KR102079402B1 - 사이클로스포린 a의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반적으로 사이클로스포린 A의 결정형, 특히 사이클로스포린 A의 새로 확인된 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이의 제조 방법 및 특정한 눈 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

사이클로스포린 A의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법{A CRYSTALLINE FORM OF CYCLOSPORINE A, METHODS OF PREPARATION, AND METHODS FOR USE THEREOF}

관련 출원

본 출원은 2011년 5월 27일자에 출원된 미국 가출원 제61/490,887호(이의 전체 개시내용이 본 명세서에서 참조문헌으로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 사이클로스포린 A의 새로운 결정형, 특히 사이클로스포린 A의 새로 확인된 형태의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이의 제조 방법 및 특정한 눈 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

정상 눈의 노출 부분은 얇은 눈물막으로 덮여있다. 눈물막이 계속 존재하는 것이 각막 및 결막 상피의 질에 중요하고 광학적으로 고품질 표면을 갖는 각막을 제공한다. 또한, 눈물막의 수성 부분은 눈꺼풀의 깜빡임 동안 눈꺼풀에 윤활제로서 작용한다. 더욱이, 면역글로빈 A, 리소자임 및 베타 라이신과 같은 루액에 포함된 특정 효소는 정균 특성을 갖는 것으로 알려져 있다.

정상적인 눈물기관은 적절히 구조화된 연속 눈물막을 형성하고 유지하도록 기능한다. 눈물기관은 분비계(공급원), 분포계 및 배설계(싱크(sink))로 이루어진다. 분비계에서, 수성 눈물이 주눈물샘 및 보조 눈물샘에 의해 공급된다.

벌크한 눈물막은 이러한 수성 눈물로 이루어진다. 상피 호흡에 영양분을 제공하고, 정균제를 제공하고, 눈물 이동의 수세 작용에 의해 눈 표면을 세정하는 데 있어서, 수성 눈물의 연속 생성 및 배수가 각막 및 결막 상피를 촉촉한 상태로 유지시키는 데 중요하다.

수술적 시술이 안구 건조 상태의 관리에 제시되었다. 결막이 상당히 파괴되면서, 점막 이식이 지지되었다. 귀밑샘(타액) 관 이식이 안구건조증의 관리에서 유용할 수 있는 것으로 또한 제시되었다. 그러나, 안구건조증 병증을 치료하기 위한 수술적 변경은 극적인 해결책을 구성하고 이 변경으로부터 생기는 임의의 이점은 의심스럽다.

다른 눈 질환은 수정체 과민 눈속염, 포도막염 및 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca: KCS)을 포함한다. 이 질환은 눈의 후방 및 전방 둘 다 및 유리체에서 눈 전체에 걸쳐 위치할 수 있다.

포도막의 염증인 포도막염은 미국에서 시력 손상의 약 10%의 원인이다. 수정체 과민 눈속염은 인간 자가면역 질환이다.

전포도막염은 눈의 전체 포도막(맥관) 층의 염증을 의미한다. 후방 포도막염은 일반적으로 맥락망막염이라 칭하고, 전방 포도막염은 홍채염이라 칭한다. 눈, 즉 전방, 후방 및 유리체 공간 및 조직 침윤이 염증 반응에 밀접하게 관련되는 경우, 이 염증의 염증 산물(즉, 세포, 피브린, 과도한 단백질)은 유체 공간에서 흔히 발견된다. 눈에 대한 수술 또는 외상 이후; 자가면역 질환, 즉 류마티스성 관절염, 베체트 질환, 강직성 척추염, 유육종증의 성분으로서; 공지된 병인학과 관련되지 않은 분리 면역 매개 눈 질환, 즉 중간부 포도막염, 홍채염 등으로서; 및 항체-항원 복합체가 포도막 조직에서 침착되게 하는 특정 전신 질환 이후 포도막염이 발생할 수 있다. 이러한 질환 모두 비감염성 포도막염을 나타낸다.

