KR102029513B1 - 사이클로스포린 제2형의 지속 작용 제형 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에는 사이클로스포린 A 제2형 및 하이드로겔을 포함하는 제형을 결막하 공간에 투여함으로써 눈의 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다.

Description

사이클로스포린 제2형의 지속 작용 제형{SUSTAINED ACTION FORMULATION OF CYCLOSPORIN FORM 2}
관련 출원에 관한 교차참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/559,838호(출원일: 2011년 11월 15일) 및 및 미국 특허 가출원 제61/563,199호(출원일: 2011년 11월 23일)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 두 기초 출원의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.
사이클로스포린 A는 안구 건조증의 치료를 위하여 미국에서 승인된 국소 안구 제형인 레스타시스(Restasis)(등록상표) 내의 활성 성분이다. 국소 사이클로스포린은 또한 시력교정수술 후의 각막 감도, 결막 및 각막 염증, 각결막염, 이식편 대 숙주병, 이식후 녹내장, 각막 이식, 사상균성 각막염, 마이봄선 기능 장애, 티제슨의 표층 점상 각결막염(Thygeson's superficial punctate keratitis), 포도막염, 및 시어도어의 상위 윤부 각결막염(Theodore's superior limbic keratoconjunctivitis)의 복원 등과 같은 기타 안과 병태의 관리에 이용된다.
환자의 수용상태는 극히 중요하지만, 많은 환자가 안구 약물에 순응하는데 실패한다. 게다가, 안구 건조증 이외의 병태에 대한 몇몇 치료는 레스타시스(Restasis)에 대해서 승인된 1일 2회 용량보다 더 빈번하게 투약되며, 레스타시스보다 높은 조직 내 사이클로스포린 A의 농도는, 다회 용량이 이식편 대 숙주병 등과 같은 중증의 병태를 가진 어떤 환자에게 유익이 된 후에 전달될 수도 있다.
몇몇 안구 질환은 장기 요법을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 국립 안 연구소(National Eye Institute: NEI)는 포도막염을 치료하기 위하여 사이클로스포린의 생분해성 이식물 1 및 2㎎을 평가하는 연구를 완결하였다. NEI는 또한 이식편 대 숙주병의 치료를 위한 비분해성의 사이클로스포린 이식물의 사용을 연구 중에 있다. 그러나, 용량이 고갈된 후 비분해성 이식물을 제거하는 것은 2차 수술을 필요로 하는 점에 유의해야 한다. 몇몇 다른 관련된 연구가 또한 NEI에 의해서 수행되었거나, 또는 연구를 위하여 환자를 동원하는 과정에 있다. 이들 NEI 연구의 결과는 발표되지 않았다.
장기간(수주 혹은 수개월)에 걸쳐 일정하게 높은 수준의 사이클로스포린을 전달하는 단일 이식 혹은 주사가 바람직하다. 표적화된 전방 안구 조직에 - 레스타시스와 동일 혹은 보다 큰 농도로 - 사이클로스포린을 전달하는 다수 개월 생분해성 혹은 생체침식성 전달 시스템의 사용이 명확히 바람직하다. 또한 수술을 피하는 주사가능한 제형을 갖는 것이 바람직하다. 투관침, 보다 큰 바늘 혹은 외과수술적 이식에 의해 일어날 수도 있는 안구 조직 손상을 피하고 22 게이지(혹은 그보다 작은) 바늘을 통과할 수 있는 제형이 또한 바람직하다.
장기간 요법을 위하여 결막 내로 사이클로스포린 제형을 주입하는 보고된 성과는 크게 제한된 한편: 단기 효능은 몇몇 미소구 및 기타 제형에서 제시되었지만, 적어도 3개월의 기간 동안 레스타시스와 비교할 때, 전방 조직으로 사이클로스포린을 전달함에 있어서 등가이거나 우수한 것으로 입증된 제형은 없었다.
22 게이지 바늘을 통해서 전달될 수 있는 생분해성 이식물은 이 요구를 충족시키기에 충분한 시간에 걸쳐서 충분한 약물을 전달하지 못한다. 생분해성 겔-형성 현탁액은 양호하게 기능하지만 여전히 요구를 충족시키지는 못하고 있다.
