RU2639393C2 - Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2 - Google Patents
Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639393C2 RU2639393C2 RU2014123469A RU2014123469A RU2639393C2 RU 2639393 C2 RU2639393 C2 RU 2639393C2 RU 2014123469 A RU2014123469 A RU 2014123469A RU 2014123469 A RU2014123469 A RU 2014123469A RU 2639393 C2 RU2639393 C2 RU 2639393C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- approximately
- eye
- composition
- needle
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title abstract description 41
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title abstract description 39
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title abstract description 38
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title abstract description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 241001621636 Pterygia Species 0.000 claims 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 31
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 9
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 8
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001760 tenon capsule Anatomy 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical group [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010051235 Madarosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010044604 Trichiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003112 degranulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010015915 eye discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000072 solvent casting and particulate leaching Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
- C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой офтальмологический состав, содержащий циклоспорин А формы 2 и какой-либо гидрогель, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Кα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; а также способ лечения состояния, выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллегрический конъюнктивит, атопический кератоконънюктивит и птеригия, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, указанного состава. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка на патент заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/559,838, поданной 15 ноября 2011 года и предварительной заявки на патент США 61/563,199, поданной 23 ноября, 2011 года полное содержание которых, включено в этот документ в виде ссылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Циклоспорин А является активным агентом в глазном фармацевтическом составе для местного применения Restasis®, одобренном в Соединенных Штатах для лечения синдрома "сухого глаза". Циклоспорин для местного применения также используется для лечения других офтальмологических состояний, таких как:
восстановление чувствительности роговицы после рефракционной хирургии, воспаление конъюнктивы и роговицы, кератоконъюнктивит, реакция "трансплантат против хозяина", посттрансплантационная глаукома, трансплантация роговицы, грибковый кератит, дисфункция мейбомиевой железы, поверхностный точечный кератит Тиджэсона, увеит, верхний лимбальный кератоконъюнктивит Теодора.
Соблюдение указаний врача пациентами очень важно, тем не менее многие из пациентов не выполняют назначение применения глазных лекарственных препаратов. Кроме того, некоторые способы лечения состояний, отличных от сухого глаза, требуют дозировки более частой, чем одобренная для Restasis дозировка два раза в день, а также более высокие концентрации циклоспорина А в ткани по сравнению с теми, которые может обеспечить Restasis после введения множественных доз, что являлось бы полезным для некоторых пациентов с тяжелыми состояниями, как, например, реакция "трансплантат против хозяина".
Некоторые глазные заболевания могут требовать долгосрочной терапии. Например, Национальный институт глаза (НИГ) завершил исследования для оценки биологически разлагаемых имплантатов циклоспорина в дозе 1 и 2 мг для лечения увеита. НИГ также изучает применение неразлагаемых циклоспориновых имплантатов для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Вместе с тем следует отметить, что удаление неразлагающихся циклоспориновых имплантатов после исчерпания их дозы требует повторного хирургического вмешательства. Некоторые другие релевантные исследования уже проведены НИГ либо находятся в процессе набора пациентов для исследований. Результаты этих исследований еще не публиковались.
Желательна одиночная имплантация или инъекция, доставляющая постоянно высокие уровни циклоспорина в течение длительного периода времени (недели или месяцы). Желательным является применение системы доставки биоразлагающейся и биоразрушающейся системы доставки в течение нескольких месяцев, которая доставляет циклоспорин к целевым тканям передней части глаза в концентрациях, равных или больших, чем в Restasis. Желательно также иметь инъекционный состав, который позволит избежать хирургического вмешательства. Также будет полезен состав, способный пройти через иглу 22 калибра (или меньшую) и во избежание повреждения глазной ткани, которое может произойти при применении троакара, более крупных игл или хирургической имплантации.
Число описанных успешных инъекций циклоспорина в конъюнктиву для длительной терапии пока очень ограничено, в то время как краткосрочная эффективность продемонстрирована при применении некоторыми микросферами и прочими составами, ни один из продемонстрированных составов не являлся эквивалентным или превосходящим по доставке циклоспорина к ткани передней части глаза по сравнению с Restasis за период как минимум 3 месяца.
Биоразлагаемые имплантаты, которые могут быть введены через иглу 22 калибра, не доставляют достаточного количества лекарственного средства на протяжении достаточного периода времени для удовлетворения потребности. Биоразлагаемая гелеобразующая суспензия выполняет эту задачу лучше, но все еще не удовлетворяет потребность.
Было обнаружено, что составы изобретения, будучи вводимыми в субконъюнктивальное пространство глаза через иглу 22 или большего калибра, доставляют циклоспорин А к самой передней глазной ткани в течение длительного периода времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 иллюстрирует характеристики диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) CsA в новой кристаллической форме (называемой формой 2 в настоящем документе), в тетрагональной форме (называемой формой 1 в настоящем документе), и в орторомбической форме (называемой формой 3 в настоящем документе).