수정체과민증(phacoanaphylaxis)은 원인 항원에서 수정체에서의 포도막염의 중증 형태이다. 수정체 단백질은 출생 전부터 수정체 캡슐에 의해 보통 격리된다. 이 단백질이 손상 또는 수술에 의해 또는 때때로 백내장 진행 동안 눈으로 방출되는 경우, 이는 강한 항원 반응이 되거나 자가면역 반응을 야기할 수 있다. 반응이 적당한 경우, 이는 만성 포도막염으로 보인다. 이것이 매우 빨리 진행하는 경우, 눈의 모든 구획에서 심각하게 염증이 생기고, 후자의 반응을 수정체과민증이라 칭한다.

사이클로스포린은 공지된 면역억제 활성을 갖는 비극성 사이클릭 올리고펩타이드의 그룹이다. 사이클로스포린 A는, 몇몇 다른 소량의 대사물 및 사이클로스포린 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y 및 Z와 함께, 확인되었다. 상기 기재된 안과 병증을 치료하기 위한 사이클로스포린 A 및 사이클로스포린 A 유도체의 용도가 예를 들면 딩(Ding) 등의 미국 특허 제5,474,979호; 가르스트(Garst)의 미국 특허 제254,860호; 및 가르스트의 미국 특허 6,350,442호(이의 각각의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에서 참조문헌으로 포함됨)과 같은 다양한 환자의 대상이 된다. 이의 고체 상태의 화학과 관련하여, 사이클로스포린 A(CsA)는 비결정형, 액체 결정형, 정방정계 결정형(1형) 및 사방정계 결정형(3형)으로 존재하는 것으로 알려져 있다.

본 발명은 약제 개발에 적합한 독특하고 신규한 특성을 갖는 CsA의 새로운 결정형을 제공한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 안과적으로 허용되는 담체 내에 치료학적 유효량의 새로운 결정형의 사이클로스포린 A를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

다른 실시양태에서, 눈에서 수성액 결핍 안구 건조 상태, 포도막염 또는 수정체 과민 눈속염을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 안과적으로 허용되는 담체 내의 2 결정형의 사이클로스포린 A를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하여 이러한 방법을 수행할 수 있다.

도 1은 신규한 결정형(본 명세서에서 2형이라 지칭), 정방정계 형태(본 명세서에서 1형이라 지칭) 및 사방정계 형태(본 명세서에서 3형이라 지칭)의 CsA의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 2는 CsA 2 결정형의 XRPD 회절도를 도시한 도면;
도 3은 CsA 2형의 물 흡착/탈착 프로필을 도시한 도면;
도 4는 1%의 PS80을 갖는 0.04% 제제로부터 회수된 CsA 2형의 MDSC 분석을 도시한 도면;
도 5는 24달 저장 후 1%의 w/v 폴리소르베이트 80 및 과량의 CsA 2형을 포함하는 수성 현탁액으로부터 수집된 샘플에 대한 XRPD 회절도를 도시한 도면;
도 6은 6달 저장 후 5%(w/v)의 히알루론산 및 과량의 CsA 2형을 포함하는 수성 현탁액으로부터 수집된 샘플에 대한 XRPD 회절도를 도시한 도면;
도 7은 사이클로스포린 A 형태의 모의 XRPD 패턴을 도시한 도면.

상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다 오직 예시이고 설명적이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 단수의 사용은 구체적으로 언급되지 않은 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "또는"은 달리 언급되지 않은 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 도입 섹션은 오직 구성 목적이고 기재된 본 발명의 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

또한, "결정형" 및 "부정형(pseudomorphic form)"은 본 명세서에 걸쳐 상호 교환되어 사용될 수 있는 것으로 이해된다. "1 결정형" 또는 "2 결정형"은 또한 "1 위형" 또는 "2 위형"이라 칭할 수 있다.