본 발명자들은, 놀랍게도, 본 발명의 제형이, 22 혹은 그 이하의 게이지 바늘을 통해서 눈의 결막하 공간에 전달된 경우, 사이클로스포린 A를 지속된 시간 기간 동안 최전방 안구 조직으로 전달되는 것을 발견하였다.
GB 2211848 B (공개일: 1989. 7. 12.) WO 2005/072701 A (공개일: 2005. 8. 11.)
도 1은 새로운 결정형(본 명세서에서 제2형이라 지칭됨), 정방정계 형태(본 명세서에서 제1형이라 지칭됨) 및 사방정계 형태(본 명세서에서 제3형이라 지칭됨)의 CsA의 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 2는 CsA 결정형 제2형의 XRPD 회절도를 도시한 도면;
도 3은 CsA 제2형의 물 흡착/탈착 프로파일을 도시한 도면;
도 4는 1%의 PS80을 갖는 0.04% 제형으로부터 회수된 CsA 제2형의 MDSC 분석을 도시한 도면;
도 5는 눈의 앞부분 그리고 윤부(limbus) 및 각막에 대한 결막의 상이한 사분면을 도시한 도면;
도 6은 눈의 결막하 공간의 상위관자 사분면 내로의 스테로이드 화합물의 주입을 예시한 도면. 환자는 아래쪽을 보면서 한손의 엄지를 이용해서 위쪽 눈꺼풀을 살살 당긴다. 스테로이드-함유 조성물을 수용하는 주사기를 안구에 접하여 놓고 안구결막을 통해 삽입함으로써 결막하 공간 내로 바늘을 도입한다.
도 7은 눈에서의 기타 해부학적 영역에 대한 결막(굵은 검정색 선)의 3 영역-눈꺼풀, 낭(forniceal) 및 안구-의 위치 및 안구의 횡단면도;
도 8은 사이클로스포린 A형의 시뮬레이션된 XRPD 패턴을 도시한 도면.
사이클로스포린 A
사이클로스포린 A(CsA)는 이하의 화학 구조를 지니는 환식 펩타이드이다:
Figure 112014055359017-pct00001
.
그의 화학명은 사이클로[[(E)-(2S,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테닐]-L-2-아미노뷰티릴-N-메틸글라이실-N-메틸-L류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N메틸-L-발릴]이다. 이것은 또한 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 시클로스포린(ciclosporin) 및 시클로스포린 A라는 명칭으로도 알려져 있다. 이것은 0.05% (w/v) 사이클로스포린을 포함하는 에멀전인 레스타시스(Restasis)(등록상표)(알러간 인코포레이티드(Allergan, Inc.), 캘리포니아주의 얼바인시에 소재) 중의 활성 성분이다. 레스타시스(Restasis)(등록상표)는 눈물 생산이 건성 각결막염과 관련된 안구 염증으로 인해 억제된 것으로 추정되는 환자에서 눈물 생산을 증가시키기 위하여 미국에서 승인되었다.
사이클로스포린 A 제2형
사이클로스포린 A는 비정질 형태, 액정 형태, 정방정계 형태(제1형) 및 사방정계 형태(제3형)로 존재하는 것으로 알려져 있다. 새로운 결정형인 사이클로스포린 A 제2형은 최근에 발견되었다.
CsA 제2형의 XRPD 패턴은 정방정계 형태 및 사방정계 형태와는 상당히 다르다(도 1). CsA 제2형에 대한 결정질 주 피크는, 30kV/15mA에서 Cu Kα 방사선, λ = 1.54Å으로서 X-선원으로 X선 회절계에 의해 스캔될 때, 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)(각각 약 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 및 5.1Å에서의 결정 격자에서 d ㅇ-간격, 도 2)에서 나타난다. 이들 주 피크는 사방정계 또는 정방정계 형태에 비해 제2형에 고유한 피크뿐만 아니라; 배경보다 5배 큰 강도를 갖는 피크로서 정의된다.
일 실시형태에 있어서, CsA의 새로운 결정형(제2형)은 사이클로스포린 A의 비화학량론적 수화물이다. 다른 실시형태에 있어서, 제2형 결정은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112014055359017-pct00002
상기 식 중, X는 물 분자의 수이고, 0 내지 3이다. 일 실시형태에 있어서, 상기 화학식 중 X는 2이다.