Фиг. 2 иллюстрирует РПД дифрактограмму CsA кристаллической формы 2.
Фиг. 3 иллюстрирует характеристику сорбции/десорбции воды для CsA формы 2.
Фиг. 4 иллюстрирует анализ МДСК CsA формы 2, извлеченного из 0,04% состава, с 1% PS80.
Фиг. 5 иллюстрирует: переднюю часть глаза и различные квадранты конъюнктивы, относящиеся к краю и роговице.
Фиг. 6 иллюстрирует инъекцию стероидного соединения в верхнетемпоральный квадрант субконъюнктивального пространства глаза. Пациент смотрит вниз, в то время как большой палец одной руки используется, чтобы слегка оттянуть верхнее веко. Шприц, содержащий стероидсодержащий фармацевтический состав, размещен по касательной к глазному яблоку и вставлен через конъюнктиву глазного яблока, посредством этого внедряя иглу в субконъюнктивальное пространство.
Фиг. 7 иллюстрирует поперечный разрез глаза и расположение трех зон конъюнктивы (жирная черная линия) - пальпебральной, конъюнктивы свода, бульбарной - относительно других анатомических зон в глазу.
Фиг. 8 иллюстрирует воспроизведенную диаграмму РПД, образуемую циклоспорином А.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Циклоспорин А
Циклоспорин A (CsA) является циклическим пептидом, имеющим следующую химическую структуру:
Его химическое название: цикло[[(Е)-(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]. Он также известен под названиями: «cyclosporine», «cyclosporine A», «ciclosporin» и «ciclosporin А». Он является активным агентом в Restasis® (Allergan, Inc., Ирвин, штат Калифорния), эмульсии, содержащей 0,05% (мас./об.) циклоспорина. Restasis® одобрен в Соединенных Штатах для увеличения выработки слез у пациентов, чье слезовыделение предполагается подавленным из-за глазного воспаления, связанного с высушивающим кератоконъюнктивитом.
Циклоспорин А формы 2
Известно, что Циклоспорин А существует в аморфной форме, в форме жидкого кристалла, тетрагональной кристаллической форме (форма 1), и орторомбической форме (форма 3). Недавно обнаружена новая кристаллическая форма - Циклоспорин А формы 2.
РПД диаграмма CsA формы 2 значительно отличается от тетрагональной формы и орторомбической формы (фиг. 1). Главные кристаллические пики для CsA формы 2 появляются в (2θ) при сканировании рентгеновским дифрактометром с таким источником рентгеновского излучения, как излучение Cu Кα, 
, при 30 кВ / 15 мА: 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 и 17.5 (d - расстояние в кристаллической решетке примерно 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 и 
соответственно, фиг. 2). Эти главные пики определяются как уникальные для формы 2 по отношению к орторомбической или тетрагональной формам; а также пики с интенсивностью, превышающей фон более чем в 5 раз.
В одном из вариантов реализации новая кристаллическая форма (форма 2) CsA является нестехиометрическим гидратом Циклоспорина А. В другом варианте реализации кристаллическая форма 2 представлена следующей формулой:
где X - количество молекул воды, варьирующееся в диапазоне от 0 до 3. В одном из вариантов реализации X в формуле представляет собой 2.
Форма 2 оказывается кинетически стабильной формой CsA вводных взвесях. Взвеси, содержащие форму 2, не проявляют превращения в другие известные полиморфные или псевдоморфные формы при хранении. Было установлено, что форма 1 и аморфная форма превращаются в форму 2 в присутствии воды.
Определена структура одиночного кристалла гидратной формы CsA формы 2 и параметры этой кристаллической структуры перечислены в таблице 1. Эти результаты свидетельствуют о том, что форма 2 является уникальной по сравнению с другими известными кристаллическими формами Циклоспорина А.