특정 정의가 제공되지 않은 한, 본 명세서에서 기재된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 실험실 절차 및 기술 및 이와 관련하여 사용되는 명명법은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 화학 기호는 이러한 기호에 의해 표시되는 완전 명칭으로 상호 교환되어 사용된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기술을 화학 합성, 화학 분석 및 제제화에 이용할 수 있다.

본 발명은 사이클로스포린 A 2형이라 지칭되는 CsA의 새로운 결정형을 제공한다. 이 신규한 2형의 XRPD 패턴은 정방정계 형태 및 사방정계 형태와 상당히 다르다(도 1). CsA 2형에 대한 결정질 주피크는, 30kV/15mA에서 Cu Kα 방사선, λ = 1.54Å로서 X선원으로 X선 회절계에 의해 스캔될 때, 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)(각각 약 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 및 5.1Å에서의 결정 격자에서 d 간격, 도 2)에서 나타난다. 이 주피크는 사방정계 또는 정방정계 형태에 비해 2형에 독특한 피크; 및 배경보다 5배 큰 강도를 갖는 피크로 정의된다.

일 실시양태에서, CsA의 새로운 결정형(2형)은 사이클로스포린 A의 비화학량론적 수화물이다.

다른 실시양태에서, 2 결정형은 하기 화화식으로 표시된다:

.

상기 식 중, X는 물 분자의 수이고 0 내지 3이다. 일 실시양태에서, 상기 화학식 내 X는 2이다.

2형은 수성 현탁액 중에 CsA의 동역학적으로 안정한 형태인 것으로 보인다. 2형을 포함하는 현탁액은 저장시 다른 공지된 다형 또는 부정형으로 전환하는 것으로 나타나지 않았다. 1형 및 비결정형이 물의 존재 하에 2형으로 전환하는 것으로 밝혀졌다.

사이클로스포린 A의 새로 발견된 수화물의 단결정 구조(2형)를 결정하고 결정 구조가 매개변수 표 2에 기재되어 있다. 이 결과는 2형이 다른 공지된 사이클로스포린 A의 결정형과 비교하여 독특하는 것을 나타낸다.

이 CsA 2형의 비대칭 단위는 1개의 사이클로스포린 A 분자 및 2개의 물 분자를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 물에 수소 결합할 수 있는 임의의 소분자가 공간 충전제로서 작용하여, 사방정계 이수화물로부터 왜곡된 단사정계 이수화물로의 잠재적 구조 범위를 발생시킬 수 있다. 단결정 구조로부터 계산된 XRPD 패턴이 도 7에 도시되어 있고, 이는 도 2에 도시된 실험 패턴과 일치한다. 이러한 일치 패턴은 2형이 사이클로스포린 A의 독특하고 순수한 결정형이라는 것을 추가로 확증시켜준다.

이론에 구속되고자 함이 없이, KF 적정 및 증기 흡착 탈착 분석(VSA)과 조합된 열 중량 분석은 CsA 2형이 CsA의 비화학량론적 수화물이라는 것을 제시한다. 사이클로스포린 2형의 증기 흡착 분석은 새로운 결정형의 함수량이 도 3에 도시된 바대로 상대 습도에 따라 가역적으로 변한다는 것을 나타낸다. 정방정계 형태와 유사하게, 새로운 CsA 형태는 변조 시차 열량계(MDSC) 분석(도 4)으로 표시된 바대로 용융 전에 124.4℃에서 액체 결정 또는 비결정형으로 상전이를 경험한다.

CsA의 새로운 물리적 형태는 1%의 PS80을 포함하는 안과 제제 비히클에서 사방정계 형태(100㎍/㎖)보다 용해도가 우수하다(130㎍/㎖). 용액 또는 현탁액 제제를 개발하는 것이 바람직하다. 새로운 형태는 수용액 중에 정방정계보다 더 안정한 형태인 것으로 보인다. 2형은 눈 이식물, 정제, 캡슐 및 반고체 제제, 액체 겔 캡슐, 현탁액 및 마이크로에멀젼과 같은 대안적인 제제에서 정방정계 및 사방정계 형태에 비해 여러 이점을 제공한다.

