KR20170030093A - 결막하 및 눈주위 주사를 위한 사이클로스포린 a의 현탁액 조성물 - Google Patents

결막하 및 눈주위 주사를 위한 사이클로스포린 a의 현탁액 조성물 Download PDF

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KR20170030093A
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아누라다 브이. 고어
하오 호우
체탄 피. 푸자라
세샤 네르바난
케 우
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Abstract

본 개시내용은 눈 병태의 치료를 위한 현탁액 제제 및 시스템에 관한 것이다. 현탁액 제제는 사이클로스포린 A, 및 몇몇 실시형태에서, 형태 1 또는 형태 2 사이클로스포린 A를 포함할 수 있다. 2파트를 포함하는 전달 시스템이 제공될 수 있고, 제1 파트는 사이클로스포린의 입자를 함유하고, 제2 파트는 현탁액 제제를 만들기 위해 제1 파트와 조합될 수 있는 다른 성분을 함유한다. 현탁액은 안구건조증 질환과 같은 눈 병태를 치료하기 위해 결막하 또는 다른 눈주위 공간에 주사될 수 있다.

Description

결막하 및 눈주위 주사를 위한 사이클로스포린 A의 현탁액 조성물{SUSPENSION COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A FOR SUBCONJUNCTIVAL AND PERIOCULAR INJECTION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 7월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/026,200호(이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함됨)의 이익을 주장한다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 활성제, 예를 들어 사이클로스포린 A의 상이한 형태의 지속 전달을 위한 제제에 관한 것이다.
전체 분자 중량이 1202달톤인 11개의 아미노산을 함유하는 사이클릭 펩타이드인 사이클로스포린은 강력한 면역억제제 및 소염제제로서 오래 동안 공지되어 왔다. 안과학에서, 전신 사이클로스포린 A는 중증 후구역 염증(Masuda et al, 1989), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)과 연관된 각막 궤양, 중증 그레이브 안증(Grave's ophthalmopathy), 및 각막 이식 후 이식편 거부와 같은 병태를 치료하기 위해 사용되어 왔다.
더 최근에, 사이클로스포린은 예를 들어 점안액의 매일 다수의 적용을 요할 수 있는 안구건조증 질환 또는 건성 각결막염과 같은 소정의 눈 표면 장애의 종래의 치료에 사용되어 왔다. 예를 들어, 레스타시스(등록상표) 사이클로스포린 안과용 에멀션 0.05%는 눈물 생성이 건성 각결막염과 연관된 눈 염증으로 인해 억제되는 것으로 예상되는 환자에서 눈물 생성을 증가시키는 것으로 표시된다.
그러나, 국소 점안 제제의 단점이 존재한다. 눈 점안액의 정기적인 일일 사용을 위한 대개 환자 순응비율은 낮다. 추가적으로, 눈 자극 및 감염은 부적절한 눈 점안장치 사용으로부터 생길 수 있다. 그러므로, 건강관리 전문가에 의해 투여될 수 있는 안구건조증 질환 또는 건성 각결막염과 같은 눈 장애를 위한 장기간(예를 들어, 지속 방출) 치료 방법에 대한 수요가 존재한다.
따라서, 실시형태는 인간의 눈으로의 결막하 주사를 위한 현탁액 제제를 제공한다. 현탁액 제제는 사이클로스포린 A, 현탁제, 삼투압제(osmolality agent), 하나 이상의 완충제, 계면활성제 및 비히클을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 형태 1 사이클로스포린 A, 형태 2 사이클로스포린 A, 또는 비결정질 사이클로스포린 A 중 하나 이상이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 형태 2 사이클로스포린 A이다. 몇몇 실시형태에 따르면, 형태 2 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 K90, 플루로닉 F127 및 카보머로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 삼투압제는 염화나트륨, 염화칼륨 및 만니톨로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 따르면, 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨(solutol) HS 15, 플루로닉(pluronic) F68, 플루로닉 F127, 크레모포어(Cremophor) RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 5% w/w 내지 약 20% w/w의 범위의 양으로 현탁액 제제에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 20% w/w의 양으로 현탁액 제제에 존재한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 10% w/w의 양으로 현탁액 제제에 존재한다. 일 실시형태에서, 형태 1 사이클로스포린 A는 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가진다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 프리필드 주사기를 포함하고, 현탁액 제제는 프리필드 주사기 내에 함유된다. 일 실시형태에 따르면, 현탁액 제제는 약 -70℃ 내지 약 -2℃의 범위의 온도에서 동결될 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태는 결막하 주사를 위한 현탁액을 만들기 위한 2파트 시스템을 제공한다. 2파트 시스템은 사이클로스포린 A를 포함하는 제1 파트 및 물, 하나 이상의 완충제, 현탁제, 삼투압제 및 계면활성제를 포함하는 제2 파트를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 형태 1 사이클로스포린 A 또는 형태 2 사이클로스포린 A로부터 선택된다. 제1 파트 및 제2 파트는 별개의 용기에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 K90, 플루로닉 F127 및 카보머로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 삼투압제는 염화나트륨, 염화칼륨 및 만니톨로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 따르면, 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F68, 플루로닉 F127, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 5% w/w 내지 약 20% w/w의 범위의 양으로 현탁액 제제에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 5% w/w의 범위의 양으로 2파트 시스템에 존재한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 10% w/w의 양으로 2파트 시스템에 존재한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 약 20% w/w의 양으로 2파트 시스템에 존재한다. 일 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 형태 1 사이클로스포린 A이고, 형태 1 사이클로스포린은 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가진다.