| Таблица 1 | |
| Данные о кристалле и параметры сбора данных о растворе кристаллической структуры CsA формы 2 | |
| формула | C62H115N11O14 |
| молекулярный вес | 1238,67 |
| пространственная группа | P 212121 (No. 19) |
| а (Å) | 12,6390 (5) |
| L (Å) | 19,7582 (8) |
| с (Å) | 29,568 (2) |
| объем (Å) | 7383,8 (7) |
| Z | 4 |
| dрасчетное (г⋅см-3) | 1,114 |
| размеры кристалла (мм) | 0,27×0,18×0,12 |
| температура (К) | 150 |
| излучение (длина волны А) | Cu К3 (1.54184) |
| монохроматор | конфокальная оптика |
| абсолютный линейный коэффициент (мм-1) | 0,640 |
| примененная поправка на поглощение | эмпирическаяa |
| коэффициенты пропускания (мин., макс.) | 0,80, 0,93 |
| дифрактометр | Rigaku RAPID-II |
| h, k, l диапазон | -13 до 13-21 до 21 -32 до 21 |
| 2 Ө диапазон (градусы) | 5,38-115,00 |
| мозаичность (градусы) | 1,31 |
| используемые программы | SHELXTL |
| F000 | 2704,0 |
| весовой коэффициент | l/[(σ2(Fo2)+(0,0845P)2+0,0000Р] где Р=(Fo2+2Fc 2)/3 |
| собранные данные | 37360 |
| неповторяющиеся данные | 9964 |
| Rint | 0,077 |
| данные использованные при уточнении | 9964 |
| граница использованная при вычислениях R-фактора | Fo 2>2,0s(Fo 2) |
| данные, для которых l>2.0s (1) | 6597 |
| количество переменных | 834 |
| наибольшее shift/esd в заключительном цикле | 0,00 |
| R(F0) | 0,061 |
| Rw(F0 2) | 0,145 |
| степень согласованности | 1,037 |
| определение абсолютной структуры | параметрb Флека (0,0(3)) |
Асимметричная элементарная ячейка CsA формы 2 содержит одну молекулу циклоспорина А и две молекулы воды. Возможно, что любые маленькие молекулы, способные образовывать водородную связь с водой, могут играть роль заполнителя объема, что дало бы целый ряд потенциальных структур, начиная от орторомбического дигидрата до искаженного моноклинного дигидрата. РПД диаграмма, рассчитанная из монокристаллической структуры, проиллюстрирована на фиг. 8 и она соответствует экспериментальной диаграмме, проиллюстрированной на фиг. 2. Эти сопоставляющиеся диаграммы в дальнейшем подтверждают, что форма 2 является уникальной и чистой кристаллической формой циклоспорина А.
Без ограничения теорией термогравиметрический анализ в сочетании с титрованием KF и анализом сорбции десорбции пара (СДП) позволяет предположить, что CsA формы 2 является нестехиометрическим гидратом и CsA. Анализ сорбции пара для Циклоспорина формы 2 показывает, что содержание воды в новой кристаллической форме обратимо зависит от относительной влажности, как проиллюстрировано на фиг. 3. Аналогично с тетрагональной формой эта новая форма CsA подвержена фазовому переходу к жидкому кристаллу или аморфной форме при 124,4°С перед расплавлением, как проиллюстрировано модулированным дифференциальным калориметрическим анализом (МДСК) (фиг. 4).
Циклоспорин формы 2 может быть получен путем перевода во взвешенное состояние аморфного 0,05% циклоспорина А (мас./об.) в 1% Полисорбате 80, при нагревании раствора до 65°С, выдерживании его при такой температуре в течение 24 ч и последующем выделении преципитата вакуумной фильтрацией. В дальнейшем можно использовать этот циклоспорин А формы 2, полученный таким способом, чтобы вырастить дополнительные количества, используя Циклоспорин А формы 2 в качестве затравочного кристалла; в этом способе во взвешенное состояние переводят около 30 г циклоспорина А в раствор 900 мл воды, содержащий 1% (мас./об.) Полисорбата 80, нагревают этот раствор до 65°С, а затем вносят затравку 0,2 г циклоспорина А формы 2 при температуре 52°С. В дальнейшем этот раствор перемешивают около 22 ч при температуре от 61°С до 65°С, а затем выделяют образовавшийся преципитат.
Более подробные сведения относящиеся к CsA формы 2 могут быть найдены в Заявке США 13/480,710, которая включена в настоящий документ в виде ссылки.
Составы пролонгированного действия циклоспорина А формы 2
Составы изобретения являются офтальмологически приемлемыми составами Циклоспорина А формы 2. Под "офтальмологически приемлемыми" изобретатели подразумевают, что взвеси приготавливаются таким способом, чтобы быть нераздражающими применительно к глазу млекопитающего, такого как человек.
Составы изобретения содержат Циклоспорин А формы 2 и какой-либо гидрогель, например, гиалуроновой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпиролидона и карбоксиметилцеллюлозы.
В одном варианте реализации состав содержит циклоспорин А формы 2 с концентрацией от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% (мас./об.). В одном варианте реализации взвесь содержит циклоспорин А формы 2 с концентрацией от приблиительно 0,001% (мас./об.) до приблизительно 0,01%, от приблизительно 0,001% (мас./об.) до приблизительно 0,04% (мас./об.), от приблизительно 0,001% (мас./об.) до приблизительно 0,03% (мас./об.), от приблизительно 0,001% (мас./об.) до приблизительно 0,02% (мас./об.) или от приблизительно 0,001% (мас./об.) до приблизительно 0,01% (мас./об.). В другом варианте реализации взвесь содержит циклоспорин А формы 2 с концентрацией от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 0,04% (мас./об.), от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 0,03% (мас./об.), от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 0,02% (мас./об.) или от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 0,01% (мас./об.).