또한, 2형이 1형 또는 3형보다 더 용이하게 분쇄 가능한 것으로 발견되었다. 사이클로스포린 A 지효성 현탁액에서, 큰 입자(즉, 40㎛ 이상)가 2% 히알루론산(하이드로겔) 제제 중에 침전하고 재현탁시키기에 어려운 것으로 관찰되었으므로, 분쇄는 매우 중요하다. CsA 2형은 10㎛ 이하로 용이하게 분쇄된다. 이 결정의 물리적으로 안정한 현탁액이 2.5% 히알루론산 중에 10% 이하의 농도로 제조된다.

물리적 안정성 이외에, 표면적 증가로 더 작은 입자 크기가 더 많은 약물을 조직에 전달하는 것으로 예상된다. 더 적은 입자 크기가 이러한 문제점을 완화시키더라도, 2형이 비결정형보다 더 낮은 용해 특징을 갖는 것으로 보이고 따라서 조직에 더 적게 전달될 것이므로, 이러한 이유로 입자 크기 감소가 중요할 수 있다. 실제로, 나노입자를 만드는 것이 1형 또는 3형보다 2형으로 쉬운 것으로 발견되었다. 그래서, 조직으로의 약물 전달을 개선하고/하거나 현탁액의 물리적 안정성을 개선하기 위해 결정을 나노크기로 만드는 것이 필요한 경우, 2형은 다른 형태에 비해 명확한 이점을 제공한다.

활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 CsA 2형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 종래의 안과적으로 허용되는 약제학적 부형제의 배합에 의해 국소 안과 용도에 적합한 단위 제형의 제법에 의해 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 통상적으로 치료학적 유효량은 액체 제제 내 약 0.0001 및 약 5%(w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)이다.

안과 적용을 위해, 주요 비히클로서 생리학적 식염수를 사용하여 용액을 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 안과 용액의 pH는 바람직하게는 적절한 완충제 시스템으로 4.5 내지 8.0에서 유지되어야 하고, 중성 pH가 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 상기 제제는 또한 종래의 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 보존제는 염화벤즈알코늄, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은 및 질산 페닐수은을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 계면활성제는 예를 들면 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 본 발명의 안과 제제에서 다양한 바람직한 비히클을 사용할 수 있다. 이러한 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

긴장성 조정제를 필요한 대로 또는 편리하게 첨가할 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH를 조정하는 수단을 사용할 수 있다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 이러한 제제의 pH를 필요한 대로 조정하기 위해 산 또는 염기를 사용할 수 있다.

유사한 맥락에서, 본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용되는 항산화제는 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 바람직한 킬레이트화제는 에데테이트 이나트륨이지만, 이것 대신에 또는 이것과 함께 다른 킬레이트화제를 또한 사용할 수 있다.

하기 양으로 성분을 통상 사용한다:

성분 양(%(w/w)), 활성 성분 약 0.001 내지 5, 보존제 0 내지 0.10, 비히클 0 내지 40, 긴장성 조정제 0 내지 10, 완충제 0.01 내지 10, pH 조정제 적량, pH 4.5 내지 7.5, 항산화제 필요한 만큼, 계면활성제 필요한 만큼, 정제수 100%를 만들기 위해 필요한 만큼

본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료하고자 하는 병증에 따라 달라지고, 적절한 용량 선택은 매우 당업자의 지식 내에 있다.

