CN112315901B - 一种注射用浓溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种榄香烯的注射用浓溶液及其制备方法，该注射用浓溶液包含榄香烯、表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚。本发明注射用浓溶液性质稳定，刺激性小、安全性高，且制备工艺简单，适于工业大生产应用。

Description

一种注射用浓溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用浓溶液及其制备方法。
技术背景
榄香烯是我国首先从姜科植物温莪术中提取的一种具有抗癌活性的倍半萜烯类化合物，其化学结构中有3个手性碳原子，因此理论上存在8种异构体，目前已鉴定且被文献报道的有α、β、γ、δ四种。其中，β-榄香烯(β-elemene)的反式异构体是发挥抗癌活性的主要物质。榄香烯为近无色的澄明油状液体，极易溶于石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、正己烷中。研究表明，β榄香烯可用于腺癌、人神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌等多种疾病的治疗，具有抗癌谱广、疗效确切，毒副作用轻微，无骨髓抑制等优点。目前国内上市的β榄香烯为二类新药，主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤及其他浅表性肿瘤的治疗。
由于β-榄香烯脂溶性强、油水分配系数极高，口服生物利用度低，渗透性差而具备较强的蓄积性，故目前针对β-榄香烯的制剂开发基本为注射剂型，例如已上市的β榄香烯脂质体注射剂、胶束制剂和乳剂。但是，研究表明，现有的β榄香烯注射制剂普遍存在刺激性强、稳定性差、制备工艺复杂等问题，给临床应用和产业化大生产带来极大的困难。例如：中国专利申请200810126416.2公开了一种β榄香烯脂质体注射剂，其制备过程中为了控制制剂粒径需要用到高压均质机、脂质体挤出器等粒径控制设备，对生产硬件要求较高，且反复的挤出易导致脂质体破裂，使得大量药物泄露，增加静脉注射的刺激性。中国专利申请98116563.X公开了一种β榄香烯胶束制剂，其中使用的聚氧乙烯蓖麻油(EL35)容易造成严重的超敏反应，临床应用存在较大风险。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种安全性高、刺激性小、稳定性好且易于制备的榄香烯注射制剂。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种注射用浓溶液，包含：榄香烯、表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚。
本发明中所述榄香烯是指β榄香烯或活性成分主要为β榄香烯(纯度≥95％)的原料药。
优选地，本发明所述注射用浓溶液中，表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，所述第一表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，所述第二表面活性剂选自卵磷脂、泊洛沙姆、羟丙基β环糊精、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)，优选为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。
进一步，本发明所述第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比例为1-4:1，优选3-4:1；更优选4:1。
本发明所述注射用浓溶液中，榄香烯与表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚的质量比例为1—27：17—58：5—51，优选1—5：17—58：5—17；更优选为4：32：6。
进一步，本发明所述注射用浓溶液中，还含有其他药学上可接受的辅料，如：防腐剂、抗氧剂、抑菌剂等；优选地，所述药学上可接受的辅料选自：抗坏血酸、半胱氨酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E、苯酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、羟苯酯类中的一种或多种。
本发明进一步提供前述注射用浓溶液的制备方法，包括将表面活性剂或表面活性剂与其他一种或多种组分的混合物加热溶解，加入剩余组分混匀，即得。本发明中所述组分是指除表面活性剂之外，用于制备本发明注射用浓溶液的其他处方成分，例如：榄香烯、溶剂、其他药学上可接受的辅料等。
优选地，本发明注射用浓溶液的制备方法包含如下步骤：
1)将表面活性剂加热溶解
2)β榄香烯溶于四氢呋喃聚乙二醇醚制成药物溶液
3)将药物溶液加入溶解的表面活性剂中
4)搅拌均匀，即得。
优选地，在前述步骤3)中，将其他药学上可接受的辅料一起加入溶解的表面活性剂中；
优选地，前述步骤1)中加热温度为30-80℃，更优选为60℃；
优选地，前述步骤4)中搅拌时间为5-60min，更优选为30min。
本发明注射用浓溶液粒径分布均匀、性质稳定，刺激性小、安全性高，且制备工艺简单，适于工业大生产应用。
具体实施方式
下述具体实施方式仅为对本发明的举例说明，不应作为对本发明范围的限制。
对比例1不同榄香烯注射制剂的刺激性和稳定性对比
制剂A：榄香烯注射液(脂质体型，浓度为5mg/ml，大连华立金港药业有限公司生产)制剂B：取榄香烯注射液(胶束型，石药集团远大(大连)制药有限公司生产)，用注射用水稀释至4倍体积，即得，稀释后榄香烯浓度为5mg/ml。