제2형은 수성 현탁액 중에 CsA의 동역학적으로 안정한 형태인 것으로 보인다. 제2형을 함유하는 현탁액은 저장 시 다른 공지된 다형태 또는 부정형으로의 전환은 보이지 않았다. 제1형 및 비정질형은 물의 존재 하에 제2형으로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
CsA 제2형의 수화물 형태의 단결정 구조가 결정되었고, 그 결정 구조 파라미터가 표 2에 기재되어 있다. 이들 결과는 제2형이 다른 공지된 사이클로스포린 A의 결정형과 비교하여 독특하다는 것을 나타낸다.
Figure 112014055359017-pct00003
이 CsA 제2형의 비대칭 단위는 1개의 사이클로스포린 A 분자와 2개의 물 분자를 함유한다. 물에 수소 결합할 수 있는 임의의 소분자가 공간 충전제의 역할을 할 수 있어, 사방정계 이수화물로부터 왜곡된 단사정계 이수화물에 이르는 잠재적 구조 범위를 부여하는 것이 가능하다. 단결정 구조로부터 계산된 XRPD 패턴이 도 8에 도시되어 있으며, 이것은 도 2에 도시된 실험 패턴과 일치한다. 이러한 일치 패턴은 제2형이 사이클로스포린 A의 독특하고 순수한 결정형이라는 것을 추가로 확증시켜준다.
이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, KF 적정 및 증기 흡착 탈착 분석(vapor sorption desorption analysis: VSA)과 조합된 열 중량 분석은 CsA 제2형이 CsA의 비화학량론적 수화물이라는 것을 시사한다. 사이클로스포린 제2형의 증기 흡착 분석은 새로운 결정형의 함수량이 도 3에 도시된 바와 같이 상대 습도에 따라 가역적으로 변한다는 것을 나타낸다. 정방정계 형태와 유사하게, 새로운 CsA 형태는 변조 시차 열량계(modulated differential calorimetric: MDSC) 분석(도 4)에 의해 표시된 바와 같이 용융 전에 124.4℃에서 액체 결정 또는 비정질 형태로 상 전이를 경험한다.
사이클로스포린 A 제2형은 1% 폴리솔베이트(Polysorbate) 80 중 비정질의 0.05% 사이클로스포린 A(w/v)를 현탁시키고, 이 용액을 65℃로 가열시키고, 그 온도에서 24시간 동안 유지시키고 나서, 진공 여과에 의해 석출물을 회수함으로써 얻어질 수 있다. 그 후, 사이클로스포린 A 제2형을 종자 결정으로서 이용해서 추가량을 생성하기 위하여, 이와 같이 해서 얻어진 사이클로스포린 A 제2형을 이용하며; 이 방법에서, 1% (w/v) 폴리솔베이트 80을 함유하는 물 900㎖의 용액에 사이클로스포린 A 약 30g을 현탁시키고, 이 용액을 65℃로 가열하고 나서, 이것을 52℃의 온도에서 사이클로스포린 A 제2형 0.2g과 함께 파종한다. 그 후, 이 용액을 약 61℃ 내지 65℃의 온도에서 약 22시간 동안 교반하고 나서, 얻어지는 석출물을 회수한다.
CsA 제2형에 관한 추가의 상세는 미국 특허 출원 제13/480,710호에서 찾을 수 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.
사이클로스포린 A 제2형의 지속 작용 제형
본 발명의 조성물은 사이클로스포린 A 제2형의 안과학적으로 허용가능한 제형이다. "안과학적으로 허용가능한"이란, 본 발명자들은 현탁액이 포유동물, 예를 들어, 인간의 눈에 투여될 경우 무자극성이 되도록 하는 방식으로 제형화되는 것을 의미한다.