CsA 2형을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 안과 질환을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태에서, 눈에서 수성액 결핍 안구 건조 상태, 포도막염, 수정체 과민 눈속염 또는 건성각결막염(KCS)을 치료하는 방법으로서, 안과적으로 허용되는 담체 내의 2 결정형의 사이클로스포린 A를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 일 양태는 예를 들면 면역 매개 건성각결막염(KCS) 또는 안구건조증 질환 또는 눈물샘의 다른 자가면역 장애, 및 콘택트렌즈 착용자의 안구건조증 증상을 앓고 있는 환자에서 안구건조증 관련 증상을 완화시키기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

안구건조증은 일반적으로 보통 상피 비정상을 동반하는 임의의 눈물막 비정상을 의미한다. 눈물막의 수성 성분의 특정 결핍증은 건성각결막염(KCS)으로 알려져 있고, 전세계적으로 약 30백만명의 사람에게 영향을 미친다. 이는 일반적으로 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)의 일부로 포함된다. 문자 그대로, 상기 용어는 건조에 수반하는 각막 및 결막의 염증을 의미한다.

눈물막이 윤활, 산소화 및 잔해 제거의 기능 수행에 실패할 때, 이물 감각 증상(껄끄러움, 긁힘, 무미건조함), 피로 및 건조가 생긴다. 환자는 특히 사상각막증의 존재 하에 중증 통증을 경험할 수 있다. 눈물막의 평활한 굴절 표면의 소실은 시야가 흐릿해지게 하고, 이는 깜빡임마다 변할 수 있어서, 하루에 걸쳐 다양한 분명한 굴절 및 다양한 시야 불평의 원인이 된다. 표면 건조는 반사 눈물이 생성될 수 있고 과도한 눈물의 그릇된 불평을 생성할 수 있다. 통상적으로, 눈물 결핍증의 증상은 오랜 눈의 사용으로(환자가 독서하거나 텔레비젼을 볼 때), 및 열, 바람 및 낮은 습도의 조건에서(해변 또는 스키 슬로프에서) 하루 중 늦게 악화된다. 아침에 악화되는 증상은 관련 만성 안건염, 재발 각막 상피 미란 또는 노출 각결막염을 제시한다. 추가로, 이 증상은 점상표층 미란, 각막 실모양체, 거친 점액 플라크 및 상피 결함을 포함한다.

상기 기재된 바대로, 이러한 증상의 대부분은 환경 공격에 반응하는 눈 표면의 능력을 감소시키는 비정상 눈 표면 및 불안정한 눈물막으로부터 생긴다. 안구건조증 증상은, 치료되지 않은 채 방치되면, 결막 및 각막 상피에서 진행성 병리학적 변화를 야기할 수 있다.

안구건조증의 병인학은 변한다. 일반적으로 "안구건조증"이라고도 불리는 이 질환은 눈물샘에 대한 전신 안드로겐 지원에서의 나이 관련 질환 또는 전신 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군의 결과일 수 있다. 점점 더 많은 연구가 안구건조증이 기초하는 사이토카인 및 수용체 매개 염증 과정의 결과라는 것을 제시한다.

완화 물질, 예컨대 눈물 대체물, 눈물 보존 및 자율 눈물 자극이 증상의 완전 또는 부분 경감을 제공할 수 있다. 그러나, 기초하는 염증 과정에 대한 치료학적 치료가 기초하는 질환의 보정시 유리한 것으로 입증될 수 있다.

정상 눈에서의 눈물막은 각막 상피 위에 놓인 점액층 및 이 점액층 및 상피를 덮는 수성층 (결국 (0.01 내지 0.22㎛의) 매우 얇은 지질 분자 층으로 덮힘)으로 이루어진 (두께 약 6 내지 45㎛의) 얇은 막으로 이루어진다.

연속 눈물막의 존재는 각막 및 결막 상피의 질에 중요하고 광학적으로 고품질 표면을 갖는 각막을 제공한다. 또한, 눈물막의 수성 부분은 눈꺼풀의 깜빡임 동안 눈꺼풀에 윤활제로서 작용한다. 더욱이, 면역글로빈 A, 리소자임 및 베타 라이신과 같은 루액에 포함된 특정 효소는 정균 특성을 갖는 것으로 알려져 있다.