따라서, 훨씬 또 다른 실시형태는 결막하 주사를 위한 현탁액을 만들기 위한 2파트 시스템을 제공한다. 2파트 시스템은 형태 1 사이클로스포린 A, 제1 계면활성제, 벌크화제 및 제1 현탁제를 포함하는 제1 파트 및 물 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 제2 파트를 포함할 수 잇다. 제1 및 제2 파트는 별개의 용기에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 선택될 수 있고, 제2 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에 따르면, 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F68, 플루로닉 F127, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로부터 선택될 수 있다. 벌크화제는 만니톨일 수 있다. 일 실시형태에서, 형태 1 사이클로스포린 A는 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가진다.
도 1은 실시예 1에 따른 연구에 사용된 다양한 실시형태 현탁액 제제의 데포 자리에서의 충혈 점수의 비교를 예시한다.
도 2a 및 도 2b는 각각 실시예 2 연구에 사용된 다양한 실시형태 현탁액 제제의 결막 충혈 점수의 비교를 나타낸다.
도 3은 실시예 2 연구에 사용된 다양한 실시형태 현탁액 제제의 상측 측두엽 주사 자리에서의 결막 부종 점수의 비교를 예시한다.
도 4는 실시예 3 연구에 사용된 다양한 실시형태 현탁액 제제의 전체 눈에 대한 결막 충혈 점수의 비교를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 각각, 실시예 4 연구에 사용된 다양한 실시형태 현탁액 제제의, 각각 전체 눈 및 주사 자리에서의 결막 충혈 점수의 비교를 나타낸다.
도 6은 -20℃에서 저장된 5% CsA F1/1% HPMC/2% 폴리소르베이트 80 현탁액의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 7은 -20℃에서 저장된 10% CsA F1/1% HPMC/2% 폴리소르베이트 80 현탁액의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 8은 -20℃에서 저장된 5% CsA F1/0.25% HA/0.1% 폴리소르베이트 80 현탁액의 XRPD 패턴을 예시한다.
일반적인 조건에서, 실시형태는 치료학적 용도를 위한 사이클로스포린 A 지속 전달에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A는 눈내 주사를 위해 현탁액으로 제제화된다. 몇몇 실시형태에 따르면, 현탁액은 결막하, 테논하(sub-tenon), 전안방내, 유리체내 공간 또는 유리체로 주사될 수 있고, 여기서 현탁액은 인간 눈의 전방 또는 후방 부분에 영형을 미치는 눈 병태, 예컨대 눈 표면 장애를 효과적으로 치료할 수 있다.
본 명세서에의 실시형태는, 예를 들어 하나 이상의 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해, 눈으로의 연장된 또는 지속된 약물 방출을 위한 새로운 약물 전달 시스템, 및 이러한 시스템을 제조하고 사용하는 방법을 개시한다. 약물 전달 시스템은 눈으로 주사될 수 있는 현탁액 제제의 형태일 수 있다. 본 명세서에서 몇몇 실시형태에서 개시된 시스템 및 방법은 하나 이상의 치료제 또는 치료제들의 연장된 방출 시간을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들의 눈으로 주사된 이러한 현탁액을 받는 환자는 물질의 추가적인 투여를 필요로 하지 않으면서 긴 또는 연장된 기간 기간 동안 치료학적 양의 물질을 받을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "사이클로스포린" 또는 "사이클로스포린 A" 또는 "CsA"는 사이클로스포린(cyclosporin) a, 사이클로스포린(cyclosporine), 사이클로스포린 a, 시클로스포린, 시클로스포린 A, CsA 등을 의미해야 한다. 언급되지 않은 경우, 사용된 용어 "사이클로스포린" 또는 "사이클로스포린 A" 또는 "CsA"는 일반적으로 사이클로스포린 A 및 개별적으로 및/또는 이들의 혼합물로 본 명세서에 기재된 이의 다형의 각각(예를 들어, 형태 1 사이클로스포린 A(또한 "사이클로스포린 A 형태 1" 또는 "CsA F1"이라 칭함), 형태 2 사이클로스포린 A(또한 "사이클로스포린 A 형태 2" 또는 "CsA F2"라 칭함), 비결정질 사이클로스포린 A)를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 상이한 결정질 형태는 사이클로스포린 A의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, "눈 병태"는 눈 또는 눈의 부분 또는 구역 중 하나에 영향을 미치거나 이를 수반하는 질환 질병 또는 상태이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직 및 유체, 눈주위 근육(예컨대, 사근 및 외안근) 및 안구 내 또는 인접한 시신경의 부분을 포함할 수 있다. 눈 병태는 눈 표면 장애, 예컨대 안구건조증, 건성 각결막염, 눈 이식편 대 숙주 질환, 메이오비안 샘(meiobian gland) 질환, 안검염, 증발성 안구건조증 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "현탁액"은 액체 담체 내의 입자의 분산액을 포함하는 제제를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 이들 입자는 침전될 수 있고, 교반을 통해 재분산되는 것이 필요할 수 있다.
