CN101439019A - 一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,涉及一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。该紫杉醇纳米脂质载体基本上由治疗有效量的紫杉醇、固态脂质材料、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。本发明提供的紫杉醇纳米脂质载体具有稳定的紫杉醇结构,有助于避免体内网状内皮系统的吞噬,且可稳定贮存。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。更具体地说,本发明涉及一种具有稳定的紫杉醇结构,有助于避免体内网状内皮系统的吞噬,且可稳定贮存的紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉或短叶紫杉中提取分离的双萜烯成分。紫杉醇是1994年7月由美国FDA批准进入市场的一种新型抗微管药物,是一种广谱抗癌药物。现已作为卵巢癌和乳腺癌的一线药物,对铂类等己有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效,紫杉醇为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。但是紫杉醇也具有显著的毒副作用,主要为骨髓抑制和神经毒性,关节痛、肌肉痛常于用药后2-3天出现,GPT升高占33%,脱发见于所有病人,常发生于治后第12-21天。另外,由于紫杉醇在红豆杉树皮中含量仅为万分之二至五,在叶、茎中含量仅为十万分之五左右,提取工艺复杂,不仅造成紫杉醇价格昂贵,而且将大量破坏现己不多的红豆杉等植物资源。同时,紫杉醇难溶于水,现有剂型所用辅料毒副作用大。为此,研制具有更高生物利用度的紫杉醇纳米脂质载体,大幅降低其毒副作用,减少紫杉醇使用剂量,不仅具有重大经济价值还可以减少治疗费用,对保护生态环境也有重大贡献。
纳米脂质载体是由固体脂质纳米粒发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率降低的新型载药系统。固体脂质纳米粒(SLN)存在的问题在于,SLN由单一脂质材料制成,在制备过程中经高压均质冷却后,脂质趋向于形成更规则的结晶,从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。另外,高度有序的脂质结晶会限制其载药能力。而通过向固态脂质材料中加入与其化学差异性很大的液态油,使纳米粒的熔点降低,制成纳米脂质载体,就可改善SLN载药量小及放置中包封率降低的问题。纳米脂质载体具有SLN辅料相容性好、体外释放可控性强、易于大规模生产等优点,又避免了SLN由于形成规则结晶而带来的稳定性差的缺陷。
固态脂质材料是紫杉醇的载体,不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为药物载体,而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类。液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在,如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在。乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料。同时,可以加入长循环辅料,作用是对纳米粒的表面进行修饰,使其可避免在体内被肝、脾网状内皮系统的吞噬。
因此,研究开发出紫杉醇的新剂型以克服上述问题是非常必要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种紫杉醇的新剂型,即紫杉醇纳米脂质载体,该制剂使紫杉醇具有更高的化学稳定性,不受环境pH值的影响;并可避免体内网状内皮系统吞噬,从而达到对肿瘤组织被动靶向、提高生物利用度、改善患者顺应性的目的。
本发明的另一个目的在于提供的紫杉醇纳米脂质载体,可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象,使制剂可稳定贮存。
本发明的又一个目的是提供一种制备本发明的紫杉醇纳米脂质载体的方法。
为实现上述目的,本发明提供了一种紫杉醇纳米脂质载体,其基本上由治疗有效量的紫杉醇、固态脂质材料、液态油、乳化剂、长循环辅料和注射用水组成。
具体而言,在上述技术方案中,本发明提供的紫杉醇纳米脂质载体含有以下成分:
紫杉醇 0.01-5wt%
固态脂质材料 0.5-15wt%
液态油 0-15wt%
乳化剂 0.1-15wt%
长循环辅料 0-15wt%
附加剂 0-15wt%
注射用水 余量。
所述固态脂质材料包括的甘油三酯类为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯;部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物;脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等;蜡质类为鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯;固醇类如甾体类、胆固醇及其任意组合。优选的是,该固态脂质材料为三棕榈酸甘油酯、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。
所述液态油选自天然植物油,如大豆油、花生油、红花油、橄榄油;链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chainglyceride,简称MCT);油酸;亚油酸;肉豆蔻酸异丙酯;维生素E;维生素A;维生素酯类;及其任意组合。优选的是,该液态油为大豆油、链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。
所述脂溶性乳化剂选自磷脂类,如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂;脂肪酸山梨坦类,如Span 60、Span 80;聚山梨酯类,如Tween 60、Tween 80;及其任意组合。所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类,如Poloxamer系列;聚氧乙烯脂肪酸酯类;聚氧乙烯脂肪醇醚类;及其任意组合。优选的是,该乳化剂为卵磷脂、氢化卵磷脂、Poloxamer 188、Span 60、Span 80或Tween 80。