지질층이 눈으로부터 물의 증발을 지연시키는 것을 담당하는 것으로 생각된다. 눈물막의 지질층이 예를 들면 외상, 질환, 눈 또는 콘택트렌즈 착용의 자극, 눈으로부터의 과도한 물 증발에 의해 방해되어, 눈의 표면을 "건조"하게 한다(예를 들면 문헌[Cedarstaff and Tomlinson, Am. J. Optometry & Physiol. Optics, 60:167-174, 1983 [tear film disruption in patients with keratoconjunctivitis sicca, or "dry eye"] 참조).

정상 눈물기관은 적절히 구조화된 연속 눈물막을 형성하고 유지시키도록 기능한다. 눈물기관은 분비계(공급원), 분포계 및 배설계(싱크)로 이루어진다. 분비계에서, 수성 눈물이 주눈물샘 및 보조 눈물샘에 의해 공급된다.

눈물막으로부터의 과도한 물 증발은 눈 불편감(사람이 건조 또는 피로 눈을 흔히 경험하거나 다른 불편한 증상을 덜 흔하게 경험)을 발생시키고, 결국 눈 조직, 특히 각막에서 생리학적 및 병리학적 변화를 발생시킬 수 있다. 콘택트렌즈 착용자의 경우, 눈물막으로부터의 물 손실이 눈물막과 렌즈 사이의 계면에서 일어나므로, 이러한 불편감은 특히 급성이다. 추가로, 렌즈가 하이드로겔 "소프트" 렌즈인 경우, 눈물막으로부터의 과도한 물 증발은 렌즈로부터의 과도한 물 증발을 또한 발생시킬 수 있다.

따라서 이러한 증발을 고려하여, 상피 호흡에 영양분을 제공하고, 정균제를 제공하고, 눈물 이동의 수세 작용에 의해 눈 표면을 세정하는 데 있어서, 수성 눈물의 연속 생성 및 배수가 각막 및 결막 상피를 촉촉한 상태로 유지시키는 데 중요하다.

비교적 경증인 경우에, KCS의 주증상은 이물 감각 또는 경증 "긁힘"이다. 이는 환자를 괴롭힐 수 있는 일정하고 강한 타는 듯한 자극 감각이 되도록 진행할 수 있다. KCS의 더 중증인 형태는 각막 표면에 부착된 여러 가닥 또는 모양체의 출현을 특징으로 하는 고통스러운 상태인 사상 각막염으로 진행한다. 최근 증거는 이러한 모양체가 정상 각막 상피 세포의 지속성의 파괴를 대표한다는 것을 제시한다. 눈꺼풀 이동에 의해 생성된 전단은 이 모양체를 밀어 통증을 야기한다. KCS의 이러한 병기의 관리는 매우 어렵다.

KCS의 흔합 합병증은 2차 감염이다. KCS로 고통받는 환자에서 수성 눈물에서 항박테리아 라이소짐의 응축의 감소가 아마도 원인인 눈의 정상 방어 기전의 여러 파괴가 발생하는 것으로 보인다.

보통, 인공 눈물 대체물로 눈물을 보충하여 예를 들면 KCS 등과 같은 수성액 결핍 안구 건조 상태를 치료한다. 그러나, 눈에 투여된 인공 눈물액의 보유 시간에 의해 경감이 제한된다. 통상적으로, 눈에 투여된 인공 눈물액의 효과는 약 30 내지 35분 내에 없어진다. 이러한 제품의 효과는 초기에는 진정시키지만 충분히 오래 지속되지 않는다. 정상 눈물을 보충하기 위해 필요한 대로 눈에 인공 눈물액의 반복 투여의 필요성으로 환자는 불편하다.