В другом варианте реализации взвесь содержит циклоспорин А формы 2 с концентрацией от около 0,01% (мас./об.) до около 0,1%, от приблизительно 0,1% (мас./об.) до приблизительно 0,5% (мас./об.), от приблизительно 0,01% (мас./об.) до приблизительно 1% (мас./об.) или от приблизительно 1% (мас./об. до приблизительно 10%.
Например, составы могут содержать приблизительно 0,001% (мас./об.), приблизительно 0,002% (мас./об.), приблизительно 0,003% (мас./об.), приблизительно 0,004% (мас./об.), приблизительно 0,005% (мас./об.), приблизительно 0,006% (мас./об.), приблизительно 0,007% (мас./об.), приблизительно 0,008% (мас./об.), приблизительно 0,009% (мас./об.), приблизительно 0,01% (мас./об.), приблизительно 0,015% (мас./об.), приблизительно 0,02% (мас./об.), приблизительно 0,025% (мас./об.), приблизительно 0,03% (мас./об.), приблизительно 0,035% (мас./об.), приблизительно 0,04% (мас./об.), приблизительно 0,045% (мас./об.), приблизительно 0,05% (мас./об.), приблизительно 0,055% (мас./об.), приблизительно 0,06% (мас./об.), приблизительно 0,065% (мас./об.), приблизительно 0,07% (мас./об.), приблизительно 0,075% (мас./об.), приблизительно 0,08% (мас./об.), приблизительно 0,085% (мас./об.), приблизительно 0,09% (мас./об.), приблизительно 0,095% (мас./об.), приблизительно 0,1% (мас./об.), приблизительно 0,15% (мас./об.), приблизительно 0,2% (мас./об.), приблизительно 0,25% (мас./об.), 0,3% (мас./об.), приблизительно 0,35% (мас./об.), приблизительно 0,4% (мас./об.), приблизительно 0,45% (мас./об.), приблизительно 0,5% (мас./об.), приблизительно 0,55% (мас./об.), приблизительно 0,6% (мас./об.), приблизительно 0,65% (мас./об.), приблизительно 0,7% (мас./об.), приблизительно 0,75% (мас./об.), приблизительно 0,8% (мас./об.), приблизительно 0,85% (мас./об.), приблизительно на 0,9% (мас./об.), приблизительно 0,95% (мас./об.) или приблизительно 1,0% (мас./об.) циклоспорина А формы 2.
Способы лечения
Составы по изобретению могут быть применены для лечения любого состояния глаза, для которого известно, что оно подлежит местному лечению циклоспорином А (например, с помощью Restasis®) в упомянутых здесь концентрациях. Например, фармацевтические составы изобретения могут быть применены для лечения пациентов, страдающих от синдрома сухого глаза, для лечения блефарита и болезни мейбомиевой железы, для восстановления чувствительности роговицы поврежденной из-за рефрактивной хирургии глаз, для лечения аллергического конъюнктивита и атопического кератоконъюнктивита, для лечения птеригия, воспаления конъюнктивы и роговицы, кератоконъюнктивита, реакции "трансплантат против хозяина", пост-трансплантационной глаукомы, трансплантации роговицы, грибкового кератита, поверхностного точечного кератита Тиджэсона, среди прочих состояний.
Международный Симпозиум Сухого Глаза (ССГ) определяет сухой глаз как "многофакторное заболевание слез и глазной поверхности, проявляющееся симптомами неприятного ощущения, нарушения зрения, и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением глазной поверхности, сопровождающееся повышением осмотлярности слезной пленки и воспалением глазной поверхности". Оно включает такие состояния, как, например, сухой кератоконъюнктивит, вызванный дефицитом слез или черезмерным испарением слез.
Блефарит является хроническим расстройством вызывающим воспаление переднего и заднего края века, с вовлечением кожи и относящихся к ней структур (волос и сальных желез), слизисто-кожного соединения и мейбомиевых желез. Он также может влиять на конъюнктиву, слезную пленку и поверхность роговицы на последних стадиях и может быть связан с сухим глазом. Блефарит обычно классифицируют как передний или задний блефарит, при этом передний поражает участок век, несущий ресницы, а задний главным образом поражает устья мейбомиевых желез.
Заболевание мейбомиевых желез наиболее часто встречается в одной из трех форм: первичный мейбомит, вторичный мейбомит и мейбомиевая себорея. Мейбомиевая себорея характеризуется избыточной секрецией мейбомиевых желез при отсутствии воспаления (гиперсекреторное заболевание мейбомиевых желез). Первичный мейбомит в отличие распознается по застойной и сгущенной секреции мейбомиевых желез(обструктивное гиперсекреторное заболевание мейбомиевой железы). Вторичный мейбомит представляет локализованный воспалительный ответ, в котором мейбомиевы железы вторично воспалены неоднородным образом из-за переднего блефарита прилегающего века.