본 발명의 제형은 사이클로스포린 A 제2형 및 하이드로겔, 예컨대, 히알루론산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 제형은 사이클로스포린 A 제2형을 약 0.001% 내지 약 10% (w/v)의 농도로 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 현탁액은 사이클로스포린 A 제2형을 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.01%, 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.02% (w/v) 또는 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.01% (w/v)의 농도로 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 현탁액은 사이클로스포린 A 제2형을 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.05%, 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.02% (w/v) 또는 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.01% (w/v)의 농도로 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 현탁액은 사이클로스포린 A 제2형을 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.1%, 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v) 또는 약 1% (w/v) 내지 약 10%의 농도로 포함한다.
예를 들어, 제형은 약 0.001% (w/v), 약 0.002% (w/v), 약 0.003% (w/v), 약 0.004% (w/v), 약 0.005% (w/v), 약 0.006% (w/v), 약 0.007% (w/v), 약 0.008% (w/v), 약 0.009% (w/v), 약 0.01% (w/v), 약 0.015% (w/v), 약 0.02% (w/v), 약 0.025% (w/v), 약 0.03% (w/v), 약 0.035% (w/v), 약 0.04% (w/v), 약 0.045% (w/v), 약 0.05% (w/v), 약 0.055% (w/v), 약 0.06% (w/v), 약 0.065% (w/v), 약 0.07% (w/v), 약 0.075% (w/v), 약 0.08% (w/v), 약 0.085% (w/v), 약 0.09% (w/v), 약 0.095% (w/v), 약 0.1% (w/v), 약 0.15% (w/v), 약 0.2% (w/v), 약 0.25% (w/v), 약 0.3% (w/v), 약 0.35% (w/v), 약 0.4% (w/v), 약 0.45% (w/v), 약 0.5% (w/v), 약 0.55% (w/v), 약 0.6% (w/v), 약 0.65% (w/v), 약 0.7% (w/v), 약 0.75% (w/v), 약 0.8% (w/v), 약 0.85% (w/v), 약 0.9% (w/v), 약 0.95% (w/v) 또는 약 1.0% (w/v)의 사이클로스포린 A 제2형을 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 제형은 본 명세서에 기재된 농도에서 사이클로스포린 A(레스타시스(Restasis)(등록상표) 등)를 이용한 국소 치료를 받기에 적합한 것으로 알려진 안구의 각종 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 안구 건조증으로 고통받는 환자를 치료하고, 안검염 및 마이봄선 질환을 치료하며, 눈에 대한 시력교정수술로 인해 손상된 각막 감도를 회복하고, 알레르기성 결막염 그리고 아토피성 및 봄철 각결막염을 치료하며, 특히 프티레지아(ptyregia), 결막 및 각막 염증, 각결막염, 이식편 대 숙주병, 이식후 녹내장, 각막 이식, 사상균성 각막염, 티제슨의 표층 점상 각결막염, 포도막염, 및 시어도어의 상위 윤부 각결막염을 치료하는데 이용될 수 있다.
국제 안구 건조증 워크샵(International Dry Eye Workshop: DEWS)은 "불편한 증상, 시력 장애, 그리고 안구 표면의 염증 및 눈물막의 삼투압 증가에 의해 수반되는 안구 표면에 잠재적인 손상을 가지는 눈물막 불안정성을 초래하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환"으로서 정의한다. 이것은 눈물 결핍 또는 과도한 눈물 발산에 의해 초래되는 건성 각결막염 등과 같은 병태들을 포함한다.
안검염은 피부 및 그의 관련 구조(모발 및 피지선), 점막 피부접합부 및 마이봄선의 연루와 함께, 전방 및 후방 눈꺼풀 테의 염증을 발생하는 만성 장애이다. 이것은 또한 진행된 단계에서의 결막, 눈물막 및 각막 표면에 영향을 미칠 수 있고 또한 안구 건조증과 연관될 수 있다. 안검염은 통상 전방 또는 후방 안검염으로 분류되되, 전방 안검염은 눈꺼풀의 속눈썹 보유 영역에 영향을 미치고, 후방 안검염은 주로 마이봄선 분출구멍에 영향을 미친다.
마이봄선 질환은 3가지 형태: 1차 마이봄선염, 2차 마이봄선염 및 마이봄 지루 중 하나로서 가장 자주 일어난다. 마이봄 지루는 염증(과다분비 마이봄선 질환)의 부재 시 과도한 마이봄 분비를 특징으로 한다. 대조적으로, 1차 마이봄선염은 울혈성 및 농축성 마이봄 분비(폐쇄성 과다분비 마이봄선 질환)로 구별된다. 2차 마이봄선염은, 마이봄선이 전방 눈꺼풀 테 안검염으로부터 반점 형식으로 이차적으로 염증을 일으키는 국소 염증성 반응을 나타낸다.