所述长循环辅料为PEG分子量为PEG分子量为1000-10000的硬脂酸酯、PEG分子量为1000-10000的维生素E、琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200-10000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类、PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、分子量为200-10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。优选的是,PEG修饰的酯类为PEG分子量为1000-5000的硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明提供的紫杉醇纳米脂质载体进一步包括0-10wt%的附加剂,优选包括0-5wt%的附加剂。所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用,选自渗透压调节剂,如丙三醇、丙二醇、甘露醇等;界面膜稳定剂,如油酸、油酸钠等;金属离子络合剂,如EDTA、乙二按四乙酸二钠盐、钙盐等;防腐剂,如苯扎溴胺、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等;抗氧剂,如维生素C、维生素E等;分子量为200-10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。优选的是,该附加剂为丙三醇、甘露醇、油酸钠、EDTA、苯扎溴胺、维生素C、维生素E、PEG及其任意组合。
本发明提供的紫杉醇纳米脂质载体,具有以下优点:
1、与紫杉醇的注射液相比,本发明的制剂具有稳定的紫杉醇结构,并且增加了紫杉醇在不同pH值下的稳定性,进而改善了紫杉醇的疗效。
2、与紫杉醇的乳剂、脂质体相比,本发明的制剂通过长循环辅料对纳米粒表面进行修饰,有助于避免体内肝脾网状内皮系统的吞噬,延长药物在体内的循环时间。采用透析法测定药物的体外释放度,结果显示纳米脂质载体表现出明显的缓释特点(参见图3)。
3、本发明的制剂可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象,使制剂可稳定贮存。
4、本发明的制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散,用于静脉注射给药,优选技术方案中纳米粒粒度小(平均粒度小于200nm),分布较窄,且药物包封率高,有助于提高注射安全性。本发明还提供了一种本发明的紫杉醇纳米脂质载体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将紫杉醇、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂、脂溶性长循环辅料、附加剂溶于有机溶剂中,该有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇,然后通过减压旋转蒸发或/和真空干燥等方法除去有机溶剂,并加热至40-150℃熔融以构成有机相;
(2)将水溶性长循环辅料、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中,并加热至40-100℃,以构成水相;
(3)在40-100℃的温度下,在搅拌或/和高剪切条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;
(4)对所述初乳进行超声或高压均质处理,从而制得紫杉醇长循环纳米脂质载体。
可进一步对制得的紫杉醇纳米脂质载体进行冻干处理或置于4℃下密封保存。其中,对所得到的紫杉醇纳米脂质载体进行冻干处理的工艺可为:将1~40wt%(重量比)的冻干保护剂溶于本发明的紫杉醇纳米脂质载体的水分散体中,该冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸及其任意组合,然后分装于西林瓶中,并置于冷冻干燥机中-45℃预冻3h,然后以5℃/h升温至-50℃,维持10h,再以5℃/h升温至0℃,维持8h,最后升温至10℃保温10小时后出箱,加塞密封即可。
附图说明
图1为紫杉醇纳米脂质载体的粒度分布图。
图2为紫杉醇纳米脂质载体的粒度分布图。
图3为紫杉醇纳米脂质载体的体外释放的释放百分率-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
取紫杉醇800mg,单硬脂酸甘油酯12.0g,MCT 10.0g,Tween 803.0g加入适量乙醇溶解,减压旋转蒸干有机溶剂,70℃加热溶解作为油相。Poloxamer 188 3.0g、溶于100ml注射用水中,加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相,所得初乳以70℃高压均质处理,得紫杉醇纳米脂质载体,4℃密封保存。用生理盐水稀释后,以COULTER LS230粒径分析仪测定平径粒度,见图1。
平均粒径=124nm,SD=16nm,包封率=87.9wt%。
实施例2
取紫杉醇80mg,单硬脂酸甘油酯1.2g,MCT 1.1g,磷脂1.2g加入适量氯仿溶解,旋转蒸干有机溶剂,70℃加热溶解作为油相。Poloxamer 1880.6g溶于10ml注射用水中,加热至70℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相,所得初乳70℃400W探头超声3分钟,得紫杉醇纳米脂质载体,4℃密封保存。用生理盐水稀释后,以COULTER LS230粒径分析仪测定平径粒度,见图2。
平均粒径=126nm,SD=17nm,包封率=88.4wt%。
实施例3
取紫杉醇800mg,山嵛酸甘油酯12.0g,大豆油7.0g,Tween 803.5g加入适量四氢呋喃溶解,旋转蒸干有机溶剂,80℃加热溶解作为油相。将Poloxamer 1883.0g溶于100ml注射用水中,加热至80℃作为水相。在70℃搅拌下将水相滴入油相,所得初乳70℃高压均质处理,得紫杉醇纳米脂质载体,4℃密封保存。采用透析法测定药物的释放度:以含1% Tween的pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)1000ml为释放介质,搅拌速度为每分钟100转,温度为37±0.5℃。取样后进样20μl进行HPLC测定,计算累积释药百分数,见图3。
平均粒径=135nm,SD=18nm,包封率=87.6wt%。
实施例4
