцеллюлоза
ГЭЦ = гидроксиэтилцеллюлоза
ГПМЦ = гидроксипропилметилцеллюлоза
ПВП = поливинилпирролидон
qs = в достаточном количестве
Составы таблицы 1, были приготовлены по следующей процедуре:
1. Подготовка концентрированных нановзвесей Циклоспорина А
а. Циклоспорин А был смешан с соответствующей средой для образования взвеси.
Концентрация Циклоспорина А в этой взвеси находится в диапазоне 1-10%.
б. Взвесь Циклоспорина А была размельчена с использованием гомогенизатора высокого давления (Microfluidizer®, производства Microfluidics, Ньютон, МА), или шаровой мельницы до образования нановзвеси такой, что d90<11 мкм.
в. Среды, используемые для приготовления концентрата нановзвеси перечислены в Таблице 1
2. Приготовление конечного продукта
а. Концентрированные нановзвеси приготовленные в шаге - 1 были разбавлены в средах, пригодных для офтальмологического дозирования, чтобы получить конечный продукт с необходимой эффективностью дозы циклоспорина А. Среды, пригодные для разбавления могут содержать буферные растворы, стабилизаторы, гелирующие агенты, и/или разжижитель для получения конечных составов с нужной концентрацией CsA.
б. Фармацевтические композиции составов нановзвесей, приготовленные после разбавления концентратов нановзвесей, перечислены в Таблице 2,
Распределение частиц по размерам в различных составах иллюстрировано на Фигурах 1, 2 и 3.
Фигура 1 иллюстрирует распределение частиц Циклоспорина А Формы 2 по размерам в нановзвесях, приготовленных с помощью гомогенизатора высокого давления, по сравнению с взвесями пердварительного размельчения.
На Фигуре 2 сравнивается распределение частиц Циклоспорина А Формы 2 по размерам в нановзвесьях, приготовленных с использованием различных поверхностно-активных веществ и стабилизаторов.
Фигура 3 иллюстрирует распределение частиц по размерам Состава разбавленного в среде содержащей Na КМЦ. (Таблица-2, среда А). Следует заметить, что никаких изменений в размере частиц не наблюдается в разбавленных составах по прошествии 2 недель, по сравнению с концентратом нановзвеси.
Средний размер частиц Циклоспорина А Формы 3, иллюстрирован на Фигуре 4. Циклоспорин А Формы 2 образует нановзвеси (размер частиц <1 мкм), в то время, как форма 3 не образует.
Эти эксперименты показывают, что Форма 2 равномерно образует нановзвеси с более низким размером частиц, чем какая-либо другая кристаллическая форма CsA. Малый размер частиц нановзвесей формы 2 является преимуществом, по сравнению с другими формами; среди других предпосылок ожидается, что они проявят более высокую биодоступность благодаря большей площади поверхности для растворения, и более длительное удерживание на глазу, а также улучшение физической стабильности.
Пример 2
Изобретатели приготовили нановзвеси Циклоспорина А перечисленные в таблице 2, ниже:
Figure 00000007
PS80 = полисорбат 80
Изобретатели испытывали указанные выше составы на породе Ново Зеландских (NZW) самок кроликов (два кролика в сумме, по одному составу в каждый глаз) в единичной дозе местного применения. Результаты, кратко изложены но Фигурах 5-13. Они свидетельствуют о том, что состав В1 обеспечивает в 5 раз меньшую дозу циклоспорина (0,01% по сравнению с 0,05%), при этом сохраняя сопоставимое с 0,05% Restasis® воздействие на роговицу, а также улучшает доставку к бульбарной и пальпебральной конъюктиве.