각막 감각 손상은 시력교정수술, 예컨대, 굴절교정 레이저각막절제술(photorefractive keratectomy), 라섹수술(laser assisted sub-epithelial keratomileusis: LASEK), 에피-라섹(EPI-LASEK), 맞춤식 경상피 비접촉 절제술(customized transepithelial non-contact ablation), 또는 각막 신경들이 절단되는 기타 시술 후에 종종 일어난다. 각막 감각 손상은 예컨대 HSV-1, HSV-2 및 VZV 바이러스 등과 같은 바이러스 감염 후에 일어날 수도 있다. 각막 감각 손상 환자는, 눈물 생산 및 증발이 정상일 수 있더라도, 종종 그들의 눈이 건조함을 느끼는 것을 불평하는 바, 이러한 환자에서의 "건조함"은 실제로 각막 신경이 수술에 의해 절단되거나 또는 바이러스 감염 후에 염증을 일으킬 때 유발되는 각막 신경장애의 한 형태인 것을 시사한다.
알레르기성 결막염은 1개 이상의 알레르기항원에 대한 과민성에 기인하는 결막의 염증이다. 이것은 급성, 간헐적 혹은 만성일 수 있다. 이것은 계절적으로, 즉, 한 해의 단지 소정 시기에만 일어나거나, 또는 사계절에, 즉, 한 해의 전체를 통해서 만성적으로 일어난다. 계절 및 다년성 알레르기성 결막염의 증상으로는, 결막의 염증 이외에도, 누루(lacrimation), 눈물흘림(tearing), 결막 혈관 팽창, 소양증, 유두상 과증식, 결막부종, 눈꺼풀 부종 및 눈으로부터의 분비물을 포함한다. 분비물은 야간의 수면 후 눈에 대해서 눈꼽을 형성할 수 있다.
아토피성 각결막염은 종종 시각장애를 초래하는 만성의 중증 형태의 알레르기성 결막염이다. 증상으로는 소양증, 작열감, 통증, 발적, 이물감, 광민감성 및 흐려보임을 포함한다. 특히 야간의 수면에서 깨어났을 때 분비물이 종종 있으며; 그 분비물은 실 형태, 로프 형태 및 뮤코이드일 수 있다. 하부 결막은 상부 결막보다 더 두드러지게 자주 병에 걸린다. 결막은 창백함, 부종, 및 진행된 질환의 특성을 지니는 무특색(featureless)의 범위일 수 있으며, 상기 진행된 질환으로는 유두상 비대, 상피하부 섬유증, 원개 단축(formix foreshortening), 눈썹 난생증(trichiasis), 안검내번 및 눈썹탈락증을 포함한다. 몇몇 환자에 있어서, 질환은 점상 상피 미란(punctate epithelial erosions), 각막 신혈관형성, 및 시각을 손상시킬 수 있는 각막병증의 기타 특성으로 진행한다. 전형적으로 결막에서의 배상 세포 증식, 상피 유사관 형성(epithelial pseudotubular formation), 그리고 상피 내 호산구 및 비만세포를 탈과립화 수의 증가가 있다. CD25+T 림프구, 대식세포 및 수지상 세포(HLA-DR.sup.+, HLA-CD1+)는 고유질(substantia propria)에서 유의하게 높아진다.
아토피성 각결막염과 마찬가지로, 봄철 각결막염은 알레르기성 결막염의 중증 형태이지만, 하부 결막보다 더 두드러지게 상부 결막에 영향을 미치는 경향이 있다. 이것은 2가지 형태로 일어난다. 눈꺼풀 형태에 있어서, 정사각형의 경질이면서 평탄화된 치밀하게 채워진 유두상이 존재하며; 안구(윤부) 형태에 있어서, 각막주위 결막은 비대해지고 회색을 띠게 된다. 이들 두 형태는 종종 뮤코이드 분비물을 동반한다. 각막 상피 소실이 일어나, 중앙의 각막 플라크 및 트랜타스 도트(Trantas' dot)일 수 있는 바와 같은, 통증 및 광선혐기증을 동반할 수 있다.