制剂C：榄香烯乳注射液(处方：榄香烯5g，乙醇40ml，吐温(80)30g，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)3g，纯水至100ml。制备工艺：将处方量榄香烯、吐温(80)、Solutol HS15溶于乙醇混合均匀，加水至80mL搅拌混合均匀，室温下超声1h，置冷至室温，用0.22μm微孔滤膜过滤，加水调整容量至100ml，分装，所得溶液在115℃，67kPa下灭菌30min，即得，榄香烯浓度为5mg/ml。
制剂D：取实施例一的榄香烯注射用浓溶液，用注射用水稀释至4倍体积，即得，榄香烯浓度为18.75mg/ml。
刺激性实验方法：按表1中给药剂量换算成给药体积，缓慢进行小鼠尾静脉注射(约1min)。观察并记录小鼠情况，结果见表1。实验动物：SPF级成年KM小鼠(成都达硕实验动物有限公司)，雄性，体重18-25g左右。
表1 不同榄香烯注射制剂的刺激性和稳定性对比结果
Figure BDA0002132614320000031
实验例1不同溶剂对榄香烯注射用浓溶液的影响
实验方法：
1)称取处方量聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15，BASF公司，1.0kg/瓶，69608336W0)与聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40，上海谱振生物科技有限公司，ZY190222)，60℃下加热溶解；
2)称取处方量的榄香烯(由中国中医科学院提供，公众可参照CN101607861A中实施例一或CN102432419A中实施例二的方法制备得到)溶解于处方量的溶剂中，混合均匀得药物溶液；
3)将前述药物溶液加入至步骤1)中溶解的表面活性剂中，60℃下搅拌45min，将所得制剂在115℃，67kPa下灭菌30min，即得。
观察并记录制剂状态，并将溶液状态的制剂用注射用水稀释至4倍体积，按照对比例1中的刺激性实验方法进行小鼠刺激性实验，结果见下表2。
表2 不同溶剂对榄香烯注射用浓溶液的影响
Figure BDA0002132614320000041
实验例2混合表面活性剂比例及用量对榄香烯注射用浓溶液的影响
浓溶液制备方法同实验例1，混合表面活性剂比例及用量见表3。
取灭菌后的注射用浓溶液，按照本领域常规方法检测溶液pH值(pH值4.0—9.0范围内为合格)，采用粒度检测仪检测溶液分散介质中粒径范围(小于100nm为合格)，同时观察并记录溶液状态。将浓溶液4℃储存60天之后，再次观察并记录溶液状态。取注射用水将注射用浓溶液稀释至4倍体积，测定渗透压(280-310mOsmol/kg为合格)，观察并记录稀释后的溶液状态。将溶液状态的制剂用注射用水稀释至4倍体积，按照对比例1中的刺激性实验方法进行小鼠刺激性实验。上述实验结果见表3。
表3 混合表面活性剂比例及用量对榄香烯注射用浓溶液的影响
Figure BDA0002132614320000051
Figure BDA0002132614320000061
注：所有实验组pH值和粒径分布均符合要求；表中份数均为质量份
*：小鼠静注结果为小鼠开始出现不适症状的给药剂量
实验例3四氢呋喃聚乙二醇醚用量对榄香烯注射用浓溶液的影响
浓溶液制备方法同实验例1，制剂状态观察及刺激性实验方法同实验例2，四氢呋喃聚乙二醇醚用量及实验结果见表4。
表4 四氢呋喃聚乙二醇醚用量对榄香烯注射用浓溶液的影响
Figure BDA0002132614320000062
Figure BDA0002132614320000071
注：所有实验组pH值和粒径分布均符合要求；表中份数均为质量份
实验例4榄香烯含量对注射用浓溶液的影响
浓溶液制备方法同实验例1，制剂状态观察同实验例2，具体处方组成及实验结果见表5。
表5 榄香烯含量对注射用浓溶液的影响
Figure BDA0002132614320000081
Figure BDA0002132614320000091
注：所有实验组pH值和粒径分布均符合要求；表中份数均为质量份
实验例5不同表面活性剂对注射用浓溶液的影响
浓溶液制备方法同实验例1，制剂状态观察及刺激性实验方法同实验例2，四氢呋喃聚乙二醇醚：榄香烯的：混合表面活性剂质量比例为8:3:20，混合表面活性剂的种类、比例及实验结果见表6。
表6 不同表面活性剂对注射用浓溶液的影响
Figure BDA0002132614320000092
实施例一
1)称取榄香烯(中国中医科学院提供，下同)约90g，加入0.18g的针剂用活性炭，60℃下加热搅拌60min；过滤除净活性炭，备用。
2)称取HS-15约217.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)约652.5g，将上述两种表面活性剂混合后，60℃密闭加热搅拌5min，直至形成透明均一液体。
3)取步骤1)中处理过的榄香烯90g加入四氢呋喃聚乙二醇醚约120g，密闭条件下搅拌至分散均匀，得药物溶液。
4)将步骤3)中药物溶液加入至步骤2)的表面活性剂溶液中，并加入7.5g三氯叔丁醇与半胱氨酸(质量比1:1)的混合物。将上述混合溶液60℃下，加热、搅拌45min，药液充氮灌封于安瓿瓶中，于115℃，67kPa下，灭菌30min，灯检，包装，贮存，即得，最终浓溶液中榄香烯的浓度为75mg/ml。
实施例二
1)称取β-榄香烯120g，加入0.24g的活性炭，45℃下加热搅拌60min，将所得β-榄香烯过滤除净活性炭，备用。
2)称取HS-15 435g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)约435g及步骤1)中处理过的β-榄香烯120g混合后，45℃密闭加热搅拌5min，直至形成透明均一的液体。
3)称取四氢呋喃聚乙二醇醚75g，三氯叔丁醇与半胱氨酸(质量比1:1)的混合物15g，混合后搅拌均匀。