取紫杉醇800mg,单硬脂酸甘油酯12.0g,鱼油10.0g,磷脂2.0g,PEG 2000-二棕榈酰磷脂酰胆碱1.0g,加入适量乙醇溶解,旋转蒸干有机溶剂,70℃加热溶解作为油相。将Poloxamer 188 1.0g,PEG200 2.5g溶于100ml注射用水中,加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相趁热滴入油相,所得初乳80℃高压均质处理,得紫杉醇纳米脂质载体,4℃密封保存。采用透析法测定药物的释放度:以含1% Tween的pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)1000ml为释放介质,搅拌速度为每分钟100转,温度为37±0.5℃。取样后进样20μl进行HPLC测定,计算累积释药百分数,见图3。
平均粒径=137nm,SD=22nm,包封率=86.3wt%。
实施例5
取紫杉醇800mg,山嵛酸甘油酯12.0g,MCT 10.0g,磷脂3.5g,加入适量乙醇溶解,旋转蒸干有机溶剂,80℃加热溶解作为油相。将Poloxamer 188 1.0g溶于100ml注射用水中,加热至80℃作为水相。在80℃搅拌下将水相滴入油相,所得初乳80℃高压均质处理,得紫杉醇纳米脂质载体,冻干。
冻干工艺为:取15wt%(重量比)的右旋糖苷与甘露醇(1 1),溶于纳米脂质载体的水分散体中,分装于西林瓶中,置冷冻干燥机中-45℃预冻3h,然后以5℃/h升温至-50℃,维持10h,再以5℃/h升温至0℃,维持8h,最后升温至10℃保温10小时后出箱,加塞密封即可。
以生理盐水再分散后测定:平均粒度=132nm,SD=21nm,包封率=87.4wt%。
实施例6
表1列举了几种紫杉醇纳米脂质载体的处方(表中所列辅料为权利要求1-12所述)及冻干针剂和注射剂的规格(以紫杉醇计),但所用处方组成、各辅料配比及制剂规格不限于下表所列浓度。制备方法与工艺同实施例1-5。
制剂规格(以紫杉醇计) | 固态脂质材料 | 液态油 | 乳化剂 | 长循环辅料 | 冻干保护剂 | 附加剂 | 注射用水 |
20mg/支 | 三油酸甘油酯(12%) | 桉树油(11%) | 磷脂(3%) | PEG-10000硬脂酸酯(3%) | 海藻糖(10%) | — | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 三硬脂酸甘油酯(10%) | 桉叶油(4%) | 脂肪酸山梨坦/磷脂(2%) | PEG-10000维生素E琥珀酸酯(2%) | 甘露醇(6%) | 油酸钠(0.2%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
50mg/支 | 三棕榈酸甘油酯(12%) | 蓖麻油(4%) | 聚山梨酯(6%) | — | 蔗糖(20%) | EDTA(0.05%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 三月桂酸甘油酯(10%) | 椰子油(5%) | 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物-188/磷脂(1%) | Myrj 53(2%) | 葡萄糖(10%) | 维生素C(0.2%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
10mg/支 | 山嵛酸甘油酯(5%) | 大豆油(3%) | 聚氧乙烯(50)硬脂酸酯/磷脂(3%) | Brij 78(1%) | 氯化钠(5%) | 维生素E(0.8%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 单硬脂酸甘油酯(15%) | 玉米油(4%) | 聚氧乙烯(2)硬脂基醚/磷脂(2%) | PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(2%) | 乳糖(8%) | PEG200(5%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 二十二烷 | 中链脂肪 | 聚乙烯吡 | PEG-二棕 | 山梨醇 | PVP-K30 | 补至足量 |
酸单甘油酯(10%) | 酸甘油酯(5%) | 咯烷酮/磷脂(8%) | 榈酰磷脂酰胆碱(1%) | (8%) | (1%) | (最后以冷冻干燥除去) | |
20mg/支 | 二十二碳六烯酸单甘油酯(12%) | 油酸(6%) | 磷脂(3%) | PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1%) | 右旋糖苷(6%) | PVA(1%) | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 丙二醇单硬脂酸酯(10%) | 亚油酸(5%) | 脂肪酸山梨坦/磷脂(2%) | PEG5000-PLA(2%) | 甘氨酸(7%) | — | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
20mg/支 | 二乙酰单甘油酯(15%) | 肉豆蔻酸异丙酯(5%) | 聚山梨酯(6%) | PEG2000-PLGA(1%) | 聚乙烯吡咯烷酮/蔗糖(15%) | — | 补至足量(最后以冷冻干燥除去) |
8mg/ml | 二乙酰二甘油酯(15%) | 维生素E(5%) | 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物-188/磷脂(1%) | 神经节苷脂(0.5%) | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 二乙酰酒石酸单甘油酯(8%) | 维生素A(3%) | 聚氧乙烯(50)硬脂酸酯/磷脂(3%) | 聚丙烯酰胺(1%) | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 二乙酰酒石酸二甘油酯(10%) | 棕榈酸维生素C酯(6%) | 聚氧乙烯(2)硬脂基醚/磷脂(2%) | 壳聚糖(6%) | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 单双甘油酯(10%) | 棕榈酸维生素E酯(6%) | 聚乙烯吡咯烷酮/磷脂(8%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 硬脂酸(6%) | 棕榈酸维生素A酯(2%) | 磷脂(3%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 棕榈酸(10%) | 核桃油(5%) | 脂肪酸山梨坦/磷脂(2%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 二十二碳烷酸(10%) | 红花籽油(4%) | 聚山梨酯(6%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 鲸蜡醇十六酸酯(12%) | 共轭亚油酸维生素C酯(6%) | 