투여
본 발명의 제형은 결막하 공간으로 투여된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "결막하 공간"이란 이하의 것들 중 어느 하나를 지칭한다: (1) 안구결막과 테논낭(Tenon's capsule) 사이에 있고 윤부로부터 원개로 뻗어 있는 잠재적 공간; (2) 눈꺼풀 결막과 안검판 사이에 있고 눈꺼풀 테(눈꺼풀의 점막 피부접합부)로부터 원개로 뻗어 있는 잠재적 공간; 및 (3) 접합 함몰부(junctional bay) 혹은 원개에서 낭 결막 바로 아래에 있는 잠재적 공간. 따라서, 결막하 공간은, 윤부로부터, 원개 둘레를 거쳐, 눈꺼풀 테에 이르기까지 결막 바로 밑에 있는 잠재적 공간이다.
도 5를 참조하면, 눈 주위의 결막하 공간은 4개의 사분면: 상위, 코측, 하위 및 관자로 나뉠 수 있다. 이들 사분면은 상위관자, 상위코측, 하위 코측 및 하위 관자 등등과 같은 더 작은 사분면으로 더욱 분할될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 제형은, 예를 들어, 안구 결막하 공간의 상위관자 사분면으로, 또는 안구의 하위, 상위, 코측 혹은 관자 사분면, 안검, 또는 낭 결막하 공간 중 임의의 하나 이상으로, 또는 상위관자, 상위코측, 하위 관자, 또는 하위 코측 안구, 안검, 또는 낭 결막하 공간으로 투여될 수 있다(도 6 및 도 7). 따라서, 더 한층 한계를 정하는 일이 없는 한, 눈의 "결막하 공간" 내로의 투여란, 눈의 4개 사분면(상위, 코측, 관자 및 하위) 중 어느 하나 이상, 또는 안구의 상위관자, 상위코측, 하위 관자 혹은 하위 코측 영역, 또는 낭 결막하 공간을 포함하는 안구의 가능한 더 작은 사분면들 중 어느 하나 이상에 있어서 눈의 안구, 안검 및/또는 낭 결막하 공간 중 어느 곳으로든지 투여되는 것을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제형의 투여는, 결막하 공간이 각막 바로 위, 아래 혹은 내의 임의의 영역 혹은 공간을 포함하지 않으므로, 안구의 표면, 혹은 더욱 구체적으로는 각막으로의 (예컨대, 점안액에 의한) 그들의 국소 전달을 배제한다. 다른 실시형태에 있어서, 결막하 공간으로의 투여는, 테논낭 혹은 공막을 침투 혹은 관통하거나, 공막을 통해서 유리체 내로 침투 혹은 전개되거나, 또는 공막 밑으로 전달되는 전달 방법을 더욱 배제한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "결막하 공간"은 "테논하 공간"과 등가는 아니다. 테논낭은 각막의 에지(윤부)로부터 시신경까지 안구를 둘러싸는, 결막 밑에 있는 얇고 섬유질이며 다소 탄성인 멤브레인이다. 이것은 공막에 느슨하게 부착된다. 이와 같이 해서, 테논하 공간(sub-tenon space)은 테논낭과 공막 사이에 있다. 안구에의 조성물의 테논하 투여는 일반적으로 포셉을 이용해서 결막과 테논낭의 양쪽 모두를 들어올리고 나서 공막과 테논낭 사이의 공간 내로 조성물을 도입하는 것을 포함한다. 바늘 및 주사기는 테논낭을 침투하여 테논하 공간 내로 조성물을 주입하는데 이용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제형을 안구의 결막하 공간에 투여하기 위한 기구는 바늘 혹은 캐뉼라가 장착된 주사기이다. 안구의 결막하 공간 내로 안과용 조성물을 주입하는데 이용되는 바늘 혹은 캐뉼라는 20 게이지 이상의 바늘 혹은 캐뉼라일 수 있다. 바늘 혹은 캐뉼라는 무디거나 경사진 단부를 지닐 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 방법에 이용되는 바늘 혹은 캐뉼라의 게이지는 25 게이지 이상의 바늘 혹은 캐뉼라이거나, 또는 구체적으로는 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 혹은 34 게이지 바늘 혹은 캐뉼라일 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 염증 혹은 안구 표면 부속기의 염증을 치료하기 위한 본 방법의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제형은 이하의 절차에 따라서 안구의 결막하 공간 내로 주입(즉, 투여)된다. 