용어 "치료한다", "치료하는", 또는 "치료"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 눈 병태, 눈 상해 또는 손상의 감소 또는 해소 또는 예방, 또는 상해 입거나 손상된 눈 조직의 치유를 촉진하는 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 눈 병태를 치료하거나 눈 상해 또는 손상을 감소하거나 예방하기 위해 필요한 치료제의 수준 또는 양을 의미한다.
당해 분야의 당업자는 본 명세서에 사용된 정도의 다양한 용어의 의미를 이해할 것이다. 예를 들어, 양(예를 들어, "약 6%")을 언급하는 맥락에서 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "약"은 원하는 기능을 여전히 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 표시된 양에 가깝거나 이를 포함하는 양을 나타내고, 예를 들어 "약 6%"는 원하는 기능을 여전히 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 6% 및 6%에 가까운 양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용어 "약"은 표시된 양의 10% 미만 내, 5% 미만 내, 0.1% 미만 내, 또는 0.01% 미만 내인 양을 의미할 수 있다.
사이클로스포린 A
본 명세서에 개시된 현탁액은 사이클로스포린 A 성분을 함유할 수 있다. 사이클로스포린 A(CsA)는 하기 화학 구조를 가지는 사이클릭 펩타이드이다:
Figure pct00001
이의 화학 명칭은 사이클로[[(E)-(2S,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노일]-L-2-아미노뷰티릴-N-메틸글라이실-N-메틸-L류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N메틸-L-발릴]이다. 이것은 또한 명칭 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 시클로스포린 및 시클로스포린 A로 공지되어 있다. 이것은 0.05% 사이클로스포린을 포함하는 에멀션인 레스타시스(RESTASIS)(등록상표)(Allergan, Inc.(캘리포니아주 어바인)) 중의 활성 성분이다.
사이클로스포린 A는 비결정질 형태, 액체 결정 형태, 정방정계 2수화물 결정질 형태(형태 1), 결정질 형태(형태 2) 및 사방정계 1수화물 형태(형태3)로 존재하는 것으로 공지되어 있다.
형태 1
CsA 형태 1은 정방정계 결정질 형태로 존재한다. CsA 형태 1은 문헌["The Conformation of Cyclosporin A in the Crystal and in Solution" Loosh, et al, Helvetica Chemica Act, Vol. 68 (1985)](전문이 포함됨)을 포함하여 몇몇 공보에 기재되어 있다. 형태 1의 결정 데이터 및 회절분석의 요약이 하기 표에 기재되어 있다.
CsA 형태 1은 사이클로스포린 A의 2수화물이다. 이 형태는 아세톤 함유 용매 시스템에서 유일한 형태일 수 있다. 형태 1은 탈수를 경험하고 가열에 대한 노출, 진공 건조 또는 기계적 응력 하에 결정화도를 소실할 수 있다. 또한, 형태 1은 수성 환경에서 비결정질 재료로 제한되는 경향이 있다. 전환의 동역학은 가속된 변환을 선호하는 더 높은 온도에 의존적인 온도이다.
Figure pct00002
형태 2
CsA 형태 2의 XRPD 패턴은 정방정계 2수화물 형태 및 사방정계 형태 1수화물 형태와 상당히 다르다. CsA 형태 2에 대한 주요 결정질 피크는 Cu Kα 방사선으로서 X선 소스에 의해 X선 회절계에 의해 스캐닝될 때 (2θ)에서 보인다, 30kV/15mA에서 λ = 1.54Å: 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5(약 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 및 5.1Å에서의 결정 격자에서의 d-간격). 이 주요 피크는 사방정계 1수화물 또는 정방정계 2수화물 형태에 비해 형태 2에 대해 독특한 것; 및 배경의 5배보다 큰 강도를 가지는 피크로서 정의된다.
일 실시형태에서, 형태 2 CsA는 사이클로스포린 A의 비화학량론적 수화물이다. 또 다른 실시형태에서, 결정질 형태 2는 하기 식으로 표시된다:
Figure pct00003
식 중, X는 물의 분자의 수이고, 0 내지 3으로 변한다. 일 실시형태에서, 상기 식에서 X는 2이다.
형태 2는 수성 현탁액에서 CsA의 동역학적으로 안정한 형태인 것으로 보인다. 형태 2를 함유하는 현탁액은 저장 시 다른 공지된 다형 또는 유사다형 형태로의 전환을 보여주지 않는다.
CsA 형태 2의 수화물 형태의 단일 결정 구조가 결정되고, 결정 구조 매개변수가 표 2에 기재되어 있다. 이 결과는 형태 2가 사이클로스포린 A의 다른 공지된 결정질 형태와 비교하여 독특하다는 것을 표시한다.
Figure pct00004
이 CsA 형태 2의 비대칭 단위는 1개의 사이클로스포린 A 분자 및 2개의 물 분자를 함유한다. 물에 수소 결합할 수 있는 임의의 작은 분자는, 사방정계 2수화물로부터 왜곡된 단사정계 2수화물에 이르는 가능한 구조의 범위를 제공하는, 스페이서 필러의 역할을 할 수 있다. 단일 결정 구조로부터 계산된 XRPD 패턴은 도 9에 도시되어 있고, 이것은 도 2에 도시된 실험 패턴과 일치한다. 이 일치 패턴은 형태 2가 사이클로스포린 A의 고유한 및 정제된 결정질 형태라는 것을 추가로 확증한다.
