CN1951401A - 蟾酥固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蟾酥固体脂质纳米粒,其含有下列重量份的组分:蟾酥提取物0.01~1份,脂质材料0.2~20份,脂溶性乳化剂0.2~15份,水溶性乳化剂0.2~10份;该脂质材料选自硬脂酸、三硬脂酸甘油酯和山榆酸甘油酯。本发明还公开了其采用熔融法和高压均质相结合的制备方法。本发明蟾酥固体脂质纳米粒的粒径为10~100nm,不仅药物包封率及载药量高,稳定性好;且可直接用于临床静脉用药,较现有蟾酥静脉制剂减轻了静脉刺激性,并有很高的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种蟾酥纳米制剂,特别是一种蟾酥固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
蟾酥的有效成分主要包括蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基等多种脂溶性成分。现有蟾酥注射液是蟾酥提取物的水制剂,具有抗肿瘤、抗病毒、提高免疫功能的作用,临床上已广泛应用于中、晚期肿瘤和慢性乙型肝炎病人。但在临床应用过程中常出现静脉输注不畅、输液部位红肿、静脉内疼痛等血管刺激性不良反应。
而固体脂质纳米粒(SLN)是二十世纪九十年代初兴起的纳米载体之一,它采用与生理相容性好的室温下呈固态的类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体,固体脂质纳米粒集中了乳剂、脂质体、聚合物纳米粒载药系统的优点,如物理稳定性高、对不稳定性药物的保护、使药物具缓释作用,其给药途径的研究已包括口服、注射、皮肤、呼吸道给药的多种形式。同时,可采用高压均质机进行制备,适于工业化生产。
然而,由于SLN技术尚处于起步阶段,对如何提高药物包封率及载药量、制剂稳定性,安全性等问题,需进一步深入研究探讨。而现代生物药剂学和药代动力学研究已证明,当给药体系的粒子在<200nm,特别是<100nm水平时,即纳米药物给药系统(Nanoparticle Drug Delivery System,NDDS),给药体系的吸收和转运机制将发生质的改变,在提高疗效、实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物的生物利用度等方面表现出良好的应用前景。因此,还需考虑载药SLN的纳米粒粒径需满足NDDS的要求。
另一方面,纳米中药是采用纳米技术将中药有效成分、有效部位、原药或其复方多种中药制成小于100nm的纳米粒复方制剂。其不是简单的将中药材进行粉碎至纳米数量级,而是针对中药的有效部位/成分进行纳米技术加工处理,达到NDDS要求。不同于单一的西药成分,某种中药,如蟾酥的有效成分或有效部位往往不是单一的化合物,而是一种混合物。因而在制备中药纳米制剂,特别是载有中药的SLN时,需考虑中药中不同活性成分/部位的装载及释放,以及其稳定性等。值得注意的是,既然纳米化后中药的性能有显著甚至质的变化,那么这种改变将不只是上述的正面效应,还需注意其可能产生的负面效应,如毒性反应或不良反应等。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一,是提供一种其中纳米粒粒径小于100nm的蟾酥固体脂质纳米粒。
本发明的技术方案为:一种蟾酥固体脂质纳米粒,其含有下列重量份的组分:蟾酥提取物0.01~1份,脂质材料0.2~20份,脂溶性乳化剂0.2~15份,水溶性乳化剂0.2~10份;该脂质材料选自硬脂酸、三硬脂酸甘油酯和山榆酸甘油酯。
本发明所说的蟾酥提取物是指蟾酥的乙醇提取物,其提取工艺照现有蟾酥注射液工艺(《卫生部药品标准中药成方制剂》第十七册蟾酥注射液质量标准)进行,将提取液回收乙醇蒸干即得。
