BR112013030554B1 - Forma cristalina de ciclosporina a, métodos de preparação e métodos para uso da mesma - Google Patents

Abstract

forma cristalina de ciclosporina a, métodos de preparação e métodos para uso da mesma. a presente invenção refere-se genericamente a formas cristalinas de ciclosporina a e particularmente a uma forma recentemente identificada de ciclosporina a. a invenção se refere ainda a métodos para sua preparação e a métodos para tratar certos distúrbios oculares.

Description

Pedidos Relacionados

O presente pedido reivindica prioridade do pedido de patente provisional US 61/490.887, depositado em 27 de maio de 2011, cuja revelação integral é aqui incorporada a título de referência.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se genericamente a uma forma cristalina nova de ciclosporina A e particularmente uso farmacêutico da forma recentemente identificada de ciclosporina A. A invenção se refere ainda a métodos para sua preparação e a métodos para tratar certos distúrbios oculares.

Antecedentes da Invenção

A parte exposta de um olho normal é coberta por um filme de lágrima fino. A presença de um filme de lágrima contínuo é importante para o bem estar do epitélio conjuntival e córneo e provê à córnea uma superfície de qualidade opticamente elevada. Além disso, a parte aquosa do filme de lágrima atua como lubrificante para as pálpebras durante a ação de piscar as pálpebras. Além disso, certas enzimas contidas no fluido de lágrima, por exemplo, imunoglobulina A, lisozima e beta lisina, são conhecidas por terem propriedades bacteriostáticas.

Um sistema lacrimal perfeito funciona para formar e manter um filme de lágrima adequadamente estruturado, contínuo. O aparelho lacrimal consiste no sistema secretor (a fonte), o sistema de distribuição, e o sistema excretor (o escoadouro). No sistema secretor, lágrimas aquosas são fornecidas por glândulas lacrimais principais e acessórias. O volume do filme de lágrima é feito de tal lágrima aquosa. A produção contínua e a drenagem de lágrima aquosa são importantes para manter o epitélio conjuntival e córneo em um estado úmido, em fornecer nutrientes para respiração epitelial, em fornecer agentes bacteriostáticos e na limpeza da superfície ocular pela ação de lavagem do movimento da lágrima. 19872597v1

Procedimentos cirúrgicos foram sugeridos no controle de estados de olho seco. Onde houve destruição conjuntival significativa, transplantes de membrana mucosa foram defendidos. Também foi sugerido que transplantação de duto de parótida (saliva) pode ser útil no controle de olhos secos. Entretanto, alterações cirúrgicas para combater condições de olho seco constituem um remédio dramático e qualquer benefício resultando dessas alterações é questionável.

Outras doenças do olho incluem endoftalmite facoanafilática, uveíte, e ceratoconjuntivite seca (KCS). Essas doenças podem estar localizadas em todo o olho, nas câmaras tanto posterior como anterior do olho bem como no corpo vítreo.

Uveíte, a inflamação da uvea, é responsável por aproximadamente 10% do dano visual nos Estados Unidos. Endoftalmite facoanafilática é uma doença autoimune humana.

Panuveíte se refere à inflamação da camada uveal inteira (vascular) do olho. Uveíte posterior se refere genericamente a corioentinite, e uveíte anterior se refere à iridociclite. Os produtos inflamatórios (isto é, células, fibrinas, proteínas em excesso) dessas inflamações são comumente encontrados nos espaços de fluido se o olho, isto é, câmara anterior, câmara posterior e espaço vítreo bem como infiltração do tecido finalmente envolvido na resposta inflamatória. Uveíte pode ocorrer após lesão traumática ou cirúrgica no olho; como componente de um distúrbio autoimune; isto é, artrite reumatóide, doença de Behcet, espondilite anquilosante, sarcoidose; como um distúrbio ocular mediado imune isolado, isto é, pars planitis, iridociclite, etc., não associado a etiologias conhecidas; e após certas doenças sistêmicas que fazem com que complexos de antígeno-anticorpo sejam depositados nos tecidos uveais. Juntos esses distúrbios representam as uveitites não infecciosas.

Facoanafilaxia é uma forma grave de uveíte na qual a lente no antígeno causativo. As proteínas de lente são normalmente isoladas pela cápsula da lente desde antes do nascimento. Quando essas proteínas são liberadas no olho por lesão ou por cirurgia ou ocasionalmente durante de- senvolvimento de catarata, podem se tornar intensamente antigênicas e incitar uma resposta autoimune. Se a resposta for moderada é visto como uveí- te crônica. Se for muito rápida no avanço o olho se torna gravemente inflamado em todos os segmentos. Essa resposta mencionada por último é chamada facoanafilaxia.

Ciclosporinas são um grupo de oligopeptídeos cíclicos não polares com atividade imunossupressora conhecida. Ciclosporina A, juntamente com vários outros metabólitos menores, bem como ciclosporina B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y e Z, foram identificados. O uso de ciclosporina A e derivados de ciclosporina A para tratar as condições oftálmicas expostas acima foi o tema de várias patentes, por exemplo, Ding e outros patente US 5.474.979; Garst patente US 6.254.860; e Garst patente US 6.350.442, cuja revelação de cada é incorporada na íntegra aqui a título de referência. Com relação a sua química de estado sólido, ciclosporina A (CsA) é conhecida por existir em uma forma amorfa, forma de cristal líquido, forma cristalina tetragonal (Forma 1), e uma forma ortorrômbi- ca (Forma 3).

Sumário da Invenção

A presente invenção provê uma forma cristalina nova de CsA, com propriedades exclusivas e novas apropriadas para desenvolvimento farmacêutico.

Em outra modalidade da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclos- porina A em uma forma cristalina nova em um portador oftalmicamente aceitável.

Em outra modalidade são fornecidos métodos para tratar um estado de olho seco deficiente aquoso, uveíte ou endoftalmite facoanafilática em um olho. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, por administrar em um sujeito necessitando do mesmo ciclosporina A na forma cristalina 2 em um portador oftalmicamente aceitável. Breve Descrição das Figuras A Figura 1 representa padrões de difração de pó de raios-X (XRPD) característicos de CsA em uma forma cristalina nova (designada como Forma 2 aqui), forma tetragonal (designada como Forma 1 aqui), e forma ortorrômbica (designada como Forma 3 aqui). A Figura 2 representa o difratograma XRPD de Forma cristalina CsA 2. A Figura 3 representa o perfil de sorção/dessorção de água de Forma CsA 2. A Figura 4 representa análise MDSC de Forma CsA 2 recuperada de 0,04% de formulação com 1% de PS80. A Figura 5 representa os difratogramas XRPD para amostras coletados de uma suspensão aquosa contendo 1% p/v polisorbato 80 e Forma CsA 2 em excesso após armazenagem por 24 meses. A Figura 6 representa os difratogramas XRPD para amostras coletadas de uma suspensão aquosa contendo 5% p/v de ácido hialurônico e Forma CsA 2 em excesso após armazenagem por 6 meses. A Figura 7 representa o padrão XRPD simulado de formas de ci- closporina A.

Descrição Detalhada da Invenção

Deve ser entendido que tanto a descrição geral acima como a seguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias somente e não são restritivas da invenção reivindicada. Como utilizado aqui, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente mencionado de outro modo. Como utilizado aqui, "ou" significa "e/ou" a menos que mencionado de outro modo. Além disso, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, como "inclui" e "incluído" não é limitador. Os cabeçalhos de seção utilizados aqui são somente para fins de organização e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.

Além disso, deve ser entendido que "forma cristalina" e "forma pseudomórfica" podem ser utilizados de forma intercambiável do início ao fim do relatório descritivo. "Forma cristalina 1" ou "forma cristalina 2" também podem ser mencionados como "Pseudomorfo 1" ou "Pseudomorfo 2".

A menos que definições especifícas sejam fornecidas, as no- menclaturas utilizadas com relação a, e as técnicas e procedimentos de laboratório de química analítica, química orgânica e inorgânica sintética descrita aqui são aquelas conhecidas na técnica. Símbolos químicos padrão são utilizados de forma intercambiável com os nomes completos representados por tais símbolos. Desse modo, por exemplo, os termos "hidrogênio" e "H" são entendidos como tendo significado idêntico. Técnicas padrão podem ser utilizadas para síntese químicas, análises químicas e formulação.

A presente invenção provê uma nova forma cristalina de CsA, designada forma de ciclosporina A 2. O padrão XRPD dessa nova Forma 2 difere significativamente da forma tetragonal e forma ortorrômbica (FIG. 1). Os principais picos cristalinos para forma CsA 2 aparecem em (2θ) quando exploradas por um difratômetro de raios-X com fonte de raios-X como radiação Cu Kα, X = 1.54 A, em 30 kV/15 mA; 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 e 17,5 (espaçamento-d em reticulado de cristal em aproximadamente 11,8, 10,0, 8,7, 7,8, 7,0, 6,4, 6,1, 5,6 e 5,1 A, respectivamente, Figura 2). Esses picos principais são definidos como aqueles sendo exclusivos para a Forma 2 em relação às formas ortorrômbica ou tetragonal; bem como picos tendo uma intensidade maior do que 5 vezes o background.

Em uma modalidade, a forma cristalina nova (Forma 2) de CsA é um hidrato não estequiométrico de Ciclosporina A.

Em outra modalidade, a forma cristalina 2 é representada pela fórmula:

em que X é o número de moléculas de água e varia de 0-3. Em uma modalidade, X na fórmula acima é 2. 5 A Forma 2 parece ser uma forma cineticamente estável de CsA em suspensões aquosas. As suspensões contendo a Forma 2 não mostram conversão em outras formas polimórficas ou pseudomórficas conhecidas após armazenagem. Verificou-se que a forma 1 e a forma amorfa convertem em Forma 2 na presença de água. 10 A estrutura de cristal única da forma de hidrato recentemente descoberta de ciclosporina A (Forma 2) foi determinada e os parâmetros de estrutura de cristal são listados na Tabela 2. Esses resultados indicam que a Forma 2 é exclusiva em comparação com outras formas cristalinas conheci-das de ciclosporina A. 15 Tabela 1: Dados de cristal e parâmetros de coleta de dados de solução de estrutura de cristal de CsA Forma 2.

Verificou-se que a unidade assimétrica dessa CsA Forma 2 con-tém uma molécula de ciclosporina A e duas moléculas de água. É possível que qualquer molécula pequena que possa ligar por hidrogênio com água poderia desempenhar o papel de material de enchimento de espaço, que forneceria uma faixa de estruturas em potencial indo de diidrato ortorrômbico até diidrato monoclínico distorcido. O padrão XRPD calculado a partir da es-trutura de cristal único é mostrado na Figura 7 e casa com o padrão experi-mental mostrado na Figura 2. Esses padrões de casamento corroboram adi-cionalmente que a forma 2 é uma forma cristalina pura e exclusiva de ciclos- porina A.

Sem desejar ser limitado por teoria, análise termogravimétrica combinada com titulação KF e análise de dessorção sorção de vapor (VSA) sugere que CsA Forma 2 é um hidrato não estequiométrico de CsA. A análi-se de sorção de vapor de ciclosporina Forma 2 indica que o teor de água na forma de cristal nova varia reversivelmente com umidade relativa como mos-trado na Figura 2. Similar à forma tetragonal, a nova forma CsA é submetida a uma transição de fase para uma forma amorfa ou de cristal líquido a 124,4°C antes da fusão como indicado pela análise calorimétrica diferencial modulada (MDSC) (FIG. 4).

A nova forma física de CsA tem uma solubilidade mais elevada (130 μg/mL) do que a forma ortorrômbica (100 μg/mL) em veículos de formu-lação oftálmica contendo 1% de PS80. Isso é desejável para desenvolver formulações de suspensão ou solução. A forma nova parece ser uma forma mais estável do que a tetragonal em solução aquosa. A forma 2 oferece al-gumas vantagens em relação às formas tetragonal e ortorrômbica em formu-lações alternativas como implantes oculares, comprimidos, cápsulas e for-mulações semi-sólidas, cápsulas de gel líquido, suspensões e micro- emulsões.

Além disso, foi descoberto que a Forma 2 é mais facilmente mo-ída do que as formas 1 ou 3. A moagem é muito importante uma vez que em uma suspensão de liberação controlada de Ciclosporina A, partículas gran-des (isto é, > 40 μm) foram observadas assentar em uma formulação de áci- do hialurônico (hidrogel) e é difícil de suspender novamente. a CsA forma 2 é facilmente moída até 10 μm ou menor. Suspensões fisicamente estáveis desses cristais foram preparadas em concentrações de até 10% em 2,5% de ácido hialurônico.

Além de estabilidade física, é previsto que tamanho de partícula menor fornecerá mais droga ao tecido, em virtude da área superficial aumen-tada. A redução do tamanho de partícula por esse motivo pode ser crítica porque a Forma 2 parece ter características de dissolução mais baixas do que a forma amorfa e, portanto provavelmente terá fornecimento mais baixo para o tecido, embora o tamanho de partícula menor possa diminuir esse problema. Realmente, foi descoberto que fazer nanopartículas é mais fácil com Forma 2 do que com as Formas 1 e 3. Assim, se for exigido fazer os cristais de nanotamanho para melhorar o fornecimento de droga ao tecido e/ou aperfeiçoar a estabilidade física da suspensão, a forma 2 provê uma vantagem distinta em relação a outras formas.

Composições farmacêuticas podem ser preparadas por combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de CsA Forma 2 de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, com excipientes farmacêuticos oftalmicamente aceitáveis, convencionais, e por preparação de formas de dosagem unitárias apropria-das para uso ocular tópico. A quantidade terapeuticamente eficiente está tipicamente entre aproximadamente 0,0001 e aproximadamente 5% (p/v), preferivelmente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1,0% (p/v) em formulações líquidas.

Para aplicação oftálmica, preferivelmente as soluções são pre-paradas utilizando uma solução salina fisiológica como portador principal. O pH de tais soluções oftálmicas deve ser preferivelmente mantido entre 4,5 e 8,0 com um sistema de tampão apropriado, um pH neutro sendo preferido, porém não essencial. As formulações também podem conter preservativos, meios de estabilização e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, conven-cionais.

Preservativos preferidos que podem ser utilizados nas composi ções farmacêuticas da presente invenção incluem, porém não são limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenil mercurico e nitrato fenil mercúrico. Um tensoativo preferido é, por exemplo, Tween 80. De modo semelhante, vários veículos preferidos podem ser utilizados nos preparados oftálmicos da presente invenção. Esses veículos incluem, porém não são limitados a, álcool de polivinil, povidona, hidróxi propil metil celulose, poloxâmeros, carbóxi metil celulose, hidróxi etil celulose ciclodextrina e água purificada.

Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados como neces-sário ou conveniente. Os mesmos incluem, porém não são limitados a, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável apropriado.

Vários tampões e meios para ajustar pH podem ser utilizados desde que o preparado resultante seja oftalmicamente aceitável. Por conse-guinte, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH dessas formulações como necessário.

Em um modo similar, um antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, porém não é limitado a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetil cisteína, hidróxi anisol butilado e hidróxi tolueno butilado.

Outros componentes de excipientes que podem ser incluídos nos preparados oftálmicos são agentes quelantes. O agente quelante prefe-rido é dissódio edetato, embora outros agentes quelantes também possam ser utilizados no lugar de ou em combinação com o mesmo.

Os ingredientes são normalmente utilizados nas seguintes quantidades:

Quantidade de ingrediente (% p/p) ingrediente ativo aproxima-damente 0,001 - 5 preservativo 0-0,10 portador 0-40 ajustador de tonicidade 0-10 tampão 0,01-10 ajustador de pH q.s . pH 4,5 - 7,5 antioxidante como necessário tensoativo como necessário água purificada como necessário para fazer 100%.

A dose efetiva dos compostos ativos da presente invenção de-pende do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está bem compreendida no conhecido do técnico versado.

As composições farmacêuticas contendo CsA Forma 2 são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios oculares. Desse modo, em outra modalidade da invenção são fornecidos métodos para tratar um estado de olho seco deficiente aquoso, uveíte, endoftalmite facoanafilática, ou cera- toconjuntivite seca (KCS) em um olho, compreendendo administrar a um sujeito necessitando do mesmo ciclosporina A na forma cristalina 2 em um portador oftalmicamente aceitável.

Um aspecto da presente invenção se refere a composições far-macêuticas para aliviar sintomas relacionados a olho seco, por exemplo, como em pacientes tendo ceratoconjuntivite seca mediada imune (KCS) ou doença de olho seco ou outra disfunção autoimune da glândula lacrimal, bem como sintomas de olho seco de usuários de lentes de contato.

Olho seco genericamente se refere a qualquer anormalidade no filme de lágrima, normalmente com anormalidades epiteliais. Uma deficiên-cia específica do componente aquoso do filme de lágrima é conhecida como ceratoconjuntivite seca (KCS) que afeta aproximadamente 30 milhões de pessoas no mundo inteiro. É normalmente incluído como parte de síndrome de Sjogren. Literalmente o termo indica inflamação da córnea e conjuntiva secundária à secagem.

Quando o filme de lágrima falha em executar suas funções de lubrificação, oxigenação e remoção de resíduos, sintomas de sensação de corpo estranho (arenosidade, arranhão, areia), fadiga e secura resultam. Um paciente pode experimentar dor severa, especialmente na presença de cera- topatia filamentar. A perda da superfície refrativa lisa do filme de lágrima causa visão embaçada, o que pode variar de piscada para piscada, conside-rando uma refração manifesta variável e queixas de visão variável durante o dia inteiro. A secagem superficial pode produzir lágrimas de reflexo e a quei-xa enganadora de lágrimas em excesso. Tipicamente, os sintomas de defi-ciência de lágrima são piores no final do dia, com uso prolongado dos olhos (como quando o paciente lê ou assiste televisão), e em condições de calor, vento e baixa umidade (como na praia ou declives de esqui). Os sintomas que são piores de manhã sugerem uma blefarite crônica associada, erosão epitelial corneal recorrente, ou ceratopatia de exposição. Além disso, os sin-tomas incluem erosões pontilhadas superficiais, filamentos de córnea, placas de muco grosso, e defeitos epiteliais.

Como mencionado acima, a maioria desses sintomas resulta do filme de lágrima instável e superfície ocular anormal que diminuem a capaci-dade da superfície ocular responder a desafios ambientais. Síndrome de olho seco, se deixada não tratada, pode causar alterações patológicas pro-gressivas no epitélio de córnea e conjuntival.

As etiologias de olho seco variam. A doença genericamente mencionada como "olho seco" pode ser o resultado de diminuições relacio-nadas à idade em suporte de androgênio sistêmico à glândula lacrimal ou doenças autoimunes sistêmicas como Síndrome de Sjogrens. Um corpo de pesquisa em crescimento sugere que olho seco é o resultado de um proces-so inflamatório mediado por receptor e citosina subjacente.

Agentes paliativos, como substituição de lágrimas, preservação de lágrimas, e estimulação autonômica de lágrimas, podem fornecer alívio de sintomas total ou parcial. Entretanto, tratamentos terapêuticos dirigidos ao processo inflamatório subjacente podem provar ser benéficos em corrigir o distúrbio subjacente. O filme de lágrima em um olho normal consiste em um filme fino (aproximadamente 6-45 um em espessura) composto de uma camada de muco situada sobre o epitélio de córnea e uma camada aquosa que cobre a camada de muco e epitélio, que é por sua vez coberta por uma camada ex-tremamente fina (0,01 - 0,22 um) de moléculas de lipídeo.

A presença de um filme de lágrima contínuo é importante para o bem estar do epitélio conjuntival e de córnea e provê à córnea de uma su-perfície opticamente de alta qualidade. Além disso, a parte aquosa do filme de lágrima atua como um lubrificante para as pálpebras durante a ação de piscar das pálpebras. Além disso, certas enzimas contidas no fluido de lá- grima, por exemplo, imunoglobulina A, lisozima e beta lisina, são conhecidos por terem propriedades bacteriostáticas.

Acredita-se que a camada de lipídeo seja responsável por retar-dar a evaporação de água a partir do olho. Se a camada de lipídeo do filme de lágrima for perturbada, por exemplo, por trauma, doença, irritação do olho ou uso de lentes de contato, evaporação excessiva de água a partir do olho pode ocorrer, deixando a superfície do olho "seca" (vide, por exemplo, Ce-darstaff e Tomlinson, Am. J. Optometry & Physiol. Optics, 60:167-174, 1983 [ruptura do filme de lágrima em pacientes com ceratoconjuntivite seca, ou "olho seco"]).

Um sistema lacrimal normal funciona para formar e manter um filme de lágrima contínuo, adequadamente estruturado. O sistema lacrimal consiste no sistema secretor (a fonte), o sistema de distribuição e o sistema excretor (o escoadouro). No sistema secretor, lágrimas aquosas são forneci-das pelas glândulas lacrimais principais e acessórias.

Evaporação excessiva de água a partir do filme de lágrima resul-ta em desconforto ocular (frequentemente experimentado pela pessoa como secura ou olhos cansados ou outros sintomas de desconforto menos fre-quentemente relatados) e pode eventualmente levar a alterações fisiológicas e patológicas no tecido do olho, especialmente na córnea. Para usuários de lentes de contato, tal desconforto é particularmente agudo porque a perda de água do filme de lágrima ocorre na interface entre o filme de lágrima e a len-te. Além disso, se a lente for uma lente "macia" de hidrogel, evaporação ex-cessiva de água a partir do filme de lágrima pode resultar também em eva-poração excessiva de água a partir da lente.

Desse modo levando em conta essa evaporação, a produção contínua e drenagem de lágrima aquosa é importante para manter o epitélio conjuntival e de córnea em um estado úmido, em fornecer nutrientes para respiração epiteliana, em fornecer agentes bacteriostáticos e na limpeza da superfície ocular pela ação de lavagem de movimento de lágrima.

Em casos relativamente brandos, o sintoma principal de KCS é uma sensação de corpo estranho ou um "arranhão" brando. Isso pode pro- gredir para se tornar uma sensação irritante de queima intensa, constante que pode ser incapacitante para o paciente. Formas mais severas de KCS avançam para o desenvolvimento de ceratite filamentar, uma condição dolo-rosa caracterizada pelo aparecimento de inúmeras pernas ou filamentos fi-xados à superfície da córnea. A evidência recente sugere que esses filamentos representam quebras na continuidade das células epiteliais de córnea normais. O cisalhamento criado por movimento de lid puxa esses filamentos, causando dor. O controle desse estágio de KCS é muito difícil.

Uma complicação frequente de KCS é infecção secundária. Vá-rias rupturas no mecanismo de defesa normal do olho parecem ocorrer pre-sumivelmente atribuíveis a uma diminuição na concentração de lisozima an- tibacteriana nas lágrimas aquosas de um paciente que sofre de KCS.

Normalmente, estados de olho seco deficinetes-aquosos, como, por exemplo, KCS, são tratados por suplementação das lágrimas com subs-titutos de lágrimas artificiais. Entretanto, o alívio é limitado pelo tempo de retenção da solução de lágrima artificial administrada no olho. Tipicamente, o efeito de uma solução de lágrima artificial administrada ao olho dissipa em aproximadamente trinta a quarenta e cinco minutos. o efeito de tais produtos, embora de alívio inicialmente, não dura o suficiente. O paciente é inco-modado pela necessidade de administração repetida da solução de lágrima artificial no olho como necessário para suplementar as lágrimas normais.

Os seguintes exemplos pretendem somente ilustra a presente invenção e não devem ser modo algum, interpretados como limitando a pre-sente invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

Uma solução aquosa de CsA a 0,05% em peso contendo 1% p/v Tween 80 foi preparada e armazenada a 65°C. A forma cristalina nova de ciclosporina formada por precipitação após 24 horas de armazenagem.

Exemplo 2

Ciclosporina A (30,19 g) foi suspensa em 900 mL de 1% p/v Tween 80 em água em temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida a 65°C e semeada com 0,2 g de ciclosporina A Forma 2 a 52°C. A suspensão foi agitada por 22-23 horas a 65-61°C. o sólido pre cipitado foi recuperado por filtração a vácuo, lavado com água, e seco a vácuo primeiramente a 40°C, a seguir em temp. ambiente. O rendimento foi de 30,3 g.

Exemplo 3

Suspensões aquosas contendo 1% p/v de polisorbato 80 (PS80) e CsA Forma 2 em excesso foram preparadas e armazenadas a 25°C e 40°C. As amostras do resíduo sólido foram coletadas durante um período de 24 meses e analisadas por difração de pó de raios-X. a Figura 5 mostra os difratogramas XRPD para amostras coletadas após 24 meses. Em compara-ção com o difratograma de referência da Forma 2, não há alterações indi-cando que a Forma 2 é fisicamente estável sob as condições testadas.

Exemplo 4

Uma suspensão de ciclosporina Forma 2 em 5% peso/v de gel de ácido hialurônico em água foi preparada e armazenada a 25°C. as amos-tras foram coletadas durante um período de tempo de 6 meses e analisadas por difração de pó de raios-X. A Figura 6 mostra os difratogramas de XRPD para amostras coletadas após 6 meses. Em comparação com o difratograma de referência da Forma 2, não há alterações indicando que a Forma 2 é fisi-camente estável sob as condições testadas.

Embora a invenção tenha sido descrita com relação a esses e-xemplos específicos, entende-se que outras modificações e variações são possíveis sem se afastar do espírito da invenção.

Claims (8)

1. Forma cristalina de ciclosporina A caracterizada por ter a estrutura

em forma cristalina 2, em que a forma cristalina possui um padrão de difração de pó de raios-X com picos principais em (2θ) : 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 e 17,5; e em que a forma cristalina possui uma endoterma de desidratação em uma faixa de temperatura de 65°C a 110°C, e uma transição de fase a 122-125°C em seu perfil de calorimetria de varredura diferencial modulada.

2. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade de ciclosporina A em forma cristalina 2 em um portador oftalmicamente aceitável.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o portador oftalmicamente aceitável ser selecionado do grupo que consiste em diluentes oftalmicamente aceitáveis, tampões, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, preservativos, meios de estabilização, ajustadores de tonicidade, agentes de aumentar viscosidade, agentes quelantes, tensoativos e/ou meios de solubilização e combinações dos mesmos.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser isenta de outras formas cristalinas.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser um hidrato não estequiométrico de Ciclosporina A.

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por ser representada pela fórmula:

em que X é o número de moléculas de água e varia de 0 a 3.

7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por X ser 2.

8. Uso de uma forma cristalina 2 de ciclosporina A como definida na reivindicação 1 caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um estado de olho seco deficiente aquoso, uveíte, endoftalmite facoanafilática, ou ceratoconjuntivite seca (KCS) em um olho.

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