이론에 구속되고자 함이 없이, KF 적정 및 증기 수착 탈착 분석(vapor sorption desorption analysis; VSA)과 조합된 열무게 분석은 CsA 형태 2가 CsA의 비화학량론적 수화물이라는 것을 제안한다. 사이클로스포린 A 형태 2의 증기 수착 분석은 새로운 결정 형태 내의 물 함량이 비가역적으로 도 3에 도시된 바와 같이 상대 습도에 따라 변한다는 것을 나타낸다. 정방정계 형태와 유사하게, 새로운 CsA 형태는 변조 시차 열량법(modulated differential calorimetric; MDSC) 분석에 의해 표시된 바대로 용융 전에 124.4℃에서 액체 결정 또는 비결정질 형태로의 상 전이를 겪는다(도 4).
CsA 형태 2에 관한 추가의 상세내용은 미국 특허 제8,772,245호, 미국 특허 제8,796,221호, 미국 특허 제8,785,394호 및 미국 특허 제8,796,222호(이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함됨)에서 발견될 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 0.1중량% 내지 20중량%의 범위의 양으로 사이클로스포린 A를 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 5중량% 내지 30중량%의 범위의 양으로 사이클로스포린 A를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 6중량%의 범위의 양으로 사이클로스포린 A를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 15중량% 내지 25중량%의 범위의 양으로 사이클로스포린 A를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 또는 약 30중량%의 범위의 양으로 사이클로스포린 A를 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A 형태 2이다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A 형태 2를 포함하고, 제제는 사이클로스포린 A의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 따르면, 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A 형태 1이다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A 형태 1을 포함하고, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제에서 사용된 사이클로스포린 A의 입자 크기 분포는 원하는 범위 내에 해당할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 입자 크기 분포는 약 10㎛의 D50 내지 약 200㎛의 D50의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 입자 크기 분포는 약 10㎛의 D90 내지 약 100㎛ 미만의 D90의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 입자 크기 분포는 약 50㎛의 D90 내지 약 150㎛ 미만의 D90의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린의 입자 크기 분포는 약 10㎛의 D50 내지 약 50㎛ 미만의 D50의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A 형태 1이 현탁액 제제에서 사용될 때, 사이클로스포린 A 형태 1의 입자 크기 분포는 10㎛의 D10 내지 100㎛의 D90의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A 형태 1이 현탁액 제제에서 사용될 때, 사이클로스포린 A 형태 1의 입자 크기 분포는 약 50㎛의 D90 내지 약 150㎛ 미만의 D90의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A 형태 2가 현탁액 제제에서 사용될 때, 사이클로스포린 A 형태 2의 입자 크기 분포는 약 50㎛의 D90 내지 약 75㎛ 미만의 D90의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로스포린 A 형태 2가 현탁액 제제에서 사용될 때, 사이클로스포린 A 형태 2의 입자 크기 분포는 약 15㎛의 D50 내지 약 40㎛ 미만의 D50의 범위이다.
현탁제/점도 증대제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 현탁제 또는 점도 증대제를 추가로 포함할 수 있다. 현탁제 또는 점도 증대제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 히알우로네이트(히알우론산 또는 "HA"), 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 K90, 플루로닉 F127(폴록사머 407), 카보머 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 오직 하나의 현탁제 또는 점도 증대제는 현탁액 제제에 포함된다. 몇몇 실시형태에서, 현탁제 또는 점도 증대제는 히알우론산이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 2중량% 내지 20중량%의 범위의 양으로 현탁제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 6중량%의 범위의 양으로 현탁제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 15중량% 내지 25중량%의 범위의 양으로 현탁제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 약 0.1중량% 내지 약 1.0중량%의 범위의 양으로 제제에 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 약 0.2중량% 내지 약 0.5중량%의 범위의 양으로 제제에 존재할 수 있다.
가용화제/계면활성제/분산제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 가용화제/계면활성제/분산제를 추가로 포함할 수 있다. 가용화제/계면활성제/분산제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F68, 플루로닉 F127, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL, 나트륨 글라이코콜레이트 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 가용화제/계면활성제/분산제가 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 10중량%의 범위의 양으로 가용화제/계면활성제/분산제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 6중량%의 범위의 양으로 가용화제/계면활성제/분산제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 2중량% 내지 5중량%의 범위의 양으로 가용화제/계면활성제/분산제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 0.1중량% 내지 1.0중량%의 범위의 양으로 가용화제/계면활성제/분산제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 0.1중량% 내지 0.60중량%의 범위의 양으로 가용화제/계면활성제/분산제를 함유할 수 있다.
삼투압제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 삼투압제를 추가로 포함할 수 있다. 삼투압제는 염화칼륨, 만니톨, 염화나트륨 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 삼투압제가 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 5중량%의 범위의 양으로 삼투압제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 2중량%의 범위의 양으로 삼투압제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 2중량% 내지 4중량%의 범위의 양으로 삼투압제를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 0.5중량% 내지 1.0중량%의 범위의 양으로 삼투압제를 함유할 수 있다.
완충제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 적합한 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨/트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제, 보레이트 시트레이트 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 완충제는 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물, 수산화나트륨 또는 염산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 완충제는 현탁액 제제의 pH를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제의 pH는 약 6.0 내지 약 8.0의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제의 pH는 약 7.0이다.