至于所说的脂质材料是指在SLN中作为载体材料、与生理相容性好、且室温下呈固态的类脂材料,如三酸甘油酯、混合甘油酯、脂肪酸、类固醇、蜡、磷脂等。为使本发明蟾酥固体脂质纳米粒对蟾酥各有效成分具有较高的包封率及载药量,且考虑到其应用到临床时,需适于不同施用途径,特别是经血管,如静脉注射时能减少局部刺激及全身的副反应,以提高安全性,故本发明经诸多试验研究,优选适于静脉制剂的硬脂酸和三硬脂酸甘油酯,并对原用于口服制剂的山榆酸甘油酯制成的SLN进行了经肌肉、静脉用药安全性的考察,发现其不仅安全,且综合性能较佳。故本发明脂质材料更优选山榆酸甘油酯。其中,脂质材料的重量份与包封率有关,太低,特别是低于0.2份,则包封率低于80%;反之,太高会造成粒径变大,如超过20份,粒径超过100nm。
而本发明所说的乳化剂是具有乳化、稳定、分散作用的药物辅剂。本发明乳化剂由脂溶性乳化剂及水溶性乳化剂组成。其中,脂溶性乳化剂选自大豆磷脂和卵磷脂,水溶性乳化剂选自泊洛沙姆(Poloxamer)系列和吐温(Tween)系列。为更好地适于静脉用药,本发明乳化剂更优选大豆磷脂和泊洛沙姆188的组合。当乳化剂的含量太低,则药物不能分散或溶于脂质材料中;反之,太高,则会带来安全问题,如静脉使用时产生溶血等。
本发明蟾酥固体脂质纳米粒较佳地包括下列重量份的组分:蟾酥提取物0.05~0.5份,脂质材料0.6~8份,脂溶性乳化剂0.4~7份,水溶性乳化剂0.5~5份。
显然,根据需要,还可在蟾酥SLN中加入各种添加剂,如作为静脉注射用制剂或眼用制剂时需加入的等渗剂:甘油、葡萄糖等;如抗氧剂:维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠等;如作为不灭菌的口服或外用制剂时需加入的抑菌剂:山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐等。
本发明要解决的又一技术问题是提供上述蟾酥固体脂质纳米粒的制备方法。
该制备方法的具体技术方案包括下列步骤:
①将蟾酥提取物、脂质材料及脂溶性的乳化剂加热至熔融温度,以溶解或分散于脂质中制得熔融物;
②将水溶性乳化剂分散于水中,形成均匀的水相;
③将步骤①所得的熔融物和步骤②所得的水相在该熔融温度下混合、搅拌至形成均匀的初乳;
④将该初乳在该熔融温度下、30~120MPa压力下高压匀化,迅速冷却至室温及以下,即可制得本发明蟾酥固体脂质纳米粒(水分散体系)。
其中,步骤①、③、④中所述熔融温度通常为高于脂质材料熔点5~10℃的温度。根据本发明所选择的脂质材料,该熔融温度优选80~85℃,温度太高,会引起蟾酥活性成分的降解,本发明最优选85℃。
至于步骤④中所述高压匀化通常是采用高压均质机在所述压力范围内循环3~10次来实现。该压力太小,则纳米粒粒径超过100nm;而压力太大,则会引起纳米粒的凝聚。
本发明蟾酥固体脂质纳米粒为一种水分散体系,可根据制药时不同剂型规格来设计。本发明以100ml水分散体系为例来说明,该水分散体系可直接用于临床用药,如静脉注射或滴注。
为便于保存和运输,本发明还可通过常规干燥方法,如喷雾干燥或冷冻干燥将水分散体系制成干粉剂。
本发明以脂质为载体材料,以乳化剂为稳定剂,采用熔融法和高压均质相结合的方法,使药物包载于脂质纳米粒中。由于本发明制备方法不使用有机溶剂,可减少除去其的步骤及成本,也避免残留溶剂对机体的近、远期不良反应;而机械高压匀化则便于工业化生产。更重要的是,本发明制成的蟾酥SLN粒径在10~100nm,包封率及载药量高,分别为80%以上和1.6%以上;稳定性佳;且适于多种途径用药,特别是其作为水分散体系可直接用于静脉用药,无过敏、溶血等不良反应,安全性高,特别是对局部注射部位刺激性小,可能是本发明的SLN,由包裹着蟾酥的纳米粒进入静脉后,蟾酥的活性成分不会直接与血液接触,只有当其被血液稀释后,才慢慢被机体吸收,故避免了现有蟾酥注射液血管刺激性大的不良反应。另外,本发明首次证实了山榆酸甘油酯作为静脉制剂辅料的安全性,使采用其作为脂质载体材料的本发明蟾酥SLN额外具有适于静脉用药的优点,也为以后制备SLN静脉制剂增加了新的脂质载体材料选择。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