Claims (15)

1. Глазная взвесь, содержащая циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.
2. Глазная взвесь по п. 1, в которой среда содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один стабилизатор.
3. Глазная взвесь по п. 2, в которой циклоспорин присутствует в концентрации от около 0,01% до около 10%.
4. Глазная взвесь по п. 3, в которой среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, полиэтилен гликоль 660 гидроксистеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат, pluronic F68, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, гликохолат натрия.
5. Глазная взвесь по п. 3, в которой среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат в концентрациях от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиэтилен гликоль 660 гидроксистеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен (40) стеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), pluronic F68 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен сорбитан монолаурат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и гликохолат натрия в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).
6. Глазная взвесь по п. 4, в которой среда содержит один, два, три или четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлозу.
7. Глазная взвесь по п. 5, в которой среда содержит один, два, три или четыре стабилизатора, каждый из которых, выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и поливинилпирролидон в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и карбоксиметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).
8. Глазная взвесь по п. 7, в которой среда дополнительно содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов, выбираемых из глицерина, маннитола, Pemulen TR-2, дигидрата цитрата натрия, хлорида калия, борной кислоты, декагидрата бората натрия и воды.
9. Глазная взвесь по п. 7, в которой среда в дополнительно содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов, выбираемых из глицерина в концентрации от около 1,0% до около 2,2%, маннитола в концентрации около 0,5%, Pemulen TR-2 в концентрации от около 0,01% до около 0,1%, дигидрата цитрата натрия в концентрации около 0,4%, хлорида калия в концентрации около 0,14%, борной кислоты в концентрации около 0,25%, декагидрата бората натрия в концентрации около 0,41%, и воды.
10. Способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.
11. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают в пределах от около 10 минут до около 120 минут.
12. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают на протяжении около 60 минут.
13. Глазная взвесь, содержащая частицы циклоспорина А формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.
14. Глазная взвесь по п. 13, в которой средний размер частиц меньше чем около 1 мкм.
15. Способ лечения состояния, выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, глазной взвеси по любому из пп. 1-9, 13 и 14.
RU2014123470A 2011-11-15 2012-11-14 Взвеси циклоспорина а формы 2 RU2641963C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161559866P 2011-11-15 2011-11-15
US61/559,866 2011-11-15
PCT/US2012/065011 WO2013074625A1 (en) 2011-11-15 2012-11-14 Suspensions of cyclosporin a form 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014123470A RU2014123470A (ru) 2015-12-27
RU2641963C2 true RU2641963C2 (ru) 2018-01-23

Family

ID=47278531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014123470A RU2641963C2 (ru) 2011-11-15 2012-11-14 Взвеси циклоспорина а формы 2

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8796222B2 (ru)
EP (2) EP3701939A1 (ru)
JP (3) JP6363506B2 (ru)
KR (1) KR102015152B1 (ru)
CN (1) CN104080442B (ru)
AU (4) AU2012339632A1 (ru)
BR (1) BR112014011770B1 (ru)
CA (1) CA2856057C (ru)
DK (1) DK2779994T3 (ru)
ES (1) ES2791751T3 (ru)
HK (1) HK1202066A1 (ru)
RU (1) RU2641963C2 (ru)
WO (1) WO2013074625A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080442B (zh) * 2011-11-15 2018-01-05 阿勒根公司 环孢菌素a形式2的悬浮液
EP3263587A1 (en) 2012-06-01 2018-01-03 Allergan, Inc. Cyclosporin a analogs
US20150352176A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Newport Research, Inc. Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin
US10780048B2 (en) * 2014-07-18 2020-09-22 Allergan, Inc. Suspension compositions of cyclosporin A for subconjunctival and periocular injection
IL282504B (en) * 2014-09-17 2022-08-01 Panoptica Inc Ocular formulations for drug administration and protection of the front part of the eye
CN104511012B (zh) * 2015-01-07 2017-01-18 鲁南厚普制药有限公司 一种环孢素口服溶液
WO2016112321A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the mebmt sidechain has been cyclized
US11583496B2 (en) * 2016-10-12 2023-02-21 PS Therapy Inc. Drug vehicle compositions and methods of use thereof
CN113559059B (zh) * 2021-07-21 2023-04-28 上海应用技术大学 一种阳离子纳米混悬液及其制备方法和应用
KR102640323B1 (ko) 2021-11-30 2024-02-27 대우제약 주식회사 사이클로스포린의 안정한 나노 현탁액
WO2024019118A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 旭化成株式会社 ヒアルロン酸誘導体医薬品組成物及び医薬品組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989001772A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US20060205639A1 (en) * 1999-12-30 2006-09-14 Domb Abraham J Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20080299206A1 (en) * 2006-03-07 2008-12-04 Novavax, Inc. Ophthalmic preparations
WO2012166610A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Allergan, Inc. A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
PT789580E (pt) * 1994-11-03 2002-09-30 Novartis Ag Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao
DE19819273A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S Giul Pharmazeutische Ciclosporin-Formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, erhöhter physikalischer Qualität und Stabilität sowie Verfahren zur Herstellung
US6254860B1 (en) 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
WO2002087563A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions
GB2391472B (en) * 2002-08-02 2004-12-08 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
JP2007518804A (ja) 2004-01-20 2007-07-12 アラーガン、インコーポレイテッド トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
EP2001439A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Novavax, Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
CN101484138A (zh) * 2006-03-07 2009-07-15 诺瓦瓦克斯有限公司 难溶性药用活性成分的纳米乳液和制备该乳液的方法
EP2234629A4 (en) * 2008-01-04 2011-05-25 Alcon Pharmaceuticals Ltd STABLE AQUEOUS CYCLOSPORIN COMPOSITIONS
US20100303915A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Abbott Medical Optics Inc. Therapeutic opthalmic emulsions
WO2011049958A2 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
CN108175742B (zh) * 2011-11-15 2021-10-22 阿勒根公司 环孢菌素形式2的持续作用型制剂
CN104080442B (zh) * 2011-11-15 2018-01-05 阿勒根公司 环孢菌素a形式2的悬浮液