보존제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 적합한 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 보존제는 BAK, 퓨리트 등을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 보존제를 함유하지 않거나 본질적으로 보존제를 함유하지 않는다.
몇몇 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 10 중량 ppm 내지 200 중량 ppm의 범위의 양으로 보존제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는, 현탁액 제제의 전체 중량을 기준으로, 10 중량 ppm 내지 300 중량 ppm의 범위의 양으로 보존제를 함유할 수 있다.
비히클
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 적합한 비히클, 예컨대 물을 포함한다.
희석제/벌크화제/케이크 형성제
몇몇 실시형태에서, 현탁액 제제는 하나 이상의 희석제/벌크화제/케이크 형성제를 포함할 수 있다. 희석제/벌크화제/케이크 형성제는 제제 내의 입자(예컨대, 사이클로스포린 A의 입자)의 응집을 방해할 수 있고, 사이클로스포린은 분말 형태로 유지되고 이후 액체 성분과 조합되어 사이클로스포린 현탁액을 형성할 수 있다. 희석제/벌크화제/케이크 형성제의 예는 만니톨, 트레할로스 또는 락토스를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 희석제/벌크화제/케이크 형성제는 약 2중량% 내지 약 10중량%의 범위로 현탁액 제제에 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 희석제/벌크화제/케이크 형성제는 약 3중량% 내지 약 6중량%의 범위로 현탁액 제제에 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 희석제/벌크화제/케이크 형성제가 존재하지 않는다.
현탁액 제제를 위한 전달 시스템
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는 적합한 전달 시스템에서 환자에게 제공될 수 있다. 전달 시스템은 프리필드 주사기, 동결 제제 또는 2파트 제제일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시적인 실시형태에 따르면, 프리필드 주사기 제제에서, 본 명세서에 기재된 현탁액 제제는 적절한 크기의 주사기, 예컨대 22 게이지 니들, 23 게이지 니들, 25 게이지 니들, 27 게이지 니들 또는 29 게이지 니들로 프리로딩될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프리필드 주사기는 시간에 걸쳐 침강할 수 있는 현탁액에서 사이클로스포린을 재분산시키도록 진탕되거나 달리 교반될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 동결 제제에서, 현탁액 제제는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되고, 이후 현탁액이 동결될 때까지 저온에 노출된다. 동결 현탁액 내의 사이클로스포린 A의 입자는 환자의 눈에 대한 주사에 필요할 때까지 현탁 상태로 머무를 수 있다. 이때, 동결 현탁액은 실온으로 해동될 수 있다. 몇몇 실시형태에 따르면, 사이클로스포린 A 현탁액은 약 -70℃ 내지 약 -2℃의 범위의 온도로 동결될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 현탁액 제제는 2파트 제제로서 이용 가능할 수 있다. 2파트 제제의 2파트는 별개의 용기에 있을 수 있어서, 2파트는 투여에 필요할 때까지 조합되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 2파트 제제의 제1 파트는 분말 성분을 포함할 수 있고, 2파트 제제의 제2 파트는 액체 성분을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 분말 성분은 사이클로스포린 A를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 2파트 제제의 분말 성분은 현탁제/점도 증대제, 가용화제/계면활성제/분산제, 삼투압제, 완충제, 보존제, 및 희석제/벌크화제/케이크 형성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 분말 성분은 동결건조, 분무 건조, 블렌딩, 분쇄, 과립화 또는 다른 약제학적 가공에 의해 제조될 수 있다. 액체 성분은 현탁제/점도 증대제, 가용화제/계면활성제/분산제, 삼투압제, 완충제, 보존제 및 비히클 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2파트 제제의 제1 파트는 동결건조 분말 제제에서 사이클로스포린 A 형태 1 또는 사이클로스포린 A 형태 2, 나트륨 히알우로네이트, 폴록사머 407 및 만니톨을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다. 동일한 실시형태에서, 2파트 제제의 제2 파트는 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어진 재구성을 위한 액체 비히클을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 2파트 제제의 제1 파트는 사이클로스포린 A 형태 1 또는 사이클로스포린 A 형태 2를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다. 동일한 실시형태에서, 2파트 제제의 제2 파트는 나트륨 히알우로네이트, 폴록사머 407, 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물, 염화나트륨 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어진 재구성을 위한 액체 비히클을 포함할 수 있다.
2파트 제제가 사용될 때, 현탁액 제제의 재구성은 제제의 제1 파트를 제제의 제2 파트와 조합한 후, 약 1분 내지 약 10분의 범위의 시간의 양 동안 제제를 진탕시킴으로써 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 2파트 현탁액 제제의 2파트는 약 5분의 시간의 양 동안 진탕될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 2파트 현탁액은 2파트 제제의 제1 파트를 2파트 제제의 제2 파트와 조합한 후 손에 의해 진탕될 수 있다.
다양한 예시적인 실시형태 전달 시스템에 대한 성분의 예시적인 범위가 하기 표 2 내지 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
예를 들어, 일 실시형태에 따르면, 현탁액 제제는 형태 1 사이클로스포린 A, 현탁제, 계면활성제, 삼투압제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 벌크화제 및 비히클을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 현탁액 제제는 형태 2 사이클로스포린 A, 현탁제, 하나 이상의 계면활성제, 삼투압제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 벌크화제 및 비히클을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A, 나트륨 히알우로네이트, 폴록사머 407, 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물, 염화나트륨, 수산화나트륨 또는 염산 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A, 나트륨 히알우로네이트, 폴리소르베이트 80, 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물, 염화나트륨, 수산화나트륨 또는 염산 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 현탁액 제제는 사이클로스포린 A, 나트륨 히알우로네이트, 폴록사머 407, 만니톨, 인산나트륨 이염기성 7수화물, 인산나트륨 일염기성 1수화물 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다.
치료 방법
일 실시형태에 따르면, 눈 병태를 치료하는 방법은 현탁액 제제, 예컨대 본 명세서에 개시된 제제를 인간 또는 동물 환자 및 바람직하게는 살아 있는 인간 또는 동물의 눈의 눈주위 부위에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 환자를 치료하는 방법은 결막하 공간 또는 테논하 공간으로 현탁액을 주사하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자를 치료하는 방법은 유리체내 주사, 결막하 주사, 테논하 주사, 안구뒤 주사 및 맥락막위 주사 중 적어도 하나에 의해 환자에게 임플란트를 투여하는 단계를 포할 수 있다.
적어도 하나의 실시형태에서, 환자에서 눈 표면 질환, 예컨대 안구건조증/건성 각결막염, 메이오비안 선 질환, 아토피성 각막염, 안건염 등을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 현탁액을 결막하 주사, 테논하 주사, 전안방내 주사, 안구뒤 주사 및 맥락막위 주사 중 적어도 하나에 의해 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
적절한 크기의 니들, 예를 들어 22 게이지 니들, 23 게이지 니들, 25 게이지 니들, 27 게이지 니들, 29 게이지 니들, 또는 30 게이지 니들을 포함하는 주사기 기구는 인간 또는 동물의 눈의 결막하 공간으로 조성물을 주사하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 따르면, 하나 이하의 주사가 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에 따르면, 하나 초과의 주사가 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다.
실시예
본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도하지 않으면서, 예시적인 실시형태가 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예 1
토끼에서의 단일 용량 CsA 결막하 주사 내약성 연구에서, 뉴질랜드 화이트 토끼(5마리의 수컷/군)는 10개의 예시적인 제제 중 1개의 각각의 눈으로의 단일 결막하 주사가 제공되고, 이후 29일 관찰 기간이 있었다. CsA의 10개의 상이한 치료(치료 A-J로 지정됨)가 CsA 롯트, 결정질 형태, 나트륨 히알우로네이트 제조사, CsA 입자 크기, 및 잔류 PEG 함량/세제, 및 주사 위치에서 변동으로 이루어졌다. 시험 제제의 조성이 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00011
도 1에서 작도된 슬릿 램프 결과는 주사 후 7일에, 충혈 점수가 모든 치료군에서 필적한다(약간 내지 보통)는 것을 보여준다. 29일에, 치료 H(CsA 결정 형태 1)는 더 신속한 충혈 해소를 나타냈다.
조직병리학 평가는 치료 H 제제(사이클로스포린 A 형태 1을 함유)를 최소 조직 반응 및 육아종의 부재 하에 최고로 내약성인 제제로서 확인하였다. 치료 H는, 최소 육아종성 침윤물로, 주사 부위에서의 약물 데포의 조직 자극(impression) 캐스트와 연관된다. 모든 다른 제제로부터의 눈의 주사 부위(CsA 결정 형태 2의 다양한 치료; 치료 A 내지 G, I 및 J)는 최소 내지 보통으로 변하는 육아종과 연관된다. 중증도에 의한 결과는 표 6에 요약되어 있다.
Figure pct00012
실시예 2
또 다른 연구에서, 동일한 비히클에서 제제화된 상이한 고체 형태(형태 1, 형태 2 및 비결정질 형태)의 CsA를 비글 개에 대한 단일 50㎕의 결막하 주사로서 투여하고, 이후 29일 관찰 기간이 있었다. 시험 제제의 조성은 표 7에 기재되어 있다. 각각의 시험 제제는 포스페이트 완충 식염수 중에 0.25% 히알우론산(HA) 및 0.1% 폴리소르베이트 80(PS80)을 함유하는 비히클 중에 현탁된 5% CsA를 함유하였다. 시험 제제 중의 사이클로스포린 A의 고체 형태는 각각 결정 형태 1(F1), 결정 형태 2(F2), 및 비결정질 형태(Am)였다.
Figure pct00013
연구에서, 투약 전 한번 및 2일, 3일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 각각의 눈에서 전체적인 눈 관찰을 하였다. 전체적인 눈 관찰은 충혈, 부종 및 분비물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않았다. 충혈 및 부종은 전체 눈에 대해 및 주사 부위의 각각에서 점수 매겨지고 작도되었다. 도 2는 CsA 형태 1 현탁액이 가장 나쁜 충혈의 중증도를 생성시키고, 이어서 CsA 형태 2 현탁액이 따르고, CsA 비결정질 형태 현탁액이 가장 좋은 충혈의 중증도를 생성시키고, 14일에 +3(중증)로 중증도를 증가시킨다는 것을 보여준다. 인산염 완충 식염수 중의 0.25% HA/0.1%PS80의 비히클의 경우, 결막 충혈은 14일에 대부분 해소되었다. 결막 부종은 비결정질 제제에 대한 3마리의 개에서만 오직 주목할만하다(도 3). 또한, CsA 형태 1 현탁액이 주사 부위에서의 광범위한 퍼짐 없이 침착물을 형성하는 것이 관찰되었다.