Ослабленная чувствительность роговицы часто случается после рефрактивной хирургии, такой как субэпителиальный лазерный кератомилез (СКПЛ), ЭПИ-СКПЛ, индивидуальная трансэпителиальная бесконтактная абляция или другие процедуры, в которых перерезаются роговичные нервы. Ослабленная чувствительность роговицы может также произойти после вирусной инфекции, вызванной HSV-1, HSV-2 и VZV вирусами. Пациенты с ослабленной роговичной чувствительностью часто жалуются на ощущение сухости глаз, даже если выработка и испарение слез могут быть в норме, означая, что «сухость» у таких пациентов в действительности является формой роговичной невропатии, возникающей, когда роговичные нервы перерезаются хирургически или воспалены после вирусной инфекции.
Аллергический конъюнктивит является воспалением конъюнктивы в результате гиперчувствительности к одному или нескольким аллергенам. Он может быть острым, периодическим, или хроническим. Он случается сезонно, то есть только в определенное время года, или постоянно, то есть хронически на протяжении всего года. Симптомы сезонного и постоянного аллергического конъюнктивита в дополнение к воспалению конъюктивы включают слезотечение, слезоотделение, конъюнктивно васкулярное растяжение, зуд, папиллярная гиперплазия, хемоз, отек века и выделение из глаза. Выделение может образовывать корку вокруг глаз после ночного сна.
Атопический конъюнктивит является хронической, тяжелой формой аллергических конъюнктивитов, что часто приводит к ослаблению зрения. Симптомы включают зуд, ощущение жжения, боль, покраснение, ощущение инородного тела, световую чувствительность и расплывчатое зрение. Часто имеют место выделения, особенно при пробуждении после ночного сна; выделения могут быть вязкими, липкими и слизистыми. Нижняя конъюнктива часто сильнее поражена, чем верхняя конъюнктива. Конъюнктива может изменяться в диапазоне от бледной, отечной и не имеющей особенностей до имеющей характеристики прогрессирования болезни, включая папиллярную гипертрофию, субэпителиальный фиброз, укорочение свода, трихиаз, заворот века и мадароз. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует до точечных эпителиальных эрозий, роговичной неоваскуляризации и других проявлений поражения роговицы, которые могут ухудшать зрение. Обычно присутствует разрастание бокаловидных клеток в конъюнктиве, образование псевдотубулярного эпителия и повышенное количество дегранулирующих эозинофилов и мастоцитов в эпителии. Количество CD25+T лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки (HLA-DR.sup.+, HLA-CD1+) значительно увеличено в собственном веществе.
Как атопический конъюнктивит, весенний конъюнктивит является тяжелой формой аллергического конъюнктивита, но он, как правило, сильнее затрагивает верхнюю конъюнктиву, чем нижнюю. Он проявляется в двух формах. В пальпебральной форме присутствуют квадратные, твердые, жесткие, сплюснутые, тесно упакованные сосочки; в бульбарной (краевой) форме, окружающая конъюнктива становится гипертрофированной и сероватой. Обе формы часто сопровождаются слизистыми выделениями. Может произойти потеря эпителия роговицы, сопровождающаяся болью и светобоязнью, а также могут появиться бляшки в центральных отделах роговицы и точки Трантаса.
Применение
Составы изобретения вводят в субконъюнктивальное пространство. Как заявляется в настоящем документе "субконъюнктивальное пространство" указывает на любое из следующего: (1) потенциальное пространство между бульбарной конъюнктивой и теноновой капсулой и простирающееся от лимба до свода; (2) потенциальное пространство между бульбарной конъюнктивой и хрящом века и простирающееся от края глазного века (слизисто-кожная соединение глазного века) до свода; и (3) потенциальное пространство сразу ниже конъюнктивы свода на соединительном участке или своде.
Ссылаясь на фиг. 5, субконъюнктивальное пространство вокруг глаза может быть поделено на 4 квадранта: верхний, назальный, нижний, височный. Эти квадранты могут быть в дальнейшем подразделены на субквадранты, такие как верхневисочный, верхненазальный, нижний назальный, нижний височный и так далее. Следовательно, составы по изобретению можно вводить, например, в верхневисочный квадрант бульбарного субконъюнктивного пространства, в любой, один или несколько нижний, верхний, назальный, или височный квадрант бульбарного, пальпебрального, или относящегося к своду, субконъюнктивального пространства, или к верхневисочному, верхненазальному, нижнему височному, или нижнему назальному, бульбарному, пальпебральному, относящемуся к своду субконъюнктивальному пространству (фиг. 6 и 7). Поэтому, если в дальнейшем указано иное, введение в «субконъюнктивальное пространство» глаза указывает на применение к бульбарному, пальпебральному, и/или относящемуся к своду, субконъюнктивальному пространству в глазу, в любом одном или более из четырех квадрантов глаза (верхнему, назальному, височному и нижнему), или любому одному или более из субквадрантов глаза, включая верхневисочный, верхненазальный, нижний височный, нижний назальный участки бульбарного, пальпебрального, или относящегося к своду субконъюнктивнальных пространств.
В одном из вариантов реализации применение составов изобретения исключает их местную доставку (такую как с помощью глазных капель) на поверхности роговицы, в то время, как субконъюнктивальное пространство не включает какого-либо участка или пространства непосредственно над, под или внутри роговицы. В другом варианте реализации изобретения введение в субконъюнктивальное пространство в дальнейшем исключает способ доставки, который проходит сквозь или перфорирует Тенонову капсулу или белочную оболочку, который проходит сквозь или распространяется через белочную оболочку в стекловидное тело, или тот, которым доставляется под белочную оболочку. «Субконъюнктивальное пространство», как применено в настоящем документе, не эквивалентно "суб-тенононову пространству". Тенонова капсула является тонкой, волокнистой, несколько эластичной мембраной, ниже конъюнктивы, которая огибает глазное яблоко от края роговицы (лимб) до зрительного нерва. Она прикреплена свободно к белочной оболочке. Таким образом, суб-теноново пространство находится между Теноновой капсулой и белочной оболочкой. Суб-теноново введение какого-либо фармацевтического состава в глаз, как правило, включает в себя подъем как конъюнктивы, так и теноновой капсулы. Игла и шприц могут использоваться, чтобы проколоть тенонову капсулу и ввести при помощи инъекции фармацевтический состав в суб-теноново пространство.
В одном из вариантов реализации приспособлением для введения составов в соответствии с изобретением в субконъюнктивальное пространство глаза является шприц, оснащенный иглой или канюлей. Игла или канюля, используемая для введения офтальмологического фармацевтического состава в субконъюнктивальное пространство глаза, может быть 20 калибра или более высокого калибра игла или канюля. Игла или канюля может иметь округленный или срезанный конец. В предпочтительных вариантах реализации калибр иглы или канюли, примененный в этом способе, является иглой или канюлей калибра 25 или более высокого, или конкретно иглой или канюлей калибра 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, или 34.
В одном из вариантов реализации настоящего способа лечения воспаления поверхности глаза или воспаления смежных с глазной поверхностью органов у какого-либо субъекта, если требуется, состав изобретения, вводится в субконъюнктивальное пространство глаза (т.е. применяется) в соответствии со следующей процедурой. По отношению к субъекту, расположенному лицом к практикующему врачу, практикующий врач использует большой палец (или приспособление, например пинцет), чтобы оттянуть верхнее или нижнее веко глаза в зависимости от того, должна ли иметь место инъекция в субконъюнктивальное пространство в верхний (например, верхневисочный) или нижний квадранты соответственно (см. фиг. 2, для примера). С помощью другой руки практикующий врач позиционирует иглу (присоединенную к шприцу, содержащему фармацевтический состав) тангенциально к глазному яблоку так, чтобы срез иглы располагался навстречу к глазному яблоку (т.е. чтобы срез иглы располагался к низу). В некоторых примерах может быть предпочтительно ориентировать иглу срезом,расположенным к вверху (т.е. от глазного яблока). Удерживая иглу тангенциально к глазному яблоку и используя мягкое колющее движение, практикующий врач затем направляет иглу сзади сразу ниже конъюнктивы, чтобы ввести иглу в субконъюнктивальное пространство. Требуемый объем фармацевтического состава затем вводится в субконъюнктивальное пространство.
В зависимости от вводимого объема фармацевтический состав может проявиться как возвышение или небольшой бугорок в конъюнктиве. Затем иглу вынимают. В дальнейшем к глазу может быть применено надавливание при помощи марлевого тампона, чтобы помочь распределить и рассеять фармацевтический состав и пресечь возможное кровотечение.
В некоторых вариантах реализации такая же процедура может быть применена для введения анестетика в субконъюнктивальное пространство глаза перед введением составов по изобретению. Анестезирующий раствор может проявляться как возвышение или бугорок в конъюнктиве. Если эта процедура соблюдена, и как только анестетик подействовал, тогда фармацевтический состав вводится в возвышенный участок конъюнктивы, но со стороны другой, чем та, которая использовалась для введения анестетика. В некоторых вариантах реализации дополнительные дозы составов изобретения могут вводиться в назальное и/или нижнее (например, нижнее относящиеся к своду) субконъюнктивальное пространство с применением такой же процедуры, изложенной выше.