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989001772A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US20060205639A1 (en) * 1999-12-30 2006-09-14 Domb Abraham J Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20080299206A1 (en) * 2006-03-07 2008-12-04 Novavax, Inc. Ophthalmic preparations
WO2012166610A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Allergan, Inc. A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEGOROV A. et al. Cyclosporins of Symmetry P2 1 - a Series of Clathrates // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2000. V.37. P.137-153. *

Also Published As

Publication number Publication date
US10206971B2 (en) 2019-02-19
CN104080442B (zh) 2018-01-05
US9238002B2 (en) 2016-01-19
EP2779994A1 (en) 2014-09-24
HK1202066A1 (en) 2015-09-18
DK2779994T3 (da) 2020-05-18
ES2791751T3 (es) 2020-11-05
CA2856057C (en) 2017-01-03
BR112014011770A2 (pt) 2017-05-09
EP3701939A1 (en) 2020-09-02
WO2013074625A1 (en) 2013-05-23
CA2856057A1 (en) 2013-05-23
KR20140107254A (ko) 2014-09-04
AU2012339632A1 (en) 2014-06-05
AU2020270500B2 (en) 2022-11-24
JP6363506B2 (ja) 2018-07-25
JP2018162296A (ja) 2018-10-18
JP2020040968A (ja) 2020-03-19
EP2779994B1 (en) 2020-02-19
US8796222B2 (en) 2014-08-05
JP2014533302A (ja) 2014-12-11
US20140322335A1 (en) 2014-10-30
AU2017235927A1 (en) 2017-10-19
AU2020270500A1 (en) 2020-12-17
US20130122059A1 (en) 2013-05-16
US20160129074A1 (en) 2016-05-12
BR112014011770B1 (pt) 2022-11-08
KR102015152B1 (ko) 2019-08-27
US20190343917A1 (en) 2019-11-14
RU2014123470A (ru) 2015-12-27
CN104080442A (zh) 2014-10-01
AU2019203051A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2641963C2 (ru) Взвеси циклоспорина а формы 2
US20210269484A1 (en) Crystalline form of cyclosporin a, methods of preparation, and methods for use thereof
RU2639393C2 (ru) Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2
RU2630970C2 (ru) Автоклавируемые взвеси циклоспорина а формы 2
NZ618213B2 (en) A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof
NZ719272B2 (en) A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof