SA517380738B1 - A تركيبات معلق من سايكلوسبورين للحقن تحت الملتحمة وحول العين - Google Patents
A تركيبات معلق من سايكلوسبورين للحقن تحت الملتحمة وحول العين Download PDFInfo
- Publication number
- SA517380738B1 SA517380738B1 SA517380738A SA517380738A SA517380738B1 SA 517380738 B1 SA517380738 B1 SA 517380738B1 SA 517380738 A SA517380738 A SA 517380738A SA 517380738 A SA517380738 A SA 517380738A SA 517380738 B1 SA517380738 B1 SA 517380738B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- suspension
- formulation
- cyclosporine
- csa
- formulations
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 109
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 78
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 42
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 130
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 53
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 34
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 34
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 33
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims description 2
- 101500021168 Aplysia californica Myomodulin-F Proteins 0.000 claims 1
- NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N Daminozide Chemical compound CN(C)NC(=O)CCC(O)=O NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- SYJGKVOENHZYMQ-UHFFFAOYSA-N Penoxsulam Chemical compound N1=C2C(OC)=CN=C(OC)N2N=C1NS(=O)(=O)C1=C(OCC(F)F)C=CC=C1C(F)(F)F SYJGKVOENHZYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 claims 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 12
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 11
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MKKIWWXKPGIMGN-UHFFFAOYSA-N boric acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OB(O)O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O MKKIWWXKPGIMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- -1 2-aminobutyryl Chemical group 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 2
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100190466 Caenorhabditis elegans pid-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JACXUEYJJKTYSW-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na] JACXUEYJJKTYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 241000168254 Siro Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUIIWVYHWSFAZ-UHFFFAOYSA-N ac1o0v2m Chemical class O.O.O.O.O JIUIIWVYHWSFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
- A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الكشف الحالي بصيغ معلق suspension وأنظمة لعلاج الحالات المرضية العينية ocular conditions. يمكن أن تتضمن صيغ المعلق سايكلو سبورين cyclosporin A وفي بعض التجسيدات، الصورة 1 أو الصورة 2 من سايكلو سبورين A. يمكن توفير نظام توصيل يتضمن جزأين، جزء أول يحتوي على جسيمات سايكلو سبورين وجزء ثانٍ يحتوي على مكونات أخرى يمكن الجمع بينه والجزء الأول لتحضير صيغة معلق. يمكن حقن المعلق في الحيز تحت الملتحمة subconjunctival أو حيز آخر محيط بالعين periocular space لعلاج الحالات المرضية العينية، مثل مرض العين الجافة dry eye disease. شكل 1.
Description
للحقن تحت الملتحمة وحول العين A تركيبات معلق من سايكلوسبورين
Suspension Compositions of Cyclosporin A for Subconjunctival and Periocular
Injection الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الكشف dag عام بصيغ للتوصيل المستديم sustained delivery للعوامل النشطة؛ على سبيل المثال؛ الصور المختلفة لسايكلو سبورين .cyclosporin A يُعرف سايكلو سبورين» وهو ببتيد cyclic peptide ala يحتوي على 11 Linas أمينيًا بإجمالي وزن جزيئي قدره 1202 دالتون؛ منذ زمن بعيد بكونه كابتًا للمناعة فعالاً وعامل مضاد للالتهاب. في طب العيون 6 تم استخدام سايكلو سبورين م جهازي لعلاج لحالات المرضية Jie الالتهاب «posterior segment inflammation (Masuda et al, 1989( الحاد في الجزءٍ الخلفي التهاب القرنية التقرحي ulcerative keratitis المصحوب بالورم الحبيبي granulomatosis ل Piel (Wegener العين الحاد «Grave 1 ophthalmopathy ورفض hall المزروع بعد 0 تقيع القرنية keratoplasty (Base تم استخدام سايكلو سبورين في العلاج التقليدي لاضطرابات معينة في سطح العين؛ على سبيل المثال مرض العين الجافة أو التهاب القرنية والملتحمة الجاف؛ الأمر الذي قد يتطلب استخدام قطرات العين عدة مرات في اليوم. على سبيل المثال؛ يتم وصف مستحلب عيني من سايكلو سبورين ®RESTASIS بنسبة 960.05 لزيادة إنتاج الدموع في المرضى الذين يفترض 5 كبت إنتاج الدموع لديهم بسبب التهاب عيني مرتبط بالتهاب القرنية والملتحمة الجاف. ومع ذلك؛ هناك عيوب تحيط بصيغ قطرات العين الموضعية. Wey ما يكون معدل امتثال المرضى للاستخدام اليومي المنتظم لقطرات العين منخفضًا. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن ينتج تهيج للعين وعدوى من الاستخدام غير المناسب لقطرات العين. وهكذاء هناك حاجة لطريقة علاج
طويلة المدى (على سبيل المثال الإطلاق المستديم) لاضطرابات العين؛ Jie جفاف العين أو التهاب القرنية والملتحمة الجاف والتي يمكن إعطاؤها بواسطة القائم بالرعاية الصحية. يتعلق alla براءة الإختراع الدولي رقم 23010/93 بتراكيب العيون» خاصة تركيبات قطرة العين التي تضم السايكلوسبورين كمكون نشط ومناسب لخمس علاجات أمراض العين وحولها. يتعلق طلب براءة الإختراع الأمريكي رقم 146497/2008 بأساليب علاجية؛ وتراكيب» وأدوية متعلقة بالسايكلوسبورين. الوصف العام للاختراع Jul يوفر أحد التجسيدات صيغة suspension le للحقن تحت الملتحمة subconjunctival في عين إنسان. يمكن أن تتضمن صيغة المعلق سايكلو سبورين A عامل 0 تعليق» عامل أسمولالية cosmolality واحد أو أكثر من المحاليل المنظمة؛ sale خافضة للتوتر السطحي surfactant ومادة ناقلة 760016. في بعض التجسيدات؛ يكون سايكلو سبورين م واحدًا أو أكثر من الصورة 1 لسايكلو سبورين A الصورة 2 لسايكلو سبورين 8 أو سايكلو سبورين 8 غير متبلور. في بعض التجسيدات؛ يكون سايكلو سبورين A هو الصورة 2 لسايكلو سبورين 8. By لبعض التجسيدات؛ تكون الصورة 2 لسايكلو سبورين A خالية إلى حدٍ كبير من 5 الصور الأخرى لسايكلو سبورين 8. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل التعليق من حمض هيالورونيك chyaluronic acid كريوكسي ميثيل سليولوز «carboxymethyl cellulose هيدروكسي إيثيل سليولوز chydroxyethyl cellulose هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز «hydroxypropyl methylcellulose بولي قينيل بيروليدون «polyvinylpyrrolidone KOO بلورونيك cpluronic F127 وكربومير .carbomer في بعض التجسيدات»؛ يمكن اختيار عامل 0 الأسمولالية من كلوريد الصوديوم sodium chloride كلوريد البوتاسيوم potassium «chloride ومانيتول mannitol وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن اختيار الواحد أو ST من المحاليل المنظمة buffer من محلول منظم بالفوسفات 000500816؛ _محلول منظم بسيترات الفوسفات phosphate citrate هيدروكسيد الصوديوم «sodium hydroxide ترولامين 686 . محلول منظم باللاكتات lactate محلول منظم بالبورات borate وسيترات البورات (borate citrate 5 في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار المادة الخافضة للتوتر السطحي من بولي
سوريات 80 polysorbate سوليتول 15 HS ١10ا80؛ بلورونيك 68 pluronic بلورونيك (F127 كريموفور «Cremophor RH40 كريموفور (EL وصوديوم جليكوكولات sodium glycocholate في أحد التجسيدات؛ يوجد السايكلو سبورين 8/ في صيغة المعلق بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 965 وزن/وزن إلى ss 90620 وزن/وزن. في تجسيد آخر؛ يوجد السايكلو سبورين (BA صيغة Glad) بكمية تبلغ حوالي 9620 وزن/وزن. في تجسيد آخر Wad يوجد السايكلو سبورين A في صيغة المعلق بكمية تبلغ حوالي 9610 وزن/وزن. في أحد التجسيدات؛ تكون الصورة 1 لسايكلو سبورين A بحجم جسيمي 090 يقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 70 ميكرومتر إلى حوالي 100 ميكرومتر. في بعض التجسيدات؛ تتضمن صيغة المعلق محقنة سابقة الملء؛ حيث يتم تضمين صيغة المعلق داخل المحقنة سابقة الملء. Gg لأحد 0 التجسيدات؛ يمكن تجميد صيغة المعلق عند درجة حرارة تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي -
0 درجة منوية إلى حوالي -2 درجة مئوية. وبالتالي؛ يوفر تجسيد آخر Gla ثنائي الأجزاء لتحضير معلق للحقن تحت الملتحمة. يمكن أن يتضمن النظام ثنائي الأجزاء ein أول يحتوي على سايكلو سبورين gag A ثانٍ يتضمن ماءً؛ واحدًا أو أكثر من المحاليل المنظمة؛ عامل تعليق» عامل أسمولالية؛» ومادة خافضة للتوتر 5 السطحي. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار السايكلو سبورين A من الصورة 1 لسايكلو سبورين A أو الصورة 2 لسايكلو سبورين A يمكن أن يقع الجزء الأول galls الثاني في حاويات منفصلة. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل التعليق من حمض هالورونيك» كريوكسي ميثيل سليولوز» هيدروكسي إيثيل سليولوز» هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز» بولي قينيل بيروليدون (KOO بلورونيك (F127 وكربومير. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل الأسمولالية من 0 كلوريد الصوديوم؛ كلوريد البوتاسيوم؛ ومانيتول. By لبعض التجسيدات؛ يمكن اختيار الواحد أو i من المحاليل المنظمة من محلول منظم بالفوسفات؛ محلول منظم بسيترات الفوسفات؛ هيدروكسيد الصوديوم»؛ ترولامين» محلول منظم باللاكتات؛ محلول منظم بالبورات» وسيترات البورات. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار المادة الخافضة للتوتر السطحي من بولي سوريات 80 سوليتول 15 HS بلورونيك FE8 بلورونيك (F127 كريموفور 1140 كريموفور EL 5 وصوديوم جليكوكولات. في أحد التجسيدات؛ يوجد السايكلو سبورين (BA صيغة المعلق بكمية تقع
في النطاق الذي يتراوح من حوالي 965 وزن/وزن إلى حوالي 9620 وزن/وزن. في تجسيد CAT يوجد السايكلو سبورين A النظام ثنائي الأجزاء بكمية تبلغ حوالي 965 وزن/وزن. في تجسيد آخر أيضًاء يوجد السايكلو سبورين BA النظام ثنائي الأجزاء بكمية تبلغ حوالي 9610 وزن/وزن. في تجسيد AT أيضًاء يوجد السايكلو سبورين BA النظام ثنائي الأجزاء بكمية تبلغ حوالي %20 وزن/وزن. في أحد التجسيدات؛ يكون سايكلو سبورين A هو الصورة 1 لسايكلو سبورين A وتكون الصورة 1 لسايكلو سبورين بحجم جسيمي 1090 يقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 70 ميكرومتر إلى حوالي 100 ميكرومتر. وبالتالي؛ يوفر تجسيد AT أيضًا نظامًا ثنائي الأجزاء لتحضير معلق للحقن تحت الملتحمة. يمكن أن يتضمن النظام ثنائي الأجزاء جزءًا أول يتضمن الصورة 1 لسايكلو سبورين A مادة خافضة 0 لللتوتر السطحي أولى؛ عامل تكتل؛ وعامل تعليق أول وجزءٍ OB يتضمن ماءًا وواحدًا أو أكثر من المحاليل المنظمة. يمكن أن يكون الجزآن الأول والثاني في حاويات منفصلة. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل التعليق الأول من حمض هيالورونيك؛ كربوكسي ميثيل سليولوز هيدروكسي إيثيل سليولوز؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ويمكن اختيار عامل التعليق الثاني من حمض هيالورونيك؛ كريوكسي ميثيل سليولوز؛ هيدروكسي إيثيل سليولوز» وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز. وفقًا لتجسيد آخرء يمكن اختيار الواحد أو ST من المحاليل المنظمة من محلول منظم بالفوسفات؛ محلول منظم بسيترات الفوسفات؛ هيدروكسيد الصوديوم؛ ترولامين؛ محلول منظم باللاكتات؛ محلول منظم بالبورات» وسيترات البورات. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار المادة الخافضة للتوتر السطحي الأولى من بولي سوريات 80؛ سوليتول 15 (HS بلورونيك 68 بلورونيك F127 0 كريموفور 41140, كريموفور EL وصوديوم جليكوكولات. يمكن أن يكون عامل التكتل عبارة عن مانيتول. في أحد التجسيدات؛ تكون الصورة 1 لسايكلو سبورين A بحجم جسيمي 090 يقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 70 ميكرومتر إلى حوالي 100 ميكرومتر.
شرح مختصر للرسومات
الشكل 1 يوضح مقارنة درجات f لاحتقان فى موقع f لاختزان لصيغ المعلق الواردة فى التجسيدات
العديدة المستخدمة في الدراسة وفقًا للمثال 1.
الشكلان 12 و2ب يوضح كل منهما مقارنة درجات الاحتقان تحت الملتحمة لصيغ المعلق الواردة فى التجسيدات العديدة المستخدمة فى الدراسة الواردة فى المثال 2.
الشكل 3 يوضح مقارنة درجات انتفاخ الملتحمة عند موقع الحقن الصدغي العلوي لصيغ المعلق
الواردة فى التجسيدات العديدة المستخدمة فى الدراسة الواردة فى المثال 2.
الشكل 4 يوضح مقارنة درجات الاحتقان تحت الملتحمة للعين بأكملها لصيغ المعلق الواردة في
التجسيدات العديدة المستخدمة فى الدراسة الواردة فى المثال 3.
0 الشكلان 5515 يوضح كل منهما مقارنة درجات الاحتقان تحت الملتحمة في العين بأكملها وفي موقع opal) على (Jl لصيغ المعلق الواردة في التجسيدات العديدة المستخدمة في الدراسة الواردة فى المثال 4. الشكل 6 يوضح أنماط XRPD لمعلق مكون من 961 الى 965 CsA F1 من 962 HPMC/ من بولي سوربات 80 مخزن عند -20 درجة مئوية.
5 الشكل 7 يوضح أنماط XRPD لمعلق مكون من961 الى 9610 CsA F1/ من 962 HPMC/ من بولي سوربات 80 مخزن عند -20 درجة مئوية. الشكل 8 يوضح أنماط XRPD لمعلق مكون من 960.25 الى 965 CsA F1/ من 960.1 HAJ من بولي سوريات 80 مخزن عند -20 درجة gia الوصف التفصيلى:
0 بوحِدٍ le يتعلق af التجسيدات بتوصيل مستديم لسايكلو سبورين A للاستخدامات العلاجية. في بعض التجسيدات؛ تتم صياغة السايكلو سبورين 8 في معلق للحقن داخل العين. وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن حقن المعلق في الأحياز تحت الملتحمة؛ تحت الوترء داخل العدسة؛ فى الجسم
الزجاجي أو الجسم الزجاجي؛ حيث يمكن أن يعالج المعلق بفعالية الحالات المرضية العينية التي تصيب الأجزاء الأمامية أو الخلفية لعين Jie clu) اضطرابات سطح العين. تكشف التجسيدات الواردة هنا عن أنظمة توصيل عقاقير جديدة؛ وطرق لتحضيرها واستخدام تلك الأنظمة؛ لإطلاق العقاقير المستديم أو ممتد المفعول؛ على سبيل المثال؛ لتحقيق واحد أو أكثر من التأثيرات العلاجية المفضلة. يمكن أن تكون أنظمة توصيل العقاقير في صورة صيغ معلق والتي يمكن حقنها في العين. يمكن أن توفر الأنظمة والطرق التي تم الكشف عنها في بعض التجسيدات هنا زمن إطلاق ممتد لواحد أو أكثر من العامل أو العوامل العلاجية. وهكذاء على سبيل (JE يمكن أن يتلقى مريض تلقى هذا المعلق المحقون في عينه كمية علاجية من العامل لفترة زمنية طويلة أو ممتدة دون الحاجة إلى مرات إعطاء إضافية للعامل. 0 كما هو مستخدم lis تشير المصطلحات "سايكلو سبورين"” أو SL سبورين 8" أو "08/8" إلى سايكلو سبورين 8؛ سايكلوسبورين؛ سايكلو سبورين 8؛ سيكلو سبورين؛ سيكلو سبورين CSA A وما شابه. ما لم يتحدد؛ فتشير المصطلحات "سايكلو سبورين” أو ISL سبورين م" أو تون" das عام إلى سايكلو سبورين A وكل صورة من صورة متعددة الشكل البلوري الموصوفة هنا (على سبيل المثال الصورة 1 لسايكلو سبورين A (المشار إليها أيضًا باسم "سايكلو سبورين A الصورة 1" 5 أو "1 088")؛ الصورة 2 لسايكلو سبورين A (المشار إليها أيضًا SSL aul سبورين A الصورة 2" أو "72 ("CSA سايكلو سبورين A غير متبلور) بصورة مفردة و/أو خلائط منها. في بعض التجسيدات» يمكن أن تكون الصورة البلورية المختلفة لسايكلو سبورين A خالية إلى حدٍ كبير من الصور الأخرى لسايكلو سبورين A كما هو مستخدم هناء تكون "الحالة المرضية العينية "ocular condition عبارة عن dla أو 0 احتلال مرضي والذي يصيب أو يقع في العين أو أحد أجزاء أو مناطق العين. يمكن أن تتضمن العين مقلة العين والأنسجة والموائع التي تشكل مقلة العين؛ العضلات المحيطة بالعين (مثل العضلات المائلة والمستقيمة) وجزء العصب العيني الذي يقع داخل أو بجوار مقلة العين. يمكن أن تتضمن الحالة المرضية العينية اضطراب سطح العين؛ مثل جفاف العين؛ التهاب القرنية والملتحمة الجاف؛ مرض رفض العائل للجزءِ المزروع في العين» مرض الغدة الميبومي؛ التهاب الجفن؛ Glia 25 العين andl وما شابه.
كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح 'معلق" إلى صيغ تتضمن مشتت جسيمات في مادة حاملة سائلة. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستقر هذه الجسيمات وقد تحتاج إلى إعادة تشتيتها عبر التقليب. يشير المصطلحات Calley 'معالجة'؛ أو Ze" كما هو مستخدم هناء إلى تقليل أو تحليل أو منع Alla مرضية عينية؛ إصابة العين أو تلفهاء أو لتعزيز شفاء النسيج العيني المصاب أو التالف. يشير المصطلح "كمية فعالة علاجيًا" كما هو مستخدم هناء إلى مستوى أو كمية العامل العلاجي المطلوب لعلاج أية Alls مرضية عينية؛ أو تقليل أو منع إصابة العين أو تلفها. سيدرك أصحاب المهارة فى المجال معنى العديد من مصطلحات الدرجة المستخدمة هنا. على سبيل المثال» كما هو مستخدم هنا في سياق الإشارة إلى كمية (على سبيل المثال؛ "حوالي 066 يمثل المصطلح "حوالي" كمية تقترب من وتتضمن الكمية المذكورة التي لا تزال تؤدي الوظيفة المفضلة أو تحقق نتيجة مفضلة؛ على سبيل JE يمكن أن يتضمن "حوالى 966" 966 والكميات Al تقترب من 966 التى لا تزال تؤدي وظيفة مفضلة أو تحقق نتيجة مفضلة. على سبيل (Jill يمكن أن يشير المصطلح "حوالي" إلى كمية تقع ضمن أقل من 90610 من؛ ضمن JH من %5 من ضمن أقل من 960.1 من» أو ضمن أقل من 960.01 من الكمية المذكورة. 5 سايكلو سبورين A : يمكن أن تحتوي المعلقات التي تم الكشف عنها هنا مكون سايكلو سبورين A إن سايكلو سبورين A (CSA) عبارة عن ببتيد حلقي له الصيغة الكيميائية التالية: HC CH, HO, H.C Hs 0 5 CH, Q i. تر مرا ة 0 o I cH, He” cH, 4 Ne HC CH, CH, N—CH, بلي 2 CH, 5 ا CH, N Ro A 1 ماب لبلب CH, © CH, 0 0 H.C CH,
يكون اسمه الكيميائي سايكلو [[(ع)- )28 3R 4ا4)- 3- هيدروكسي- 4- ميثيل- 2- (ميثيل أمينو)- 6- أوكتينويل]- —L 2- أمينو بيوتيريل = =N ميثيل جليسيل = ل١- ميثيل- ] ليوسيل- ا- فاليل- -١! ميثيل- —L ليوسيل-ا-ألانيل-0- ألانيل-ل١- ميثيل- +-ليوسيل- cyclo[[(E)-(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-) ]ليئاف-١ا ليوسيل- لاميثيل- —L ميثيل- =N methyl-2-(methylamino)-6-octenoyl]-L-2-aminobutyryl-N-methylglycyl- - 5
N-methyl-Lleucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-
Lal كما يُعرف .(methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-Nmethyl-L-valyl] بالأسماء سايكلو سبورين؛ سايكلو سبورين A سيكلوسبورين» وسيكلوسبورين A وهو Ble عن المكون الفعال في «(Allergan, Inc., Irvine, California) RESTASIS® مستحلب يشتمل 0 على 700.05 من سايكلو سبورين. من المعروف أن سايكلو سبورين A يوجد في صورة غير متبلورة؛ صورة بلورية سائلة» صورة رباعية بلورية ثنائية الهيدرات (الصورة 1)» صورة بلورية (الصورة 2)» وصورة أحادية الهيدرات معينية مستقيمة (الصورة 3). الصورة 1 : توجد الصورة 1 ل CSA في صورة بلورية رباعية. وتم وصف الصورة 1 ل CSA في العديد من المنشورات؛ بما في ذلك " The Conformation of Cyclosporin A in the
Crystal and in Solution” Loosh, et al, Helvetica Chemica Act, Vol. 68 (1985)؛ الذي تم تضمينه كمرجع. ويتم عرض ملخص ليانات البلورة وقياس الحيود للصورة 1 في الجدول أدناه. إن الصورة 1 ل CSA عبارة عن هيدرات ثنائية dihydrate لسايكلو سبورين WA يمكن أن تتكون 0 هذه الصورة فقط في أنظمة مذيب solvent يحتوي على أسيتون 806100©6. يمكن أن تمر الصورة 1 بجفاف dehydration وفقدان للبلورية crystallinity فور التعرض إلى التسخين» التجفيف التفريغي؛ أو الإجهاد الميكانيكي. بالإضافة إلى ذلك؛ تميل الصورة 1 إلى التحول إلى المادة غير المتبلورة في بيئة مائية. تعتمد حركيات التحويل على درجة الحرارة بدرجة حرارة مرتفعة تفضل التحويل المعجل.
— 0 1 — الجدول 5: بيانات البلورة والحيود الصيغة 2 الجزيئات لكل خلية | 2 - 4 الجزيئية الوزن 1202.5 مقياس الحيود (Enraf-Nonius) CAD4 gu البلورة من أسيتون الإشعاع Cuka (جهاز أحادي اللون من الجرافيت) صورة البلورة | لا لون dled موشورية .| عمليات مسح | 2/w ثيتا = 1.0؛ = 1.0 الشدة + 0.3 ظأا ثيتا
حجم البلورة | حوالي 0.2 0.2% x #» = 0.02 (اأقصى =
3 ملليمتر 0 ثانية) مجموعة 1 (رقم 76( كرية انعكاس SIRO أقل من أو تساوي فراغية 0.51 )36508 انعكاس) أبعاد الخلية |8 - 5 - 13.837 ١ معدلات الكثافة | 5057 )24(
)2(« المقاسة . .
4272 ( أكبر من أو تساوي
© - 41.242 (3) معدلات الكثافة 5 (©»)؛
أنجستروم؛ V = 7896 | الدالة
أنجستروم 3 كثافة البلورة =dc 1.042 جم .سم aif} = } م + 0.02 2/14 (محسوية) |3
— 1 1 — الصورة 2 يختلف نمط XRPD للصورة 2 ل CsA إلى حدٍ كبير عن spall ثنائية الهيدرات الرياعية والصورة المعينية المستقيمة صورة أحادية الهيدرات. تظهر القمم البلورية الرئيسية للصورة 2 ل CsA عند (2 ثيتا) عند مسحها بواسطة مقياس الحيود في الأشعة السينية بمصدر أشعة سينية كإشعاع A Cu Kau = 1.54 أنجستروم؛ عند 30 كيلو كلفن/15 مللي أمبير: 7.5( 8.8 10.2« 11.3« 12.7 13.8 14.5 15.6 و17.5 (ك- المسافة في النسق البلورية عند حوالي 11.8« 10.0< 8.7 7.8 7.0 6.4« 6.1؛ 5.6 و5.1 أنجستروم). يتم تعريف هذه القمم الرئيسية بكونها فربدة للصورة 2 بالنسبة للصور أحادية الهيدرات المعينية المستقيمة أو ثنائية الهيدرات الرباعية؛ وكذلك؛ القمم التي لها شدة أكبر من الخلفية ب 5 مرات. 0 في أحد التجسيدات؛ إن الصورة 2 ل CSA عبارة عن هيدرات غير متكافئة الكمية لسايكلو سبورين BLA تجسيد آخرء يتم التعبير عن الصورة البلورية 2 بالصيغة: HG CH, HO, H.C {He 0 7 CH, © ينه للب ياب al I CH 0 = 0 080 - © 4 HOCH; CH, N—CH, BEN ° cH, © : 0 CH, N Ne N He” TY 189] Lr CH, © CH, 0 08 X H20 H.C CH, حيث تكون 7 هي عدد جزيئات الماء وتتراوح من صفر إلى 3. في أحد التجسيدات؛ تكون ED الصيغة الواردة أعلاه بقيمة 2.
— 2 1 — تظهر الصورة 2 بكونها الصورة الثابتة حركيًا ل CSA في المعلقات المائية. لا تبين المعلقات التي تحتوي على الصورة 2 أي تحول إلى الصور (GAY) المعروفة متعددة الأشكال البلورية أو الصور الزائفة متعددة الأشكال البلورية فور التخزين. تم تحديد البنية البلورية المفردة لصورة الهيدرات الخاصة بالصورة 2 ل CSA وتم ذكر متغيرات بنية البلورة في الجدول 2. تشير هذه النتائج إلى أن الصورة 2 فريدة Alia بالصور البلورية المعروفة
الأخرى لسايكلو سبورين A الجدول 1: بيانات البلورة ومتغيرات تجميع البيانات لحل البنية البلورية للصورة 2 ل 05/8.
اس
ض إْ ْ ٍّ ا ) | ض ٍّ ْ i}
ٍّ إّ ٍّ ١ ض | ) إْ ْ إْ ض ٍّ )| ٍّ ا ا ض ا
أبعاد البلورة (ملليمتر) 0.27 x 0.18 x 0.12
الإشعاع (الطول الموجي Cu Kat )1.54184( دا لس عوامل الإرسال (حد أدنى؛ حد 0.80« 0.93 I نطاق ch »ا | من -13 إلى 13 من -21 إلى 21 ا
— 4 1 — البيانات المستخدمة في التنقيح 9964 القطع المستخدم في عمليات حساب معيو FOR عامل R البيانات مع كون s(l) 2.0 > ١ 6597 R(FO) 0.061 Rw (FO2) 0.145 ' ’ ’ تحديد البنية المطلقة متغير فلاكب )3)0.0(( تحتوي البنية غير المتماثلة asymmetric لهذه الصورة 2 ل CsA على جزيء سايكلو سبورين A واحد وجزيئي ماء. يمكن أن يلعب أي جزيء صغير والذي يمكن أن يرتبط عن طريق الهيدروجين بالماء دور المادة المالئة للحيز؛ والذي قد يؤدي إلى مجموعة من البنيات المحتملة All تتحول من الهيدرات الثنائية المعينية المستقيمة إلى الهيدرات الثنائية أحادية الميلان المشوهة. يتم عرض نمط XRPD 5 المحسوب من البنية أحادية البلورة في الشكل 9 وبتطابق مع النمط التجريبي الموضح في الشكل 2. تثبت أنماط التطابق المذكورة أن الصورة 2 هى صورة فريدة وبلورية نقية لسايكلو سبورين A دون الرغبة في التقيد بالنظرية؛ يفيد تحليل Jal النوعي الحراري thermogravimetric المجمع مع معايرة KF وتحليل امتصاص وامتزاز البخار vapor sorption desorption analysis (VBA) 0 بأن الصورة 2 ل CsA هي هيدرات غير تكافئية ل (CsA يشير تحليل امتزاز البخار للصورة 2 لسايكلو سبورين 8 إلى أن محتوى الماء في الصورة البلورية الجديدة يتنوع بشكل قابل للعكس مع الرطوبة النسبية مثلما هو موضح في الشكل 3. بشكل Slee للصورة الرباعية؛ تمر
صورة CSA الجديدة بانتقال طوري إلى الصورة البلورية السائلة أو الصورة غير المتبلورة عند 4 درجة مئوية قبل الانصهار مثلما هو مشار ad) بتحليل السعر الحراري التفاضلي المعدّل (MDSC) modulated differential calorimetric (الشكل 4). يمكن العثور على تفاصيل gal بخصوص الصورة 2 ل CSA في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8,772,245 براءة الاختراع الأمريكية رقم 8,796,221 براءة الاختراع الأمريكية رقم sels ¢8,785,394 الاختراع الأمريكية رقم 8,796,222؛ التي تم تضمين محتوياتها الكاملة في هذه الوثيقة كمرجع. Gy لبعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على سايكلو سبورين A بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 9060.1 بالوزن إلى 9620 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن 0 صيغة المعلق. في أحد التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على مكون سايكلو سبورين A بكمية تفع في النطاق الذي يتراوح من BS بالوزن إلى %30 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في بعض التجسيدات يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على سايكلو سبورين A بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من WT بالوزن إلى 966 بالوزن؛ بناءًة على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات (Sa (A أن تحتوي صيغ Glad) على سايكلو سبورين A 5 بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 9615 بالوزن إلى 1625 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغة المعلق على سايكلو سبورين 8 بكمية تبلغ حوالي 965 بالوزن» حوالي 9610 بالوزن» حوالي 9615 بالوزن؛ حوالي 9620 بالوزن؛ حوالي 9625 بالوزن» أو حوالي 9630 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. وفقًا لبعض التجسيدات؛ يكون سايكلو سبورين A عبارة عن الصورة 2 لسايكلو سبورين 8. في 0 بعض التجسيدات؛ تتضمن صيغة المعلق الصورة 2 لسايكلو سبورين A وتكون الصيغة خالية إلى حدٍ كبير من الصور الأخرى لسايكلو سبورين Bg A لبعض التجسيدات؛ يكون السايكلو سبورين A عبارة عن الصورة 1 لسايكلو سبورين 8/. في بعض التجسيدات؛ تتضمن صيغة المعلق الصورة 1 لسايكلو سبورين A وتكون صيغة المعلق خالية إلى حدٍ كبير من الصور الأخرى لسايكلو سبورين A
في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يقع توزيع الحجم الجسيمي للسايكلو سبورين A المستخدم في صيغة المعلق ضمن نطاق مفضل. في بعض التجسيدات؛ يقع توزيع الحجم الجسيمي للسايكلو سبورين A في نطاق 050 الذي يتراوح من حوالي 10 ميكرومتر إلى 050 تبلغ حوالي 200 ميكرومتر. في بعض التجسيدات يقع توزيع الحجم الجسيمي في نطاق 090 الذي يتراوح من حوالي 10 ميكرومتر إلى 090 أقل من حوالي 100 ميكرومتر. في بعض التجسيدات يقع توزيع الحجم الجسيمي للسايكلو سبورين 8 في نطاق DIO الذي يتراوح من حوالي 50 ميكرومتر إلى 0 أقل من حوالي 150 ميكرومتر. في بعض التجسيدات يقع توزيع الحجم الجسيمي للسايكلو سبورين في نطاق 050 الذي يتراوح من حوالي 10 ميكرومتر إلى 050 الأقل من حوالي 50 ميكرومتر. في بعض التجسيدات؛ عند استخدام الصورة 1 لسايكلو سبورين 8 في صيغة المعلق؛ 0 يقع توزيع الحجم الجسيمي للصورة 1 لسايكلو سبورين A في النطاق الذي يتراوح من 010 البالغة 0 ميكرومتر إلى 090 البالغة 100 ميكرومتر. في بعض التجسيدات؛ عند استخدام الصورة 1 لسايكلو سبورين / في صيغة المعلق؛ يقع توزيع الحجم الجسيمي للصورة 1 لسايكلو سبورين A في نطاق 090 الذي يتراوح من حوالي 50 ميكرومتر إلى 090 الأقل من حوالي 150 ميكرومتر. في بعض التجسيدات؛ عند استخدام الصورة 2 لسايكلو سبورين 8 في صيغة المعلق؛ 5 يقع توزيع الحجم الجسيمي للصورة 2 لسايكلو سبورين A في نطاق 090 الذي يتراوح من حوالي 0 ميكرومتر إلى 090 الأقل من حوالي 75 ميكرومتر. في بعض التجسيدات؛ يقع توزيع الحجم الجسيمي للصورة 2 لسايكلو سبورين A في نطاق DSO الذي يتراوح من حوالي 15 ميكرومتر إلى 0 الأقل من حوالي 40 ميكرومتر. عوامل التعليق/محيّن اللزوجة 0 في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق Lad عامل تعليق أو محيّن لزوجة. يمكن أن يتضمن عامل التعليق أو محيّن اللزوجة واحدًا أو أكثر من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز؛ صوديوم هيالورونات (حمض هيالورونيك أو 118)؛ كريوكسي ميثيل lobe هيدروكسي إيثيل سليولوز؛ بولي did بيروليدون (KOO بلورونيك 127 (بولوكسامير 407)؛ كريومير؛ وما شابه. في بعض التجسيدات؛ يتم تضمين عامل تعليق أو محيّن لزوجة واحد فقط في صيغة المعلق. في 5 بعض التجسيدات؛ يكون عامل التعليق أو محيّن اللزوجة هو حمض هيالورونيك.
وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على عامل تعليق بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من %2 بالوزن إلى 90620 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في بعض التجسيدات يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على عامل تعليق بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 701 بالوزن إلى 766 بالوزن؛ Ble على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على عامل تعليق بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 5 بالوزن إلى 1625 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن يوجد عامل التعليق في الصيغة بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 960.1 بالوزن إلى حوالي 961.0 بالوزن؛ tle على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن يوجد عامل التعليق في الصيغة بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 960.2 بالوزن إلى 0 حوالي %0.5 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق Lal مذيبًا/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت. يمكن أن يتضمن المذيب/المادة الخافضة للتوتر السطحي/عامل التشتت واحدًا أو أكثر من بولي سوربات 80؛ سوليتول 15 HS بلورونيك 268 بلورونيك F127 5 كربموفور 41140؛ كريموفور (EL صوديوم جليكوكولات؛ وما شابه. في بعض التجسيدات؛ لا يوجد أي مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت. وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 961 بالوزن إلى 9610 بالوزن؛ Bl على إجمالي وزن صيغة المعلق. في بعض التجسيدات يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على 0 مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 761 بالوزن إلى 966 بالوزن؛ Bl على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من %2 بالوزن إلى 7065 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت بكمية 5 تتقع في النطاق الذي يتراوح من 9160.1 بالوزن إلى 961.0 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة
المعلق.في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحي/عامل تشتت بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 960.1 بالوزن إلى 960.60 بالوزن؛ Bly على إجمالي وزن صيغة المعلق. عوامل الأسمولالية في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق Lad عامل أسمولالية. يمكن أن يتضمن عوامل الأسمولالية واحدًا أو أكثر من كلوريد البوتاسيوم؛ مانيتول؛ كلوريد الصوديوم؛ وما شابه.في بعض التجسيدات؛ لا يوجد عامل أسمولالية. وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على عامل أسمولالية بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من Bl بالوزن إلى %5 بالوزن؛ 2 على إجمالي وزن صيغة 0 المعلق. في بعض التجسيدات يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على عامل أسمولالية بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 901 بالوزن إلى 962 بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق. في تجسيدات أخرى» (Sa أن تحتوي صيغ المعلق على عامل أسمولالية بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 762 بالوزن إلى 764 بالوزن؛ tl على إجمالي وزن صيغة المعلق.في تجسيدات gal يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على عامل أسمولالية بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 5 960.5 بالوزن إلى 701.0 بالوزن؛ sli على إجمالي وزن صيغة المعلق. محاليل منظمة في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق أيضًا محلول منظم مناسب. يمكن أن يتضمن المحلول المنظم محلول منظم بالفوسفات؛ محلول منظم بسيترات الفوسفات؛ هيدروكسيد الصوديوم /ترولامين؛ محلول منظم باللاكتات؛ محلول منظم بالبورات؛ سيترات البورات؛ وما شابه. 0 على سبيل المثال» يمكن أن يتضمن المحلول المنظم واحدًا أو أكثر من فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات ثنائية القاعدة؛ فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛ هيدروكسيد الصوديوم؛ أو حمض هيدروكلوريك. يمكن استخدام محلول منظم للتحكم في الرقم الهيدروجيني لصيغ المعلق. في بعض التجسيدات؛ يقع الرقم الهيدروجيني لصيغة المعلق في النطاق الذي يتراوح من حوالي 0 إلى حوالي 8.0. في بعض التجسيدات؛ يبلغ الرقم الهيدروجيني لصيغة المعلق حوالي 7.0.
— 9 1 — ol gall الحافظة في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق أيضًا مادة حافظة مناسبة. يمكن أن تتضمن المادة الحافظة BAK ¢ بيوريت؛ وما ald فى بعض التجسيدات لا تحتوي صيغة المعلق على أية مادة حافظة أو لا يحتوي بشكل أساسي على مادة حافظة.
By 5 لبعض التجسيدات؛ يمكن أن تحتوي صيغ المعلق الموصوفة هنا على مادة حافظة بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 10 جزءٍ في المليون - 200 جزءِ في المليون بالوزن؛ Bl على إجمالي وزن صيغة المعلق. في بعض التجسيدات يمكن أن تحتوي صيغ المعلق على مادة حافظة بكمية تقع في النطاق الذي يتراوح من 10 جزءٍ في المليون - 300 ei في المليون بالوزن؛ بناءً على إجمالي وزن صيغة المعلق.
0 المادة الناقلة فى بعض التجسيدات ¢ تتضمن صيغة المعلق مادة ناقلة مناسبة؛ مثل ماء. مادة مخففة/عامل تكتل/عوامل تشكيل العجينة فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المعلق واحدًا أو أكثر من مادة مخففة/عامل تكتل/عامل تشكيل العجينة. يمكن أن تمنع مادة مخففة/عامل تكتل/عامل تشكيل العجينة تكتل الجسيمات (مثل جسيمات سايكلو سبورين 8) في صيغ حيث يتم الحفاظ على السايكلو سبورين في صورة مسحوق والجمع بينه لاحقًا مع المكونات السائلة لتشكيل معلق سايكلو سبورين. يمكن أن تتضمن أمثلة المادة المخففة/عامل التكتل/عوامل تشكيل العجينة مانيتول؛ تريهالوز؛ أو لاكتوز. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن توجد مادة مخففة/عامل تكتل/عامل تشكيل العجينة فى صيغة she تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي %2 بالوزن إلى حوالي 9010 بالوزن. في بعض 0 التجسيدات» يمكن أن توجد مادة مخففة/عامل تكتل/عامل تشكيل العجينة في صيغة معلق تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي 963 بالوزن إلى حوالي 966 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ لا توجد أية sale مخففة/عامل تكتل/عوامل تشكيل العجينة. JR] . توه 58 ية 4
— 0 2 — في بعض التجسيدات؛ يمكن توفير صيغ المعلق الموصوفة هنا إلى مريض في نظام توصيل مناسب. يمكن أن يكون نظام التوصيل»؛ ولكن لا يقتصر على؛ محقنة سابقة codall صيغة مجمدة؛ أو صيغة ثنائية الأجزاء . Gy للتجسيدات التوضيحية؛ في صيغة المحقنة سابقة الملء؛ يمكن تحميل صيغ المعلق الموصوفة هنا مسبقًا في محقنة بحجم Jie clio إبرة بمقياس 22؛ إبرة بمقياس 23( Spl بمقياس 25 إبرة بمقياس 27 أو إبرة بمقياس 29. في بعض التجسيدات؛ (Sa هز المحقنة سابقة الملء أو تقليبها sale تشتيت السايكلو سبورين في المعلق الذي قد يستقر بمرور الوقت. فى بعض التجسيدات فى صيغة مجمدة؛ يتم تحضير صيغة المعلق Gg للطرق الموصوفة هناء ثم تعريضها إلى درجات حرارة منخفضة حتى تجميد المعلق. يمكن أن تظل جسيمات سايكلو 0 مبورين (BA المعلق المجمد في dls معلقة حتى الحاجة a) لحقنه في عين المريض. في هذا الوقت؛ يمكن إذابة المعلق المجمد حتى درجة حرارة الغرفة. وفقًا لبعض التجسيدات؛ يمكن تجميد معلق سايكلو سبورين حتى درجة حرارة يقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي - 70 درجة gio إلى حوالي - 2 درجة مئوية. في بعض (lana) يمكن أن تتوفر صيغ المعلق التي تم الكشف عنها هنا في صورة صيغة awl 5 الأجزاء ٠ يمكن أن يقع جزأي الصيغة ثنائية الأجزاء في حاويات منفصلة؛ بحيث لا يتم الجمع بين الجزأين حتى الحاجة إلى الإعطاء. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يشتمل الجزء الأول لصيغة ثنائية الأجزاء على مكون مسحوق ويمكن أن يتضمن gall الثاني من الصيغة ثنائية الأجزاء se سائلاً. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتضمن المكون المسحوق سايكلو سبورين 8. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتضمن المكون المسحوق للصيغة ثنائية الأجزاء واحدًا أو 0 أكثر من عامل تعليق/محيّن لزوجة؛ مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحى/عامل تشتت؛ عامل أسمولالية؛ محلول منظم؛ مواد حافظة؛ ومادة مخففة/عامل تكتل/عامل تشكيل العجينة. يمكن تصنيع المكون المسحوق بواسطة التجفيف بالتجميد؛ التجفيف بالرشء المزج؛ الطحن؛ التحبيب أو عملية صيدلية أخرى. يمكن أن يتضمن المكون السائل واحدًا أو أكثر من عامل تعليق/محيّن لزوجة؛ مذيب/مادة خافضة للتوتر السطحىي/عامل تشتت؛ عامل أسمولالية؛» محلول منظم؛ مواد 5 حافظة؛ ومادة ناقلة. على سبيل (JE يمكن أن يشتمل en أول من صيغة ثنائية الأجزاء على
يتألف coe أو يتألف بشكل أساسي من الصورة 1 لسايكلو سبورين A أو الصورة 2 لسايكلو سبورين A صوديوم هيالورونات؛ بولوكسامير 407؛ ومانيتول في صيغة مسحوق مجففة بالتجميد. في نفس التجسيد؛ يمكن أن يتضمن الجزء الثاني من الصيغة ثنائية الأجزاء مادة ناقلة سائلة لإعادة التشكيل تشتمل على؛ تتألف منء أو تتألف بشكل أساسي من Cling الصوديوم Leb 5 الهيدرات ثنائية Gael فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛ وماء. في تجسيد AT يشتمل all الأول من الصيغة ثنائية الأجزاء على؛ يتألف منء أو يتألف بشكل رئيسي من الصورة 1 لسايكلو سبورين 8 أو الصورة 2 لسايكلو سبورين ALA نفس التجسيد؛ يمكن أن يتضمن eal) الثاني من الصيغة ثنائية الأجزاء مادة ناقلة سائلة لإعادة التشكيل تشتمل على؛ تتألف منء أو تتألف بشكل أساسي من صوديوم هيالورونات؛ بولوكسامير 407؛ فوسفات 0 الصوديوم سباعية الهيدرات ثنائية القاعدة؛ فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛ كلوريد الصوديوم» وماء . عند استخدام صيغة ثنائية cola) يمكن إجراء sale) تشكيل صيغة المعلق بواسطة الجمع بين gal الأول للصيغة مع gall الثاني للصيغة؛ ثم هز الصيغة لفترة زمنية تقع في النطاق الذي يتراوح من حوالي دقيقة واحدة إلى حوالي عشر دقائق. في بعض التجسيدات يمكن هز جزأي صيغة المعلق ثنائية الأجزاء لفترة زمنية تبلغ حوالي خمس دقائق. في بعض التجسيدات؛ يمكن هز المعلق ثنائي الأجزاء باليد بعد الجمع بين الجزءِ الأول من الصيغة ثنائية الأجزاء والجزءِ الثاني من الصيغة ثنائية الأجزاء . تم وصف النطاقات التوضيحية للمكونات الخاصة بأنظمة التوصيل التوضيحية العديدة في الجداول 4-2 أدناه. 0 الجدول 2: أمثلة تركيبات الصيغة الخاصة بمحقنة سابقة الملء أو الصيغ المجمدة
— 2 2 —
يمكن أو لا يمكن تضمين المكونات التالية فى الصيغة
هيدروكسي بروبيل ميثيل
967 -0
سليولوز و > التعليق/محسّ : SEA | كربوكسي ميثيل سليولوز اللزوجة
هيدروكسي إيثيل سليولوز 0- 966 (قد تكون هناك حاحة لها أو لا( بولي Jui بيروليدون K90 0- 97625
بلورونيك F127 0- 9615 مذيب/ مادة خافضة sil wr Beer قد تكون هناك ) تكى صوديوم جليكوكولات 0 - 2 % حاجة لها أو لا)
٠ 2 3 ٠ أو أكثر في
Yo 1 -0 كلوريد الصوديوم توليفات) 100 -1 كمية كافية ل * مللي مولار 100 -1 محلول منظم بسيترات * كمية كافية ل الفوسفات مللي مولار المحاليل المنظمة 100 -1 كمية كافية ل * NaOH/ (أي واحد أو أكثر مللي مولار NI 1 من المحاليل ترولامين 100 -1 المنظمة المذكورة) * كمية كافية ل مللي مولار 100 -1 كمية كافية ل * مللي مولار 100 -1 كمية كافية ل * سيترات البورات مللي مولار نطاق الرقم الرقم الهيدروجيني من 5 إلى لا يوجد 8 الهيدروجيني
— 4 2 — الجدول 3: أمثلة على gall 1 في صورة مادة عقار مع سواغات أخرى في صورة مسحوق لنظام صيغة ثنائية الأجزاء. تعتمد التركيبة على إجمالي وزن صيغة المعلق. أمثلة على نطاق تركيز نوع المكون المكون نمطي % (وزن/وزن) يمكن أو لا يمكن تضمين المكونات التالية في gall 1 من الصيغة هيدروكسي بروبيل ميثيل 0- 967 سليولوز و > التعليق/محسّر : OIE .| كربوكسي ميثيل سليولوز اللزوجة هيدروكسي إيثيل سليولوز 0- 966 (قد تكون هناك حاحة لها أو لا( بولي ينيل بيروليدون 90م 0- %25 بلورونيك F127 0- 9615 بولي سوريات 80 0- 964 مذيب/ سوليتول 15 HS 0- %5 sale خافضة
— 5 2 — حاجة لها أو لا ض ١ ٍّ أى واحد أو ti) 7 أو أكثر في * كمية كافية لذ 1- 100 مللي مولار * كمية كافية لذ 1- 100 محلول منظم بسيترات الفوسفات مللي مولار المحاليل المنظمة NaOH/ ١ * كمية كافية ل 1- 100 (أي واحد أو أكثر ترولامين مللي مولار من المحاليل . المنظمة المذكورة) * كمية كافية ل 1- 100 مللي مولار * كمية كافية لذ 1- 100 مللي مولار * كمية كافية لذ 1- 100 سيترات البورات مللي مولار
— 6 2 — ما ws [عامل = = ْ . ْ ّ دة 400d a يع 5 ا ! جد a. الجدول 4. أمثلة على سوائل الجزء 2 لنظام صيغة ثنائية الأجزاء أمثلة على نطاق تركيز نوع المكون المكون نمطي % (وزت/وزن) يمكن أو لا يمكن تضمين المكونات التالية في gall 2 للصيغة هيدروكسي بروبيل ميثيل 0- 967 سليولوز حو > التعليق/محسّن : dia ميد سيواوز اللزوجة هيدروكسي إيثيل سليولوز 0- 966 (قد تكون هناك حاحة لها أو لا( بولي Jad بيروليدون 90م 0- 9625 بلورونيك F127 0- %15
— 7 2 — للتوتر بلورونيك 68] 0- %5 J لسطحي إعوامل تشتت a + قد تكون هناك ccd أى واحد أو iil أو أكثر في * كمية كافية ل 1- 100 محلول منظم بالفوسفات مللي مولار * كمية كافية ل 1- 100 محلول منظم بسيترات الفوسفات مللي مولار المحاليل المنظمة أي واحد أو NaOH/ | i * كمية كافية ل 1- 100 من المحاليل ترولامين مللي مولار المنظمة المذكورة) * كمية كافية ل 1- 100 محلول منظم باللاكتات مللي مولار * كمية كافية ل 1- 100 محلول منظم بالبورات مللي مولار
— 8 2 — * كمية كافية J 1- 100 سيترات البورات مللي مولار نطاق الرقم الرقم الهيدروجيني من 5 إلى لا يوجد الهيدروجيني 8 على سبيل المثال؛ Gy لأحد التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة معلق الصورة 1 لسايكلو سبورين A عامل تعليق؛ sale خافضة للتوتر السطحى؛ عامل أسمولالية؛ واحد أو أكثر من المحاليل المنظمة؛ واحد أو SST من عامل تكتل» ومادة ناقلة. Gag لأحد التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة معلق الصورة 2 لسايكلو سبورين A عامل تعليق 3 واحدة أو أكثر من المواد الخافضة للتوتر السطحى؛ عامل أسمولالية؛ واحد أو أكثر من المحاليل المنظمة؛ واحدًا أو أكثر من عوامل التكتل؛ ومادة ناقلة. في أحد التجسيدات؛ تشتمل صيغة المعلق على؛ يتألف من؛ أو يتألف بشكل رئيسي من سايكلو سبورين A صوديوم هيالورونات؛ بولوكسامير 407؛ فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات ثنائية Gael فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛ كلوريد الصوديوم؛ هيدروكسيد الصوديوم أو حمض هيدروكلوربك؛ وماء. في تجسيد OAT تشتمل 0 صيغة المعلق على؛ يتألف من؛ أو يتألف بشكل رئيسي من سايكلو سبورين A صوديوم هيالورونات 13 بولى سوريات 80 13 فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات ثنائية ll =¢52 فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛ كلوربد الصوديوم» هيدروكسيد الصوديوم أو حمض هيدروكلوريك؛ وماء. فى أحد التجسيدات؛ تشتمل صيغة المعلق علىء يتألف منء أو يتألف بشكل رئيسي من سايكلو سبورين A صوديوم هيالورونات؛ بولوكسامير 407؛_مانيتول؛ فوسفات
— 2 9 —
الصوديوم سباعية الهيدرات ثنائية القاعدة؛ فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات أحادية القاعدة؛
وماء.
طرق العلاج
وفقًا لأحد التجسيدات؛ تتضمن طريقة لعلاج حالة مرضية عينية إعطاء صيغة معلق؛ مثل الصيغ
التي تم الكشف عنها هناء في منطقة محيطة بالعين فى عين مربض من البشر أو الحيوانات؛
وبفضل إنسان أو حيوان حي. في بعض التجسيدات»؛ يمكن أن تتضمن طريقة علاج مريض حقن
المعلق فى الحيز تحت الملتحمة أو all تحت الوتر. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تشتمل
طريقة علاج مريض على إعطاء غريسة إلى المريض بواسطة واحد على الأقل من الحقن في
الجسم الزجاجي؛ الحقن تحت الملتحمة؛ عمليات الحقن تحت الوترء الحقن خلف البصلة؛ والحقن 0 فوق المشيمية.
في تجسيد واحد على (JY) تشتمل طريقة علاج مرض سطح العين؛ Jie جفاف العين/التهاب
القرنية والملتحمة clad) مرض الغدة الميبومي « التهاب القرنية ١ لاستشرائي « التهاب الجفنء وما
شابه في مربض على إعطاء واحد أو أكثر من المعلقات؛ مثلما تم الكشف Lge هناء إلى مريض
بواسطة واحد على الأقل من الحقن تحت الملتحمة؛ الحقن تحت الوتر؛ الحقن داخل العدسة؛ الحقن 5 خلف البصلة؛ والحقن فوق المشيمية.
يمكن استخدام جهاز محقنة يتضمن إبرة مناسبة الحجم؛ على سبيل المثال»؛ إبرة بمقياس 22« إبرة
بمقياس 23؛ إبرة بمقياس 25؛ إبرة بمقياس 27( إبرة بمقياس 29( أو إبرة بمقياس 30؛ على نحو
فعال لحقن التركيبة في al) تحت الملتحمة لعين إنسان أو حيوان. Wy لبعض التجسيدات؛ لا يتم
إعطاء أكثر من حقنة واحدة إلى المريض لعلاج الحالة المرضية. By لتجسيدات أخرى؛ لا يتم 0 إعطاء أكثر من حقنة واحدة إلى المريض لعلاج Aad) المرضية.
الأمثلة
دون الرغبة في تقييد مجال الكشف؛ تم عرض التجسيدات التوضيحية بواسطة الأمثلة التالية.
المثال 1
— 0 3 — في دراسة مدى تحمل الحقن تحت الملتحمة لجرعة واحدة من CSA في الأرانب» تم إعطاء أرانب بيضاء نيوزيلاندية (5 ذكور/مجموعة) حقنة واحدة تحت الملتحمة في كل عين من 1 من أصل 10 صيغ توضيحية متبوعة بفترة ملاحظة مدتها 29 Lg . تم إعطاء عشرة علاجات مختلفة ل CsA (المشار إليها بالعلاجات أ-ي) بتنويعات في دفعة (CSA الصورة البلورية؛ مصنّع صوديوم هيالورونات 3 الحجم الجسيمى ل «CsA ومحتوى PEG المتبقى/عوامل تحلل 3 وموقع الحقن . تم ذكر تركيبات صيغ الاختبار في الجدول 5. الجدول 5: تركيبات صيغ J لاختبار Ga, للمثال 1 % (وزن/وزت) المكون العلاجات أ-زء ط و العلاج z يِ فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات 0.7 0.7 ثنائية القاعدة فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات 0.03 0.03 أحادية القاعدة
— 1 3 — أظهرت نتائج المصباح الشقي المخططة في الشكل 1 أنه بعد 7 أيام من الحقن؛ كانت درجات (الصورة البلورية 11 (CsA تحلل سريع للاحتقان ٠. حدد تقييم الهيستوياثولوجيا صيغة العلاج ح (المحتوية على الصورة 1 لسايكلو سبورين (A بكونها الصيغة الأكثر تحملاً بناءءة على أدنى تفاعل للأنسجة وغياب الأورام الحبيبية. ارتبط العلاج ح بقوالب طبع الأنسجة للصيغة المختزنة للعقار في
موقع (ind بأدنى ارتشاح ورمي حبيبي. ارتبطت مواقع الحقن في العين من جميع الصيغ الأخرى (التجسيدات العديدة للصورة البلورية 2 ل (CSA العلاجات أ-زء ط و ي) بالأورام الحبيبية التي تنوعت من دنيا إلى معتدلة. تم تلخيص تتائج الحدة في الجدول 6. الجدول 6. ملخص للأورام الحبيبية في موقع حقن سايكلو سبورين بواسطة الحدة
بلورة سايكلو الصورة
الصورة 2 سبورين 1 الدرجة؛ ن 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 B Jadt 0 2 فى دراسة أخرى 13 تم إعطاء CsA فى صور صلبة مختلفة (الصورة 1 الصورة 2 والصورة غير المتبلورة) المصاغ في نفس المادة الناقلة في صورة حقن مفرد ل 50 ميكرولتر تحت الملتحمة إلى كلاب بيجل » متبوحًا يفترة ملاحظة مدتها 29 ٠ Lg ثم ذكر تركيبات صيع الاختبار في الجدول J احتوت كل صيغة اختبار على 965 من CSA معلق فى sale ناقلة تحتوي على 960.25 من
— 2 3 — حمض هالورونيك (HA) و90.1 من بولي سوريات 80 (PS80) في محلول ملحي منظم بالفوسفات. كانت الصور الصلبة لسايكلو سبورين A في صيغ الاختبار هي الصورة البلورية 1 ((F1) الصورة البلورية 2 ((F2) والصورة غير المتبلورة (Am) على التوالي. الجدول J تركيبات Ea الاختبار في دراسة المثال 2 من CsA | 65 من ١ CsA 765 من CsA [Am | 60.25 [F2| %0.25 [F1 160.25 من [HA من ها من ها المادة الناقلة 1 من 1 من 1 من PS80 PS80 PS80 الصورة الصلبة الصورة البلورية | الصورة البلورية | صورة غير لا يوجد CsA 1 2 متبلورة معلق معاد معلق سابق معلق معاد التركيب uaa | التركيب امس كت كت كك ةا صوديوم هيالورونات 0.25 0.25 0.25 0.6 (HA)
— 3 3 — فوسفات الصوديوم سباعية 0.26 0.26 0.26 0.7 الهيدرات ثنائية sac all فوسفات الصوديوم أحادية ) 0.03 0.03 0.03 0.03 الهيدرات أحادية sac all الملء حتى الملء حتى الملء حتى الملء حتى ماء للحقن تحقيق 6100 | تحقيق 16100 | تحقيق 96100 | تحقيق 96100 في الدراسة؛ تم إجراء ملاحظات عينية ضخمة على كل عين مرة واحدة قبل الجرعة؛ وفي الأيام JT 3 2 14 21 و28 ٠ تضمنت الملاحظات العينية الضخمة؛ ولكن لم تقتصر (se الاحتقان؛ الانتفاخ؛ والتفريغ. تم تسجيل درجات الاحتقان والانتفاخ وتخطيطها للعين بأكملها وفي كل موقع من مواقع الحقن. أوضح الشكل 2 أن معلق الصورة 1 ل CsA أدى إلى أدنى حدة للاحتقان ثم تبع ذلك أن معلق الصورة 2 نون ومعلق الصورة غير المتبلورة ل CsA تسيب في أقصى sas للاحتقان وزادت الحدة حتى +3 (als) في اليوم 14. بالنسبة للمادة الناقلة المكونة من 9060.25 من %0.1/HA من 0580 في محلول ملحي منظم بالفوسفات»؛ تحلل الاحتقان تحت الملتحمة على الأكثر في اليوم 14. تمت ملاحظة الانتفاخ تحت الملتحمة فقط في ثلاثة كلاب للصيغة غير المتبلورة (الشكل 3). بالإضافة إلى ذلك؛ تمت ملاحظة أن معلق الصورة 1 ل 0 088 كوّن صيغة مختزنة دون الانتشار المكثئف في موقع الحقن. المتال 3 في دراسة؛ تم إعطاء صيغ CSA في صورة حقن مفرد تحت الملتحمة البصلي بقيمة 50 ميكرولتر إلى أرانب بيضاء نيوزبلاندية (NZW) متبوعة بفترة ملاحظة مدتها 29 يومًا. يتمثل أحد أهداف الدراسة في تقييم قابلية تحمل وهيستوياثولوجيا صيغ الصورة 1 ل CsA بتوزبع حجم جسيمي
— 4 3 — مختلف. تم تلخيص تركيبات وبيانات توزيع الحجم الجسيمي لصيغ الاختبار الخاصة بالصورة 1 ل CsA في الجدول 8. تم تحضير العلاج ص من دفعة الصورة 1 ل CSA التي تم طحنها Gigs aaa جسيمي 090 قدره 18.2 ميكرومتر 13 وتم تحضير العلاجات gz) ‘a ور من نفس دفعة CsA ولكن تم نخلها عبر منخل بحجم ثقوب قدره 106 ميكرومتر (بحيث يقع الحجم الجسيمي ل 090 في النطاق الذي يتراوح من TO ميكرومتر إلى 100 ميكرومتر). الجدول 8. تركيبات وبيانات توزيع الحجم الجسيمي لصيغ الاختبار الخاصة بالصورة 1 ل 058 فى دراسة المثال 3 % (وزت/وزن)
المكون or = oe
فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات
0.6 0.21 0.21 0.16 sac all ثنائية
فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات
0.02 0.02 0.02 0.02 )
أحادية القاعدة
توزيع الحجم ا( تدع الحجم الجسيمي 0901 / 6 [|8.238د |100.67 |7736
— 5 3 — (ميكرومتر) 25.44 ]1204 2773 10.32 6 ]11.21 في الدراسة؛ تم تسجيل الملاحظات العينية الضخمة لكل عين في الأيام فت JT 14 21 و29. تم تسجيل درجات الاحتقان تحت الملتحمة للعين بأكملها وفي موقع الحقن (الصيغة المختزنة). مثلما يتضح في الشكل oF أوضحت مقارنة العلاجات الأربعة بناءًة على درجات الاحتقان تحت الملتحمة للعين بأكملها دقة أفضل للعلاجات ch ق و ر (تم نخل الصورة 1 ل 088 بجسيمات كبيرة). كان الاحتقان في موقع الاختزان مماثل نسبيًا للعلاجات الأريعة جميعها. المثال 4 في دراسة ¢ تم إعطاء جرعات من صيغ CsA في صورة (Ra مفرد قدره 50 ميكرولتر بصلي تحت الملتحمة إلى أرانب بيضاء نيوزيلاندية (NZW) متبوعًا بفترة ملاحظة مدتها 7 أيام. تم تقييم قابلية تحمل العين للصيغ الثلاث الأولية ل (CSA التي تضمنت هلام في محقنة معبأة 0 مسبقًا للصورة 2 ل CSA فى (HA المعلقات معادة التركيب للصورة 1 ل CsA فى HA وهيدروكسي ميثيل سليولوز (HPMC) في الأرانب. تم ذكر تركيبات الصيغ في الجدول 9. الجدول 9. تركيبات صيغ الاختبار ل CSA في دراسة المثال 4 صيغة | صيغة أولية | صيغة أولية :. صيغة أولية 3 مرجعية 1 |1 2 %0.5/F1) من %2/F2) | %2/F2) | (160.15/7-1 من (HPMC من (HA أمن (HA| (HA الصورة الصلبة ل الصورة 2 الصورة 2 | الصورة 1 الصورة 1 CsA
٠ 3 6 ٠ التوصيل سابقة سابقة الملء الملء
B BE
صود يوم هيالووونات ]2.0 2.0 0.15 للا يوجد (HA) هيدروكسي ميثيل - لا يوجد الا يوجد لا يوجد 0.5 سليولوز (HPMC) بولي سوريات لا يوجد لا يوجد 2.0 2.0 80 كلوريد 0.87 0.82 0.82 0.82 f لصود يوم فوسفات f لصود يوم سباعية 0.28 0.26 0.26 0.26 الهيدرات ثنائية القاعدة
— 7 3 — فوسفات الصوديوم أحادية 0.03 0.03 0.03 0.03 الهيدرات أحادية القاعدة الملء حتى الملء حتى آ:ّ ل ل الملء حتى تحقيق ١ الملء حتى تحقيق ماء للحقن | تحقيق تحقيق %100 %100 %100 %100 في هذه الدراسة؛ تم إجراء الملاحظات العينية الضخمة على كل عين مرة واحدة قبل الجرعة في اليوم 1 وفي J لأيام 2 و7 ٠ تم تخطيط درجات الاحتقان تحت الملتحمة للعين بأكملها وفي موقع الحقن في الشكل 5. أظهرت العيون المعالجة بالصيغ المحتوية على الصورة 1 ل CSA في HA (صيغة أولية 2) اح Gls 5 أقل من تلك المعالجة بالصيغ المحتوية على الصورة 2 ل CsA في HA (صيغة أولية 1) أو الصورة 1 ل CsA في HPMC (صيغة أولية 2). Jed 5 يمكن توفير معلقات الصورة 1 ل CSA في صورة نظام أحادي gall والذي تم تخزبنه فى ظروف 0 مجمدة (أقل من -2 درجة مئوية)» مع OS نطاق درجة الحرارة يتراوح من - 70 درجة مئوية إلى -2 درجة مئوية؛ لضمان الثبات الفيزيائي للصورة 1 ل CSA عند إعطاء هذه الصيغ إلى المريض» يمكن الحفاظ عليها عند درجة حرارة الغرفة أو عند الظروف المحيطة لإذابة المنتج ثم إعادتها إلى حالتها السائلة. قد يكون هذا المفهوم Bue للصيغ التي بها مركبات غير Hae كيميائيًا أو فيزيائيًا. تم تضمين بيانات الثبات الفيزيائي لمعلقات الصورة 1 ل CSA عند ظروف مجمدة في المتال 6.
— 3 8 —
المثتال 6
يمكن توفير المعلقات للصورة 1 ل CSA في صورة محقنة سابقة الملء والتي تم Lids عند
ظروف مجمدة JH) من -2 درجة (Augie أو مبردة (8-2 درجة مئوية) لضمان الثبات الفيزيائي
للصورة 1 ل 05/8. تم السماح للصيغ بالتوازن مع الظروف المحيطة قبل إعطاء الجرعات. تم
توفير صيغ الاختبار للصورة 1 ل CSA المذكورة في المثالين 1 و3 في صورة محقنة سابقة
الملء .
المثال 7
يمكن توفير صيغة معلق بواسطة نظام ثتنائى المكونات وتحضيرها بواسطة إعادة التركيب قبل
إعطاء الجرعات. في هذا النظام»؛ يمكن أن يكون الجزءِ الأول للصيغة صلبًا؛ يحتوي إما على sale 0 العقار فقط» أو في قالب صيغة يزيد من ثباته وعمر التخزين. يمكن تصنيع المادة الصلبة بواسطة
التجفيف بالتجميد؛ التجفيف بالرش؛ المزج؛ الطحن؛ التحبيب أو عملية صيدلية أخرى. يمكن أن
يكون SE gall المادة الناقلة للصيغة المناسبة للحقن تحت الملتحمة. عند خلط الجزأين» يمكن
أن يكون المنتج النهائي مقبولاً للحقن تحت الملتحمة بعمر تخزين يكفي لفترة استخدام المنتج. تم
توفير صيغ الاختبار للصورة 1 ل CsA المذكورة في المثالين 2 و4 من خلال إعادة تركيب 5 مسحوق العقار مع المادة الناقلة قبل إعطاء الجرعة.
المثال 8 : في دراسة تقييم الثبات الفيزيائي للصورة 1 ل CSA في صيغ المعلق؛ تم فحص المواد
الصلبة CsA التي تم تحضيرها من العينات المخزنة عند الظروف المجمدة للكشف .عن تحديد
الصورة الفيزيائية باستخدام حيود المسحوق في الأشعة السينية (XRPD) عند نقاط زمنية محددة مسبقًا. تم تلخيص تركيبات الصيغ في الدراسة في الجدول 10. تعرض الأشكال 6- 8 أنماط
XPRD لهذه الصيغ فور التخزين عند - 20 درجة مئوية لمدة تصل إلى 3 أشهر؛ على التوالي.
الجدول 10. تركيبات صيغ الصورة 1 ل CsA في دراسة الثبات الفيزيائي
— 9 3 — 60 من من CsA 5 من CsA /CsA 1 1] 961 من [F1 960.25 1 من /HPMC من [HA HPMC 2 من 1 من 2 من PS80 PS80 PS80 هيدروكسي ميثيل- سليولوز إ 1 (HPMC) فوسفات الصوديوم سباعية الهيدرات 0.26 0.26 0.26 ثنائية sac all فوسفات الصوديوم أحادية الهيدرات } 0.03 0.03 0.03 أحادية القاعدة الملء حتى الملء حتى الملء حتى ماء للحقن تحقيق 96100 | تحقيق 96100 | تحقيق 96100 يتضح عدم وجود تطور ملحوظ في أنماط XRPD مما يفيد بأن الصورة 1 ل CsA بدت ثابتة فيزبائيًا لمدة 6 أشهر على الأقل في هذه الصيغ المخزنة في ظروف مجمدة. المثال 9 : تم إنشاء صيغ المعلق الأخرى التوضيحية لسايكلو سبورين A واختبارها في دراسة مدى التحمل والحركيات الدوائية في الأراتب. وتم وصف الصيغ التوضيحية الواردة في الجدولين 11-
— 0 4 — 2. م تحضير الصيغ الواردة في الجدول 11 في صورة أنظمة ثنائية الأجزاء» ثم إعادة تركيبها قبل إعطاء الجرعات. الجدول 11: تركيبات صيغ الصورة 1 ل CsA واختبارها في دراسة مدى التحمل والحركيات الدوائية في الأرانب. التركيز (76وزن/وزن) المكون سايكلو سبورين (CsA) 5 أو 10 5 أو 10 أو 20 5 أو 10 أو 20 F1) مجففة بالتجميد)
صوديوم هيالورونات |0.25 0.4 0.5
(HA)
elo] wees
فوسفات الصوديوم 0.26 0.26 0.26
سباعية الهيدرات ثنائية sac all
فوسفات الصوديوم 0.03 0.03 0.03
أحادية الهيدرات أحادية sac all ee] eee
— 1 4 — ماء للحقن الملء حتى تحقيق . | الملء حتى تحقيق | الملء حتى تحقيق %100 %100 %100 تم تحمل الصيغ جيدًا على مدار 28 يومًا في الأرانب بعد الحقن المفرد تحت الملتحمة. في نهاية مدة ال 28 (lass وُجد أن مستويات CSA في أنسجة العين مماثلة لجميع الصيغ الثلاثة عند نفس التركيز. الجدول 12. تركيبات صيغ الصورة 2 ل CsA التي تم اختبارها في دراسة مدى التحمل في الأرانب. التركيز (76وزن/وزن) المكون F2 DIV أو F2 معدة مسبقًا معلق F2 DIV
سايكلو سبورين 5 أو 10 أو 20 5 أو 10 أو 20
(CsA)
صوديوم هيالورونات 0.40 26 .0
(HA)
فوسفات الصوديوم | 0.26 0.27
سباعية الهيدرات
ثنائية القاعدة
فوسفات الصوديوم 0.03 0.03
أحادية الهيدرات
أحادية القاعدة
— 2 4 — هيدروكسيد الصوديوم | تم ضبط الرقم الهيدروجيني على تم ضبط الرقم الهيدروجيني أو حمض 7.0 على 7.0 هيد lysis الملء حتى تحقيق 76100 الملء حتى تحقيق 76100 تم تحمل الصيغ سابقة الذكر جيدًا على مدار 28 يومًا في الأرانب بعد الحقن المفرد تحت الملتحمة. تم تحضير الصيغ إما في صورة نظام الأجزاء وإعادة تركيبها قبل إعطاء الجرعات أو تحضيرها فى صورة معلقات وتعبئتها فى قنينات زجاجية. على الرغم من أنه تم الكشف عن هذا الاختراع في سياق تجسيدات وأمثلة مفضلة معينة؛ فسيدرك أصحاب المهارة في المجال أن الاختراع الحالي يمتد ليشمل بجانب التجسيدات التي تم الكشف عنها خصيصًا تجسيدات و/أو استخدامات gal بديلة للاختراع والتعديلات الجلية ومكافئاتها. بالإضافة إلى أنه بينما تم عرض عددٍ من الصور المتنوعة للاختراع ووصفها بالتفصيل» فسيتضح لأصحاب المهارة في المجال بناءً على هذا الكشف وجود تعديلات أخرى؛ lly تقع ضمن مجال هذا الاختراع. ويتضح أيضًا أنه يمكن الجمع بين العديد من التوليفات أو التوليفات الفرعية للسمات 0 المحددة وجوانب التجسيدات ولا تزال تقع ضمن مجال الاختراع. وبالتالي» يجب أن يتضح إمكانية الجمع بين العديد من سمات وجوانب التجسيدات التي تم الكشف عنها مع؛ أو استخدامها بدلاً من؛ بعضها البعض لإجراء العديد من أنماط الاختراع التي تم الكشف عنها. وهكذاء يقصد بألا يقتصر مجال الاختراع الحالي الذي تم الكشف عنه هنا على التجسيدات التي تم الكشف عنها والموصوفة أعلاه؛ إلا أنه يجب تحديدها فقط بالقراءة الجيدة لعناصر الحماية. 5 إشارة مرجعية للرسومات شكل 1 i 1 في العين اليسرى 61/01 CsA ب 1 في العين اليمنى CsA محلول-3-21684
z 2 في العين اليسرى 61/4 CSA غير مغسول د 2 في العين اليمنى CSA GMP4 مغسول هه 3 في العين اليسرى بشكل مواز للحوف و 3 في العين اليمنى HA Genzyme ز 4 في العين اليسرى CsA في الجزء الخلفي 4 في العين اليمنى CsA الصورة 1 L 5 في العين اليسرى منخولة بجسيمات كبيرة (090ا = 16.452 ميكرومولار) يِ 5 في العين اليسرى منخولة بجسيمات صغيرة D0) = 18.854 ميكرومولار) & مصباح شقي: الاحتقان - موقع الصيغة المختزنة J 10 ما قبل الدراسة
اليوم 7
اليوم 14
اليوم 29 مم الاحتقان
5 شكل 2
f الاحتقان - العين بأكملها ب ما قبل الدراسة
اليوم 2
اليوم 3
اليوم 7 اليوم 14 اليوم 21 اليوم 28 z 55 متوسط درجة الاحتقان د المادة الناقلة 960.25 من [HA 960.1 من PS80 2 الصورة 1 معلق و الصورة 2 معلق ز - معلق غير متبلوو 0ح 0 - 15 عين L - 5 عيون شكل 2< i الاحتقان - موقع الحقن الصدغي العلوي ب ما قبل الدراسة اليوم 2 اليوم 3 اليوم 7 اليوم 14 اليوم 21
اليوم 28 z متوسط درجة الاحتقان 2 المادة الناقلة 960.25 من [HA %0.1 من PS80 ry الصورة 1 معلق و الصورة 2 معلق ز Ble غير متبلوو ح 0 - 15 عين L - 5 عيون ي المقياس 0- طبيعي 1- طفيف 2= معتدل 3- حاد شكل 3 5 أ الانتفاخ - موقع الحقن الصدغي العلوي ب ما قبل الدراسة اليوم 2 اليوم 3 اليوم 7
اليوم 14 اليوم 21 اليوم 28 z متوسط درجة الانتفاخ د المادة الناقلة 960.25 من [HA %0.1 من PS80 ry الصورة 1 معلق و الصورة 2 معلق ز معلق غير متبلور ح =n 15 عين 0 ط - 5 Ose ي المقياس 0- طبيعي 1= طفيف 2- معتدل 3- حاد شكل 4 f الاحتقان ow اليوم 3 اليوم 5
اليوم 7 اليوم 14 اليوم 21 اليوم 29 5ج العلاج د الصورة 1 ل CsA a 4 في العين اليسرى 10 مجم CSA F1 (كبيرة) 960.1 من HFC و 4 في العين اليمنى 10 مجم CSA F1 (صغيرة) 960.5 من HA زْ 5 في العين اليسرى 5 مجم CSA F1 (كبيرة) 960.5 من HA 00 ح 5 في العين اليمنى 10 مجم CSA F1 (كبيرة) 960.5 من HA شكل 15 i الاحتقان - العين بأكملها ب اليوم 2 اليوم 3 اليوم 5 اليوم 7 z الاحتقان د الصيغة الأولية 1 2 الصيغة الأولية 2
و | الصيغة الأولية 3 زْ ش (مرجعية 1- F2/HA 10 مجم) 2 ت (مرجعية - Kenalog 4 مجم) ط | ذ F2MHA) 1 مجم) ي ض (F2/HA) 5 مجم) 8 ث F1/HA) 0 مجم) F1/HA) Ti J 1 مجم) a أب F1/HA) 5 مجم) ن | & FIHPMC) 0 مجم) 0س أج FIHPMC) 1 مجم) ¢ أد FIHPMC) 5 مجم) شكل دب i الاحتقان - موقع الحقن ب اليوم 2 اليوم 3 اليوم 5 اليوم 7 z الاحتقان د الصيغة الأولية 1
2 الصيغة الأولية 2 و | الصيغة الأولية 3 زْ ش (مرجعية 1- F2/HA 10 مجم) 2 ت (مرجعية - Kenalog 4 مجم) ط ذ F2MHA) 1 مجم) يض FHA) 5 مجم) ك | ث FIHA) 0 مجم) F1/HA) Ti J 1 مجم) م أب FHA 5 مجم) خ FIHPMC) 0 مجم)
س | أج F1HPMC) 1 مجم) ع أد (©1/1010؛ 5 مجم) ف المقياس
0- طبيعي
1= طفيف
2= معتدل
3- حاد
=N 3< متوسط شكل 6
أ مقياس 2 ثيتا ب الشهر 3 الشهر 1 الأسبوع 2 الأسبوع 1 اليوم 4 اليوم 3 اليوم 2 اليوم 1 الزمن صفر شكل 7 أ مقياس 2 ثيتا ب الشهر 3 الشهر 1 الأسبوع 2 الأسبوع 1 اليوم 4 اليوم 3 اليوم 2
اليوم 1 الزمن صفر ج | «نا (قيم العد) شكل 8 أ الشدة (قيم العد في الثانية) ب الزمن صفر ج - الشهر 1 د الشهر 3 2 الشهر 6 0 و الشدة ad) العد)
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- صياغة معلق suspension سائل للحقن تحت الملتحمة subconjunctival في (re إنسان» تشتمل صياغة المعلق suspension على: صورة سايكلوسبورين أ 1 بكمية بين 965بالوزن إلى %20 بالوزن؛ مادة معززة للزوجة منتقاة من المجموعة المؤلفة من حمض هيالورونيك hyaluronic acid وسلولوز هيدروكسي إيثيل hydroxyethyl cellulose » كلوريد الصوديوم sodium chlorideومحلول فوسفات منظم phosphate buffer ؛ ومادة ناقلة Vehicle ؛ حيث يكون لسايكلوسبورين 0 أ حجم جسيم 050 في النطاق من 10 ميكرومتر إلى 50 ميكرومتر؛ ويكون له حجم جسيم 1090 في النطاق من 70 ميكرومتر إلى 100 ميكرومتر.0 2- صياغة المعلق Gig suspension لعنصر الحماية 1 حيث يوجد السايكلوسبورين أ cyclosporine A في صياغة المعلق suspension بكمية تبلغ 9620 بالوزن/الوزن. 3- صياغة المعلق suspension وفقًا لعنصر الحماية Cua] يوجد السايكلوسبورين أ cyclosporine A في صياغة المعلق suspension بكمية تبلغ 9610 بالوزن/الوزن.4— صياغة المعلق Gg suspension لعنصر الحماية 1؛ تشتمل كذلك على محقنة سابقة الملء؛ حيث يتم تضمين صياغة المعلق suspension داخل المحقنة سابقة الملء. 5- صياغة المعلق Gg SUSPENSION لعنصر الحماية 4؛ حيث يتم تجميد صياغة المعلق0 50050605600 عند درجة حرارة تقع في النطاق من -70 درجة مئوية إلى -2 درجة مئوية.— 5 3 — ; ~% 1 3 SEE} ام ا ا ' 5 : 2322292; eta 3 ب ْ: مجع ١ م ٍ rn ٠7 Ee band SI TT 3 ْ: ال : 8 ب ْ: الح 1 ha Sa ki A RR A ْ: ons RE تع ا إٍْ di 0 و ال . : LS٠ 5 4 — ب 5 ] طم = ب د 3 154 = ] - 8 ] " 3 RE Pb TERE 1 ا HD 1 HL لنب ان 18 ME a - 3 A !* شكل i 8 اال SE JB ] a Bn i #8 0 ل ال : SHIN | J i * 55 ا : pi . nm متم A ال : ال د ال دل 0 SE 43 - 3 الح 1B bea ROR RAEN Nh ا ree Fh ِ . Na Ea haa i 2 ّم F 5 شكل اتا ْ ْ 3 > : سه صمو عه pd : ا 1 1 oe 1 : 58 : ِْ i i > Po 4 أل ٍ ْ ! طم K = م = بس شل *— 6 5 — ٍْ 1 ا ا 0 ريعي جح 0 ل 0 al i 7p 1 > ّ 1 7 8د 12242 Ld وا "0 7 ِب : ’ ) rd rad امن نح ع متسل د الم oe .: . ل و دابع FHA FUHPMG قا ) ug, Rid. RS... We NN 3 8 z BN 9 3 3 ! § } 8 : 0 A i. Nw BY wy ع و ١ YER i : نا 8 ل NOH OH CNN mW RN ON RN CEN له ةق 0 1 ا و ا ا CARIES tH ER ةا ا HIER SRA Rpt ولا Mm N EGE CN ME HR 8» ني سم i= BA & gg م | RL A خ٠ 5 8 — 23 2 ب B= 3 . قا ممت " 3 ماع F2IHA ENR اا سام ER 1 1 0 1 1 0 1 0 0 8 1 || ع ى RA a ل © NAR SE 4 ؟: ل \ co A LA ٠ ١ SH 80 8 NNN اا 3 REN 5 امال ل ل EN MR A |"! © IN HBL NN يي ا ا << ل امن 1 NA 8 ان REA 8 a ا ل ا ا 0 اا ا ا ا ا ل ٠ب سك ١ ىذ كه ١! نه ا 9 م الله يا ا i i 3 ; i : i 1 3 8: i i 0: أ و0 اال .ال 2 Pod iE p 8 1 5 x EAI 5# + i a Ji HE لزاع EI J 4 no 1 RAR Rea 1 far ge it اليا ¥ VIPER GR AW aad Ful . BE 8 الل 8: n 0 ا > ث8 A PRE HA iH EN ل + EE REY NLR FEO ede JMR ng ا تاعس ide BU ادا WELL Prot ad al BRT ne BL EN ال 8 أ ا سيا eae td ud i wT i FOR Te Be ا زبخ اا .