В качестве альтернативы глазной анестетик может быть применен местно к одному или обоим глазам перед введением состава в субконъюнктивальное пространство глаза. Анальгетические средства могут применяться после субконъюнктивального применения фармацевтического состава. Анальгетические средства включают тройную антибиотиковую мазь или атропиновые капли или мазь.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее продемонстировано на следующих примерах. Работа изобретателей предполагает, что биологически разлагаемые имплантаты будучи доставленными через иглу 22 калибра не доставляют достаточного количества лекарства в течение достаточного периода времени для эффективного лечения состояний глаза, для которых назначается циклоспорин для местного применения или для которых он является известным как эффективный при лечении.
Изобретатели приготавливали следующие составы и вводили их в глаза кроликов.
В таблице использованы следующие условные обозначения:
CsA: циклоспорин А формы 2
R100: Regel® 100
RB (5 мг): Regel® В (при дозе 5 мг CsA на глаз)
P1L (0,5 мг): Прототип 1, низкая доза (при дозе 0,5 мг CsA на глаз)
Р1Н: Прототип 1, высокая доза
P2L: Прототип 2, низкая доза
Р2Н: Прототип 2, высокая доза
P3L: Прототип 3, низкая доза
Р3Н: Прототип 3, высокая доза
НА: гиалуроновая кислота
CMC: карбоксиметилцеллюлоза
НРМС: Гидроксипропилметилцеллюлоза
PVP: Поливинилпирролидон
TBD: подлежит определению
NC: не собирали
Прототипы представляют собой имплантаты, ранее исследованные в качестве потенциально пригодных составов. Данные этих исследований приведены в таблице ниже.
Где:
ПЭГ-3350 = полиэтиленгликоль с молекулярной массой 3350
RG502H = Resomer® RG 502 Н, поли(D,L-лактид-ко-гликолид)
R203S = Resomer® R 203 S, поли(D,L-лактид).
Claims (6)
1. Офтальмологический состав, содержащий циклоспорин А формы 2 и какой-либо гидрогель, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Кα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что гидрогель выбирают из гиалуроновой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и поливинилпирролидона.
3. Состав по п. 2, отличающийся тем, что циклоспорин А формы 2 присутствует в концентрации от около 0.01% до около 10%.
4. Способ лечения состояния, выбранного из: синдром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит и птеригия, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, состава по любому из предшествующих пунктов.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что состав вводят в субконъюнктивальное пространство.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что состав вводят с помощью иглы калибра 22-34.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161559838P | 2011-11-15 | 2011-11-15 | |
| US61/559,838 | 2011-11-15 | ||
| US201161563199P | 2011-11-23 | 2011-11-23 | |
| US61/563,199 | 2011-11-23 | ||
| PCT/US2012/064988 WO2013074610A1 (en) | 2011-11-15 | 2012-11-14 | Sustained action formulation of cyclosporin form 2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014123469A RU2014123469A (ru) | 2015-12-27 |
| RU2639393C2 true RU2639393C2 (ru) | 2017-12-21 |
Family
ID=47192236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014123469A RU2639393C2 (ru) | 2011-11-15 | 2012-11-14 | Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8785394B2 (ru) |
| EP (2) | EP3381443A1 (ru) |
| JP (2) | JP6231486B2 (ru) |
| KR (1) | KR102029513B1 (ru) |
| CN (2) | CN104039309B (ru) |
| AU (3) | AU2012339695B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014011744A2 (ru) |
| CA (1) | CA2856044C (ru) |
| HK (1) | HK1202079A1 (ru) |
| RU (1) | RU2639393C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013074610A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2420180B1 (en) | 2009-04-01 | 2019-05-22 | Tearscience, Inc. | Apparatus for measuring ocular tear film layer thickness(es) |
| RU2641963C2 (ru) * | 2011-11-15 | 2018-01-23 | Аллерган, Инк. | Взвеси циклоспорина а формы 2 |
| JP2015519368A (ja) | 2012-06-01 | 2015-07-09 | アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | シクロスポリンａ類似体 |
| CN105792729B (zh) | 2013-05-03 | 2018-04-27 | 眼泪科学公司 | 用于对睑板腺进行成像以供睑板腺分析的眼睑照明系统和方法 |
| US20170112936A1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-04-27 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof |
| MX2017000855A (es) | 2014-07-18 | 2017-05-01 | Allergan Inc | Composiciones en suspension de ciclosporina a para inyecciones subconjuntivales y perioculares. |
| WO2016112321A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the mebmt sidechain has been cyclized |
| US9820954B2 (en) | 2015-08-19 | 2017-11-21 | Jenivision Inc. | Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs |
| AU2022374263A1 (en) * | 2021-10-26 | 2024-05-02 | Zhaoke (Hong Kong) Ophthalmology Pharmaceutical Ltd. | Methods of using cyclosporine a ophthalmic gel in treating moderate-to-severe dry eye disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005072701A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