하기 실시예는 본 발명을 오직 예시하도록 의도되고 어떠한 방식으로든 본 발명의 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1

1%(w/v)의 트윈 80을 포함하는 0.05중량%의 CsA 수용액을 65℃에서 제조하고 저장하였다. 사이클로스포린의 새로운 결정형이 저장 24시간 후 침전에 의해 형성되었다.

실시예 2

사이클로스포린 A(30.19g)를 실온에서 물 중의 900㎖의 1%(w/v)의 트윈 80 중에 현탁시켰다. 현탁액을 65℃로 가열하고 52℃에서 0.2g의 사이클로스포린 A 2형을 파종하였다. 현탁액을 65 내지 61℃에서 22 내지 23시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 진공 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 처음에 40℃에서, 이어서 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 수율은 30.3g였다.

실시예 3

1(w/v)%의 폴리소르베이트 80(PS80) 및 과량의 CsA 2형을 포함하는 수성 현탁액을 25℃ 및 40℃에서 제조하고 저장하였다. 고체 잔류물의 샘플을 24달 기간 동안 수집하고 X선 분말 회절로 분석하였다. 도 5는 24달 후 수집된 샘플에 대한 XRPD 회절도를 나타낸다. 2형의 기준 회절도와 비교하여, 2형이 시험된 조건 하에 물리적으로 안정하다는 것을 나타내는 변화가 없었다.

실시예 4

물 중의 5%(w/v)의 히알루론산 겔 중의 사이클로스포린 2형의 현탁액을 25℃에서 제조하고 저장하였다. 샘플을 6달 기간 동안 수집하고 X선 분말 회절로 분석하였다. 도 6은 6달 후 수집된 샘플에 대한 XRPD 회절도를 나타낸다. 2형의 기준 회절도와 비교하여, 2형이 시험된 조건 하에 물리적으로 안정하다는 것을 나타내는 변화가 없었다.

본 발명이 이러한 특정 예와 관련하여 기재되어 있지만, 다른 변형 및 변화가 본 발명의 정신을 벗어나는 일 없이 가능하다고 이해된다.

Claims (12)

1. 하기 구조를 갖고, 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)에서의 주피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 사이클로스포린 A의 2 결정형:
   

   

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3. 하기에 도시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 갖는 사이클로스포린 A의 결정형.
   

   
4. 제1항에 있어서, 변조 시차 주사 열량계 프로필에서 65℃ 내지 110℃ 온도 범위에서의 탈수 흡열 및 122℃ 내지 125℃에서의 상전이를 갖는 것인 결정형.
5. 제1항에 있어서, 하기에 도시된 바와 같은 MDSC 프로필을 갖는 결정형.
   

   
6. 안과적으로 허용되는 담체 내의 치료학적 유효량의 하기 구조를 갖는 2 결정형의 사이클로스포린 A를 포함하고, 상기 2 결정형의 사이클로스포린 A는 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)에서의 주피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
   

   
7. 제6항에 있어서, 상기 안과적으로 허용되는 담체는 안과적으로 허용되는 희석제, 완충제, 염산, 수산화나트륨, 보존제, 안정화제, 긴장성 조정제(tonicity adjustor), 점도 증대제, 킬레이트화제, 계면활성제 및/또는 가용화제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
8. 안과적으로 허용되는 담체 내의 하기 구조를 갖는 2 결정형의 사이클로스포린 A를 포함하고, 상기 2 결정형의 사이클로스포린 A는 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 및 17.5의 (2θ)에서의 주피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 피험체의 눈에서 수성액 결핍 안구 건조 상태, 포도막염, 수정체 과민 눈속염, 또는 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca: KCS)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
   

   
9. 제1항에 있어서, 다른 결정형을 포함하지 않는 결정형.
10. 제1항에 있어서, 사이클로스포린 A의 비화학량론적 수화물인 결정형.
11. 제10항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 결정형:
    

    

    
    상기 식 중, X는 물 분자의 수이고 0 내지 3이다.
12. 제11항에 있어서, X는 2인 것인 결정형.

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