其中,本发明蟾酥提取物其提取工艺照现有蟾酥注射液工艺(《卫生部药品标准中药成方制剂》第十七册蟾酥注射液质量标准)进行,取一定量的蟾酥,用10倍量注射用水浸泡,研磨,加乙醇使含醇量达75%,搅匀,静置,冷藏,滤过,滤液回收乙醇并蒸干即得。
所用的高压均质机为意大利Niro Soavi公司生产的NS 1001L PANDA 2K型号的高压均质机。
制得的蟾酥SLN粒径采用美国PSS公司生产的Nicomp/Pss ZW380型粒度仪动态光散射方法测得,包封率、载药量采用高速离心超滤方法后,根据公式(中国药典2005年版二部附录)计算得到。
实施例1~11及对照实施例
将表1所示各实施例及对照实施例中规定用量的组分,按下列制备方法制得本发明蟾酥SLN。
1)将蟾酥提取物、脂质材料及脂溶性乳化剂,在表2所示温度条件下加热,使其成熔融物;
2)取水溶性乳化剂分散于100ml注射用水中,形成均匀的水相;
3)将步骤1)制备所得的熔融物和步骤2)所得的水相在表2所示温度条件下混合、搅拌(10000rpm以上)1分钟,形成均匀的初乳;
4)将步骤3)所得的初乳转移到高压均质机中,在表2所示条件下进行均质,迅速冷至室温,即可制得10-100nm的固体脂质纳米粒(水分散体系)100ml。
表1
实施例 | 蟾酥(g) | 脂质材料(g) | 脂溶性乳化剂(g) | 水溶性乳化剂(g) | ||||
山榆酸甘油酯 | 硬脂酸 | 三硬脂酸甘油酯 | 大豆磷脂 | 卵磷脂 | 泊洛沙姆 | 吐温 | ||
1 | 0.01 | 0.2 | 0.2 | 0.3a | ||||
2 | 0.05 | 0.6 | 0.4 | 0.5a | ||||
3 | 0.1 | 1.3 | 1.5 | 2a | ||||
4 | 0.5 | 5 | 6 | 4a | ||||
5 | 1 | 15 | 14 | 10b | ||||
6 | 0.01 | 0.3 | 0.2 | 0.2c | ||||
7 | 0.5 | 6 | 7 | 4c | ||||
8 | 1 | 20 | 15 | 9c | ||||
9 | 0.01 | 0.2 | 0.3 | 0.3c | ||||
10 | 0.5 | 8 | 6 | 5d | ||||
11 | 1 | 18 | 14 | 8c | ||||
对照 | 5 | 6 | 4a |
a为泊洛沙姆188,b为泊洛沙姆407,c为吐温-80,d为吐温-60。
其中对照实施例是按实施例4的处方(未投蟾酥提取物)制成的空白固体脂质纳米粒。
表2
实施例 | 温度(℃) | 压力(MPa) | 循环次数 |
1 | 85 | 50 | 3 |
2 | 85 | 60 | 5 |
3 | 85 | 60 | 5 |
4 | 85 | 70 | 7 |
5 | 85 | 110 | 10 |
6 | 80 | 30 | 3 |
7 | 80 | 80 | 3 |
8 | 80 | 120 | 8 |
9 | 80 | 40 | 4 |
10 | 80 | 60 | 5 |
11 | 80 | 100 | 9 |
对照 | 85 | 70 | 7 |
制得的各实施例蟾酥SLN的纳米粒粒径、包封率及载药量如下表所示:
表3
实施例 | 粒径(nm) | 包封率(%) | 载药量(%) |
1 | 20 | 82 | 2.1 |
2 | 32 | 86 | 4.3 |
3 | 45 | 87 | 3.1 |
4 | 50 | 95 | 4.3 |
5 | 86 | 96 | 3.3 |
6 | 33 | 81 | 1.6 |
7 | 78 | 88 | 3.4 |
8 | 92 | 92 | 2.6 |
9 | 55 | 83 | 1.7 |
10 | 62 | 86 | 3.1 |
11 | 88 | 87 | 2.7 |