대상체가 의사와 마주한 상태에서, 의사는, 결막하 공간 내로의 주입이 상위(예컨대, 상위관자) 또는 하위 사분면에서 각각 일어나는지의 여부에 따라서 엄지손가락(또는 포셉 등과 같은 기구)을 이용해서 위쪽 혹은 아래쪽 눈꺼풀을 당긴다. 이에 대해서는 예를 들어 도 2를 참조한다. 한편, 의사는 바늘 경사부가 안구 쪽으로 향한 상태에서(즉, 바늘 경사부가 아래쪽을 향한 상태에서) 안구에 접하여 (조성물을 수용하는 주사기에 부착된) 바늘을 위치시킨다. 어떤 경우에는, 경사부가 위쪽을 향한 상태(즉, 안구로부터 멀어지는 상태)로 바늘을 배향시키는 것이 바람직할 수 있다. 이어서, 의사는, 바늘을 안구에 접한 상태로 유지하고 살살 찌르는 동작을 이용해서, 바늘을 뒤쪽에서 그리고 결막 바로 밑으로 향하게 하여 바늘을 결막하 공간 내로 도입한다. 원하는 부피의 조성물을 이어서 결막하 공간에 주입한다. 주입된 부피에 따라서, 조성물은 결막 내에서 상승하거나 작게 팽출된 것처럼 보일 수 있다. 이어서 바늘을 빼낸다. 그 후, 거즈 패드를 이용해서 눈에 압력을 가해서 조성물이 분산되어 확산되는 것을 돕고 가능한 출혈을 저지시킨다.
소정의 실시형태에 있어서, 동일한 절차는 본 발명의 제형을 주입하기 전에 안구의 결막하 공간 내로 마취제를 도입하는데 이용될 수 있다. 마취제 용액은 결막의 상승 혹은 팽출로서 보일 수 있다. 만약 이 절차가 수행될 경우, 그리고 일단 마취제가 효력을 발휘하면, 조성물은 마취제를 주입하는데 이용된 곳과는 다른 결막의 상승된 부분 속으로 주입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 제형의 추가적인 용량은 위에 개략적으로 설명된 동일한 절차를 이용해서 비강 및/또는 하위(예컨대, 하위 낭) 결막하 공간 내로 주입될 수 있다.
대안적으로, 안구 마취제는 안구의 결막하 공간 내로 조성물의 주입 전에 한쪽 혹은 각 눈에 국소적으로 적용될 수 있다. 진통제는 또한 조성물의 결막하 투여 후에 투여될 수 있다. 진통제는 트리플 항생제 연고 또는 안트로핀 점적제 혹은 연고를 포함한다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 설명된다.
본 발명자들의 연구는, 사이클로스포린 A를 포함하는 생분해성 이식물이, 22 게이지 바늘을 통해 전달될 때, 국소 사이클로스포린 A가 처방되거나 치료에 유효한 것으로 알려진 안구의 이들 병태를 효과적으로 치료하는 충분한 시간 기간에 걸쳐서 충분한 약물을 전단하지 못하는 것을 제시하였다.
본 발명은 이하의 제형들을 제조하고, 이들을 토끼의 눈에 주입하였다.
Figure 112014055359017-pct00004

Claims (6)

  1. 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)에서의 주피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 사이클로스포린 A 제2형, 및 히알루론산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 카복시메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 하이드로겔을 포함하는, 안구 건조증, 안검염, 마이봄선 질환, 각막 감각 손상, 알레르기성 결막염, 아토피성 각결막염, 봄철 각결막염 및 프티레지아(ptyregia)로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하기 위한, 상기 병태를 갖는 환자의 눈의 결막하 공간으로 투여되는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 22 이하의 게이지의 바늘을 통해서 투여되는 제형.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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