실시예 3
연구에서, CsA 제제는 뉴질랜드 화이트(NZW) 토끼에 대한 단일 50㎕의 연수 결막하 주사로서 제공되고, 이후 29일 관찰 기간이 있었다. 연구의 목적 중 하나는 상이한 입자 크기 분포를 가지는 CsA 형태 1 제제의 내약성 및 조직병리학을 평가하는 것이다. 시험 CsA 형태 1 제제의 조성 및 입자 크기 분포 데이터는 표 8에 요약되어 있다. 치료 R은 18.2㎛의 D90 입자 크기로 제트 밀링된 CsA 형태 1 롯트로부터 만들어졌고, 치료 Q, S 및 T는 CsA의 동일한 롯트로부터 만들어졌지만, 106㎛의 홀 크기의 스크린을 통해 체질되었다(그래서, D90 입자 크기는 70㎛ 내지 100㎛의 범위였다).
Figure pct00014
연구에서, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 및 29일에 각각의 눈에서 전체적인 눈 관찰을 기록하였다. 결막 충혈 점수를 전체 눈에 대해 및 주사(데포) 부위에서 기록하였다. 도 4에 도시된 바대로, 전체 눈에 대한 결막 충혈 점수에 기초한 4개의 치료의 비교는 치료 Q, S 및 T에 대한 더 우수한 해소를 나타냈다(CsA 형태 1은 크게 체질됨). 데포 부위에서의 충혈은 모든 4개의 치료에 대해 비교적 동일하였다.
실시예 4
연구에서, CsA 제제를 뉴질랜드 화이트(NZW) 토끼에 단일 50㎕의 연수 결막하 주사로서 투약한 후, 7일 관찰 기간이 있었다.
HA 중의 CsA 형태 2의 프리필드 주사기 겔 및 하이드록시메틸셀룰로스(HPMC) 중의 CsA 형태 1의 재구성된 현탁액을 포함하는 3개의 CsA 프로토타입 제제의 눈 내약성을 토끼에서 평가하였다. 제제 조성은 표 9에 기재되어 있다.
Figure pct00015
이 연구에서, 투약 전 한번 1일에, 및 2일, 3일, 5일 및 7일에 각각의 눈에서 전체적인 눈 관찰을 하였다. 전체 눈에 대한 및 주사 부위에서의 결막 충혈 점수가 도 5에 작도되어 있다. HA 중의 CsA 형태 1을 함유하는 제제(프로토타입 제제 2)에 의해 치료된 눈은 HA 중의 CsA 형태 2(프로토타입 제제 1) 또는 HPMC 중의 CsA 형태 1(프로토타입 제제 2)을 함유하는 제제에 의해 치료된 것보다 덜한 충혈을 나타냈다.
실시예 5
CsA 형태 1의 현탁액은 CsA 형태 1의 물리적 안정성을 보장하기 위해 동결(-2℃ 이하)에서 저장된 1파트 시스템으로서 제공될 수 있고, 온도 범위는 -70℃ 내지 -2℃이다. 이 제제를 환자에게 분배하는 경우, 이것은 생성물을 해동하고 이것을 다시 이의 액체 상태가 되게 하기 위해 실온 또는 상온에서 유지될 것이다. 이 개념은 화학적으로 또는 물리적으로 불안정한 화합물을 가지는 제제에 유리할 것이다. 동결에서 저장된 CsA 형태 1 현탁액의 물리적 안정성 데이터는 실시예 8에 포함된다.
실시예 6
CsA 형태 1의 현탁액은 CsA 형태 1의 물리적 안정성을 보장하기 위해 동결(-2℃ 이하) 또는 냉동(2-8℃) 조건에서 저장된 프리필드 주사기로서 제공될 수 있다. 제제는 투약 전에 주변 조건에 균형을 이루도록 허용되었다. 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 CsA 형태 1의 시험 제제는 프리필드 주사기로서 제공되었다.
실시예 7
현탁액 제제는 2파트 시스템에 의해 제공되고 투약 전에 재구성에 의해 제조될 수 있다. 이 시스템에서, 제제의 제1 파트는 단독의, 또는 이의 안정성 및 유효기간을 최대화하는 제제 매트릭스 내의 약물 물질을 함유하는 고체일 수 있다. 동결건조, 분무 건조, 블렌딩, 분쇄, 과립화 또는 다른 약제학적 가공에 의해 고체를 제조하였다. 제2 파트는 결막하 주사에 적합한 제제 비히클일 것이다. 2파트가 혼합될 때, 최종 생성물은 생성물의 사용의 기간 동안 충분한 유효기간으로 결막하 주사에 허용될 것이다. 실시예 2 및 실시예 4에 기재된 CsA 형태 1의 시험 제제는 투여 전에 약물 분말을 비히클에 의해 재구성함으로써 제공되었다.
실시예 8
현탁액 제제에서의 CsA 형태 1의 물리적 안정성을 평가하는 연구에서, 동결에서 저장된 샘플로부터 제조된 CsA 고체를 미리 결정된 시점에서 X선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 물리적 형태 확인을 위해 검사하였다. 연구에서의 제제의 조성은 표 10에 요약되어 있다. 도 6 내지 도 8은 각각 3개월까지 -20℃에서 저장 시 이 제제의 XPRD 패턴을 나타낸다.