4)将步骤2)的药物溶液加入到步骤3)的四氢呋喃聚乙二醇醚溶液中，45℃下加热搅拌30min，药液充氮灌封于安瓿瓶中，于121℃，97kPa下，灭菌20min，灯检，包装，贮存。
实施例三
1)称取β-榄香烯45g，加入0.09g的活性炭，80℃下加热搅拌60min，过滤、除净活性炭，备用。
2)称取步骤1)中处理过的β-榄香烯45g、HS-15 290g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)约580g，四氢呋喃聚乙二醇醚150g，三氯叔丁醇与半胱氨酸(质量比1：1)的混合物3g，混合备用。
3)将步骤2)的混合物80℃下加热搅拌45min，直至形成透明均一的液体，药液充氮灌封于安瓿瓶中，于126℃，139kPa下，灭菌15min，灯检，包装，贮存。
实施例四
制法同实施例一，处方：HS-15 153.6g、RH40 614.4g、榄香烯96g、四氢呋喃聚乙二醇醚144g、抗坏血酸10g
实施例五
制法同实施例一，处方：HS-15 150.8g、RH40 603.2g、榄香烯104g、四氢呋喃聚乙二醇醚208g、维生素E 12g
实施例六
制法同实施例一，处方：HS-15 119g、RH40 476g、榄香烯175g、四氢呋喃聚乙二醇醚280g、三氯叔丁醇9g
取实施例一至六制备得到的注射用浓溶液，按照本领域常规方法检测溶液pH值(PH值4.0—9.0范围内为合格)，采用粒度检测仪检测溶液分散介质中粒径范围(小于100nm为合格)和多分散系数(PDI)，同时观察并记录溶液状态。将浓溶液4℃储存60天之后，再次观察并记录溶液状态。取注射用水将注射用浓溶液稀释至4倍体积，测定渗透压(280-310mOsmol/kg为合格)，观察并记录稀释后的溶液状态。上述实验结果见表3。
表7 实施例一至实施例六的浓溶液质量检测指标及结果
Figure BDA0002132614320000111
Figure BDA0002132614320000121
实施例一至实施例六的浓溶液在75mg/kg给药剂量下，对小鼠尾静脉注射无不适反应。

Claims (11)

1.一种注射用浓溶液，其特征在于包含：榄香烯、表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚，所述表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，所述第一表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，所述第二表面活性剂选自卵磷脂、泊洛沙姆、羟丙基β环糊精、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)，所述第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比例为1-4:1，所述榄香烯与表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚的质量比例为1—5：17—58：5—17。
2.根据权利要求1所述注射用浓溶液，其特征在于所述第二表面活性剂选自聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。
3.根据权利要求1-2任一项所述的注射用浓溶液，其特征在于所述第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比例为3-4:1。
4.根据权利要求3所述的注射用浓溶液，其特征在于所述第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比例为4:1。
5.根据权利要求4所述注射用浓溶液，其特征在于榄香烯与表面活性剂、四氢呋喃聚乙二醇醚的质量比例为4：32：6。
6.根据权利要求5所述注射用浓溶液，其特征在于所述注射用浓溶液中含有其他药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述注射用浓溶液，其特征在于所述其他药学上可接受的辅料选自防腐剂、抗氧剂。
8.根据权利要求6所述注射用浓溶液，其特征在于所述其他药学上可接受的辅料选自抑菌剂。
9.根据权利要求7 所述注射用浓溶液，其特征在于所述药学上可接受的辅料选自抗坏血酸、半胱氨酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E、苯酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、羟苯酯类中的一种或多种。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的注射用浓溶液的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)将表面活性剂加热溶解，2)榄香烯溶于四氢呋喃聚乙二醇醚制成药物溶液，3)将药物溶液加入溶解的表面活性剂中，4)搅拌均匀，即得；在前述步骤3)中，将其他药学上可接受的辅料一起加入溶解的表面活性剂中；前述步骤1)中加热温度为30-80℃ ；前述步骤4)中搅拌时间为5-60min。
11.根据权利要求10所述的一种注射用浓溶液的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)将表面活性剂加热溶解，2)榄香烯溶于四氢呋喃聚乙二醇醚制成药物溶液，3)将药物溶液加入溶解的表面活性剂中，4)搅拌均匀，即得；在前述步骤3)中，将其他药学上可接受的辅料一起加入溶解的表面活性剂中；前述步骤1)中加热温度为60℃ ；前述步骤4)中搅拌时间为30min。
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