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物-188/磷脂(1%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 鲸蜡醇棕榈酸酯(12%) | 维生素E烟酸酯(5%) | 聚氧乙烯(50)硬脂酸酯/磷脂(3%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 胆固醇(12%) | 维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(3%) | 聚氧乙烯(2)硬脂基醚/磷脂(2%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 三油酸甘油酯(10%) | 桉树油(8%) | 聚乙烯吡咯烷酮/磷脂(8%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 三硬脂酸甘油酯(2%) | 桉叶油(6%) | 磷脂(3%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 三棕榈酸甘油酯(15%) | 蓖麻油(5%) | 脂肪酸山梨坦/磷脂(2%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 三月桂酸甘油酯(10%) | 椰子油(4%) | 聚山梨酯(6%) | — | — | — | 补至足量 |
8mg/ml | 山嵛酸甘油酯(8%) | 大豆油(2%) | 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物-188/磷脂(1%) | — | — | — | 补至足量 |
Claims (10)
1、一种紫杉醇纳米脂质载体,其基本上由治疗有效量的紫杉醇、固态脂质材料、液态油、乳化剂、PEG修饰的酯类和注射用水组成。
2、根据权利要求1所述的紫杉醇纳米脂质载体,其含有以下成分:
紫杉醇 0.01-5wt%
固态脂质材料 0.5-15wt%
液态油 0-15wt%
乳化剂 0.1-15wt%
长循环辅料 0-15wt%
附加剂 0-15wt%
注射用水 余量。
3、根据权利要求1-2中任一项所述的紫杉醇纳米脂质载体,其中所述固态脂质材料选自甘油三酯类、部分甘油酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇双硬脂酸酯、丙二醇单二硬脂酸酯、脂肪酸类、蜡质类、甾体类、固醇类及其任意组合。
4、根据权利要求3所述的紫杉醇纳米脂质载体,其中所述甘油三酯类为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯;所述部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物;所述脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等;所述蜡质类为鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯;所述固醇类如甾体类、胆固醇及其任意组合。
5、根据权利要求1-2任一项所述的紫杉醇纳米脂质载体,其中,所述液态油选自天然植物油、链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合;所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂,其脂溶性乳化剂选自磷脂类、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类及其任意组合;所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及其任意组合。
6、根据权利要求1-2任一项所述的紫杉醇纳米脂质载体,其中,所述长循环辅料为PEG分子量为1000-10000的硬脂酸酯、PEG分子量为1000-10000维生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯与分子量为200-10000的PEG的混合物、Myrj类、Brij类、PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、PEG-PLA、PEG-PLGA、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、分子量为200-10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合;所述附加剂选自渗透压调节剂、界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂、分子量为200-10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
7、一种制备权利要求1-6中任一项所述的紫杉醇纳米脂质载体的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将紫杉醇、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂、长循环辅料溶于有机溶剂中,然后减压旋转蒸发或/和真空干燥除去有机溶剂,并加热至40-150℃熔融,以构成有机相;
(2)将长循环辅料、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中,并加热至40-100℃,以构成水相;
(3)在40-100℃的温度下,在搅拌或/和高剪切条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;
(4)对所述初乳进行超声或高压均质处理,从而制得紫杉醇纳米脂质载体。
8、根据权利要求7所述的制备紫杉醇纳米脂质载体的方法,其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇。
9、根据权利要求7所述的制备紫杉醇纳米脂质载体的方法,其中向所述制得的紫杉醇纳米脂质载体进一步加入冻干保护剂以制成冻干制剂。
10、根据权利要求9所述的制备紫杉醇纳米脂质载体的方法,其中所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸及其任意组合。
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2007
- 2007-11-22 CN CNA2007101584575A patent/CN101439019A/zh active Pending
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