Figure pct00016
XRPD 패턴에서 관찰 가능한 전개가 없다는 것이 명확하고, 이것은 CsA 형태 1이 동결에서 저장된 이 제제에서 적어도 6개월 동안 물리적으로 안정한 것으로 나타난다는 것을 제안한다.
실시예 9
하기 다른 예시적인 사이클로스포린 A 현탁액 제제를 생성하고, 토끼 내약성 및 약동학 연구에서 시험하였다. 예시적인 제제는 표 11 내지 표 12에 기재되어 있다. 표 11에서의 제제를 2파트 시스템으로서 제조하고, 이후 투약 전에 재구성하였다.
Figure pct00017
제제는 단일 결막하 주사 후 토끼에서 28일에 걸쳐 매우 내약성이었다. 28일의 종료 시, 눈 조직에서의 CsA의 수준은 동일한 농도에 걸쳐 모든 3개의 제제에 대해 유사한 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00018
상기 기재된 제제는 단일 결막하 주사 후 토끼에서 28일에 걸쳐 매우 내약성이었다. 제제를 2파트 시스템으로서 제조하고 투약 전에 재구성하거나 현탁액으로서 만들고, 유리 바이알에 충전하였다.
본 발명이 소정의 바람직한 실시형태 및 예의 문맥에서 개시되어 있지만, 당해 분야의 당업자에 의해, 본 발명이, 구체적으로 개시된 실시형태를 넘어, 다른 대안적인 실시형태 및/또는 본 발명의 용도 및 이의 명확한 변형 및 등가물로 연장되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 다수의 변형이 자세히 도시되고 기재되어 있지만, 본 발명의 범위 내인 다른 변형이 본 개시내용에 기초하여 당해 분야의 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 실시형태의 구체적인 특징 및 양태의 다양한 조합 또는 하위조합이 만들어지고 여전히 본 발명의 범위 내에 해당하는 것으로 또한 생각된다. 따라서, 개시된 실시형태의 다양한 특징 및 양태가 개시된 발명의 다양한 방식을 수행하기 위해 서로와 조합되고 서로에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 개시된 본 명세서에의 본 발명의 범위가 상기 기재된 특정한 개시된 실시형태에 의해 제한되지 않아야 하지만, 청구항의 공정한 독해에 의해서만 제한되어야 하는 것으로 의도된다.

Claims (27)

  1. 인간의 눈으로의 결막하 주사를 위하 현탁액 제제로서,
    사이클로스포린 A;
    현탁제;
    삼투압제(osmolality agent);
    하나 이상의 완충제;
    계면활성제; 및
    비히클을 포함하는, 현탁액 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A 형태 1, 사이클로스포린 A 형태 2, 또는 비결정질 사이클로스포린 A 중 하나 이상인, 현탁액 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A 형태 2인, 현탁액 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 형태 2는 사이클로스포린 A의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는, 현탁액 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 사이클로스포린 A 형태 1인, 현탁액 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된, 현탁액 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압제는 염화나트륨, 염화칼륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된, 현탁액 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 염산, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 현탁액 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨(solutol) HS 15, 플루로닉(pluronic) F127, 플루로닉 F68, 크레모포어(Cremophor) RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 현탁액 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 약 5% w/w 내지 약 20% w/w의 범위의 양으로 상기 현탁액 제제에 존재하는, 현탁액 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 약 20% w/w의 양으로 상기 현탁액 제제에 존재하는, 현탁액 제제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 약 10% w/w의 양으로 상기 현탁액 제제에 존재하는, 현탁액 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가지는, 현탁액 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 프리필드 주사기를 추가로 포함하고, 상기 현탁액 제제는 상기 프리필드 주사기 내에 함유된, 현탁액 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액 제제는 약 -70℃ 내지 약 -2℃의 범위의 온도에서 동결된, 현탁액 제제.
  16. 결막하 주사를 위한 현탁액을 만들기 위한 2파트 시스템으로서,
    본질적으로 사이클로스포린 A 형태 1로 이루어진 제1 파트; 및
    물, 하나 이상의 완충제, 현탁제, 삼투압제 및 계면활성제를 포함하는 제2 파트를 포함하되;
    상기 제1 파트 및 상기 제2 파트는 별개의 용기에 있는, 2파트 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 상기 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압제는 염화나트륨, 염화칼륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 형태 1은 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가지는, 2파트 시스템.
  22. 결막하 주사를 위한 현탁액을 만들기 위한 2파트 시스템으로서,
    본질적으로 사이클로스포린 A 형태 1, 제1 계면활성제, 벌크화제 및 제1 현탁제로 이루어진 제1 파트; 및
    물 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 제2 파트를 포함하되;
    상기 제1 파트 및 상기 제2 파트는 별개의 용기에 있는, 2파트 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 현탁제는 히알우론산, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제는 포스페이트 완충제, 포스페이트 시트레이트 완충제, 수산화나트륨, 트롤아민, 락테이트 완충제, 보레이트 완충제 및 보레이트 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 크레모포어 RH40, 크레모포어 EL 및 나트륨 글라이코콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 2파트 시스템.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 형태 1은 약 70㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90 입자 크기를 가지는, 2파트 시스템.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크화제는 만니톨인, 2파트 시스템.
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