| US20050192264A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-09-01 | Penfold Philip L. | Slow release steroid composition |
| US20080044473A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Milan Radojicic | Methods of reducing nervous system glial scar formation using cyclosporine components |
| WO2012166610A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Allergan, Inc. | A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3851152T2 (de) | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Univ Georgia | Cyclosporin-augenmittel. |
| HU203564B (en) * | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| US5294604A (en) * | 1989-12-20 | 1994-03-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE60100866T2 (de) * | 2000-04-07 | 2004-07-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel |
| WO2006039558A2 (en) * | 2004-10-09 | 2006-04-13 | Formurex, Inc. | Ocular agent delivery systems |
| US10137083B2 (en) | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
| JP5886204B2 (ja) * | 2009-10-30 | 2016-03-16 | アトーン ファルマ、インコーポレイテッドＡｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． | 眼内薬剤送達装置 |
-
2012
- 2012-11-14 CN CN201280066567.8A patent/CN104039309B/zh active Active
- 2012-11-14 EP EP18158837.7A patent/EP3381443A1/en active Pending
- 2012-11-14 EP EP12788092.0A patent/EP2779992B1/en active Active
- 2012-11-14 CN CN201810127698.1A patent/CN108175742B/zh active Active
- 2012-11-14 WO PCT/US2012/064988 patent/WO2013074610A1/en active Application Filing
- 2012-11-14 RU RU2014123469A patent/RU2639393C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-11-14 AU AU2012339695A patent/AU2012339695B2/en active Active
- 2012-11-14 BR BR112014011744A patent/BR112014011744A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-14 CA CA2856044A patent/CA2856044C/en active Active
- 2012-11-14 US US13/676,551 patent/US8785394B2/en active Active
- 2012-11-14 JP JP2014542397A patent/JP6231486B2/ja active Active
- 2012-11-14 KR KR1020147016154A patent/KR102029513B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-16 US US14/305,883 patent/US20140296158A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-03-17 HK HK15102712.6A patent/HK1202079A1/xx unknown
-
2017
- 2017-10-19 JP JP2017202536A patent/JP6559753B2/ja active Active
- 2017-12-12 AU AU2017276175A patent/AU2017276175A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-02 AU AU2019204743A patent/AU2019204743B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-05 US US17/062,972 patent/US20210236590A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005072701A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
| US20050192264A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-09-01 | Penfold Philip L. | Slow release steroid composition |
| US20080044473A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Milan Radojicic | Methods of reducing nervous system glial scar formation using cyclosporine components |
| WO2012166610A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Allergan, Inc. | A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JEGOROV A. et al. Cyclosporins of Symmetry P21 - a Series of Clathrates // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2000. V.37. P.137-153. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8785394B2 (en) | 2014-07-22 |
| JP2018048168A (ja) | 2018-03-29 |
| AU2019204743A1 (en) | 2019-07-18 |
| WO2013074610A1 (en) | 2013-05-23 |
| CN108175742B (zh) | 2021-10-22 |
| EP3381443A1 (en) | 2018-10-03 |
| US20140296158A1 (en) | 2014-10-02 |
| CN104039309B (zh) | 2018-03-06 |
| CN108175742A (zh) | 2018-06-19 |
| JP6231486B2 (ja) | 2017-11-15 |
| AU2017276175A1 (en) | 2018-01-18 |
| KR20140100966A (ko) | 2014-08-18 |
| JP6559753B2 (ja) | 2019-08-14 |
| AU2019204743B2 (en) | 2021-02-11 |
| EP2779992B1 (en) | 2018-02-28 |
| BR112014011744A2 (pt) | 2017-05-02 |
| AU2012339695B2 (en) | 2017-10-05 |
| JP2014533301A (ja) | 2014-12-11 |
| KR102029513B1 (ko) | 2019-10-07 |
| AU2012339695A1 (en) | 2014-06-05 |
| RU2014123469A (ru) | 2015-12-27 |
| CA2856044A1 (en) | 2013-05-23 |
| EP2779992A1 (en) | 2014-09-24 |
| CN104039309A (zh) | 2014-09-10 |
| HK1202079A1 (en) | 2015-09-18 |
| US20130123195A1 (en) | 2013-05-16 |
| CA2856044C (en) | 2016-11-29 |
| US20210236590A1 (en) | 2021-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2639393C2 (ru) | Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2 | |
| US20210269484A1 (en) | Crystalline form of cyclosporin a, methods of preparation, and methods for use thereof | |
| US10206971B2 (en) | Suspensions of cyclosporin A form 2 | |
| WO2014179440A1 (en) | Accelerated healing of eye injuries by angiotensin peptides | |
| US20180207230A1 (en) | Autoclavable suspensions of cyclosporin a form 2 | |
| NZ719272B2 (en) | A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof | |
| NZ618213B2 (en) | A crystalline form of cyclosporine a, methods of preparation, and methods for use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20170217 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20170322 |