م 8 SRF i يا الا اود الال ROG ro Wr يخ ل نام RCA لال 5 5 اللي d A ا الا ا ا ا : ا i ERT YEE م اليك ال ان خا 0 الهم الا ص il i i SHIA Mnf لكر الأ a ناا اا - 2 ناج HERR i it ال أي 1 he a 0 7 « YR Ji 1 ix مانا TRS Vy PE 1 0 2 اله ¥ لعا ا ع ts RE PO TY CARCASS Ae Sad لي on A "١ ل رايا ا WE aia i الى لازا A ا الا Tag TA تقاف Pn أي ال اميه اضيا نيا ليد ا ل ا ا الوا ل ا الات يان ال . E : مالي أ EE wt NE ia JOU ! ESRI Nur WEL A SX BOR 4 ET Rate any isd : 0 J به نا يرن راطيا SE LET) ER ااا هك لت ع ل اا بYo. م و woo HE Shin a5 ces 8 [EE دا 7 Haat ne = A: wT TT SER SE TY Tag Ee x ب 0 أ نري اماع efi “1 Fairlie fy al WET pest, Andie An Ff b خا BUI HEY ا ER SIRE Jn SER انا SE IY Ey اريك كان" ابارت = 8 الل 0 بإ اخ “ذا لوي الا انيل سي ig! 1 لماعتي لازا برا انيت ليا HI LW : م مكيل ااا أ : LI لفيا لا ليا ايا ا WLW و © من , 3 J 0 1 > ds da دن : ; v i H 0 T 7 ْ 3 AH t v 1 ل 6 1{ 3 3 2 3 i Pid yo COE SE لي ; ERY NLT I ا i GRATIN Me ال مرااضة : سر يماط BA Spm im 7 0 i i i 8 0 1 اع ا ا ER ما : 1 اورت نا FR 4 1 br H] 1 4 I ان الي MLA BL لين ارك ag دي a ا الا م المي 8 My LA LA EL خاب SY RYE: 8 11 0 5 Co 1 Hi oF #0 : 88 OE 2 Ne 4 7 8 PP Tesitgh, 1 0 1 ال ل ل My fe AW J VR UNC يبلي = Hog i 4 ea ا .7 ال ¥ TY GM 1 i wt enim مد ل ااا viele اسيم WR LS LE ريش عن 0 م 0 ; ا Ui NLS ا ا aan 8 0 % ore ey A wo يه He ® REE: p ا HEI % EE ا mal SE E wo 3 رك نايا الا داس لاط ا ا a og 0 ’ ١ را الفا ا را الا 1 gn } wr 0 E اذا ا مايا د رمات A مال مال وا 5 I i a اعد نا دناه لاد ا 7 = PEC IEA Y. ليحي | FREE NE UE Th م 0 N 0 — Tar oR NC ETRE 5 EC I SL VF Et SP عا I يم ال كاك reat SR ل ااي ل i 0 Len الا 1 وض ed "م خم ميك 3 0 1 I 5 ton =o مويو TY : ol Sonido SA الس : ا ا ,أ 0ل A ا a لمم 7 ry EIN Ja At 2 1 LA i hi te 7 Haلاض Teron 1 | تب 0 f 1 ٍ 1 ! 0 = اج م م يس J vy ihc ١ ١ ٍ ١ 2 iv Ya Te N [EN ل و ؟ A or i i gf 01 + مخ اي 0 + 4 a & " « 2“ » يدن EE SE RY 1 2 لأا I GHEE LE A I 3 اا ا (FS cin ا ا ادا عطي ب ب WAG Fenty 7 3 0 Y ? Tm v 3 2 ب بسنو .. + Xo 7 i 0 Yas } ج100 0 N § OF 3 4 و ل EA ا ER funy 4 1 و2 FE Shed 8 . : و 0 Tb EEE : BA Mah SEE RTI nied Aa] [REE v 1 i tor EN ىن 3 Vy 3 1 1 1 2.4؟ ان 8 4[ أ K 1 1 il § § 1 Pl ad i خا رام ى UE PR ALAR رجي امن معت رح Ban J PEW Jews TOF CUBAN A A 1 ام ري Ee 7 .5 5 AGREلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462026200P | 2014-07-18 | 2014-07-18 | |
| PCT/US2015/041166 WO2016011449A1 (en) | 2014-07-18 | 2015-07-20 | Suspension compositions of cyclosporin a for subconjunctival and periocular injection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517380738B1 true SA517380738B1 (ar) | 2021-04-11 |
Family
ID=53762390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517380738A SA517380738B1 (ar) | 2014-07-18 | 2017-01-18 | A تركيبات معلق من سايكلوسبورين للحقن تحت الملتحمة وحول العين |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10780048B2 (ar) |
| EP (1) | EP3169308B1 (ar) |
| KR (1) | KR20170030093A (ar) |
| AU (1) | AU2015289387B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017001017A2 (ar) |
| CA (1) | CA2955037A1 (ar) |
| CL (1) | CL2017000120A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017001454A2 (ar) |
| MX (1) | MX2017000855A (ar) |
| MY (1) | MY196111A (ar) |
| PH (1) | PH12017500098A1 (ar) |
| RU (1) | RU2713953C2 (ar) |
| SA (1) | SA517380738B1 (ar) |
| WO (1) | WO2016011449A1 (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101587412B1 (ko) * | 2014-10-17 | 2016-01-21 | 주식회사 휴온스 | 사이클로스포린 및 트레할로스를 포함하는 안과용 조성물 |
| GB201522441D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Midatech Pharma Wales Ltd | Sustained release cyclosporine-loaded microparticles |
| US20180098937A1 (en) * | 2016-10-12 | 2018-04-12 | Ps Therapies Ltd | Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof |
| WO2020037530A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. | Crystalline form of compound and uses thereof in medicine |
| CN112315901B (zh) * | 2019-07-17 | 2022-10-25 | 四川弘合生物科技有限公司 | 一种注射用浓溶液及其制备方法 |
| US12102632B2 (en) | 2020-08-26 | 2024-10-01 | Somerset Therapeutics, Llc | Quinolone dispersions |
| US11484538B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-11-01 | Somerset Therapeutics, Llc | Bromfenac, prednisolone, and moxifloxacin compositions and methods |
| US11298315B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-04-12 | Somerset Therapeutics, Llc. | Triamcinolone and moxifloxacin compositions |
| US12016855B2 (en) | 2020-08-26 | 2024-06-25 | Somerset Therapeutics, Llc | Prednisolone and moxifloxacin compositions and methods |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252319A (en) | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| ES2098739T3 (es) * | 1992-05-13 | 1997-05-01 | Sandoz Ltd | Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin. |
| US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
| TR200302105T4 (tr) * | 2000-04-07 | 2004-02-23 | Laboratoire Medidom S. A. | Siklosporin, hiyalüronik asit ve polisorbat içeren göz formülasyonları. |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2393086T3 (es) | 2002-02-22 | 2012-12-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Sistema de administración de fármaco destinado a la administración subconjuntival de granos finos |
| JP2007518804A (ja) | 2004-01-20 | 2007-07-12 | アラーガン、インコーポレイテッド | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物 |
| US8288348B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| WO2007117661A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd, | Drug microparticles |
| US20080146497A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-06-19 | Graham Richard S | Cyclosporin Compositions |
| US20090081277A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
| BR112013030554B1 (pt) | 2011-05-27 | 2020-12-15 | Allergan, Inc. | Forma cristalina de ciclosporina a, métodos de preparação e métodos para uso da mesma |
| WO2013074625A1 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Allergan, Inc. | Suspensions of cyclosporin a form 2 |
| KR102072252B1 (ko) | 2011-11-15 | 2020-01-31 | 알러간, 인코포레이티드 | 사이클로스포린 a 제2형 및 그의 제조방법 |
| AU2012339695B2 (en) | 2011-11-15 | 2017-10-05 | Allergan, Inc. | Sustained action formulation of cyclosporin Form 2 |
| CN104039308B (zh) | 2011-11-15 | 2018-06-05 | 阿勒根公司 | 环孢菌素a形式2的可热压性悬浮液 |
-
2015
- 2015-07-20 CA CA2955037A patent/CA2955037A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-20 US US14/804,011 patent/US10780048B2/en active Active
- 2015-07-20 EP EP15744833.3A patent/EP3169308B1/en not_active Revoked
- 2015-07-20 BR BR112017001017A patent/BR112017001017A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-20 RU RU2017103632A patent/RU2713953C2/ru active
- 2015-07-20 WO PCT/US2015/041166 patent/WO2016011449A1/en active Application Filing
- 2015-07-20 AU AU2015289387A patent/AU2015289387B2/en active Active
- 2015-07-20 MX MX2017000855A patent/MX2017000855A/es unknown
- 2015-07-20 MY MYPI2017000064A patent/MY196111A/en unknown
- 2015-07-20 KR KR1020177003920A patent/KR20170030093A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-01-16 PH PH12017500098A patent/PH12017500098A1/en unknown
- 2017-01-17 CL CL2017000120A patent/CL2017000120A1/es unknown
- 2017-01-18 SA SA517380738A patent/SA517380738B1/ar unknown
- 2017-02-13 CO CONC2017/0001454A patent/CO2017001454A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016011449A1 (en) | 2016-01-21 |
| KR20170030093A (ko) | 2017-03-16 |
| EP3169308B1 (en) | 2021-01-27 |
| AU2015289387B2 (en) | 2020-10-22 |
| PH12017500098A1 (en) | 2017-05-22 |
| CL2017000120A1 (es) | 2017-09-08 |
| RU2017103632A (ru) | 2018-08-20 |
| AU2015289387A1 (en) | 2017-02-23 |
| MY196111A (en) | 2023-03-15 |
| BR112017001017A2 (pt) | 2018-01-23 |
| RU2017103632A3 (ar) | 2019-02-01 |
| RU2713953C2 (ru) | 2020-02-11 |
| EP3169308A1 (en) | 2017-05-24 |
| US20160015632A1 (en) | 2016-01-21 |
| CO2017001454A2 (es) | 2017-02-28 |
| CA2955037A1 (en) | 2016-01-21 |
| MX2017000855A (es) | 2017-05-01 |
| US10780048B2 (en) | 2020-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517380738B1 (ar) | A تركيبات معلق من سايكلوسبورين للحقن تحت الملتحمة وحول العين | |
| CA2826725C (en) | High concentration olopatadine ophthalmic composition | |
| EP4112055A1 (en) | Atropine-containing aqueous composition | |
| US8450287B2 (en) | Topical ophthalmic compositions containing tobramycin and dexamethasone | |
| AU2010326099B2 (en) | Carboxyvinyl polymer-container nanoparticle suspensions | |
| US20110123622A1 (en) | Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof | |
| EP4138841B1 (en) | A formulation for treating ophthalmic conditions | |
| WO1999004790A1 (en) | Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative | |
| ES2731754T3 (es) | Composición farmacéutica oftalmica que contiene un inhibidor de anhidrasa carbónica y método para la preparación de la misma | |
| CA2758858C (en) | Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents | |
| US20120028947A1 (en) | Ophthalmic Compositions |