上述实施例以100ml水分散体系为例来说明本发明,根据需要还可制作其它规格,如将步骤2)中的注射用水增加至120/150/200/250/500ml,则可制得120/150/200/250/500ml的本发明蟾酥SLN水分散体系。
上述实施例中的山榆酸甘油酯为法国佳法赛(Gattefosse)产品,商品名Compritol 888 ATO;硬脂酸为瑞安市万事达油脂厂产品;三硬脂酸甘油酯(Tristearin)为美国fluka公司产品;大豆磷脂、卵磷脂为上海太伟药业有限公司产品;泊洛沙姆188、泊洛沙姆407为美国Basf公司产品;吐温-60、吐温-80为上海申宇化工有限公司产品。
试验实施例1稳定性试验
以实施例4为例对静脉注射用蟾酥SLN进行影响因素和稳定性考察,结果表明本品在光照(4500Lux)、高温(40℃)、冷藏(4~8℃)条件下各10天的影响因素试验、加速试验(30℃、RH75%)6个月和室温留样(25℃、RH60%)6个月的稳定性考察,其外观、平均粒径与原始数据比较均无明显变化,结果见表4。
表4
外观 | 平均纳米粒粒径(nm) | |
原始 | 乳白色,半透明 | 50 |
光照 | 乳白色,半透明 | 52 |
高温 | 乳白色,半透明 | 51 |
冷藏 | 乳白色,半透明 | 50 |
加速试验 | 乳白色,半透明 | 49 |
室温留样 | 乳白色,半透明 | 50 |
试验实施例2刺激性试验
1.肌肉刺激性试验
取体重2kg以上健康的家兔4只,分成2组,一组分别在其左右两腿股四头肌内无菌操作法各注入实施例4的本发明蟾酥固体脂质纳米粒水分散体系1ml,另一组分别在其左右两腿股四头肌内无菌操作法各注入对照实施例的空白固体脂质纳米粒1ml,注射后48小时处死动物,解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射部位刺激反应并换算相应的反应级。然后计算4块股四头肌反应级的总和。肌肉刺激性试验观察结果表明,两组4块股四头肌反应级的总和均<10,用山榆酸甘油酯制成的空白固体脂质纳米粒及本发明蟾酥固体脂质纳米粒对局部肌肉刺激性小。
2.血管刺激性试验
取家兔4只,分成两组,每日给家兔静脉注射(iv)1ml实施例4的本发明蟾酥固体脂质纳米粒或对照实施例的空白固体脂质纳米粒,连续三天后,解剖动物血管作病理切片观察。结果表明,两组动物的血管有轻度增生、充血、出血,但血管均无组织变性或坏死等显著刺激反应。
试验实施例3全身主动性过敏反应
取健康无伤豚鼠6只,体重200-250g,按无菌操作,隔日每只肌肉注射实施例4制成的本发明蟾酥固体脂质纳米粒水分散体系0.5ml,共3次,将其均分为两组。一组于首次注射后的第14日,由静脉注射样品2ml进行攻击,观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克甚至死亡等过敏反应症状。第二组于首次注射后的第21日同法进行攻击,进行观察。两组豚鼠均无明显反应。
结论:静脉注射用本发明蟾酥SLN对豚鼠不产生过敏反应。
试验实施例4溶血试验
药液配制:
取本发明实施例4的本发明蟾酥固体脂质纳米粒和对照实施例的空白固体脂质纳米粒分成两组,观察溶血反应。
实验方法:
抽取家兔全血5ml,用玻璃珠振摇去纤维蛋白原,以0.9%生理盐水洗3次,至上清液不再呈现红色为止,以红细胞积压容积用生理盐水配成2%红细胞悬液。
每组取试管7支按表5加入各种溶液,第6管不加供试品加生理盐水作为空白(阴性)对照,第7管不加供试品,用蒸馏水代替生理盐水作为完全溶血(阳性)对照,轻轻摇匀置37℃水浴中保温,1小时后观察结果。
表5每组加入的各种溶液
试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
供试样品(ml) | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | - | - |
生理盐水(ml) | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | - |
2%红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
蒸馏水(ml) | - | - | - | - | - | - | 2.5 |
结果表明,两组均无溶血反应。
结论:用山榆酸甘油酯制成的空白固体脂质纳米粒及本发明蟾酥固体脂质纳米粒均无溶血作用。
试验实施例5毒性试验
1.山榆酸甘油酯制成的空白SLN
1.1最大耐受量测定
取昆明种小鼠20只,18~22g,雌雄各半,经预试无法测出山榆酸甘油酯制成的空白固体脂质纳米粒的LD50,改用iv不同剂量的山榆酸甘油酯制成的空白固体脂质纳米粒来测定最大耐受量,同时用ip(腹腔注射)不同剂量的山榆酸甘油酯对照,共观察21天。
结果表明,因受样品的浓度和给药体积所限,小鼠的最大耐受量可达到3.96g/kg。
1.2长期毒性试验
取SD大白鼠60只,每只200g,雌雄各半,分为高中低3个剂量组,每组20只,每日高剂量组iv1ml,中剂量组iv0.5ml,低剂量组iv0.2ml山榆酸甘油酯制成的空白固体脂质纳米粒,经6个月长期毒性试验表明,山榆酸甘油酯可用作静脉注射用辅料。
2.本发明蟾酥固体脂质纳米粒
实验方法:取实施例4蟾酥SLN,稀释成适当浓度。将动物按体重均匀分组,给药组雌雄各10只动物,动物实验前禁食4小时,自由饮水。给药组按动物体重每0.4ml/20g体积静脉注射。给药后连续观察动物反应并记录7天时间内动物死亡数。将各剂量组动物死亡数用卫生部新药统计程序中bliss法计算出二个性别的LD50(95%可信限)值。
结果:用Bliss法分别计算出的LD50(95%可信限)雌性小鼠为8.2mg/kg,雄性小鼠为8.1mg/kg。
结论:本发明静脉注射用蟾酥固体脂质纳米粒小鼠一次静脉注射急性毒性LD50为雌:8.2mg/kg,雄:8.1mg/kg。
由上述试验实施例可见,本发明蟾酥固体脂质纳米粒具有较好的稳定性。且其安全性佳,特别是用于静脉注射时,无明显的血管刺激反应、全身过敏反应及溶血反应等不良反应。
Claims (8)
1、一种蟾酥固体脂质纳米粒,其含有下列重量份的组分:蟾酥提取物0.01~1份,脂质材料0.2~20份,脂溶性乳化剂0.2~15份,水溶性乳化剂0.2~10份;该脂质材料选自硬脂酸、三硬脂酸甘油酯和山榆酸甘油酯。
2、如权利要求1所述的固体脂质纳米粒,其特征在于其含有下列重量份的组分:蟾酥提取物0.05~0.5份,脂质材料0.6~8份,脂溶性乳化剂0.4~7份,水溶性乳化剂0.5~5份。
3、如权利要求1所述的固体脂质纳米粒,其特征在于该脂溶性的乳化剂为大豆磷脂或卵磷脂,该水溶性乳化剂为泊洛沙姆或吐温。
4、如权利要求1所述的固体脂质纳米粒,其特征在于其为静脉用制剂。
5、一种如权利要求1~4任一项所述的蟾酥固体脂质纳米粒的制备方法,其包括下列步骤:
①将蟾酥提取物、脂质材料及脂溶性的乳化剂加热至熔融温度,以溶解或分散于脂质中制得熔融物;
②将水溶性乳化剂分散于水中,形成均匀的水相;
③将步骤①所得的熔融物和步骤②所得的水相在该熔融温度下混合、搅拌至形成均匀的初乳;
④将该初乳在该熔融温度下、30~120MPa压力下高压匀化,迅速冷却至室温及以下,即可制得本发明蟾酥固体脂质纳米粒。
6、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于步骤①、③、④中所述熔融温度为高于脂质材料熔点5~10℃的温度。
7、如权利要求6所述的制备方法,其特征在于该熔融温度为80~85℃。
8、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于步骤④中所述高压匀化是采用高压均质机在所述压力范围内循环3~10次。
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